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COMPTES RENDUS DE LA MISSION D'INFORMATION MEDICAMENTS


Mardi 13 décembre 2005

- Présidence de M. Gilbert Barbier, président -

Audition de M. Noël Renaudin, président du Comité économique des produits de santé (CEPS)

La mission d'information a tout d'abord procédé à l'audition de M. Noël Renaudin, président du Comité économique des produits de santé (CEPS).

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur, a voulu connaître les principes qui ont guidé l'action du CEPS pour élaborer la charte de la visite médicale prévue par la loi du 13 août 2004 relative à l'assurance maladie.

M. Noël Renaudin a jugé que le CEPS est, en raison de ses compétences et de ses relations institutionnelles avec les laboratoires pharmaceutiques, l'organisme le mieux adapté pour mener la négociation contractuelle préalable à la conclusion d'une charte de la visite médicale, c'est-à-dire l'encadrement des activités professionnelles des délégués médicaux. En cas de désaccord entre le CEPS et les représentants des industries de santé, cette charte aurait pu être élaborée par décret.

Il a précisé que la charte rassemble des normes dont l'ambition est de favoriser, à travers l'activité professionnelle des visiteurs médicaux, le bon usage des médicaments. Le contenu de la charte peut être résumé par les quatre points suivants :

- la désignation, au sein des laboratoires pharmaceutiques, d'un pharmacien responsable de la rédaction de l'information scientifique délivrée aux médecins par les délégués médicaux ;

- l'interdiction de la distribution directe d'échantillons de produits de santé ;

- la fixation de nouvelles règles de rémunération des médecins effectuant des prestations pour le compte des laboratoires (dites études de phase IV) ;

- la régulation de la fréquence des visites.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur, a souligné que les départements d'outre-mer bénéficient d'un régime d'exception en matière de remise d'échantillons.

M. François Autain s'est interrogé sur la pertinence scientifique des études de phase IV menées par les médecins pour le compte des laboratoires pharmaceutiques.

M. Gilbert Barbier, président, a voulu connaître les modalités à partir desquelles il est possible de réguler le nombre de visites médicales.

M. Noël Renaudin a précisé que le régime spécifique dont bénéficient les départements d'outre-mer est transitoire. Il sera abrogé dès que les nouvelles procédures de remise d'échantillons auront été mises en oeuvre pour ces territoires. Il a concédé que la participation des médecins aux études de phase IV n'a pas toujours un intérêt scientifique majeur. Il a indiqué qu'un avenant à la charte de la visite médicale, signé au mois de juillet 2005, organise une procédure de réduction de l'intensité des visites médicales. Cette régulation vise certaines catégories de médicaments et repose sur le postulat que la recherche de la qualité est incompatible avec une fréquence trop élevée. Il a rappelé que lors de la mise sur le marché des Coxx 2 (Vioxx et Celebrex), plus de mille délégués médicaux sillonnaient la France pour favoriser la commercialisation de ces nouveaux produits.

Il a indiqué que les entreprises disposent des outils statistiques indispensables pour mesurer le nombre de contacts pris par les visiteurs médicaux et fait état du projet de la Haute autorité de santé de créer un observatoire de la visite médicale.

M. Gilbert Barbier, président, a voulu savoir si d'autres pays européens ont recours à ce mode de régulation et si la fréquence des visites a pour conséquence une surconsommation des médicaments.

M. Noël Renaudin a indiqué que le nombre de visiteurs médicaux opérant en France est comparable aux autres grands pays européens, mais ceux-ci, à l'instar du Royaume-Uni ou de la République fédérale d'Allemagne, ont mis en place des systèmes de régulation qui encadrent le pouvoir de prescription du médecin ou laissent une part importante de la dépense à la charge des patients.

Ces dispositifs de régulation n'existent pas en France : en conséquence, il est possible de dire que la visite médicale contribue, pour une part, à la surconsommation médicale.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur, s'est interrogée sur la manière dont cette charte est perçue par les visiteurs médicaux et sur le recours fait par le CEPS à la notion de valeur thérapeutique ajoutée.

