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COMPTES RENDUS DE LA MISSION COMMUNE D'INFORMATION SUR LE MEDIATOR


Mardi 3 mai 2011

- Présidence de M. François Autain, président -

Audition de M. Christian Riché, professeur en pharmacologie, responsable du centre régional de pharmacovigilance de Brest

M. François Autain, président. - Monsieur Riché, professeur de pharmacologie et responsable du Centre de pharmacovigilance de Brest, a exercé des fonctions importantes à l'Afssaps. Il a en effet présidé la commission nationale de pharmacovigilance (CNPV) durant les années cruciales où le Mediator a été maintenu sur le marché.

Je vous rappelle, monsieur le professeur, que notre audition est ouverte à la presse et fait l'objet d'un enregistrement audiovisuel qui pourra être diffusé sur la chaîne Public Sénat et figurera sur le site Internet du Sénat. Conformément à la législation en vigueur, je dois également vous demander si vous avez des liens d'intérêts avec l'industrie pharmaceutique ou avec des organismes de conseil intervenant dans ce domaine.

M. Christian Riché, professeur en pharmacologie, responsable du centre régional de pharmacovigilance de Brest. - Conformément à la réglementation, je dépose régulièrement une déclaration d'intérêts à l'Afssaps, où je suis expert externe et préside deux groupes. Dans cette déclaration d'intérêts, je précise que je fréquente des réunions de l'association des cadres de l'industrie pharmaceutique (Acip), mais je n'entretiens aucun lien avec un laboratoire en particulier. Je ne travaille pas avec l'industrie. Voici trois ou quatre ans, l'Afssaps s'est rendue en Catalogne pour rencontrer des responsables politiques, dans le cadre de la loi Hôpital, patients, santé et territoires (HPST). J'ai découvert ultérieurement que, curieusement, le voyage était financé par un laboratoire.

M. François Autain, président. - Pourquoi vous en étonnez-vous ?

M. Christian Riché. - Des représentants de la direction générale de l'offre de soins (DGOS) et de la Haute Autorité de santé (HAS) participaient à cette réunion où nous avons rencontré le vice-ministre de la santé de Catalogne. Or, j'estime que ce genre de déplacements devrait être à la charge de l'Etat !

M. François Autain, président. - En effet. Voilà une nouvelle démonstration de l'interdépendance entre les laboratoires et ceux qui sont chargés de les contrôler.

M. Christian Riché. - Ce lien d'intérêts devrait bientôt tomber, en raison du délai de prescription, mais il me gêne. Je réalise et signe un certain nombre d'expertises pour l'agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) dans le cadre européen. Or, cette situation m'a mis en porte-à-faux dans l'une de mes dernières expertises.

M. François Autain, président. - Tous vos collègues que nous avons l'occasion d'entendre nous déclarent que sans l'industrie pharmaceutique, ils ne pourraient participer aux voyages et congrès.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Qu'en est-il de l'Acip ?

M. Christian Riché. - Les réunions de l'association se tiennent à Paris. Mes déplacements ne sont pas pris en charge. Jusqu'au mois de décembre, j'avais un bureau à l'Afssaps. Je travaille également depuis mon centre hospitalier universitaire (CHU). Hier, j'ai participé à un groupe de travail de l'Afssaps. Ce matin, j'ai assisté à une réunion de concertation. Je me rends donc régulièrement à Paris. Il arrive que le Leem (Les entreprises du médicament) m'invite à des réunions. Mais, en aucun cas, mes frais d'hébergement ou de déplacement ne sont pris en charge. J'ai seulement la faiblesse d'accepter les petits fours...

Je rencontre parfois, à leur demande, des représentants des laboratoires. En effet, j'ai travaillé à la mise en place des observatoires du médicament, des dispositifs médicaux et de l'innovation thérapeutique (OMéDIT), créés par le professeur Cano alors qu'il présidait le Ceps (Centre économique des produits de santé), pour l'utilisation des médicaments onéreux. Avec quelques collègues et sous l'égide de deux agences régionales de santé (ARS), nous avons mis en place un OMéDIT interrégional expérimental, dans le cadre de la tarification à l'activité (TAA). Je me suis ainsi rendu en Catalogne en raison de mon expertise dans la gestion des médicaments onéreux. Les médicaments hors autorisation de mise sur le marché (AMM) peuvent être utilisés dans deux cadres : les autorisations temporaires d'utilisation (ATU) en cas d'intérêt véritable pour le patient, et les protocoles temporaires de traitement. J'ai rédigé le cahier des charges de ces OMéDIT avec Mme Dahan, dans le cadre d'une mission ministérielle. Ce cadre devrait être généralisé, pour éviter les utilisations débridées hors AMM. Cette possibilité d'utiliser les médicaments dans un cadre très précis et avec une surveillance particulière, est un avantage considérable pour les patients français.

M. François Autain, président. - Certes, mais ces dispositifs représentent un coût très important.

M. Christian Riché. - En effet. Cependant, d'aucuns estiment que si l'expérience actuellement conduite en Bretagne-Pays de la Loire était généralisée, l'économie réalisée pourrait atteindre 3 milliards d'euros.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Pouvez-vous nous expliquer en quoi consistent précisément les OMéDIT ?

M. Christian Riché. - Dans le cadre de la TAA, les malades sont pris en charge de façon globale. Or certains médicaments très onéreux sont exclus de cette prise en charge et leur utilisation doit être contrôlée : ils peuvent être utilisés dans le cadre de l'AMM ou dans celui des protocoles temporaires d'utilisation. Ces protocoles sont l'équivalent des ATU, qui portent sur les médicaments non encore commercialisés. Ce dispositif est une exception française.

M. François Autain, président. - Ce sujet n'est pas entièrement étranger à notre propos, mais je souhaite que vous interveniez plus spécifiquement sur les enseignements à tirer sur le Mediator et sur le rôle que vous avez joué en tant que président de la commission nationale de pharmacovigilance.

M. Christian Riché. - Je ne suis plus membre de cette commission.

M. François Autain, président. - Vous êtes en revanche sollicité par l'Afssaps en tant qu'expert externe.

M. Christian Riché. - Je suis actuellement membre titulaire de la commission d'AMM. Je préside également le groupe « Médicaments et sécurité routière » et le groupe « Qualifications », qui examine les protocoles temporaires d'utilisation et donne un avis au directeur général sur la validité du cadre réglementaire et scientifique d'utilisation.

Je n'ai pas préparé d'intervention liminaire, mais je souhaite effectuer deux rappels. J'ai été confronté en deux occasions au benfluorex, principe actif du Mediator, avec un contraste presque dramatique. La première fois, je présidais la commission nationale de pharmacovigilance - mon mandat s'est exercé entre 1998 et 2001. Dans le cadre des déclarations réglementaires, Mme Frachon nous avait demandé de travailler sur le benfluorex, auquel elle allait consacrer un article. Ma collaboratrice a contribué à la rédaction de cette publication. Nous avons constitué la bibliographie et interrogé le laboratoire à propos du métabolisme du produit. Les réponses de celui-ci étaient tout à fait rassurantes. Après la publication de l'article, nous avons géré les déclarations de Mme Frachon en utilisant le système d'interrogation du PMSI (programme de médicalisation des systèmes d'information). Grâce à cette méthode, très développée au CHU de Brest, Mme Frachon a pu suivre ses patients. Elle en a tiré vingt-deux dossiers, sur lesquels le centre a formulé onze observations qui ont été portées au comité technique de pharmacovigilance. Mes collaborateurs du CHU et moi-même avons apporté notre appui technique à Mme Frachon dans son parcours auprès de l'Afssaps, qui peut s'avérer complexe.

Une phase active correspond à la sortie du Mediator. Une deuxième phase, entre 1998 et 2000, a été marquée par une étonnante passivité, comme je l'ai expliqué à l'Igas (Inspection générale des affaires sociales). Le produit était conjointement et majoritairement suivi au niveau européen.

M. François Autain, président. - Pouvez-vous l'expliquer ?

M. Christian Riché. - Aujourd'hui, un Etat peut suspendre de manière temporaire l'autorisation d'un médicament, mais la décision définitive revient aux instances européennes. A l'époque, ce processus était facultatif. Nos collègues italiens avaient demandé une étude du dossier du benfluorex au niveau européen. Or les relations entre les autorités sanitaires françaises et européennes sont marquées par des dysfonctionnements. Dans mon rapport à l'Inspection générale des affaires sociales (Igas), j'ai résumé les enseignements que j'avais pu tirer de cette affaire, par des voies en partie étrangères à l'Afssaps : voici près d'un an, j'ai pris connaissance du rapport italien, que je n'avais pas reçu à l'époque.

M. François Autain, président. - Trouvez-vous cela normal ?

M. Christian Riché. - Je trouve naturellement tout à fait anormal que le rapport italien ne m'ait pas été communiqué.

M. François Autain, président. - Comment l'expliquez-vous ?

M. Christian Riché. - J'ai pris mes fonctions à la présidence de la commission nationale de pharmacovigilance de l'Afssaps en juillet 1998. On m'a dit que je n'avais pas besoin de me mettre au travail immédiatement. Lorsque je me suis enquis des textes que l'on m'avait donnés à signer dans un parapheur, on m'a répondu que ces textes étaient déjà partis. J'ai donc refusé de les signer. Je ne peux qualifier mes relations avec l'Afssaps de « tendues », car l'atmosphère était feutrée, mais nous avions un profond désaccord sur le contenu des fonctions de président. Mes prédécesseurs se contentaient de présider le comité technique mensuel et la commission nationale, et de s'enquérir de la préparation des séances. Or le président de la commission nationale est membre de droit de la commission d'AMM et de l'ensemble des groupes de travail. J'ai donc décidé d'assister aux réunions de tous les groupes, bien qu'un infarctus en mai 1999 m'ait écarté pendant quelque temps. J'ai ensuite repris ma participation, pour m'informer des discussions en cours. La vision de ma fonction qui prévalait à l'époque était très honorifique. J'étais alors le président le plus jeune que la commission ait jamais eu.

M. François Autain, président. - La fonction de président de la commission nationale de pharmacovigilance à l'Afssaps était donc honorifique...

M. Christian Riché. - En effet. L'époque est au mélange des genres. M. Lionel Benaïche, magistrat, avait été chargé par l'agence de mettre en place une réflexion sur les conflits d'intérêts. Les propos qu'il a tenus à l'ensemble des présidents de commission m'ont extrêmement surpris, car je ne me préoccupais pas de ces questions. Quatre ou cinq mois après mon accession à la présidence, un fonctionnaire du ministère de la santé m'a proposé de participer à des sessions sur la gestion des risques organisées par le centre national de recherche scientifique (CNRS). Je m'y suis senti comme M. Jourdain, qui fait de la prose sans le savoir : j'étais considéré comme une personne compétente et, pourtant, j'ai eu l'impression d'apprendre mon métier. J'ai été très séduit par l'approche du risque présentée à ces sessions, par la prise en compte des « quasi-événements » dans l'aviation, et qui peut être transposée dans le domaine sanitaire. Or les habitudes de l'Afssaps rendaient très difficiles les changements d'approche.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Notre mission a un rôle d'information et de contrôle sur l'élaboration de la politique du médicament, à partir du cas du Mediator. Vous avez rédigé une note sur la notification spontanée, l'imputabilité et une première approche de l'utilisation des bases de données locales. A votre avis, quelle réflexion concrète et institutionnelle doit être engagée pour faire évoluer la politique de pharmacovigilance ? Lors de nos auditions, nous avons entendu de nombreuses critiques sur les conditions de travail des structures de pharmacovigilance, notamment leur manque de moyens et de réactivité face au risque. Cette réactivité dépend-elle exclusivement des moyens ou d'une meilleure approche de la notification et de l'imputabilité évoquée dans votre note ?

M. Christian Riché. - Depuis des années, je m'oppose à l'imputation dans sa forme classique et conventionnelle, qui conduit à des déclassements abusifs de signalements, comme dans le cas du Mediator, pour maintenir ces médicaments sur le marché. Il faut tenir compte des critères de nouveauté et de gravité.

Le problème est également de nature culturelle : j'ai écrit à de nombreuses reprises que le système s'était fixé sur la notification spontanée sans s'en donner les moyens ou la culture. La déclaration obligatoire des événements n'impliquait ni sanction ni contrôle. A mes yeux, c'était le pire des dispositifs possibles. Certes, nous ne pouvons nous dispenser de l'expérience médicale, qui conduit les médecins à s'interroger et effectuer des signalements. Néanmoins, nous devons habituer nos confrères à se préoccuper de la destination de leurs déclarations. Auparavant, la complexité de la déclaration au centre et l'absence de retour tendaient à décourager les médecins. L'informatisation du métier médical doit désormais permettre de détecter les interrogations de nos collègues. La survenue d'un accident nécessite un enchaînement de défaillances. La notification spontanée, l'imputabilité, les rapports avec l'Europe, les durées de réponse et de mise en pratique - il a fallu sept ans pour réaliser un essai - constituent autant de dysfonctionnements. C'est le phénomène du « fromage suisse », le gruyère : il faut de multiples dysfonctionnements pour que ceux-ci apparaissent. Néanmoins, à présent que les valvulopathies liées à ce médicament sont connues, il est plus aisé de les repérer. Si nos collègues cardiologues et cliniciens avaient pu signaler ces valvulopathies de manière régulière, malgré tout j'ai du mal à penser qu'une action n'aurait pas été déclenchée. Il peut s'avérer particulièrement intéressant de consulter les vidéos montrant la gestion par l'Afssaps d'un médicament comme l'Actos : d'un côté, la commission nationale de pharmacovigilance s'est exprimée par ma voix en faveur d'une suspension. Je n'ai probablement pas été convaincant.

M. François Autain, président. - Nous avons regardé ces vidéos, mais les protagonistes n'y sont pas identifiés.

M. Christian Riché. - Seuls quatre membres de la commission d'AMM se sont prononcés en faveur d'une suspension, ce qui constitue un échec retentissant. J'ai appris de cette affaire que quinze alertes et un avis de la commission nationale de pharmacovigilance suscitent une certaine indifférence. Nous devons mettre en place un système d'identification des événements. A Brest, nous interrogeons régulièrement la base PMSI en utilisant un certain nombre de codes sous lesquels les médecins rapportent les événements indésirables. Lorsque nous cherchons un élément précis, il nous est possible d'interroger directement les établissements. Il faut demander une autorisation au collège médical et respecter la confidentialité. Irène Frachon avait procédé ainsi pour le Mediator

Il faut donc améliorer le dossier médical informatisé à l'hôpital, ce qui est de toute façon une nécessité pour la gestion des établissements. En médecine libérale, la situation médicale est quelque peu différente. Vous avez probablement entendu parler de ce produit, le Ketum, que la France avait suspendu. Les autorités européennes ont ensuite déclaré qu'elles allaient étudier la question et prendre une décision dans trois ans. Voilà un véritable camouflet : l'Europe a fait peu de cas de la décision française. Comment devons-nous nous positionner en Europe ? Nous avons le droit de suspendre un médicament, mais l'Europe peut invalider cette décision, ce qu'elle a fait pour le Ketum. Aux Etats-Unis, pourtant plus intégrés que l'Europe, les Etats possèdent une certaine autonomie dans le domaine judiciaire. Dans le domaine de la sécurité, les Etats ne pourraient-ils se protéger en se réclamant d'une autonomie similaire ?

Il existe deux types d'événements indésirables. Les premiers sont dus aux caractéristiques des produits eux-mêmes, et je ne m'oppose pas à ce que les décisions en ce domaine soient prises au niveau européen, par exemple en harmonisant les résumés des caractéristiques du produit (RCP). Les seconds s'expliquent par la manière dont les médicaments sont utilisés par l'ensemble des acteurs : patients, praticiens, pharmaciens, médecins. Durant mon mandat de président, j'ai tenté de modifier les méthodes de l'Afssaps, avec l'aide de certains collègues : ainsi, avec Michel Biour, directeur du centre régional de pharmacovigilance de l'hôpital Saint-Antoine, nous avons cherché à identifier les populations à risque. Le produit sur lequel nous travaillons actuellement ne présente apparemment pas de risque, si l'on divise le nombre d'événements par le nombre d'unités de ce produit vendues depuis 1953. En revanche, si l'on prend pour référence les personnes à risque, l'incidence est tout à fait importante.

Voici un autre exemple : un anti-inflammatoire était utilisé comme antalgique en chirurgie. Or, il existe des difficultés de coordination de la prise en charge entre chirurgiens et anesthésistes. Nous avions diffusé un courrier précisant la méthode d'utilisation nécessaire pour éviter les accidents. Six mois après cette mise en garde, le nombre d'accidents n'avait pas diminué. J'ai demandé à mes collègues de la CNPV si une nouvelle lettre permettrait de changer la culture d'utilisation. Devant leur réponse négative, j'ai décidé de suspendre le produit. Si nous ne savons pas utiliser un produit, nous devons en suspendre l'utilisation. Je reviens à l'Europe ; si, dans un pays particulier, il existe un problème culturel d'utilisation d'un médicament et que la pédagogie ne suffit pas à le résoudre, ce pays doit avoir la possibilité d'en suspendre l'utilisation.

M. François Autain, président. - Est-ce possible à l'heure actuelle ?

M. Christian Riché. - Le pays ne peut décider qu'une suspension transitoire, en attendant que l'Europe prenne position. C'est ainsi que le Ketum a été réintroduit.

M. François Autain, président. - La réintroduction du médicament a été imposée par le Conseil d'Etat. La décision européenne n'est intervenue que par la suite.

M. Christian Riché. - Même en l'absence d'intervention du Conseil d'Etat, l'Europe aurait obtenu sa réintroduction.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Les désaccords entre la commission d'AMM et la commission nationale de pharmacovigilance ont entraîné le maintien du Mediator. Faut-il conserver la séparation des deux structures ? Comment améliorer l'appréciation globale de la balance bénéfices-risques dans l'architecture de la surveillance du médicament ? Doit-on tenir compte dès l'AMM de la notion de progrès thérapeutique ou faut-il conserver le concept de balance bénéfices-risques ?

M. Christian Riché. - Avec Charles Coulin, président de la commission d'AMM, j'avais commencé à mettre en place des commissions mixtes entre les deux instances que nous présidions. Nous pensions tous deux qu'il fallait raisonner en termes de bénéfices-risques. Après mon départ, cette pratique s'est interrompue faute du soutien des dirigeants du système. En quittant mes fonctions, j'ai demandé au directeur général de l'Afssaps de modifier le dispositif et de créer des groupes de travail. In fine, il est nécessaire de mettre en place une commission unique travaillant sur la balance bénéfices-risques, en prenant modèle sur le niveau européen. Nous ne pouvons maintenir ce système générateur de cacophonies incompréhensibles pour le public, comme dans le cas de l'Actos. Le président de l'Afssaps, M. Maraninchi, a le mérite d'avoir placé ce problème sur la place publique à travers la diffusion des réunions en vidéo.

M. François Autain, président. - Il faut donc fusionner la commission AMM et la CNPV ?

M. Christian Riché. - En effet. Combien de diabétologues siègent dans la commission d'AMM, qui a examiné le dossier du Mediator en 2007 ? Jacques Caron, président de la commission nationale, moi-même qui suis sensibilisé aux risques, un ou deux diabétologues et quelques toxicologues étaient présents. Quelle pouvait être la pertinence de l'avis de mes autres collègues présents sur ce dossier ? Lorsque de telles décisions sont en jeu, des groupes professionnalisés qui ont travaillé sur le dossier et représentent le bénéfice et le risque, doivent intervenir.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Il n'existe pas un modèle unique de diabétique. Lors des auditions sur le Vioxx, il nous avait été indiqué qu'un médicament mis sur le marché dans un modèle pasteurien pouvait être utilisé contre des maladies chroniques, sur une durée très longue, alors que la norme initiale ne correspond plus à la population qui l'utilise.

M. Christian Riché. - Je souhaite attirer votre attention sur les notions de population cible et population rejointe, développées par M. Abenhaïm. La population rejointe recouvre celle qui utilise effectivement le médicament tandis que la population cible renvoie aux personnes pour lesquelles le médicament est conçu. La qualité des soins repose sur le respect des normes et des référentiels. Il faut également s'interroger sur les raisons pour lesquelles les AMM n'évoluent pas, même si le directeur de l'Afssaps peut forcer les laboratoires à prendre une nouvelle AMM pour un produit. Le contrat de bon usage permet une utilisation dans l'AMM. Hors AMM, le cadre est soit, pour la médecine de ville, un protocole temporairement autorisé en vertu de l'article 56 du code de la sécurité sociale, soit, pour l'hôpital, un PTT (protocole temporaire de traitement). Nous devons nous défaire de la mauvaise habitude que constitue l'utilisation « sur mesure ». Le contrat de bon usage prévoit trois méthodes de prescription : suivant l'AMM, suivant les PTT, ou sur justification jointe au dossier du malade. Dans le dernier cas, le médecin doit joindre au dossier du malade les références des publications ou l'accord des sociétés savantes qu'il a consultées. Ces pratiques relèvent de la bonne médecine.

M. François Autain, président. - Elles ne sont pas appliquées en médecine libérale.

M. Christian Riché. - En Bretagne-Pays de la Loire, l'OMéDIT a suscité une adhésion totale des praticiens, médecins et pharmaciens du privé et du public.

M. François Autain, président. - Vous ne vous adressez qu'à des médecins hospitaliers, ce qui est moins difficile que de s'adresser à des médecins généralistes.

M. Christian Riché. - Nous pratiquons la politique des petits pas : avec Mme Podeur et M. Péricard, nous avons commencé avec un nombre très réduit de médicaments hors GHS (groupe homogène de séjours). Il s'agit de s'améliorer au fil du temps. Voici dix ans, un collègue suisse, inspecteur des systèmes d'assurance, m'a révélé que dans son pays, les généralistes et pharmaciens d'officine devaient se rencontrer au moins une fois par an pour examiner l'ensemble des prescriptions effectuées hors du cadre de l'AMM. Cet objectif ne me semble pas impossible à atteindre.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Estimez-vous que les bases de données des centres de pharmacovigilance ainsi que les rapports périodiques et les mesures de suivi national ou international doivent être accessibles en ligne ? Le codage des maladies prévu par la loi Teulade permettrait de limiter les mésusages. Le CHU de Brest, qui dispose d'un outil informatique adapté, pourrait-il effectuer ce rapprochement ?

M. Christian Riché. - Nous sommes en train de changer de système informatique, c'est pourquoi je ne connais pas les caractéristiques du futur outil. Le système précédent était primitif mais performant.

Je suis favorable à la transparence. M. Maraninchi nous a demandé de voter sur une ATU, sans nous communiquer certaines données détenues par des représentants de la France en Europe, car ces données étaient à la Food and drug administration (FDA). La transparence demande une éducation, une habitude. Notre pays doit acquérir cette culture. De leur côté, les médecins et pharmaciens doivent y contribuer.

M. François Autain, président. - Vous souhaitez que la commission d'AMM et la CNPV soient fusionnées de manière permanente. Cette fusion est-elle compatible avec la position que vous avez exprimée dans vos écrits, appelant à une séparation entre l'expertise pré-AMM et l'expertise post-AMM ? En fusionnant les commissions, on rendrait la séparation très difficile.

M. Christian Riché. - L'évaluation pré-AMM s'effectue dans le cadre européen. Nous avons donc besoin d'une expertise forte pour faire valoir la position de la France. Actuellement, à quelques exceptions près, nos dossiers ne sont jamais discutés en commission d'AMM. Je m'occupe de la phase IV d'un certain nombre de dossiers. Or je n'ai jamais rendu compte de ce travail, si ce n'est au groupe qui le synthétise pour les commissions européennes.

En revanche, la sécurité d'utilisation des médicaments commercialisés dans un pays relève d'une problématique différente. Bien que la France soit un grand pays d'expertise, nous ne sommes généralement que les destinataires de l'expertise européenne.

M. François Autain, président. - Pensez-vous qu'à terme, l'expertise pré-AMM ne devra plus être effectuée par la commission d'AMM ?

M. Christian Riché. - La commission AMM n'a aucun rôle dans ce domaine, qui relève de l'Europe.

M. François Autain, président. - Certains laboratoires continuent à utiliser la procédure de reconnaissance mutuelle. A terme, vous semblez considérer que la commission d'AMM n'aura plus de raison d'être.

M. Christian Riché. - Une partie des députés européens souhaitent que l'European Medicines Agency (EMA) se donne les moyens de son expertise.

M. François Autain, président. - Dans cette optique, les agences nationales ne comporteront plus que des missions de pharmacovigilance ou d'évaluation post-AMM. Vous préconisez donc non pas une fusion entre la CNPV et la commission d'AMM mais une suppression pure et simple de la commission d'AMM.

M. Christian Riché. - Actuellement, le travail sur le bénéfice et le travail sur le risque sont séparés. Le terme même de commission d'autorisation de mise sur le marché est tout à fait dépassé.

M. François Autain, président. - Vous êtes le premier expert à s'exprimer de manière aussi franche sur cette question.

M. Christian Riché. - Nous devons jouer la carte de l'Europe. Cependant, en cas de problème d'utilisation lié à la culture locale, un pays doit avoir la possibilité de décider une suspension. L'effort de pédagogie auprès des populations est souvent long.

M. François Autain, président. - Vous préconisez également une séparation entre le recueil et l'expertise des données. Actuellement, l'Afssaps prend en charge ces deux tâches. Rejoignez-vous la position de ceux qui préconisent un transfert du recueil des données, voire de l'ensemble de la pharmacovigilance, à l'institut de veille sanitaire (InVS) ?

M. Christian Riché. - Nous conduisons actuellement une expérience dans quatre centres de pharmacovigilance en Bretagne-Pays de la Loire, à travers l'OMéDIT régional. Nos deux ARS nous ont demandé d'envisager les modalités d'un travail collectif. Pourquoi les données sur le Mediator ou le Ketum n'ont-elles pas été recueillies ? Les cliniciens ne savent pas à qui s'adresser. L'échelon régional ou interrégional est pertinent pour le recueil des données. Certes, il fonctionne pour le recueil des effets indésirables, mais les erreurs sont centralisées à l'Afssaps, tandis que d'autres problèmes sont traités par les OMéDIT ou l'InVS.

M. François Autain, président. - Où serait située cette structure de recueil ?

M. Christian Riché. - Elle serait située en région ou auprès des ARS. Les centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) sont des entités anciennes, performantes et pertinentes, même s'il existe des disparités.

M. François Autain, président. - Une centralisation est néanmoins nécessaire.

M. Christian Riché. - Les bases de données sont centralisées. Pour les OMéDIT, la centralisation est opérée par un organisme qui gère le PMSI. Pour un médicament, il s'agit de l'Afssaps. Nous avons besoin d'une structure de centralisation des données, car la même donnée peut servir à plusieurs « étages ». Un événement indésirable peut être lié à une erreur. L'arrêté sur le retour d'expérience (Retex) définit les modalités de travail sur les erreurs au niveau local. Plusieurs systèmes coexistent. L'affaire du Mediator doit entraîner une réflexion sur le recueil des données pour la politique de soins de l'établissement, la politique régionale, et la politique nationale de qualité des soins. La qualité des soins est toujours dans l'intérêt du patient. De plus, la prise en charge d'un événement indésirable est très coûteuse. Nous devons constituer des bases de données utilisables par différents systèmes, dont l'Afssaps.

M. François Autain, président. - Que préconisez-vous pour rendre effective l'obligation de notification des effets indésirables d'un médicament, qui n'est pas respectée par les prescripteurs ?

M. Christian Riché. - Nous disposons du contrat de bon usage et du PMSI.

M. François Autain, président. - Je fais référence aux médecins généralistes et non aux praticiens hospitaliers, pour lesquels cela semble plus facile.

M. Christian Riché. - Nos collègues médecins généralistes doivent prendre exemple sur les pharmaciens qui ont mis au point le dossier pharmaceutique.

M. François Autain, président. - Le Gouvernement a instauré le dossier médical personnalisé.

M. Christian Riché. - Les pharmaciens ont démontré la possibilité de mettre en place des outils facilement utilisables. Pour le dossier médical personnalisé, il faut passer outre un certain nombre de narcissismes et établir un pont entre les médecins et les pharmaciens, dans un cadre éthique rigoureusement défini. D'après les différentes enquêtes de pharmacovigilance, l'iatrogénie spontanée est aisément mesurable dans une population. Il est possible de quantifier les prescriptions des médecins et d'évaluer les variations.

M. François Autain, président. - Nous allons essayer de partager votre optimisme.

M. Christian Riché. - C'est ce que nous faisons en Bretagne-Pays de la Loire à travers l'OMéDIT.

M. François Autain, président. - Je vous remercie. Nous ferons le meilleur usage de vos propositions. Nous nous permettrons également de nous inspirer de vos écrits, notamment ceux que vous avez livrés aux Assises du médicament.

M. Christian Riché. - Je suis disposé à vous communiquer mes travaux.

Audition de M. Eric Giacometti, journaliste, chef de service au quotidien Le Parisien

M. François Autain, président. - Monsieur Eric Giacometti est journaliste et auteur de l'ouvrage Les scandales du vaccin contre l'hépatite B, publié en 2001. Cette audition fera l'objet d'un enregistrement audiovisuel diffusé sur le site Internet du Sénat et, éventuellement, sur la chaîne Public Sénat. Vous avez eu une activité très importante dans le domaine de la santé au sein du quotidien Le Parisien, comme en témoigne le livre que vous avez publié. Nous souhaitons vous entendre à ce titre. Il vous est possible de faire une intervention liminaire.

M. Eric Giacometti, journaliste, chef de service au quotidien Le Parisien. - C'est un honneur et un privilège que d'être entendu par cette mission. Je suis actuellement chef du service Economie au Parisien - Aujourd'hui en France. En 1998, j'ai été embauché dans la cellule investigation du journal. Après l'affaire du sang contaminé, notre rédaction en chef pensait que d'autres affaires de santé publique allaient éclater. Or, les journalistes médicaux ne s'aventuraient pas souvent dans le domaine de l'investigation. Anne-Marie Casteret, qui travaillait pour l'Express, avait ouvert cette voie grâce à ses enquêtes sur le sang contaminé. J'ai donc été embauché pour traiter de ces affaires de santé publique. J'ai enquêté sur le sang contaminé, les hormones de croissance, l'amiante, le vaccin contre l'hépatite B, l'Isoméride, etc. J'ai une licence en biologie moléculaire, ce qui me permet, à un niveau modeste, de discerner le vrai du faux en matière médicale.

Je me suis progressivement intéressé aux laboratoires pharmaceutiques, en raison des affaires d'effets indésirables. J'ai traité le vaccin hépatite B puis l'Isoméride, ainsi que les anxiolytiques et les psychotropes. Je concentrerai mon propos sur l'Isoméride.

Nous étions généralement contactés par une personne qui se disait victime d'un médicament ou d'un vaccin particulier. Pour l'Isoméride, j'ai ainsi entendu une personne en contentieux avec un laboratoire. Nous avons détecté un scandale potentiel, en raison de l'inaction des pouvoirs publics. J'ai ensuite contacté les laboratoires Servier, ainsi que l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps), le ministère de la santé et les spécialistes médicaux qui avaient connaissance du dossier. Initialement, j'y voyais une affaire d'effets indésirables comme les autres, car tout médicament peut avoir des effets indésirables. Au cours de mon enquête, j'ai découvert des faits curieux. Les laboratoires sont peu enclins à coopérer avec les enquêteurs. Or, j'ai été confronté à une véritable paranoïa des personnes que je rencontrais, dès que Servier était mentionné. On m'a conseillé de faire très attention, en soulignant que Servier n'était pas un laboratoire comme les autres. En 1998, l'Isoméride avait déjà été retiré du marché. Les spécialistes médicaux, les pouvoirs publics, les membres de l'Afssaps m'ont mis en garde. J'ai ensuite rencontré les membres de Servier, qui se sont montrés tout à fait charmants. Ils ont soutenu qu'ils étaient victimes d'une cabale et que rien ne prouvait le lien de causalité entre l'Isoméride et l'HTAP (hypertension artérielle pulmonaire). En enquêtant, j'ai découvert des problèmes réels. Mon enquête a été publiée en 1998 sous la forme d'un dossier intitulé « L'Isoméride : 20 morts » incluant le témoignage d'une victime, un rapport d'expert concluant à un lien de causalité entre l'Isoméride et l'HTAP et annonçant d'autres cas mortels imputables au médicament.