M. Noël Renaudin a indiqué que l'entrée en vigueur de cette charte est considérée comme une évolution importante par les laboratoires pharmaceutiques. Il a précisé que le CEPS n'est pas en relation directe avec les visiteurs médicaux mais que les échos qui lui sont parvenus sont plutôt positifs.

Il a souligné que l'amélioration du service médical rendu (ASMR) apportée par un médicament est un élément essentiel de la détermination de son prix. Cette ASMR est évaluée par la Haute Autorité de santé. Le deuxième déterminant important pris en compte pour la fixation des prix est la notion de population cible, c'est-à-dire les groupes auxquels sont destinés les nouveaux médicaments, soit pour une pathologie précise, par exemple les épileptiques, soit pour une tranche d'âge, par exemple un médicament pédiatrique.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur, a voulu savoir si le CEPS a recours à des études scientifiques pour évaluer l'utilisation et les effets des médicaments.

M. Noël Renaudin a indiqué que la plupart des médicaments innovants font l'objet d'études de suivi. La réalisation de ces études est prévue contractuellement. L'article 6 de l'accord-cadre signé entre les pouvoirs publics et les laboratoires pharmaceutiques en juin 2003 précise les conditions dans lesquelles ces études sont organisées. Les autorités sanitaires valident les protocoles qui seront suivis pour la réalisation de ces études.

M. François Autain a voulu savoir combien d'études ont été réalisées depuis 2003.

M. Noël Renaudin a précisé qu'une quarantaine d'études postérieures à l'autorisation de mise sur le marché d'un médicament ont été organisées. Elles concernent principalement des médicaments innovants, à prix élevé et dont il convient de vérifier les effets dans le cadre d'un usage effectif.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur, a voulu savoir si le CEPS prévoit des procédures spécifiques pour la détermination du prix des médicaments destinés à la prise en charge des maladies orphelines.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur, a étendu la question aux médicaments pédiatriques.

M. Noël Renaudin a indiqué que le CEPS accorde des avantages spécifiques pour les médicaments orphelins et pédiatriques ; cet avantage s'exprime en termes tarifaires. Il a en outre rappelé que ces médicaments ne font l'objet d'aucun contingentement pour leur commercialisation, ce qui n'est pas le cas dans les autres pays européens.

M. François Autain a voulu savoir par qui est pris en charge le financement des études commandées par le CEPS.

M. Noël Renaudin a précisé que ces études sont financées par les laboratoires pharmaceutiques. Ce financement est une contrepartie normale après la délivrance de l'autorisation de mise sur le marché car le niveau d'efficacité des produits n'est pas encore établi dans le cadre d'une utilisation réelle. Il a précisé que les protocoles suivis pour la réalisation de ces études sont validés par les pouvoirs publics.

Audition du professeur François Chollet, président du conseil d'administration de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps)

La mission d'information a ensuite procédé à l'audition du professeur François Chollet, président du conseil d'administration de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps).

M. Gilbert Barbier, président, a demandé au professeur François Chollet le nombre d'interdictions et d'autorisations de mises sur le marché (AMM) données par l'Afssaps concernant des produits non médicamenteux, notamment les cosmétiques.

Le professeur François Chollet, président du conseil d'administration de l'Afssaps, s'est déclaré dans l'incapacité de communiquer un chiffre précis à la mission d'information.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur, a souhaité connaître les mesures mises en oeuvre par l'Afssaps pour renforcer la gestion administrative et financière de l'agence à la suite des critiques formulées par l'Inspection générale des finances (IGF) et l'Inspection générale des affaires sociales (Igas) en 2002. Elle a également interrogé le professeur François Chollet sur le contenu de l'axe de progrès « développer l'unité de l'Afssaps et la cohérence de son fonctionnement » dans le projet d'établissement de l'agence pour la période 2005-2007.