Une telle enquête, publiée dans un journal grand public comme Le Parisien, qui exerce une influence sur les autres médias, avait à l'époque un impact bien plus fort qu'un article de la revue Prescrire. Le laboratoire a engagé un procès en diffamation. De mon côté, j'ai continué à enquêter sur plusieurs affaires et publié d'autres articles sur l'Isoméride. J'ai par la suite été attaqué une nouvelle fois par le laboratoire.

Pour un journaliste, un procès en diffamation n'est pas anodin, car il risque de faire « plonger » le journal, et les éventuels dommages et intérêts ont un effet dissuasif sur les actionnaires. L'avocate des laboratoires Servier était Nathalie Carrère. J'ai été traité de « honte du journalisme », alors que les journalistes médicaux étaient présentés comme des professionnels sérieux qui ne traitaient pas ce genre d'informations racoleuses. Mon enquête était présentée comme un tissu d'insanités. L'actionnaire principal, Philippe Amaury, s'est rendu au procès pour m'assurer de son soutien. Nous avons gagné ce procès, ainsi qu'un deuxième.

M. François Autain, président. - Les autorités sanitaires ont-elles réagi à votre article ?

M. Eric Giacometti. - Dans des cas comme celui-ci, le ministère de la santé saisit l'Afssaps qui conduit sa propre analyse. Or, j'avais la sensation que nous gênions : en mettant ces informations sur la place publique, nous provoquions des débats en interne et des réunions de crise, alors que l'Afssaps est censée se situer en amont. J'avais l'impression d'une panique au sein de l'agence, à laquelle j'avais déjà eu affaire au moment de mon enquête sur le vaccin contre l'hépatite B. En 1998-2000, les effets indésirables étaient un sujet tabou dans la presse médicale.

M. François Autain, président. - La presse médicale n'est toujours pas encline à aborder les effets indésirables.

M. Eric Giacometti. - Depuis l'affaire du Mediator, l'Afssaps est en butte aux critiques. J'ai eu affaire à elle en tant qu'adversaire, pour ainsi dire. Cependant, j'ai été confronté à trois types de fonctionnaires. Les premiers faisaient bien leur travail, à l'Afssaps comme ailleurs. Les deuxièmes cherchaient à tout prix à éviter les ennuis et ne voulaient pas entendre parler de conflits d'intérêts ou d'effets indésirables. Ils considéraient que le grand public n'avait pas à avoir connaissance de ces affaires. Le fait même que je leur pose des questions semblait les choquer. Enfin, une troisième catégorie de fonctionnaires se contentait de faire leur travail correctement. Les fonctionnaires de la première catégorie n'étaient généralement pas ceux qui exerçaient les pouvoirs les plus importants.

J'avais une source à l'intérieur de l'Afssaps, qui m'a transmis des procès-verbaux de réunions de la commission nationale de pharmacovigilance (CNPV). Cette personne considérait la santé publique comme une véritable mission. C'est pourquoi je déplore de voir ces fonctionnaires courageux, qui veulent changer le système, payer pour les autres. Nos sources étaient horrifiées de constater que certains médecins liés à Servier donnaient, au sein de l'Afssaps, des avis sur les médicaments du laboratoire ! A l'époque, ces conflits d'intérêts intéressaient peu.

Dans certains cas, les informations partaient de l'Afssaps et passaient par la direction générale de la santé (DGS) pour arriver au ministère. Cette chaîne de transmission explique que des ministres ignorent certaines informations, comme j'ai pu le constater pour l'Isoméride. A un maillon de la chaîne, une personne ne fait pas son travail. Cette constatation est valable pour l'Isoméride, le vaccin contre l'hépatite B et le Mediator.

J'ai publié de nombreux articles sur les suites, notamment internationales, du scandale. Le Redux, apparenté à l'Isoméride et commercialisé aux Etats-Unis, a fait l'objet d'une class action mémorable.

M. François Autain, président. - L'Isoméride a été retiré du marché en France après l'affaire du Redux.

M. Eric Giacometti. - En effet, mais la class action a été lancée après l'interdiction en France. J'ai contacté les avocats et les associations de victimes pour mes articles. L'indemnisation globale a atteint le montant de 3,75 milliards de dollars.

M. François Autain, président. - Le laboratoire incriminé a dû constituer une réserve de 20 milliards de dollars, soit 15 milliards d'euros.

M. Eric Giacometti. - Nous avons ensuite suivi les actions en justice des victimes françaises de l'Isoméride, ce que j'appelle le « service après-vente » des effets indésirables. Nous les avons accompagnées en première instance, en appel, puis en cassation : le combat du pot de terre contre le pot de fer. Servier a toujours nié de manière monolithique.

M. François Autain, président. - Là encore, les similitudes avec le Mediator sont importantes.

M. Eric Giacometti. - J'ai quitté la cellule d'investigation en 2002. Je dois vous signaler que durant la période 1998-2002, où mon travail consistait à découvrir des affaires liées aux effets indésirables, je n'ai jamais entendu parler du Mediator. Pourtant, si j'avais découvert des éléments en ce sens, je les aurais publiés. Le Mediator ne figurait pas dans le « Top 5 » des effets indésirables de médicaments dans le bilan publié par l'Afssaps. Lorsque j'ai entendu parler de l'affaire, je me suis étonné d'être passé à côté. Je n'ai pas l'intention de dédouaner les responsables, mais soit il s'agit d'une faute professionnelle de ma part, soit mes sources ne m'ont pas informé sur cette affaire.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - A vos yeux, la presse médicale s'est-elle suffisamment emparée du débat scientifique sur les propriétés du benfluorex ? Servier met en avant le raisonnement suivant. Dans le cas de l'Isoméride, la fenfluramine est elle-même porteuse de l'activité pharmacologique, donc en partie responsable de l'effet anorexigène. La fenfluramine et la norfenfluramine sont toutes deux porteuses de l'activité pharmacologique. En revanche, pour le benfluorex, la norfenfluramine ne représente que 10 % de l'exposition plasmatique. En d'autres termes, le benfluorex ne donne pas naissance à la fenfluramine, au contraire de l'Isoméride. La presse médicale a-t-elle suffisamment expliqué ces processus chimiques au grand public et les désaccords exprimés à ce sujet par le professeur Lechat ?

M. Eric Giacometti. - Concernant la partie technique, je souscris entièrement à l'analyse du rapport remis par l'Inspection générale des affaires sociales (Igas).

M. François Autain, président. - Il s'agit du rapport du professeur Lechat.

M. Eric Giacometti. - J'ai de modestes lumières sur ce sujet grâce à ma formation en biologie moléculaire. L'argument selon lequel les familles de molécules actives dans l'Isoméride et le Mediator sont différentes me semble spécieux. Je trouve l'argumentation scientifique présentée par l'Igas tout à fait cohérente.

De son côté, la presse médicale a toujours pratiqué une véritable omerta sur les effets indésirables des médicaments, qu'il s'agisse de l'Isoméride, du Mediator, du vaccin contre l'hépatite B ou des anxiolytiques. Ce sujet est demeuré tabou jusqu'à l'arrivée d'Irène Frachon. Un partage des rôles malsain prévalait : pour se renseigner sur les effets indésirables des médicaments, il fallait lire la revue Prescrire. Le reste de la presse médicale se contentait de vanter leurs vertus. Prescrire livrait des analyses approfondies qui n'intéressaient qu'un nombre très réduit de lecteurs. La presse médicale ne vit que de la publicité de l'industrie pharmaceutique. Au moment de l'affaire de l'Isoméride, la presse médicale défendait systématiquement les laboratoires, jusqu'à la caricature. Le législateur n'est jamais intervenu sur ce point, alors que l'Afssaps était chargée de surveiller les pratiques de la presse médicale.

M. François Autain, président. - Désormais, ce travail relève de la Haute Autorité de santé (HAS), mais je ne suis pas sûr que la situation ait changé.

M. Eric Giacometti. - Durant mes enquêtes, je me suis constitué un réseau de médecins. J'ai découvert que les médecins de quartier étaient très peu informés. En premier lieu, ils manquent de temps. En second lieu, ils sont sceptiques à l'égard des scandales révélés par les médias. Leur information vient des délégués médicaux, qui appartiennent à l'industrie pharmaceutique, de la presse médicale, financée par l'industrie pharmaceutique, de la formation continue, assurée par l'industrie pharmaceutique et des colloques médicaux, financés par l'industrie pharmaceutique ! S'ils souhaitent se faire une opinion sur un médicament, ils dépendent de la presse médicale, qui offre une information de très haut niveau sur les pathologies mais ignore totalement le sujet des effets indésirables.

M. François Autain, président. - Il se peut que la presse médicale valorise les effets positifs des médicaments.

M. Eric Giacometti. - En effet. Le monde de la presse médicale est manichéen : les médicaments sont merveilleux et représentent le progrès ; ceux qui s'y attaquent sont considérés comme des obscurantistes. Cette opposition est primaire : un médicament a par définition des effets positifs et indésirables.

Le médecin de quartier est donc sous-informé. En revanche, la presse internationale spécialisée, que j'ai consultée lors de mes enquêtes, est d'un meilleur niveau. On peut y trouver des recensions des effets indésirables, mais cette presse est inaccessible au médecin de quartier, qui travaille en vase clos.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Internet n'a-t-il pas contribué à améliorer l'information ?

M. Eric Giacometti. - Internet offre le pire comme le meilleur, y compris des positions caricaturales contre les médicaments en général. La puissance reste du côté des laboratoires pharmaceutiques. Sur l'Isoméride et le Mediator, le médecin de quartier sera enclin à minimiser les effets indésirables.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Voyez-vous une différence de traitement entre la presse médicale française et étrangère ?

M. Eric Giacometti. - La différence est faible. Dès lors que le chiffre d'affaires d'un journal dépend presque entièrement de la publicité des laboratoires, ce journal doit taire certains sujets, ce qui m'a été confirmé en off.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Existe-t-il une spécificité de la crise du Mediator ?

M. Eric Giacometti. - La spécificité de l'affaire est l'intervention d'un lanceur d'alerte, Irène Frachon. Dans le cas de l'Isoméride, le signalement est venu d'une équipe de l'hôpital Antoine-Béclère. Dans celui du vaccin contre l'hépatite B, l'alerte avait été lancée par la presse et des commissions d'enquête ont été réunies. Dans le cas du Mediator, si Irène Frachon n'avait pas été au-delà de son rôle de médecin, l'affaire aurait fait peu de bruit en dépit de sa gravité. J'ose espérer qu'il y aura un avant et un après Mediator.

M. François Autain, président. - La revue des entreprises du médicament (Leem) a qualifié l'affaire du Mediator de « crise médiatique », ce qui me laisse pantois. Les causalités sont renversées : la presse est responsable de la crise !

M. Eric Giacometti. - J'ai entendu les mêmes commentaires à propos du vaccin contre l'hépatite B et de l'Isoméride. L'affaire du sang contaminé avait suscité des réactions analogues dans les milieux médicaux. L'argument ne change pas. En revanche, s'il s'agit d'une crise purement médiatique, pourquoi Servier a-t-il quitté le Leem ? Au début de la crise, j'ai interviewé l'un des patrons du Leem. D'emblée, celui-ci a tenu à préciser qu'il n'était pas l'avocat de Servier. Quelques jours après, Servier a claqué la porte du Leem, qui n'a pas paru excessivement contrarié.

M. François Autain, président. - Cette attitude ne conforte-t-elle pas les propos que vous venez de tenir sur le caractère exceptionnel du comportement de Servier ?

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Que s'est-il passé entre le Leem et Servier lors de l'affaire de l'Isoméride ?

M. Eric Giacometti. - L'affaire de l'Isoméride a donné lieu à une brouille passagère entre Servier et le Leem, mais non à un divorce comme aujourd'hui.

Concernant Servier, je suis partagé. Certes, ce n'est pas un laboratoire comme les autres. Il a été mêlé à d'autres affaires : l'existence d'une cellule chargée de « checker » les personnes embauchées par le laboratoire, l'entrisme de l'entreprise dans les sociétés savantes, etc. Servier se comporte de manière plus offensive que ses concurrents. En revanche, Servier ne saurait devenir le bouc émissaire servant à dédouaner les autres laboratoires. Les affaires d'effets indésirables ont mis en évidence des conflits d'intérêts majeurs. J'ai côtoyé certains laboratoires qui adoptaient un comportement éthique, tandis que d'autres ont des pratiques douteuses. Servier n'est pas seul dans son cas.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Quels sont les liens entre la presse d'information générale et la presse médicale ? Qui est à l'origine de l'information sur les risques médicamenteux ?

M. Eric Giacometti. - Les scoops sont l'oeuvre de la presse généraliste. La presse médicale lui emboîte le pas, généralement pour donner la parole aux laboratoires pharmaceutiques. Lorsque nous mettions en cause un laboratoire, celui-ci refusait de nous recevoir mais s'exprimait dans le Quotidien du médecin, généralement pour délivrer le message suivant : face à l'agitation médiatique, les laboratoires sont des acteurs responsables et collaborent pleinement avec les autorités de santé ; les patients et les médecins doivent être respectés. Les journalistes médecins ont appris à obéir à leurs maîtres tout au long de leur formation. Ce ne sont pas des investigateurs, à l'exception d'Anne-Marie Casteret qui, je crois, avait reçu une formation scientifique. Ces journalistes ne remettent pas en cause le système. Lorsque je leur parlais des dégâts humains, certains reconnaissaient un taux de « casse ». Les associations de victimes de médicaments et de vaccins n'ont jamais été contactées par aucun journaliste de cette presse. Au Parisien, nous devons nous tenir à l'écoute de nos lecteurs. Les associations de victimes ont dû batailler pour se faire entendre de la presse médicale. J'ai été profondément choqué de cette attitude, qui m'a rappelé celle qui prévalait dans l'armée. A l'Afssaps aussi, aux yeux de certains fonctionnaires, les victimes ne sont pas des êtres humains mais des chiffres.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Certains journalistes médecins ont créé des sociétés d'animation de conférences et d'événements. Quelles sont les conséquences sur l'information médicale ?

M. Eric Giacometti. - J'ai consacré un chapitre de mon livre à ces pratiques. On m'a proposé d'animer un séminaire de formation d'une journée et demie devant des délégués médicaux pour 35 000 francs nets. A l'époque, mon salaire s'élevait à 19 000 francs nets. J'ai refusé, mais on m'a assuré que la pratique était courante, en particulier parmi les journalistes audiovisuels. L'un de mes confrères a fondé une société qui réalisait un chiffre d'affaires d'un million de francs par an. Ces pratiques ne relèvent pas de la corruption, mais elles n'incitent pas à enquêter sur ceux qui vous rétribuent. Il suffirait de les interdire ou du moins d'imposer un signalement dans les articles consacrés aux laboratoires pour lesquels, par ailleurs, ils travaillent. Une loi, malheureusement non appliquée, impose aux médecins de déclarer leurs liens d'intérêts s'ils sont interrogés.

M. François Autain, président. - Il faut donc étendre cette loi aux journalistes.

M. Eric Giacometti. - En effet. Les journalistes sont des leaders d'opinion. Il sera probablement plus difficile de leur imposer cette déclaration qu'aux médecins. Certains prétendent qu'ils peuvent faire leur travail correctement tout en réalisant des prestations pour les laboratoires, ce qui me semble naïf et presque rousseauiste.

M. François Autain, président. - Les médecins s'expriment de manière analogue. Ils se prétendent insensibles à la publicité.

M. Eric Giacometti. - J'ai désormais un certain recul sur ces dossiers. Il existe peut-être une juste voie entre le scandale qui finit devant les tribunaux, au détriment du laboratoire, des victimes et des pouvoirs publics, et l'omerta. Les laboratoires pourraient financer, via l'Institut national scientifique d'études et de recherches médicales (Inserm), des pistes de recherche fondamentale pour comprendre pourquoi certains individus réagissent plus mal que d'autres aux médicaments. Si le Mediator était un poison, nous serions confrontés à une catastrophe sanitaire.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - De nombreuses personnes ont pris du Mediator pendant cinq ans sans souffrir d'effets indésirables. De même, j'ai pu rencontrer des cardiologues convaincus que la Cordanone ne pose pas de problèmes.