Rappelant que sa nomination est intervenue au mois de mai 2005, le professeur François Chollet a indiqué que, au cours de ces derniers mois, plusieurs mesures ont été prises pour améliorer la gestion et l'administration interne de l'agence : la création d'une direction financière et d'un service des achats, la mise en oeuvre d'une stratégie immobilière plus économique avec l'achat de locaux préalablement loués, le recrutement d'un directeur des ressources humaines, la mise en place d'un entretien annuel d'évaluation des agents et d'une bonification indiciaire de leur rémunération, enfin, le renforcement du dispositif informatique. Il a précisé à cet égard qu'un plan informatique a été adopté lors du dernier conseil d'administration pour améliorer le suivi des dossiers. Il a estimé que le volontarisme de la nouvelle direction générale a largement contribué à l'effort de modernisation de l'Afssaps.

M. Gilbert Barbier, président, a demandé si le transfert de la commission de la transparence à la Haute Autorité de santé (HAS) pose des difficultés à l'Afssaps.

Le professeur François Chollet a indiqué que si les problèmes techniques, notamment le déménagement de la commission de la transparence, ont été réglés, les relations de l'agence avec l'HAS doivent être institutionnalisées, de même que les contacts de l'agence avec la direction générale de la santé (DGS). Il a estimé que l'Afssaps doit conserver une place centrale auprès de l'HAS et de la DGS, dans la mesure où elle conserve le pouvoir de police sanitaire.

Rappelant que le projet d'établissement fixe comme objectif d'« améliorer l'efficience et la qualité, notamment en termes de délais et de transparence, des actions et des services », Mme Anne-Marie Payet, rapporteur, s'est interrogée sur les risques que peut entraîner une mise sur le marché trop rapide de médicaments si les délais de traitement des demandes d'AMM sont réduits de manière trop importante. Elle a demandé à cet égard si le délai de cent jours, à échéance 2008, fixé par le document budgétaire de la mission « Sécurité sanitaire », lui semble suffisant pour ce type de procédure.

Concernant l'objectif de transparence, elle a demandé si l'Afssaps applique la réglementation européenne de la directive de 2004 sur la publicité des débats et des votes des commissions.

Le professeur François Chollet a estimé que la réduction des délais constitue un élément majeur de la crédibilité de l'agence dans ses rapports avec l'industrie pharmaceutique. Cette réduction ne porte en aucun cas sur le temps de l'expertise mais sur les procédures administratives. Par ailleurs, la mise en oeuvre de la directive de 2004 ne peut se faire qu'en coordination avec l'ensemble des pays européens et il faut chercher à concilier l'objectif de transparence avec la préservation de la confidentialité pour certains produits, notamment avant que l'AMM ne soit délivrée.

M. François Autain a fait valoir que l'Afssaps n'a pas le choix d'appliquer ou non la directive et qu'elle doit désormais faire état du détail des votes des commissions.

Le professeur François Chollet a indiqué que cette procédure sera progressivement mise en place au cours de l'année 2006.

M. Gilbert Barbier, président, s'est interrogé sur le suivi de l'avis des experts par la commission d'AMM et a considéré que les procédures en vigueur à l'Agence européenne d'évaluation des médicaments (EMEA) sont plus transparentes que celles de l'Afssaps.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur, a demandé ce que prévoit le projet d'établissement 2005-2007 pour améliorer le recours à l'expertise externe, notamment en ce qui concerne le contrôle des conflits d'intérêts des experts.

Le professeur François Chollet a rappelé la spécificité de la double expertise interne et externe de l'Afssaps, qui diffère de l'expertise scientifique classique car elle aboutit à une AMM. L'indépendance de l'expertise constitue une préoccupation majeure de l'agence et le conseil d'administration est régulièrement informé de la situation des experts. Il s'est réjoui de ce que les liens d'intérêts sont désormais connus et publiés, ce qui permet une meilleure gestion des conflits d'intérêts, contrôlés par un groupe référent composé d'experts indépendants des laboratoires. Il a estimé que le rôle d'expert évolue au cours de la vie professionnelle : il est souvent pointu dans un domaine donné au début d'une carrière puis plus transversal ensuite. Ces deux types d'expertises doivent être utilisés par l'Afssaps : les experts transversaux plus expérimentés, indépendants des laboratoires et ayant conclu un contrat avec l'Afssaps pourraient ainsi gérer une équipe d'experts plus jeunes et payés à l'acte.