M. François Autain, président. - D'autres conseillent le Multaq, qui peut provoquer des hépatites fulminantes. Le choix est parfois difficile.

M. Eric Giacometti. - L'Isoméride n'a pas provoqué des hypertensions artérielles pulmonaires (HTAP) par milliers, et le vaccin contre l'hépatite B a produit un nombre limité de scléroses en plaques. Certains responsables de laboratoire me confient en off que la piste de la susceptibilité génétique est intéressante. Tout laboratoire sait qu'une molécule performante entraîne des effets indésirables. Pourquoi l'Etat n'ouvre-t-il pas une voie majeure de recherche dans ce domaine, à travers des financements ?

M. François Autain, président. - C'est la voie qu'a empruntée la génomique.

M. Eric Giacometti. - L'industrie pharmaceutique sait que l'omerta est terminée. J'ai dîné une fois avec un patron de laboratoire qui souhaitait savoir comment la presse généraliste travaillait. Il ne se fiait plus aux propos lénifiants de la presse spécialisée.

Je suggère également d'obliger les revues médicales à consacrer une demi-page aux effets indésirables et aux alertes de pharmacovigilance. Les médecins ne pourront plus arguer du manque d'information. La presse médicale assure un service public, au contraire, par exemple, de la presse automobile. Malheureusement, les journalistes médicaux les plus courageux que je connaisse sont bloqués dans leur action.

M. François Autain, président. - Nous avons entendu une journaliste dans ce cas, qui avait dû quitter la revue où elle travaillait.

Mme Marie-Christine Blandin. - Nous nous félicitons du rôle de révélateur de la presse. Vous avez détaillé votre travail d'écoute des victimes. Cependant, il n'est pas satisfaisant que la sécurité sanitaire fonctionne de cette manière. Avez-vous des suggestions pour favoriser l'écoute officielle des victimes et des signalements non professionnels ?

M. Eric Giacometti. - Il existe des médiateurs pour le gaz, l'eau, l'électricité. Jean-Paul Delevoye, dans son rôle de médiateur de la République, a déployé une activité considérable. Je propose l'institution d'un médiateur du médicament doté de pouvoirs véritables. Les personnes mêlées au scandale du Mediator à l'Afssaps sont toujours en place.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Deux femmes ont été écartées par l'Afssaps, le jour de la Journée de la Femme !

M. Eric Giacometti. - Ceux à qui j'ai été confronté sont toujours en poste.

Un médiateur issu de la société civile pourrait conseiller le pouvoir en place, quel qu'il soit - des gouvernements de droite comme de gauche ont été confrontés à des scandales - et alerter les autorités. Irène Frachon a pris de véritables risques. Pour ma part, j'étais soutenu par un actionnaire et un rédacteur en chef. Irène Frachon n'avait pas de soutien, si ce n'est celui de son directeur d'hôpital.

M. François Autain, président. - Nous envisageons la création d'un statut qui permettrait de protéger les lanceurs d'alerte.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Faut-il regrouper l'ensemble de l'institution du médicament ou maintenir une séparation entre la HAS et l'Afssaps ?

M. Eric Giacometti. - Je ne me crois pas compétent sur ce sujet. Les structures sont moins en cause que les hommes ou les femmes. Un directeur général de la santé m'a particulièrement impressionné : le professeur Lucien Abenhaïm, qui a pourtant été mis sur la sellette lors de la canicule. Certains prennent des risques, d'autres les évitent, chez les journalistes comme chez les politiques.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - On peut aussi se demander pourquoi les journalistes n'ont pas mis en exergue les propositions que nous avions formulées dans un rapport sur le Vioxx, toujours d'actualité six ans après.

M. Eric Giacometti. - Quoi qu'il en soit, ce scandale est sans précédent.

M. François Autain, président. - Nous vous remercions.

Audition de M. Pierre Chirac, membre du collectif Europe et Médicament, vice-président de l'association Mieux Prescrire, membre de la rédaction de la revue Prescrire

M. François Autain, président. - Nous accueillons monsieur Pierre Chirac, vice-président de l'association Mieux Prescrire qui édite la revue Prescrire, et membre du collectif Europe et Médicament. C'est à ce second titre que nous souhaitons aujourd'hui l'entendre. Je rappelle que cette audition est ouverte à la presse et qu'elle fera l'objet d'un enregistrement audiovisuel sur le site du Sénat et sera éventuellement diffusée sur la chaîne Public Sénat. Je vous invite à nous indiquer comment l'association Europe et Médicament a suivi l'affaire du Mediator, et quelles conclusions il faut en tirer au niveau européen.

M. Pierre Chirac, membre du collectif Europe et Médicament, vice-président de l'association Mieux Prescrire, membre de la rédaction de la revue Prescrire. - Je souhaite d'abord saluer le rapport du Sénat publié en 2006 à la suite du scandale du Vioxx ainsi que les travaux de la députée Catherine Lemorton qui en ont constitué un complément intéressant. Si les recommandations formulées avaient été prises en compte par l'exécutif, peut-être les dérives que nous découvrons aujourd'hui auraient-elles été évitées.

Le collectif Europe et Médicament, constitué en 2002 au moment de la révision de la directive « médicaments » (2001/83/CE), réunit des associations de patients, de consommateurs, de professionnels de santé et de mutuelles. Je souhaite attirer votre attention sur la dimension européenne du médicament : une agence européenne du médicament, l'European medicines agency (EMA), délivre des autorisations de mise sur le marché (AMM) valables dans tous les Etats membres, qui représente une part de plus en plus importante des AMM en Europe. La Commission européenne propose également dans le domaine du médicament des règlements, qui sont d'application directe, et des directives qui doivent être transposées dans les législations nationales. Depuis 1965, cette architecture structure l'ensemble du secteur : le médicament est considéré comme un produit industriel et, à ce titre, relève de la responsabilité de la Commission européenne. L'après-Mediator devrait entraîner des améliorations dans les textes européens et les pratiques de l'Agence européenne du médicament. Le Parlement français a la possibilité d'examiner les propositions de directives et de règlements plus en amont, sans attendre leur transposition dans les textes nationaux. Il est essentiel de participer aux consultations organisées par la Commission européenne, sans laisser ce soin aux seuls techniciens. En matière de médicament, la technique pure n'existe pas. Je me propose de passer en revue quelques dossiers européens actuels.

En matière de pharmacovigilance, une directive et un règlement ont été adoptés récemment. Nous sommes à présent dans la phase de transposition. La proposition initiale de la Commission était désastreuse, puisqu'elle consistait à alléger considérablement les exigences liées à l'AMM au profit des observations après commercialisation. Le recueil et l'analyse des effets indésirables étaient tout simplement confiés aux firmes pharmaceutiques. Grâce, entre autres, au collectif Europe et Médicament, le texte a été amélioré mais demeure insuffisant. Le premier effort sur la pharmacovigilance consiste à renforcer l'évaluation avant commercialisation, ce qui limite les risques pour la population. De plus, il faut inciter les professionnels de santé à notifier. Ce point n'est pas mentionné par la directive européenne. Intégrer des activités de pharmacovigilance dans le parcours professionnel continu pourrait inciter les professionnels à notifier. Cet acte doit être davantage valorisé. Nous préconisons également l'ouverture des bases de données sur les effets indésirables aux professionnels de santé, aux soignants et à toutes les équipes susceptibles de travailler sur ces données.

M. François Autain, président. - Actuellement, seuls les experts et les professionnels ont accès à ces bases de données.

M. Pierre Chirac. - Il est impossible à un acteur n'appartenant ni à l'industrie ni au système de pharmacovigilance d'accéder à la base Eudravigilance ou à la base OMS d'Uppsala en Suède, ce qui nous semble anachronique.

M. François Autain, président. - Vous souhaitez donc que tout citoyen ait accès à ces bases.

M. Pierre Chirac. - Il faut donner accès à des informations interprétables : un grand nombre de bases présentent peu d'intérêt. Nous réclamons par exemple la publication d'informations synthétiques par le centre de collaboration de l'OMS pour la surveillance internationale des médicaments d'Uppsala. Actuellement, même Prescrire n'y a pas accès.

M. François Autain, président. - Vous critiquez la façon dont ces éléments sont diffusés dans notre pays.

M. Pierre Chirac. - En effet. Prescrire a souvent qualifié la pharmacovigilance de « pharmacosomnolence », la comparant à une véritable boîte noire. L'accès à ces bases de tiers inciterait les autorités compétentes à prendre rapidement les décisions, au lieu de les repousser en commandant des études.

Concernant l'information des patients, la France, en Conseil européen, a rejeté les propositions de la Commission européenne qui consistaient à autoriser les firmes pharmaceutiques à communiquer auprès du grand public sur les médicaments de prescription. En dépit de la quasi-unanimité au sein du Conseil et du Parlement européen contre le texte, la Commission a persisté dans sa position. Le 24 novembre 2010, le Parlement a considérablement amendé le texte, qui reste néanmoins trop favorable aux firmes. Le commissaire européen chargé de la santé, John Dalli, a annoncé une nouvelle proposition. A nos yeux, l'information du grand public sur les médicaments de prescription ne doit pas être exclusivement confiée aux firmes. D'autres sources plus pertinentes et plus fiables doivent être privilégiées.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Considérez-vous la communication autour d'un produit ayant reçu l'AMM comme une publicité indirecte ?

M. Pierre Chirac. - Nous la considérons comme une publicité directe. Une information réellement utile est une information critique et comparative. L'information comparative, pratiquée par Prescrire, est indispensable aux soignants pour faire les choix les plus appropriés mais elle doit également être accessible aux patients. Les usagers que nous sommes ont besoin, sans attendre d'être malades, d'une information comparative et critique que l'industrie pharmaceutique ne saurait nous proposer. Le projet de la Commission européenne évacue la dimension comparative. J'en appelle donc à la vigilance sur la nouvelle proposition.

Concernant les dispositifs médicaux, la Commission européenne a mis en place un groupe de travail pour préparer une directive qui devrait être présentée en 2012. Or, d'après nos informations, l'idée que les dispositifs médicaux puissent faire l'objet d'une AMM semble rejetée dès le départ. Nous espérons que le groupe 6 des Assises du médicament soutiendra cette modification.

Le quatrième sujet d'actualité est la transparence. La directive « Transparence » de 1988 doit être révisée. La Commission européenne a lancé en mars 2011 une consultation qui sera close le 27 mai. Un risque très important porte sur la régulation des dépenses et des possibilités d'action des Etats en matière de prescription. Cette directive qui, pour le moment, concernait surtout les remboursements et la fixation des prix, semble s'intéresser aux incitations à l'utilisation de génériques. La Commission européenne cherche à définir un certain nombre de critères en la matière. Nous craignons cependant un nivellement par le bas et une limitation des capacités des Etats à orienter les prescriptions de manière favorable à la collectivité.

Le cinquième sujet est celui des essais cliniques. Un projet de modification de la directive de 2001 fait l'objet d'une consultation qui doit s'achever le 13 mai. Les enjeux sont l'assouplissement de la directive sur les essais cliniques dans le domaine public et académique, et de la notion d'intervention. La Commission européenne semble privilégier des contrôles proportionnels aux risques. Nous ne pouvons que souscrire à ce principe, mais nous devrons nous montrer vigilants quant à sa déclinaison. La proximité entre les experts et les laboratoires peut faire peser un risque thérapeutique sur le patient. Le collectif Europe et Médicament défend une prise en compte de l'intérêt même de l'essai clinique : si aucun bénéfice n'est escompté, l'essai ne devrait pas avoir lieu.

Enfin, un grand nombre de mesures réglementaires sont adoptées au travers de la procédure dite de « comitologie » et échappent au contrôle démocratique des institutions représentatives. Il s'agit de sujets en apparence techniques mais comportant de très fortes implications. Le dernier texte proposé par l'Agence européenne du médicament sur le choix du comparateur dans les essais cliniques privilégie le placebo comme étalon ! Cette proposition va à l'encontre de tous les principes éthiques, notamment la déclaration d'Helsinki de l'Association médicale mondiale, mais aussi des standards scientifiques actuels et de ce que la France pourrait mettre en place dans l'après-Mediator.

M. François Autain, président. - Elle va également à l'encontre de la politique menée par le président Obama.

M. Pierre Chirac. - Il est surprenant qu'une agence de régulation fasse une proposition allant à l'encontre de la loi européenne. Les régulateurs dans le domaine du médicament ont oublié leur rôle, en France comme en Europe. Le fait de travailler quotidiennement au contact des firmes, en vase clos, voire les va-et-vient de certaines personnes entre les firmes et les agences, les ont éloignés à la fois des soignants et des patients.

Le rapport de l'Inspection générale des affaires sociales (Igas) sur le Mediator souligne que « l'Afssaps se trouve à l'heure actuelle structurellement et culturellement dans une situation de conflit d'intérêts par une coopération institutionnelle avec l'industrie pharmaceutique qui aboutit à une forme de coproduction des expertises et des décisions qui en découlent ». Nous y voyons un problème-clé, en France comme en Europe, qui engendre des comportements étonnants. La coproduction sévit dans les groupes de travail des agences, mais aussi dans les think tanks, notamment les Journées de Giens.

M. François Autain, président. - Il existe de nombreux think tanks au niveau européen, exclusivement financés par l'industrie pharmaceutique, auxquels participent des fonctionnaires d'Etat. Ces pratiques sont totalement contraires à l'éthique.

M. Pierre Chirac. - Thomas Lönngren, après avoir dirigé l'Agence européenne du médicament, a fait scandale en rejoignant une firme pharmaceutique. L'EMA a par la suite mis des conditions à ses nouvelles activités. On a appris que M. Lönngren, alors même qu'il dirigeait l'agence, participait aux activités du Center for Medical Research (CMR), de Tapestry Networks et de l'Athenaeum Network, trois réseaux internationaux financés par les firmes pharmaceutiques, où se retrouvent les régulateurs ou supposés tels et les régulés.

M. François Autain, président. - On ne sait plus qui est qui ! Connaissez-vous la DIA (Drug Information Association), financée par l'industrie du médicament, où se retrouvent tous les directeurs d'agence du monde, mais aussi John Dalli ? Dans ces conditions, on comprend mieux la réceptivité de certains régulateurs aux doléances de l'industrie pharmaceutique.

M. Pierre Chirac. - Le CMR et Tapestry Networks sont des réseaux d'influence, des organisations de lobbying institutionnel pur et simple, dont les activités ne sont pas contrôlées et où les patients ne sont aucunement représentés. Ces organisations prétendent réfléchir à la régulation du marché du médicament. Le collectif Europe et Médicament intervient auprès des parlementaires européens, qui se trouvent en aval dans les processus de décision. Nous avons un impact assez limité sur le Comité des représentants permanents (Coreper) et aucun sur la Commission européenne, qui ne nous reçoit jamais. J'ai participé avec Médecins sans frontières à une unique réunion avec la Commission, au cours de laquelle le représentant de celle-ci a expliqué qu'il recevait les firmes toutes les semaines ! Notre collectif, qui représente la société civile, intervient au stade où les députés amendent les textes, alors que les firmes interviennent au moment de leur élaboration.

M. François Autain, président. - Vous n'ignorez pas que l'industrie pharmaceutique est représentée dans toutes les commissions et tous les groupes de travail de l'Agence française de sécurité sanitaire et des produits de santé (Afssaps), ce qui n'est pas prévu par la réglementation. Cette situation est la réplique au plan français de la situation européenne. Nous y avons mis fin, mais trop tard.

M. Pierre Chirac. - Les pouvoirs publics doivent réinvestir des domaines abandonnés aux firmes, comme la recherche clinique, la formation permanente des soignants et le fonctionnement des associations de soignants. Les firmes sont de véritables vaches à lait, car elles sont en mesure de répondre aux besoins de financement. La collectivité doit engager des dépenses dans ces domaines. Les médicaments étant remboursés à un niveau très élevé, l'argent des firmes vient en grande partie de la collectivité. Celle-ci doit définir des critères pour que cet argent soit utilisé dans l'intérêt général.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Marie-Christine Blandin et moi-même avons exercé le mandat de députés européens. Nous avons bien entendu vos propos sur l'action en amont des lobbies. Pensez-vous que le système d'agences français transpose au niveau national ce qui a été conçu au niveau européen ?

M. Pierre Chirac. - Les deux systèmes ont délégué un grand nombre de responsabilités publiques à des agences, qui sont peut-être indépendantes du politique mais certainement pas des firmes.

M. François Autain, président. - J'ai cru comprendre que vous préconisiez une nationalisation de l'Afssaps.

M. Pierre Chirac. - La représentation nationale doit définir les règles de fonctionnement des agences et fixer des objectifs. Le médicament a des répercussions importantes pour la société et ne doit pas être laissé à des techniciens qui fréquentent quotidiennement les firmes.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Poser la question en termes franco-français serait donc une erreur, car la majorité des AMM relèvent désormais de l'Europe. Vous nous incitez à porter un regard européen, notamment à l'égard des directives en cours. Pensez-vous, à l'instar de Christian Riché, que le concept d'AMM est dépassé au niveau national ?

M. Pierre Chirac. - Lorsque la directive européenne a été révisée, la Commission prévoyait que toutes les AMM seraient désormais délivrées au niveau européen. Les Etats membres s'y sont opposés, mais l'annexe 1 de la directive comporte une liste toujours croissante de médicaments devant être validés par l'EMA. Il faut donc travailler au niveau de l'élaboration des directives, des règlements et de la fameuse comitologie. L'Europe n'est pas seule responsable, mais il existe un certain désintérêt, en France, pour les procédures européennes. Initialement, l'EMA constituait un progrès par rapport à l'Agence française du médicament. Désormais, ce progrès est plus incertain. Des améliorations sont nécessaires aux deux niveaux.

M. Jean-Jacques Mirassou. - L'état sanitaire des pays membres est très variable : les intérêts des laboratoires se concentreront très rapidement sur les pays européens dont les marchés offrent le plus de perspectives. Au niveau européen, il faut mettre en place un dispositif valable à la fois pour les pays les plus évolués sur le plan de l'organisation sanitaire et pour ceux qui sont la cible privilégiée des laboratoires. Au niveau national, cette démarche doit trouver son pendant. L'expérience prouve que les dispositifs sont régulièrement contournés. J'estime que l'éducation des patients mais aussi celle des professionnels de santé, qui portent un regard peu critique sur les nouvelles molécules, mérite de franchir un palier pour rétablir le discernement dans la prescription et la consommation. Durant des années, le Mediator a fait figure de médicament à la mode. Certes, il existe un dispositif et des barrières prophylactiques, mais il faut offrir à la population et aux soignants les moyens de leur propre émancipation.

M. Pierre Chirac. - Notre collectif était favorable à un développement du rôle de l'EMA dans les AMM, car celle-ci était en avance sur les agences nationales, notamment à l'égard de la transparence des travaux et de la qualité des rapports d'évaluation. Néanmoins, le document de l'EMA sur les comparateurs montre que rien n'est assuré dans ce domaine. Il nous paraît indispensable de conserver des agences de régulation nationales. La possibilité de suspendre ou de retirer du marché un médicament et de communiquer sur ses dangers au niveau national nous paraît indispensable, d'autant que la France fait preuve d'une sensibilité particulière dans ce domaine. Les meilleures pratiques doivent se diffuser au niveau européen. A l'occasion de la directive proposée en matière d'information des patients, nous avons formulé des contre-propositions pour garantir un accès à des informations comparatives de qualité sur le contenu des dossiers et les effets indésirables. Nous avons également défendu une formation dès l'école à des réalités essentielles comme le caractère spontanément résolutif des maladies, la prévention ou la balance bénéfices-risques.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Les AMM conditionnelles sont-elles à vos yeux un sujet d'inquiétude ?

M. Pierre Chirac. - Oui, dans la mesure où ces AMM sont conditionnelles ad vitam aeternam. Certes, en cas de pathologie grave pour laquelle il n'existe pas de médicament satisfaisant sur le marché, on peut imaginer un accès rapide dans l'intérêt immédiat des patients, dans le cadre des autorisations temporaires d'utilisation (ATU). Ces ATU elles-mêmes n'ont pas vocation à se pérenniser. Il s'agit de concilier l'intérêt individuel des patients, qui ont besoin d'un accès précoce à des médicaments pas ou peu évalués, et l'intérêt à plus long terme qui constitue à bien évaluer les médicaments. Soit les éléments d'évaluation justifiant un maintien sur le marché sont apportés, soit le médicament doit être retiré. Les firmes ne tiennent pas leurs engagements dans ce domaine. Les statistiques sont déplorables.

M. François Autain, président. - La directive de 2010 élargit ces dispositions.

M. Pierre Chirac. - Tout dépend du rôle des régulateurs. Les agences sont supposées agir dans l'intérêt du public. La collectivité doit s'assurer, par l'intermédiaire de ses représentants, que les agences de régulation utilisent le cadre juridique au mieux.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Que vous inspirent les propositions formulées dans le rapport Debré-Even de constituer des groupes réduits d'experts de haut niveau bien rémunérés et protégés par un statut, en lieu et place du recours actuel à une multitude d'experts internes et externes souvent en conflit d'intérêts ?

M. Pierre Chirac. - La transparence des débats constitue une avancée. Les vidéos de la commission d'AMM de l'Afssaps révèlent un fonctionnement fascinant. Les participants prendront graduellement conscience que leurs débats se déroulent sous les yeux des journalistes et de la société. Il faut reconnaître aujourd'hui qu'en l'absence d'argent public pour la recherche clinique, les experts se trouvent bien souvent en conflit d'intérêts par la force des choses. Plutôt que de payer le prix de décisions qui n'ont pas été prises dans l'intérêt public, la collectivité doit financer la constitution en amont d'un pool d'experts qui n'ont pas travaillé avec les firmes. Bien rémunérer les experts est essentiel, dans la mesure où ils évoluent dans un monde compétitif. La Direction générale de la santé (DGS) a travaillé à la constitution d'un statut de l'expert, afin que celui-ci puisse faire valoir son expérience dans son parcours professionnel. Le nombre d'experts nécessaire dépend de leur implication. Certains experts régionaux se plaignent que les réunions de l'Afssaps, à Paris, commencent à 8 heures du matin. La pluridisciplinarité doit être assurée par un équilibre entre cliniciens, pharmacologues, prescripteurs spécialistes et généralistes, patients et infirmiers. Tous peuvent contribuer à enrichir les décisions. Enfin, il faut bien séparer le domaine de l'expertise de celui de la décision. Les règlements sur les conflits d'intérêts, et notamment la règle de sortie des salles, doivent être strictement appliqués. L'expert en situation de conflit d'intérêts peut présenter son analyse du médicament avant de quitter la salle pour la discussion préparatoire à la décision.

M. François Autain, président. - La constitution d'un corps d'experts internes normalement rémunérés, ce qui n'est pas le cas actuellement, est-elle compatible avec le maintien d'une expertise externe ?

M. Pierre Chirac. - Aux Etats-Unis, la Food and Drug Administration (FDA) possède un groupe important d'experts internes susceptibles de travailler sans influence extérieure. Le rôle des experts externes se limite à exposer leur dossier devant ce groupe. Actuellement, en France, il existe un déséquilibre en défaveur des compétences internes.

M. François Autain, président. - A la suite de l'affaire du Vioxx, le Leem (Les entreprises du médicament) s'était engagé à mettre à la disposition du public un registre des essais pré-AMM réalisés. Nous avons reçu un représentant du Leem, mais celui-ci n'a pas abordé le sujet. Il existe un portail sur le site de l'Afssaps, mais celui-ci ne fournit que des informations très parcellaires et ne liste que les essais intervenus depuis sa mise en place.

Un registre européen a récemment été mis en place. J'apprends également qu'une autre source d'information serait diffusée par un groupe économique financé à parts égales par l'Afssaps et le Leem. Cette multiplicité de sources me semble néfaste. Le seul portail que diffuse l'Afssaps ne répond pas à ce que l'on attendrait d'une base de données publique. Partagez-vous ce constat et avez-vous des propositions pour remédier à cette situation ?

M. Pierre Chirac. - Nous partageons votre avis. La littérature biomédicale internationale s'inquiète de plus en plus de la qualité des articles rendant compte des essais cliniques, qui comportent des biais méthodologiques, voire des manipulations. La solution pourrait consister en un enregistrement des protocoles prévus au moment du démarrage de l'essai, qui pourront être mis en regard des résultats. La démarche la plus prometteuse dans ce domaine est celle des grandes revues comme Lancet ou le New England Journal of Medicine, qui obligent les contributeurs à prouver l'enregistrement de leurs essais cliniques. L'évolution sera progressive, puisque ces dispositions ne sont pas rétroactives. Il existe plusieurs registres internationaux tels que clinicaltrials.gov. Malheureusement, la multiplication des registres disperse l'information. Par ailleurs, les firmes refusent d'enregistrer les essais de phases I et II en pré-AMM. Le déroulement de l'essai, sa durée, sa publication, ses résultats doivent être publiés sur un même registre, ce qui n'est pas le cas actuellement.

M. François Autain, président. - Je vous remercie. Vous avez répondu par avance à la plupart de nos questions.

Audition de M. Bernard Kouchner, ancien ministre de la santé et de l'action humanitaire (1992-1993), ancien secrétaire d'Etat auprès du ministre de l'emploi et de la solidarité, chargé de la santé (1997-1999), ancien ministre délégué à la santé auprès du ministre de l'emploi et de la solidarité (2001-2002)

M. François Autain, président. - Nous recevons maintenant M. Bernard Kouchner, secrétaire d'Etat puis ministre délégué à la santé entre 1997 et 2000. A ce titre, il a pu avoir à connaître du Mediator. Cette séance est ouverte à la presse et sera diffusée sur le site Internet du Sénat et éventuellement par la chaîne Public Sénat. Je dois également vous interroger, monsieur le ministre, sur vos liens d'intérêts éventuels avec l'industrie pharmaceutique, en application d'un article du code de la santé publique que vous avez vous-même fait voter en 2002.

M. Bernard Kouchner, ancien ministre de la santé et de l'action humanitaire (1992-1993), ancien secrétaire d'Etat auprès du ministre de l'emploi et de la solidarité, chargé de la santé (1997-1999), ancien ministre délégué à la santé auprès du ministre de l'emploi et de la solidarité (2001-2002). - Je n'ai pas de liens d'intérêts avec l'industrie pharmaceutique, mais je suis heureux que vous ayez cité cette loi, car la parution des décrets d'application n'a eu lieu que plusieurs années après son vote. Pendant bien longtemps, dans ce domaine comme dans d'autres, les liens d'intérêts des experts avec l'industrie pharmaceutique n'ont pas été suffisamment explorés. Au vu du nombre réduit de spécialistes, il est fréquent que les experts aient à la fois des liens avec une administration et avec l'industrie pharmaceutique. Voilà la raison d'être de la loi.

Je tiens à vous dire que j'ai ressenti cette affaire du Mediator, avec certains des membres de mes divers cabinets, comme un échec personnel. Nous avions créé l'agence du médicament, devenue par la suite l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps), pour éviter des affaires comme celle du Mediator. A travers cette initiative, reproduite dans divers pays d'Europe, nous avons voulu faire en sorte que la santé publique et plus encore la « sécurité sanitaire » - expression que nous avons créée - soient assurées de la meilleure des manières. Nous sortions alors de la commotion provoquée par le drame du sang contaminé. Il fut difficile de faire évoluer le rapport médecin-malade d'une approche de soin individuel vers une conception générale, sociétale, de la sécurité sanitaire.

En prenant mes fonctions de ministre de la santé et de l'action humanitaire, j'ai constaté d'emblée l'indigence des moyens que l'Etat mettait à la disposition de la direction de la pharmacie et du médicament. Ses locaux consistaient en un corridor où s'entassaient de manière anarchique des piles de documents. Le linoléum était troué, l'équipement sommaire. C'est dans ces locaux qu'étaient délivrées les autorisations de mise sur le marché (AMM). Les dossiers attendaient en moyenne plusieurs années, souvent trois à quatre. Nous pouvions aisément concevoir que des influences extérieures pouvaient contribuer à accélérer le traitement des dossiers. Nous étions en 1991. J'ai réagi en demandant, et en obtenant, des moyens humains pour cette direction. Le Premier ministre de l'époque, le regretté Pierre Bérégovoy, s'est montré sensible à nos arguments. Les moyens d'administration et la direction générale n'existaient tout simplement pas. De manière tout à fait caractéristique, la direction générale de la santé (DGS) était localisée en dehors de Paris.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - C'est le cas actuellement en Italie : le ministère se trouve hors de Rome !

M. Bernard Kouchner. - La DGS est la direction la plus importante du ministère, le nerf de la guerre. Je l'ai donc fait revenir au sein des locaux du ministère et ai donné davantage de responsabilités, de techniques et de moyens aux agences spécialisées, en les éloignant d'une administration centrale insuffisamment moderne et réactive. Nous avons ainsi créé l'Agence du médicament, chargée de délivrer l'AMM, en lui donnant davantage de moyens de contrôle.

Alors, comment le Mediator a-t-il pu échapper à nos fourches caudines ?

Il n'est pas douteux que nous ayons fait preuve de rigueur avec l'industrie pharmaceutique, sans animosité aucune. Dans ce maelström des nouvelles molécules créées dans le monde entier, mais surtout dans le monde anglo-saxon, peut-être avons-nous prêté une attention trop exclusive à l'industrie française, qui était dominée à l'époque par le groupe Rhône-Poulenc et quelques laboratoires de taille moyenne. Nous avions peu de moyens, ce qui a pu jouer un rôle mineur.

J'attire votre attention sur les ouvrages de Didier Tabuteau, La sécurité sanitaire et Les Comptes de Ségur, qui résument notre approche. L'alerte a été donnée pour certains dérivés des amphétamines, pour la fenfluramine et la norfenfluramine, mais pas pour le benfluorex. En effet, aucun signalement ne nous a été transmis.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Pourtant, trois médecins-conseil de l'assurance maladie ont alerté à ce sujet, par lettre, le directeur général de l'Agence du médicament en 1998.

M. Bernard Kouchner. - La politique du laboratoire a consisté à séparer les dérivés « directs », avec un effet anorexigène précis, de ce qu'il définissait comme un médicament contre le diabète, avec une action sur le métabolisme des lipides et des glucides. Hélas, cela ne nous a pas alertés. Les alertes de l'Espagne et de l'Italie ne sont venues qu'ultérieurement, en 2003 et 2004. Le fait que nous n'ayons pas agi est sans doute répréhensible. Je désire néanmoins insister sur l'analyse pharmacologique. Qu'ont fait ou qu'ont dit les médecins, cardiologues, pharmacologues et divers spécialistes impliqués dans la pharmacovigilance sur ce sujet ?

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Lors de la journée de la femme, j'ai souligné que deux pharmacologues - deux femmes - ont été sanctionnées ! L'une d'elles avait construit le système français de pharmacovigilance.

M. Bernard Kouchner. - Les prescripteurs sont également en cause : il y aurait beaucoup à dire sur l'utilisation abusive du Mediator comme coupe-faim. Une réflexion s'impose sur la médecine générale et la médecine en général. J'ai tenté d'initier un travail sur la prescription aidée par les visiteurs médicaux. Je crois avoir dit, devant le Sénat, que je souhaitais diviser par deux le nombre de visiteurs médicaux et qu'on puisse les former en permanence, ce que l'industrie pharmaceutique a refusé.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Le nombre de visiteurs médicaux a été réduit depuis.

M. François Autain, président. - On arrivera à une division par deux de leur nombre.

M. Bernard Kouchner. - Enfin, les pharmaciens respectent la prescription du médecin. Néanmoins, après le retrait du commerce des amphétamines et anorexigènes, nous savions qu'il ne restait que deux ou trois de ces produits. Là encore, la surveillance a été défaillante.

Naturellement, je n'ai pas l'intention de m'exonérer de ma part de responsabilité. Nous avions créé l'Agence du médicament pour autonomiser le fonctionnement du système : si celle-ci rendait compte au directeur général de la santé, le ministre ne devait pas être directement responsable. Nous avons créé un bel instrument susceptible de livrer une expertise qui, même si elle n'est pas préservée des influences et surtout des habitudes, a bien rempli son rôle. Néanmoins, je me sens responsable, car j'ai créé une structure que je crois performante, mais qui a péché dans cette affaire.