M. François Autain a estimé que, pour autant, tous les conflits d'intérêts doivent demeurer illégaux.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur, a estimé qu'on ne peut établir de gradation des conflits d'intérêts.

Le professeur François Chollet a considéré que les liens d'intérêts avec l'industrie pharmaceutique peuvent en revanche être plus ou moins ténus, allant de la prise de contact sur un sujet précis jusqu'à la participation au conseil d'administration d'un laboratoire. Il a rappelé que les experts qui traitent une demande d'AMM ne doivent avoir aucun lien avec le laboratoire qui présente cette demande. Il a souhaité, plus largement, qu'un équilibre soit trouvé entre la nécessité de faire appel à des experts compétents et la nécessaire indépendance par rapport aux laboratoires.

M. François Autain a regretté la suppression de la cellule déontologique présidée par un magistrat et l'absence de magistrat dans le groupe référent qui la remplace. Citant la déclaration de M. Philippe Douste-Blazy, alors ministre de la santé, au mois de janvier 2005, concernant l'insuffisante indépendance des experts, il a demandé quels ont été les moyens mis en oeuvre par l'agence pour renforcer cette indépendance. Il a également demandé si les 130 experts qui n'ont pas fait de déclaration d'intérêt en 2003 ont été sanctionnés ou licenciés. Il s'est également interrogé sur les liens entretenus par le président et le vice-président de la commission d'AMM avec huit laboratoires pharmaceutiques alors que les règles déontologiques prévoient que les présidents des commissions doivent être indépendants. Il a estimé que ce manque de transparence fait naître un sentiment de méfiance dans l'opinion publique à l'égard de l'Afssaps.

Le professeur François Chollet a précisé que les déclarations d'intérêts sont faites au moment du recrutement des experts. Il a indiqué que les experts concernés se sont vu interdire la participation aux commissions.

M. François Autain a regretté que l'absence de compte rendu des séances ne permette pas de prouver la véracité de ces propos.

Le professeur François Chollet a estimé que l'absence absolue de liens d'intérêts est impossible et qu'il faut améliorer la situation par le recrutement d'experts transversaux et indépendants. Il s'est déclaré préoccupé par les difficultés à recruter de nouveaux experts. Il a souhaité à cet égard que le recours à des sociétés savantes soit renforcé et que des appels à candidatures soient régulièrement lancés.

M. François Autain a demandé pourquoi l'Afssaps n'a pas modifié depuis 1994 ses recommandations concernant le vaccin contre l'hépatite B, alors que les cas d'hépatite ont très sensiblement diminué et que le doute plane sur le lien entre la vaccination et la survenance d'autres maladies comme la sclérose en plaques.

Le professeur François Chollet a rappelé que les différentes études publiées sur le sujet n'ont pas montré de lien formel statistique entre la vaccination contre l'hépatite B et le risque de sclérose en plaques, même si ce risque ne peut être exclu à l'échelon individuel.

M. François Autain a indiqué que 500 cas de sclérose en plaques pédiatriques, qui est une pathologie très rare, sont apparus depuis la campagne de vaccination. Il a précisé que seulement 22 % des enfants de cette cohorte ont été vaccinés, mais que 25 % ne connaissent pas leur état de vaccination. Il a souhaité que des examens complémentaires soient rapidement effectués pour lever le doute sur l'état de vaccination de ces 25 %.

Le professeur François Chollet a indiqué que l'Afssaps a commandé une étude sur ce sujet mais il est difficile de conclure à un lien de causalité entre les deux phénomènes alors que seulement 22 % des enfants de la cohorte ont été vaccinés. Il a rappelé que la sclérose en plaques est une maladie multifactorielle liée à la génétique et à l'environnement.

M. François Autain a souhaité que le résultat de ces études soit rendu public et a indiqué qu'une étude récente fait état d'un risque neurologique lié au vaccin contre l'hépatite B.