M. François Autain, président. - Vous avez déclaré que vous vous sentiez « responsable ». Le ministre de la santé est toujours responsable de l'inscription dans la liste des médicaments remboursés par la sécurité sociale.

M. Bernard Kouchner. - Je n'en suis pas sûr.

M. François Autain, président. - Quoi qu'il en soit, le ministre de tutelle a cette responsabilité. La commission de la transparence émet un avis, mais une décision du ministre doit le rendre effectif. Or, le ministre de l'époque n'a pas répondu à la demande de déremboursement ou de réduction du taux de remboursement du Mediator, formulée par le directeur de la sécurité sociale. Certes, le médicament n'aurait pas été retiré du marché. Cependant, le médicament est resté remboursé au taux maximal, soit 65 %, jusqu'à son retrait du marché. Avez-vous conservé un souvenir de cet épisode ? Peut-être avez-vous interrogé votre directeur de cabinet au sujet de cette note, qui figure dans le rapport.

M. Bernard Kouchner. - Je n'ai aucun souvenir concernant cette lettre. Néanmoins, quelques mois avant notre départ, une lettre a été adressée au membre de mon cabinet chargé des médicaments. Cette lettre n'a pas reçu de réponse et je le regrette. Lorsque le ministre de la santé est également responsable de la sécurité sociale, il possède une pleine autorité sur ce sujet. Malheureusement, les deux attributions n'ont été réunies qu'après les élections de 1993, lorsqu'Elisabeth Hubert a reçu une double tutelle sur la dépense - la sécurité sociale - et la recette - la santé.

M. François Autain, président. - Nous envisageons de proposer une inscription automatique sur la liste des médicaments non remboursés, ceux à service médical rendu insuffisant, sans intervention du ministre. Si tel avait été le cas, le Mediator aurait été déremboursé. Pensez-vous qu'une telle mesure serait envisageable et de nature à régler le problème ?

M. Bernard Kouchner. - Le problème des effets secondaires et des risques ne sera jamais entièrement réglé - nous ne pouvons que les réduire. La ministre des affaires sociales nous a transmis une liste de 835 médicaments dont le taux de remboursement devait être réduit, mais le Mediator a échappé au déremboursement. Voilà un autre mystère.

M. Jean-Jacques Mirassou. - Il est aisé d'expliquer a posteriori ce qui aurait dû être fait. Néanmoins, l'affaire du Mediator a été précédée du scandale de l'Isoméride, dont le protocole qui lui est très fortement apparenté. Et pourtant, le ministère s'est intéressé au déremboursement d'une longue liste de médicaments destinés aux « bains de bouche » ou au « confort digestif », en passant sous silence le Mediator. Ce sujet me préoccupe depuis le début des auditions : avant le Mediator, une molécule rigoureusement identique avait fait l'objet de signaux d'alerte.

M. Bernard Kouchner. - Le directeur de l'Agence du médicament a lutté contre les laboratoires Servier pour que l'Isoméride et le Pondéral, dont les effets centraux étaient nocifs, soient retirés. Notre attention n'a pas été attirée par le Mediator, parce que nous ne sommes pas pharmacologues et que ce médicament figurait sur une autre liste, celle des médicaments pour le diabète. Or, il semble que le Mediator n'avait pas d'effets antidiabétiques significatifs.

M. François Autain, président. - C'est en effet ce qu'ont découvert les experts.

M. Bernard Kouchner. - Les médecins ne lisent pas l'information scientifique. De plus, les visiteurs médicaux tendaient à accréditer la distinction entre le dérivé « immédiat » qu'est la fenfluramine et les dérivés moins immédiats, classés dans la catégorie des antidiabétiques. Nous n'y avons pas prêté attention, mais les pharmacologues ne nous l'ont pas signalé.

M. Bernard Cazeau. - Je m'interroge sur le fonctionnement du cabinet du ministère de la santé. Certes, le ministre n'est pas pharmacologue. Néanmoins, n'existe-t-il pas une cellule de liaison chargée d'informer le ministre sur ces questions ? Les laboratoires ou leurs intermédiaires n'exercent-ils pas une pression sur les ministres ou sur leur entourage ?

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Notre mission d'information a pour but d'exercer un contrôle et de faire évoluer la politique du médicament. De quelles procédures de remontée de l'information des agences et des administrations centrales disposiez-vous pour les alertes sanitaires ?

M. Bernard Kouchner. - Nous avions des rapports très étroits et périodiques avec toutes les agences, qui rendaient compte au directeur général de la santé. Par surcroît, des réunions de sécurité sanitaire se tenaient deux fois par mois, le mercredi matin, avant le conseil des ministres. Les représentants des agences, mais aussi des spécialistes, y participaient. Nous avons inventé l'expression même de sécurité sanitaire. Des cardiologues étaient présents. Or, je ne me souviens pas que l'un d'entre eux m'ait signalé des cas de valvulopathie liés au Mediator.

M. François Autain, président. - La première notification d'une valvulopathie liée au Mediator n'a eu lieu qu'en 1999, alors que vous aviez quitté le ministère de la santé.

M. Bernard Kouchner. - Si la pharmacovigilance, dirigée par un pharmacologue, ne prend pas ces éléments en compte, nous pouvons en effet nous interroger sur l'existence de pressions. Je ne crois pas que des pressions directes aient été exercées. Les conseils et rencontres de sécurité sanitaire se tenaient régulièrement à 8 heures du matin, même sans ordre du jour particulier. Jamais l'attention du ministre n'a été attirée sur le Mediator. Ce défaut de vigilance aurait pu s'expliquer par des pressions ou par une méconnaissance compréhensible, au vu de l'étendue des connaissances. Or, des spécialistes participaient à ces réunions.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Vous avez attiré notre attention sur votre action, qui a consisté à construire un dispositif d'agences similaire à celui qui existait au niveau européen. Or, les auditions précédentes ont mis en évidence une coproduction entre l'industrie pharmaceutique, via les lobbies, et l'Agence européenne. Ce système n'a-t-il pas été reproduit au niveau national ? Faut-il opérer une recentralisation ? La sécurité sanitaire n'a-t-elle atteint son niveau actuel qu'en raison des moyens financiers et techniques dont dispose l'Afssaps ?

M. Bernard Kouchner. - En effet, il est particulièrement important de disposer de moyens techniques et de laboratoires d'analyses. Ces moyens ont été mis en place grâce à la création de l'Agence du médicament. Auparavant, la situation était embarrassante pour le Gouvernement et la France. Il m'a paru opportun d'imposer aux laboratoires une participation financière dont ils récolteraient les fruits à travers l'AMM. Cependant, ceux-ci n'avaient pas pour autant accès à la direction, au fonctionnement et à l'administration. Ils versaient des taxes pour la prise en charge des trois stades de l'expertise menant à la décision, que l'AMM soit accordée ou non.

En procédant à une centralisation, nous retomberions dans les ornières qui ont porté du tort à notre industrie pharmaceutique, dont il ne faut pas oublier que les progrès considérables ont bénéficié aux patients. Le risque de scandales analogues à ceux du Stalinon, du Distilbène ou de la Thalidomide n'en serait qu'augmenté. L'Agence doit fonctionner avec des garde-fous et des contrôles plus renforcés dans chaque discipline.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Une nouvelle réforme institutionnelle est-elle nécessaire ou suffirait-il de procéder à une mise en coordination des institutions ?

M. Bernard Kouchner. - Une mise en coordination des institutions et surtout un audit externe permanent me semblent indispensables. Nous aurions dû prêter attention aux alertes de la revue Prescrire. Les habitudes de travail finissent par installer une forme de morgue scientifique analogue à la morgue médicale que nous avions combattue en créant cette agence. Je suis fier de la loi sur le droit des malades.

M. François Autain, président. - C'est à cette loi du 4 mars 2002, dite « loi Kouchner », que nous avons fait référence en introduisant cette audition.

M. Bernard Kouchner. - Nous avons voulu faire en sorte que les intéressés, en l'occurrence les médecins, soient en mesure de s'interroger sur leur propre compte. L'institution d'un champ intellectuel concurrentiel serait souhaitable : les responsabilités ne doivent pas s'exercer en circuit fermé. Peut-être un afflux critique venu de l'extérieur a-t-il manqué à l'Afssaps ?

M. François Autain, président. - Des progrès ont été réalisés, avec la retransmission de la commission d'AMM consacrée à l'Actos, à laquelle Le Figaro a consacré deux articles.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Jugez-vous possible et souhaitable d'interdire tout lien d'intérêts dans les commissions d'experts ?

M. Bernard Kouchner. - Nous avons rencontré ces problèmes dans le domaine de l'expertise psychiatrique. Les listes immuables d'experts doivent faire l'objet d'un véritable bouleversement. Le risque est d'orienter les meilleurs experts vers l'industrie pharmaceutique. Le fait d'avoir travaillé dans un laboratoire ne doit pas jeter le soupçon sur l'ensemble des travaux pharmacologiques d'un expert. Il s'agit d'une question complexe. Je vous conjure de ne pas recentraliser le dispositif, quitte à mettre en place une surveillance de l'Afssaps par une personnalité « politique ». Ne revenons pas à la situation antérieure.

M. Jean-Jacques Mirassou. - Un panel d'experts présentant toutes les garanties nécessaires au moment de leur désignation risque de voir son acuité s'étioler à force de fonctionner en vase clos. C'est pourquoi vous préconisez de faire appel à des experts extérieurs susceptibles de livrer une analyse sur un médicament particulier. Le problème consiste à s'assurer qu'ils agiront en toute indépendance, avec loyauté et honnêteté. Une évolution culturelle est nécessaire afin qu'un tel dispositif atteigne son seuil d'efficacité et d'opérabilité. Il me semble impossible de procéder ex abrupto. Il faut lisser le dispositif. Je me suis toujours étonné que la puissance publique ne possède pas les mêmes capacités que les laboratoires pour les recherches sur les molécules ou un jugement critique sur leurs effets secondaires.

Je crains qu'avec les progrès d'Internet, la loi Kouchner sur les droits des malades ne provoque de véritables ravages. En effet, les patients risquent de s'informer sur les effets indésirables des molécules avant d'en connaître les effets positifs. Seul le généraliste ou le prescripteur est en mesure de guider le malade en lui expliquant les effets du médicament, positifs et négatifs. En tant qu'ancien prescripteur, je suis particulièrement taraudé par la place croissante de l'information sur Internet. Auparavant, le médecin était le détenteur exclusif du savoir. Le scandale du Mediator risque d'avoir des effets délétères dans ce domaine. Pour ma part, je me suis abstenu de toute déclaration intempestive, car je m'interdis d'aller contre le contact privilégié entre le prescripteur et son malade. Il s'agit d'un débat de société.

M. Bernard Kouchner. - Voilà la philosophie des presque sept années que j'ai passées au ministère de la santé. Je ne puis vous donner tort, ni vous donner entièrement raison. Il était impossible de maintenir en l'état le rapport médecin-malade, qui reposait sur le mandarinat et la soumission. La société ne le voulait pas, et l'information du public fait des progrès. L'Internet, que nous vouons aux gémonies, rend bien des services : il permet d'apprendre, de connaître, de toucher le public.

Nous aurions dû prévenir le scandale du Mediator. Une enquête est nécessaire pour déterminer les responsabilités.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Il ne s'agit pas ici d'une mission d'enquête. Nous ne sommes pas des juges.

M. Bernard Kouchner. - Je le comprends. Le Mediator ne remet pas en question le rapport nouveau entre le soignant et le soigné - je me refuse à employer le terme de patient, qui dénote la souffrance. Si, au vu des contre-indications d'un médicament découvertes sur Internet, vous décidez de ne pas le prendre, cette décision vous appartient. Des rapports ouverts sont nécessaires avec celui qui détient une science dont le malade a besoin. Il faut préserver cette alchimie formidable qu'est le rapport médecin-malade. Le malade critique la médecine en général, le système de santé, mais jamais son médecin. Dans le scandale du sang contaminé, nous avons été pris en faute dans un domaine de sécurité sanitaire où nous étions pleinement informés. Dans le cas du Mediator, l'information faisait défaut. Si une personne de mon entourage connaissait la nocivité potentielle du benfluorex, alors nous sommes responsables. A l'époque, les décisions étaient prises par le cabinet, avant la création des agences. Cependant, je ne crois pas que l'information fût disponible.

M. François Autain, président. - La connaissance de la nature de la molécule progressait au fil du temps. Les autorités auraient pu agir plus tôt.

M. Bernard Kouchner. - En effet.

M. Bernard Cazeau. - A partir des années 1995-2000, la pratique consistant à réunir dans le même médicament deux corps chimiques dont l'action était différente a été progressivement abandonnée. Pendant longtemps, des médicaments à la fois antibiotiques et anti-inflammatoires ont été commercialisés. Le Mediator relevait de cette catégorie. Si les deux molécules avaient été séparées, les effets nocifs de la première auraient été identifiés beaucoup plus rapidement. C'est pourquoi je m'interroge sur d'éventuelles pressions, même si vous n'êtes pas concerné.

M. Bernard Kouchner. - A ma connaissance, aucune pression n'a été exercée. Deux cents molécules anorexigènes ont été synthétisées par les laboratoires Servier, suivant la méthode habituelle d'ajout de radicaux. Des trois médicaments issus de ce travail, le Pondéral, l'Isoméride et le Mediator, les deux premiers ont été interdits et le dernier a échappé à notre vigilance. Je ne me l'explique pas. J'exclus toute dissimulation de la part des membres de mon cabinet, dont je reste très proche.

Mme Marie-Christine Blandin. - Une instance ou des protocoles ne devraient-ils pas garantir aux citoyens l'application des lois, règles et règlements ? Vous avez indiqué que les décrets d'application de votre loi sur les droits des malades avaient été promulgués plusieurs années après le vote. Vous aviez également institué un médecin prescripteur référent par hôpital pour juguler la prescription abusive d'antibiotiques, or les mandarins en ont empêché la mise en place. Le Sénat a voté à l'unanimité, voici un an, la création d'une instance de garantie de l'indépendance de l'expertise. Rien n'a été mis en oeuvre. A l'Afssaps, les déclarations d'intérêts n'ont pas été remplies jusqu'au scandale du vaccin contre la grippe.

M. François Autain, président. - Certains experts qui siégeaient au comité technique de vaccination n'ont pas rempli leur déclaration d'intérêts avant fin 2009. Au contraire, l'application de cette disposition s'est améliorée au fil des années à l'Afssaps.

Mme Marie-Christine Blandin. - Les entreprises du médicament (Leem) siégeaient dans les commissions de l'Afssaps sans en avoir le droit. Le Parlement voit ses votes ignorés et les ministres portent des lois qui ne sont pas appliquées. Une certaine rigueur fait défaut.

M. Bernard Kouchner. - La santé n'est pas le seul domaine concerné ! Le Conseil d'Etat a mis cinq ans pour publier les décrets d'application de la loi sur les droits des malades. Une multiplicité d'intérêts et l'encombrement administratif entrent en jeu. Néanmoins, ce délai est inadmissible. Les dispositions sur les rapports d'intérêts entre les laboratoires et les experts ont été relativement, peut-être insuffisamment, respectées. Cependant, vous ne pouvez empêcher un expert de quitter l'administration pour aller travailler dans l'industrie pharmaceutique.

M. François Autain, président. - Le cas s'est déjà produit.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - En tant que ministre, quelles mesures avez-vous engagées à propos de la prescription hors AMM ?

M. Bernard Kouchner. - Le pharmacien a le droit de contacter le médecin en cas de prescription hors AMM. Il a été calculé que dans 20 % des cas, le Mediator était utilisé de façon abusive, pour son seul effet amaigrissant.

M. François Autain, président. - Cette proportion est estimée entre 10 % et 50 %.

M. Bernard Kouchner. - Vous n'ignorez pas que l'utilisateur reprend du poids dès l'arrêt du traitement... Nous revenons à Internet, où il est possible de trouver tous les types de médicaments. Comment réguler cette consommation ? L'abus d'usage est souvent causé par le bouche à oreille. Il fut un temps où les amphétamines étaient en vente libre. De grandes oeuvres ont été écrites sous leur influence. La société évolue.

Chaque année, on dénombre 400 000 nouveaux consommateurs de drogue. Il m'est difficile de faire entendre ma position, mais un changement d'état d'esprit s'impose. Nous n'avons pas encore trouvé le moyen de réduire la dépendance. Quels sont les procédés répressifs ? Nous avons souffert d'une forme de cécité causée par l'installation d'une culture de l'appareil. Les autorités régulatrices n'ont pas délibérément mal agi. Au moment de la création de l'Agence du médicament, 9 000 médicaments étaient en vente dans notre pays.

M. François Autain, président. - Aujourd'hui, ce nombre est évalué à 4 500.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Et, au Royaume-Uni, seuls 450 médicaments sont autorisés !

M. Bernard Kouchner. - D'autres scandales ont été autrement plus meurtriers que le Mediator. Je pense au Vioxx. Sans l'Agence du médicament, la situation aurait probablement été bien pire.

M. François Autain, président. - Il n'est pas dans notre intention de supprimer l'Afssaps !

M. Bernard Kouchner. - Je vous remercie de m'avoir permis de m'exprimer. Je reste le coeur gros de ne pas avoir repéré, avec mon cabinet, cette molécule nocive. Trop de patients en ont souffert.

Jeudi 5 mai 2011

- Présidence de M. François Autain, président -

Audition de Mme Corinne Lepage, députée européenne, ancien ministre de l'environnement (1995-1997)

M. François Autain, président. - Nous souhaitons vous entendre sur les expertises et la gestion des conflits d'intérêts.

Mme Corinne Lepage, députée européenne. - Ces questions me tiennent à coeur. Elles renvoient au fonctionnement du système démocratique ; je songe aussi à la confiance des patients dans des médicaments dont ils ont été finalement les victimes. J'évoquerai le travail mené au Parlement européen sur la pharmacovigilance. La législation européenne a été renforcée mais elle demeure insuffisante, en particulier sur les conflits d'intérêts. Le texte sur l'information des patients de fin 2008 était incompatible avec nos principes et l'Assemblée nationale s'en était fortement émue, elle avait voté un rapport très critique. Nous sommes revenus de loin par rapport à cette première mouture qui, il est vrai, avait le mérite de faire l'unanimité contre elle. Elle autorisait en effet les laboratoires à communiquer directement avec les patients ! Elle jouait sur les mots, information et publicité étaient habilement confondues. Le projet a été remanié en profondeur.

M. François Autain, président. - Tout ce qui était de la publicité déguisée a été écarté du texte. Nous parlons, je le précise, non pas de la directive de 2010 mais de celle qui est en préparation.

Mme Corinne Lepage. - Au Conseil européen du 6 décembre dernier, la Commission a fait part de sa volonté de modifier le texte.

On a refondu l'an dernier le texte sur la pharmacovigilance : ce fut aussi l'occasion d'un débat intense et nous avons obtenu des avancées en faveur des patients et de la transparence : exigences renforcées pour les demandes d'autorisation de mise sur le marché (AMM), meilleure identification des médicaments soumis à autorisation supplémentaire, renforcement d'Eudravigilance, possibilité de demander à la Commission l'évaluation de la lisibilité d'une notice. Il reste à améliorer le financement de l'Agence européenne du médicament, qui provient à 80 % de l'industrie pharmaceutique.

M. François Autain, président. - En France, c'est 100 % !

Mme Corinne Lepage. - M. Xavier Bertrand entend modifier ces règles : je le souhaite vivement ! Le contrôle de la gestion des fonds doit selon moi être confié aux autorités nationales. J'ai présenté à la commission de l'environnement un amendement tendant à ne prévoir que des financements essentiellement publics pour les activités liées à la pharmacovigilance, je n'ai pas été suivie. Je connais la situation budgétaire des Etats mais je souhaitais au moins des financements majoritairement publics.

Il est pourtant manifeste que les résultats de l'expertise varient du tout au tout selon qui la paie.

M. François Autain, président. - Il en va de l'expertise comme des sondages d'opinion.

Mme Corinne Lepage. - Financement par le demandeur, par la puissance publique, par des associations : les résultats des études ne sont jamais les mêmes. Les parlementaires européens en ont fait l'expérience lors de l'épidémie de grippe H1N1. A l'été 2009, le European Centre for Diseases Prevention and control (ECDC), financé à 100 % par de l'argent public, nous a dit que l'épidémie n'était pas grave, qu'un vaccin en cours de test serait prêt à l'automne, réservé aux adultes en bonne santé - il fallait attendre le mois de janvier suivant pour vacciner les enfants, les femmes enceintes et les personnes à risque, d'autres tests étant nécessaires auparavant.

A quinze jours d'intervalle, l'Agence européenne du médicament (EMA), nous informe que l'épidémie est très grave, qu'il faut vacciner tout le monde... en commençant par les enfants, les femmes enceintes et les personnes à risque. Nous avons interrogé notre interlocuteur sur les tests, il nous a répondu : « les tests sont inutiles, nous avons effectué une modélisation ». Dans notre rapport sur la gestion de l'épidémie de grippe H1N1, nous posons la question : pourquoi les autorités ont-elles retenu la version de l'EMA et non celle de l'European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) ?

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - On nous a signalé lors des auditions sur la grippe H1N1 que le vaccin pouvait entraîner des problèmes respiratoires. Les tests l'avaient montré mais on n'en a pas tenu compte !

Mme Corinne Lepage. - En outre, dans cette affaire, les risques secondaires ont été pris en charge par les Etats, non par les laboratoires. Et comme chaque Etat a négocié de son côté son approvisionnement en vaccins, les enchères ont monté. Au final, le coût a été démesuré, on a pris un risque sanitaire et la défiance s'est installée dans la population à l'égard de ce qu'affirment les autorités. Moi-même, comme députée, je ne savais plus quoi penser ! Sur quoi fonder notre décision ? C'est intolérable.

Le texte sur la pharmacovigilance n'a pas réglé tous les problèmes. L'EMA n'a recommandé officiellement qu'en 2009 le retrait du Mediator du marché européen. La décision a été prononcée le 14 juin 2010. L'agence estime qu'elle n'avait pas mandat pour évaluer ce médicament, elle précise qu'elle n'a jamais été saisie de cette affaire entre 2000 et 2009, mais le choix des dates n'est pas innocent, puisqu'elle avait été saisie en 1999 !

M. François Autain, président. - Mais aucun Etat n'a saisi l'EMA en appliquant la procédure de l'article 12 ! L'EMA était extérieure à cette affaire puisque le Mediator a été mis sur le marché selon des procédures nationales. L'agence n'intervient qu'à la demande des Etats membres, or ni la France ni l'Italie ne l'ont saisie.

Mme Corinne Lepage. - Effectivement, elle n'avait pas obligation d'intervenir. Et malheureusement, les récentes modifications ne changent rien à cela, l'affaire pourrait donc se reproduire ! Je rappelle que le Mediator a été retiré du marché en Suisse en 1998, en Espagne en 2003...

M. François Autain, président. - C'est le titulaire de l'autorisation qui a retiré le produit du marché espagnol...

Mme Corinne Lepage. - Il en a été de même en Italie. Le Mediator a été retiré au Luxembourg en 2006, l'AMM suspendue en 2009 ; il a été retiré en Grèce en 2008, où la commercialisation avait été arrêtée en 2005 ; il a été retiré au Portugal en 2009 après ce qui s'est passé en France.

Il est regrettable qu'un retrait à l'initiative du titulaire de l'AMM n'entraîne pas une saisine automatique de l'EMA. Je ne dis pas que l'Agence européenne soit responsable, mais que des modifications dans les règles actuelles seraient bienvenues. Lorsqu'un laboratoire retire discrètement son produit de la vente, pays après pays, il y a lieu de s'y intéresser, même en l'absence d'une saisine par un Etat. L'EMA, à mon avis, ne s'est pas donné beaucoup de mal, mais je reconnais que juridiquement elle n'est pas en tort.

Il serait nécessaire que le retrait d'un médicament à la demande du laboratoire soit suivi d'une information auprès des autorités nationales.

Autre problème : des organisations non gouvernementales (ONG), dont Formindep, m'ont alertée fin janvier dernier sur le parcours de l'ancien directeur exécutif de l'EMA. J'ai immédiatement demandé des éclaircissements à l'agence ainsi qu'au commissaire européen à la santé, M. John Dalli. J'ai interrogé l'agence sur les règles déontologiques appliquées en cas de départ de ses dirigeants. En l'occurrence, le directeur exécutif a informé l'agence par un courrier du 20 décembre 2010 qu'il la quittait pour créer une société et mettre son expérience à disposition du public, des associations, des autorités...

M. François Autain, président. - Il n'a pas mentionné les laboratoires, bien sûr.

Mme Corinne Lepage. - Il indiquait qu'il gérerait scrupuleusement les éventuels conflits d'intérêts.

Et il devient tout de suite après le directeur scientifique et stratégique d'un laboratoire, qui ne se prive pas de communiquer largement sur ce recrutement - quel succès en effet et quelle publicité pour cette entreprise ! Or, le 17 janvier la réponse de l'EMA à son ancien collaborateur est laconique : puisque vous gérez vos conflits d'intérêts, tout va bien. Plus tard, au moment même où l'EMA m'adressait les courriers échangés entre elle et son ancien dirigeant, elle a écrit à nouveau à celui-ci, pour préciser les restrictions imposées à son activité future. Coïncidence ?

Quoi qu'il en soit, si les associations ne m'avaient pas informée, jamais je n'aurais su cela. Mais l'affaire a fait du bruit, au point que le Parlement, la semaine prochaine, reportera peut-être la décharge budgétaire de l'EMA à plus tard, en attendant que le fonctionnement de l'agence soit infléchi. Un vote en ce sens serait un acte fort : j'espère que l'Assemblée suivra la recommandation du rapporteur de la commission du contrôle budgétaire. Le Parlement commence à sortir l'artillerie lourde !

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - De tels votes se sont déjà produits dans le passé, mais rarement.

Mme Corinne Lepage. - Deux fois j'ai voté contre le quitus à l'EMA ou à l'Autorité européenne de sécurité des aliments (Efsa), la European Food Safety Authority, pour des raisons tenant à la manière dont ils gèrent les conflits d'intérêts. Nous n'étions pas nombreux à le faire...

La présidente du conseil d'administration de l'Efsa exerçait des fonctions au sein de l'International Life Sciences Institute (ILSI), l'organisme de lobby de l'agroalimentaire. L'ISLI regroupe 474 entreprises dont Nestlé, Coca-Cola, etc. Et l'Efsa est chargé d'instruire les demandes d'autorisation dans ce secteur ! La présidente a démissionné de l'ISLI, pas de l'Efsa. Quant au « panel OGM », son président fait aussi partie de l'ISLI ! Cela ne peut plus durer...

M. François Autain, président. - Les dirigeants de l'EMA ne se privent pas de participer à des think tanks financés par l'industrie pharmaceutique.

Mme Corinne Lepage. - C'est fréquent !

M. François Autain, président. - On y trouve aussi de hauts fonctionnaires français qui ont des responsabilités sensibles dans le domaine de l'évaluation des médicaments ou la fixation de leurs prix.

Mme Corinne Lepage. - Ces pratiques sont intolérables. Elles sont hélas très ancrées dans les moeurs, personne n'étant jamais allé y regarder de près. Ou plutôt, ceux qui l'ont fait ont été considérés comme des marginaux. Dans le rapport que j'avais remis à M. Jean-Louis Borloo sur la gouvernance écologique au début des discussions du Grenelle, début 2008, j'abordais les questions de l'information, l'expertise, la responsabilité dans les domaines des nanotechnologies et des organismes génétiquement modifiés (OGM). Je formulais des propositions sur les conflits d'intérêts. Aucune n'a été retenue dans les lois qui ont suivi.

Ce dont nous parlons n'est du reste que la partie émergée de l'iceberg. Il y a tout le reste. Par exemple, la pratique dite « des portes tournantes » : un cadre de laboratoire ou l'avocat de cette entreprise rejoint la commission d'expertise le temps nécessaire pour veiller à l'obtention d'une autorisation ; puis il revient à son poste antérieur. Mme Suzy Renckens a quitté l'Efsa et rejoint du jour au lendemain le groupe Syngenta. Chacun a le droit de changer de vie, mais de tels départs témoignent de contacts antérieurs et c'est cela qui me dérange. Et voilà comment on peut aboutir à des catastrophes comme celle du Mediator.

Il faudrait parvenir à un système dans lequel on ne se prive pas de l'expertise privée, car la recherche y est de haut niveau, mais en nous dégageant du piège dans lequel nous nous sommes enferrés en abandonnant à l'expertise privée le soin d'orienter les choix publics. Je plaide pour une expertise contradictoire et pluraliste. Je suis avocate et je crois fermement au pouvoir des procédures contradictoires. Un panel neutre, ensuite, prend la décision.

M. François Autain, président. - Un panel composé de personnes qui n'ont pas de lien d'intérêts avec le laboratoire qui demande une autorisation.

Mme Corinne Lepage. - Tout le monde rirait si nous suggérions des experts « indépendants » : ceux-ci doivent à tout le moins ne pas être dépendants. Les experts du laboratoire exposeraient leurs arguments, les opposants diraient les leurs. Le processus de décision serait complètement différent. Certes, le secret industriel doit être respecté : mais il s'arrête là où commence la connaissance des données de santé, d'environnement, qui sont d'intérêt général. Les données doivent être publiques.

Il faut aussi un statut des experts, pour éviter d'une part le mélange des genres entre évaluation des risques et gestion des risques, d'autre part le déni de responsabilité.

M. François Autain, président. - C'est la raison pour laquelle on a créé l'Afssaps.

Mme Corinne Lepage. - Experts et décideurs se renvoient trop souvent la balle lorsque l'on invoque leur responsabilité. Il est temps de fixer très clairement les droits et devoirs, les obligations et responsabilités, des uns et des autres.

M. François Autain, président. - Que penseriez-vous d'une autorité indépendante ?

Mme Corinne Lepage. - C'est ce que j'avais proposé à M. Jean-Louis Borloo : une entité chargée de définir les règles du jeu et de sanctionner les infractions. Le rapport Sauvet contient des propositions intéressantes.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Que pensez-vous des omissions dans les déclarations ?

Mme Corinne Lepage. - Elles sont graves ! En droit, le faux par omission existe.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Certains laboratoires manoeuvrent pour présenter une demande à tel moment plutôt qu'à tel autre pour des raisons de concurrence.

Mme Corinne Lepage. - Il est ici question des seuls experts, non des laboratoires. Dans le rapport d'initiative de Mme Michèle Rivasi, nous avions prévu des déclarations d'intérêts, publiées, contrôlées, sanctionnées. Or, à la demande du parti populaire européen (PPE), je dois le dire, contrôle et sanction ont été retirés de la résolution : nous avons lors du vote été minoritaires. La formulation qui demeure est presque un appel au meurtre : « déclarez ce que vous voulez, peu importe ! »

M. François Autain, président. - Mais la législation nationale n'est pas obligée de se cantonner à cela.

Mme Corinne Lepage. - Heureusement qu'il n'est pas interdit de faire mieux !

Mme Marie-Thérèse Hermange. - Les modèles nationaux d'agences sont reproduits au niveau européen. La délégation du Sénat s'est penchée sur la question des agences. Le financement de l'Afssaps peut-il s'affranchir de tout lien avec les laboratoires ? On connaît les restrictions budgétaires actuelles. L'ancienne direction du médicament, qui occupait quelques mètres carrés du ministère et employait quelques personnes, est devenue une agence, dotée d'un personnel nombreux et de superbes locaux. Comment la financer ?

Mme Corinne Lepage. - On est pris entre deux feux. On souhaiterait une indépendance complète de l'aide à la décision publique par rapport au privé, mais en période de vaches maigres sur le plan budgétaire, on ne peut être trop naïf... Un financement majoritairement public serait déjà une avancée, avec des dotations fixées à trois, quatre ou cinq ans pour plus de visibilité. Afin d'éviter que les « donateurs » de fonds n'influent sur les résultats des études, peut-être faudrait-il adopter des montages financiers moins primaires. Aujourd'hui, le demandeur paie. Demain, qu'il soit laboratoire pharmaceutique, groupe agroalimentaire, chimiste ou autre, il pourrait verser sa contribution à un fonds global qui répartirait les dotations entre les agences. Disjoindre ainsi le lien entre allocation et utilisation des fonds ne pourrait nuire...