Le professeur François Chollet a fait valoir que plusieurs études précédentes avaient montré le contraire et que, au total, aucune réponse ne peut être considérée comme certaine.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur, a demandé pourquoi l'Afssaps n'a pas mieux informé la population sur les risques encourus au moment de la campagne de vaccination de 1994.

Le professeur François Chollet a considéré que les effets secondaires existent pour tous les vaccins et a rappelé les complications entraînées par les vaccins contre la variole et la rougeole. De plus, la vaccination constitue un acquis majeur de santé publique qui a permis d'éradiquer de nombreuses maladies. Il a reconnu que l'information du public peut toutefois être améliorée.

M. François Autain a estimé que l'Afssaps doit publier des documents d'information concernant la vaccination contre l'hépatite B, comme elle l'a fait sur les traitements hormonaux substitutifs.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur, a demandé si des études ont été publiées sur les conséquences de la prise de pilule contraceptive en matière de risque cancéreux.

Le professeur François Chollet a considéré que les études post-AMM doivent être développées pour répondre aux questions qui se posent sur les effets des médicaments à long terme. L'Afssaps a créé un département post-AMM dans cette optique et les trente et un centres de pharmacovigilance du territoire français contribuent au suivi de l'utilisation des médicaments.

M. Gilbert Barbier, président, a demandé si les médecins sont suffisamment attentifs au recueil des effets négatifs des médicaments et si les patients doivent être mieux associés au dispositif de pharmacovigilance.

Le professeur François Chollet a estimé que si les patients peuvent être mieux associés, il convient toutefois que les effets négatifs soient auparavant validés par un médecin ou un pharmacien. Le dispositif de pharmacovigilance français est très reconnu en Europe et la France fournit un grand nombre de données à la base de pharmacovigilance européenne. Il a estimé que des améliorations sont possibles, notamment en facilitant les déclarations d'effets négatifs par internet. Il a enfin considéré qu'il est normal et souhaitable que l'agence ait des relations avec l'ensemble des acteurs du médicament - laboratoires, associations de patients et de praticiens - mais que, pour conserver son indépendance, l'agence ne doit pas dépendre que des laboratoires pour son financement. Il a souhaité, à cet égard, que la dotation annuelle de l'Etat ne soit pas inférieure à 20 % du budget de l'agence.

M. François Autain s'est déclaré très opposé au financement de l'Afssaps par les laboratoires pharmaceutiques. Il a demandé s'il est exact que les essais comparatifs avec les traitements existants sont systématiques dans les dossiers de demandes d'AMM.

Le professeur François Chollet a indiqué que les essais comparatifs font toujours partie du dossier transmis à l'Afssaps car, dès lors qu'un traitement est connu, les essais cliniques contre placebo sont interdits. L'interprétation de ces essais est délicate, dans la mesure où il est difficile de faire beaucoup mieux qu'un traitement existant et où, pourtant, il n'est pas concevable de laisser un médicament en situation de monopole. Il a fait état de ses préoccupations concernant les conséquences éthiques des essais cliniques. Il a considéré que la loi Huriet a largement amélioré la situation en légalisant et en encadrant les recherches cliniques. Il a souhaité que la nouvelle obligation d'obtenir une autorisation de l'Afssaps, préalablement à tout essai clinique, permette la mise en place par l'agence d'une base nationale des essais cliniques qui améliorera la transparence sur les effets négatifs des médicaments. Il a estimé que des essais cliniques institutionnels doivent être menés parallèlement à ceux des laboratoires. Il s'est inquiété de la qualité des études cliniques menées à l'étranger qui conduisent à enregistrer un médicament sans parfois que les règles éthiques aient été respectées. Il a enfin souhaité que les produits de santé hors médicament fassent l'objet d'une décision d'AMM et de suivi.

M. Gilbert Barbier, président, a constaté qu'il est en effet anormal que la législation soit différente pour les dispositifs médicaux.

Le professeur François Chollet a estimé que le suivi de l'utilisation de ces produits doit être renforcé par rapport aux obligations de l'actuelle norme européenne.

M. François Autain s'est déclaré très favorable à la création d'une base nationale sur les essais cliniques qui permettra de garantir la neutralité et la transparence de la diffusion des résultats.