M. François Autain, président. - Il existe aujourd'hui onze taxes parafiscales sur l'industrie pharmaceutique. Elles sont versées au budget général, financent des agences ou vont à l'assurance maladie. Prenons conscience que l'argent des laboratoires est de l'argent public puisqu'il provient des remboursements de sécurité sociale. Les taxes n'ont rien de scandaleux. Nous n'avons pas achevé notre réflexion sur cette question. Mais il nous semblerait judicieux de réduire le nombre de taxes - par souci de simplification - et d'affecter celles qui restent soit vers le budget général, soit vers un fonds chargé de redistribuer les sommes entre agences.

Mme Corinne Lepage. - Au niveau européen cela se passe de la même façon, c'est le demandeur de l'autorisation qui finance l'étude. Cela ne peut fonctionner. Je présenterai un amendement pour écarter cette pratique.

M. Jacky Le Menn. - Votre vision me semble bien angélique. La concurrence économique de tous contre tous est exacerbée et les chercheurs savent d'où coule l'argent. La recherche publique est sous-dotée et il faudrait, dans le budget européen ou national, augmenter considérablement les crédits pour que les meilleurs chercheurs s'intéressent au public. Leur intérêt converge le plus souvent avec celui des firmes privées.

M. François Autain, président. - Pourtant le marché pharmaceutique français n'est pas un vrai marché, il n'y règne pas de vraie concurrence, puisque les prix y sont administrés. Pour les laboratoires, la situation est formidable : s'ils mettent en vente un nouveau médicament, identique à celui d'un concurrent, le prix sera le même - ils n'auront pas à le vendre moins cher pour qu'il se fasse une place. Les groupes profitent de tous les avantages d'une économie administrée sans en subir les inconvénients.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Le conflit d'intérêts ne se limite pas à l'intérêt financier et il serait utile de savoir d'où parle l'expert qui soutient une demande.

Mme Corinne Lepage. - Je ne suis pas naïve et j'ai suffisamment vécu pour avoir vu beaucoup de choses. La recherche publique n'a qu'un budget modeste et la conjoncture n'est pas à son augmentation. Au plan européen, pour financer les services diplomatiques ou d'autres nouveaux postes budgétaires, on en ponctionne d'autres. Le surcoût d'Iter, 1,4 milliard d'euros, a été financé par l'agriculture à hauteur de 400 millions d'euros, par la recherche pour 400 millions, etc.

Un système contradictoire aurait l'avantage de nous créer une obligation de financement : il faudrait bien payer les expertises ! On nous dit que des règles trop strictes chasseraient les groupes pharmaceutiques d'Europe. Que l'on se rassure, le marché reste avantageux pour eux, comme le soulignait à l'instant votre président.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Quelles mesures législatives pourraient améliorer encore la directive en préparation sur l'information ?

Mme Corinne Lepage. - Qui contrôle l'information donnée au patient ? Là se situe le point essentiel. Nous n'avons pas évoqué la fraude sur Internet, où des médicaments sont vendus hors de tout contrôle.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Le Sénat s'est saisi du sujet.

M. François Autain, président. - La France est moins touchée que les autres.

Mme Corinne Lepage. - Mais ce phénomène prend en Europe des proportions considérables. C'est sur Internet, bien sûr, que publicité et information sont le plus aisément mélangées. Il faut aussi parler du rôle du praticien dans l'information du patient. Enfin, nous devons nous pencher sur la façon dont sont gérées les alertes sur les effets secondaires. Les associations proposent que l'on instaure des forums de discussions. Il y a des progrès à faire sur les certificats de décès : aujourd'hui, si l'on ne meurt pas de cancer, on meurt d'un arrêt cardiaque... Mais a-t-on pris du Mediator durant les années récentes ? Y a-t-il ou non une valvulopathie ? Rien n'est précisé.

M. François Autain, président. - La pharmaco-épidémiologie gagnerait à de meilleurs certificats de décès.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Comment s'assurer de la pertinence des alertes ? Certains patients ont pris du Mediator pendant des années et n'ont eu aucun problème ; on nous a, du reste, conseillé d'explorer la piste de la prédisposition génétique.

La norme d'élaboration du médicament est pasteurienne, mais le médicament est ensuite utilisé pour des pathologies chroniques. La modélisation n'est plus adéquate.

Mme Corinne Lepage. - Dans mon rapport à M. Jean-Louis Borloo, sachant que des lanceurs d'alerte peuvent être mal intentionnés - concurrent sans scrupules, employé mécontent,... - je prévoyais leur protection, mais aussi des sanctions lorsque la démarche vise à nuire.

Quant à la modélisation, les événements de Fukushima remettent en cause notre approche probabiliste du risque. Si un accident n'est pas prévu dans les études de probabilité, il ne s'agit pas d'un risque mal évalué : on ne l'a pas évalué du tout ! Le début du XXIe siècle remet en cause les méthodes d'évaluation du risque en vigueur au XXe siècle. Il faut avoir l'humilité de reconnaître les limites de celles-ci.

De la même manière, telles études sur les rats, en matière de pesticides et d'OGM, ne comportent pas d'examen de l'effet dose : elles ne disent pas si le risque augmente avec la quantité de produit ingéré ou diffusé. Les études ne retiennent pas les effets différenciés : si les mâles réagissent en grossissant et les femelles en maigrissant, elles concluront à l'absence d'effet poids, en moyenne !

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Sur le benfluorex, le laboratoire Servier nous a dit que les conséquences n'étaient pas les mêmes sur les rats et sur les hommes. Avec le type de règles que vous décrivez, je ne m'en étonne plus !

M. François Autain, président. - Je ne suis pas certain de pouvoir vous suivre : il ne s'agissait pas exactement de cela.

Mme Corinne Lepage. - Ceux qui ont mis en place ces règles y ont intérêt. Comment le politique peut-il reprendre la main sur ces sujets qu'il a abandonnés ? Voilà la question qui nous est posée.

M. François Autain, président. - Je vous remercie.

Audition de M. Philippe Even, professeur émérite à l'Université Paris-Descartes, président de l'Institut Necker, auteur d'un rapport avec M. Bernard Debré sur la refonte du système français de contrôle de l'efficacité et de la sécurité des médicaments

M. François Autain, président. - Monsieur le professeur, je vous souhaite la bienvenue. Professeur émérite à l'Université Paris Descartes et président de l'Institut Necker, vous êtes l'auteur d'un rapport avec M. Bernard Debré sur la refonte du système français de contrôle de l'efficacité et de la sécurité des médicaments.

Cette audition, publique et ouverte à la presse, fait l'objet d'un enregistrement audiovisuel en vue d'une diffusion sur le site Internet du Sénat et, éventuellement, sur la chaîne Public Sénat.

En application du code de la santé, pouvez-vous indiquer quels sont vos liens éventuels avec des entreprises produisant ou exploitant des produits de santé ou avec des organismes de conseil intervenant en ce domaine ?

M. Philippe Even. - Je n'ai jamais eu aucun lien avec quelque industrie que ce soit et, en particulier, avec l'industrie pharmaceutique.

Début janvier, le Président de la République a chargé M. Bernard Debré et, par ricochet, moi-même d'une étude avec un objectif précis : proposer une réforme radicale de notre système de contrôle du médicament. Pour ma part, je n'ai jamais eu le sentiment de marcher sur les brisées des missions parlementaires. Celles-ci doivent d'abord fournir une analyse approfondie de l'affaire du Mediator ; nous devions formuler rapidement des propositions de réforme radicale dont le Gouvernement s'inspirera ou non ; et, ensuite, vogue la galère ! Initialement, il était question d'un projet de loi déposé en août ; j'ai cru comprendre qu'il avait deux mois de retard. M. Debré et moi-même travaillons à la rédaction d'un avant-projet de texte qui sera soumis au Gouvernement très prochainement. Le but n'est aucunement de gêner l'action des parlementaires.

M. François Autain, président. - Nous ne l'avons jamais pensé... Votre rapport n'est pas un obstacle ; il nous aidera à préciser notre position. Plus nous sommes nombreux, mieux c'est...

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Les sénateurs sont des sages, ils ont l'habitude de travailler avec détermination et dans la tranquillité...

Votre mission a débuté peu de temps après la publication du rapport de l'Igas. Pouvez-vous préciser son cadre ? M. Bernard Debré a-t-il reçu une lettre de mission ?

M. Philippe Even. - Non, car M. Debré préférait éviter d'être nommé parlementaire en mission pour, si j'ai bien compris, conserver son siège de député.

En bref, je crois le travail de votre mission et notre approche complémentaires.

Permettez-moi une mise au point : dans le cadre des missions parlementaires sur le Mediator, une personne a tenu des propos me concernant qui, sans être diffamatoires ou calomnieux, trahissent une complète ignorance de l'affaire de la ciclosporine. Le recours à la ciclosporine dans le traitement du Sida relève de la proposition double et simultanée de l'équipe de M. John Ziegler, alors directeur du National Cancer Institute aux Etats-Unis, et celle de M. Jean-Marie Adrien et moi-même. Depuis, plus de deux cents articles scientifiques ont validé cette hypothèse, défendue par les plus grands immunologistes et virologues du monde, dont M. Rolf Zinkernagel, lauréat du prix Nobel de médecine. La dernière étude, réalisée par le National Institute of Health aux Etats-Unis, montre que l'utilisation de la ciclosporine permet de réduire les doses d'antiviraux pour des résultats identiques ou supérieurs et, donc, la toxicité. Les arguments scientifiques sont donc solides dans cette aventure de la ciclosporine. Je parle d'ouverture car la ministre de la santé d'alors, mise en difficulté par le scandale du sang contaminé, déclencha un hourvari médiatique un an avant les élections de 1986...

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Ces propos n'ont pas été tenus au Sénat...

M. Philippe Even. - Aujourd'hui paraît Les leçons du Mediator. Ce livre reprend l'intégralité du rapport de M. Debré et moi-même ainsi que ses annexes, qui ne figuraient pas dans le rapport en ligne. Celles-ci comportent des données chiffrées intéressantes. Tout d'abord, une analyse de la valeur scientifique des personnes engagées dans la recherche médicale à partir du nombre de leurs publications et de la qualité des revues dans lesquelles elles interviennent. S'il existe une marge d'erreur, les écarts sont tels que se dégage une cartographie de la valeur des membres et experts des commissions de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (l'Afssaps). Ensuite, le nombre de contrats dont sont titulaires les experts, présidents et vice-présidents de commission de l'agence en distinguant clairement ce qui relève de la rémunération reçue pour leurs services aux laboratoires, celle pour participation à des congrès - elle est marginale - et leurs rémunérations personnelles. Certains, tenez-vous bien, cumulent jusqu'à 150 contrats avec l'industrie pharmaceutique ! Cela n'aurait rien de choquant s'ils n'étaient pas également juges de la valeur et des risques du médicament.

En outre, ce livre a le mérite d'aborder un point peu étudié : quid du rôle des médecins dans l'affaire Mediator ? Si j'ai tendance à exonérer les médecins généralistes, les médecins de terrain, de toute responsabilité compte tenu de leur formation insuffisante en la matière, je serai moins indulgent envers les praticiens universitaires. Ceux-ci ont une connaissance parfaite de la centaine de molécules qu'ils utilisent tous les jours. En revanche, il y a de quoi être surpris de leur ignorance des 12 000 formes thérapeutiques existantes dans les officines pour 1 500 principes actifs - cela vaut pour moi, comme pour les autres, avant que je ne tombe dans les problèmes du médicament à cinquante ans- ; de leur naïveté ou de leur désintérêt à l'égard des procédures de découverte des médicaments, de la qualité des essais cliniques - malgré les progrès accomplis depuis vingt ans, ceux-ci sont souvent biaisés - et, enfin, des mécanismes d'action des médicaments. De fait, nous ignorons si le médicament n'agit pas aussi sur d'autres mécanismes physiologiques sains. D'où le risque d'accidents thérapeutiques.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Effectivement, cet élément est insuffisamment pris en compte ; nous serons amenés à élaborer des propositions en la matière.

M. Philippe Even. - Il y a un problème de formation, d'information et d'intérêt des enseignants pour le médicament. Pour y remédier, il faut en finir avec notre système d'évaluation des médicaments par des experts dont la valeur scientifique et l'expérience des malades sont extrêmement réduites dans plus de trois quarts des cas. Nous devons confier cette mission, à l'instar des Américains et des Anglais, à des universitaires libres de tout conflit d'intérêts qui auront fait la preuve de leur valeur scientifique et clinique, pour une délégation de trois ans. A l'issue de cette mission, rémunérée à la hauteur de son importance, ces médecins devront retrouver une place au moins équivalente à celle qu'ils occupaient dans le système hospitalo-universitaire avant de le quitter. En un mot, veiller à la sécurité et à l'efficacité du médicament deviendra la quatrième mission des médecins universitaires, en sus des soins, de l'enseignement et de la recherche.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Une quatrième mission ? N'ont-ils pas déjà fort à faire ? Les médecins universitaires, même les plus grands, peuvent se tromper...

M. Philippe Even. - Exact ! J'en reviens aux experts. On en répertorie 3 500 en France, dont 1 200 à l'Afssaps...

M. François Autain, président. - L'Afssaps nous a donné pour ce qui la concerne un chiffre différent hier...

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. -... celui de 1 528.

M. Philippe Even. - Dont acte. Toute la question est : qu'est-ce qu'un expert ? Est-ce celui à qui l'on a demandé d'étudier un dossier ou l'homme aguerri qui a déjà été confronté à un ensemble de données ? Ensuite, une quarantaine de personnes suffiraient amplement à la tâche quand une centaine de molécules nouvelles apparaissent sur le marché par an. Nul besoin de deux ou trois mois, de créer groupes et sous-groupes comme le pratique aujourd'hui l'Afssaps. Lorsque j'effectuai ce travail, il me fallait une semaine pour étudier une molécule. La clé est d'en finir avec les décisions collectives et anonymes, imparfaitement motivées, sans oublier les comptes rendus de réunions tronqués...

M. François Autain, président. - Cette situation est en train de changer...

M. Philippe Even. - « Nous sommes en train... », « nous allons... », « nous réfléchissons à... » Des antiennes du discours politique !

M. François Autain, président. - Il y a des faits : la dernière réunion de la commission d'autorisation de mise sur le marché (AMM) était entièrement filmée et retransmise sur Internet, avec établissement d'un verbatim.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Le Sénat, dans son rapport sur l'affaire du Vioxx de 2006, avait proposé ces mesures. Si l'on avait adopté nos propositions, nous n'en serions peut-être pas là...

M. Philippe Even. - Un long délai peut s'écouler entre l'annonce et la mesure....

A notre sens, il faut confier l'étude d'un nouveau médicament à deux ou trois personnes réellement expertes. Après examen du dossier, celles-ci procéderont à des auditions publiques, auxquelles participera l'Union nationale de la caisse d'assurance maladie (Uncam). Elles entendront des médecins généralistes afin de recueillir le point de vue du terrain, mais aussi des représentants de patients ainsi que les industriels et leurs avocats, c'est-à-dire les médecins à leur service. La décision sera individuelle, et non noyée dans le collectif. L'Etat doit responsabiliser, reconnaître la valeur des personnes chargées de l'évaluation ; en un mot - pardonnez-moi de rêver -, déléguer véritablement l'évaluation à des personnes qu'il aura choisies. Certes, il y aura encore des erreurs - certains médecins universitaires se sont trompés et se tromperont -, mais ces erreurs seront infiniment moins nombreuses.

Voyez l'exemple des Etats-Unis : ce pays a connu des drames depuis vingt ans, dont celui du Vioxx sur lequel le Sénat a travaillé. La Food and Drug Administration (FDA) y dispose du seul pouvoir de mettre en garde, et non d'interdire un médicament. Pour autant, elle y dispose d'un magistère d'autorité : la presse, telle une chatte sur un toit brûlant, réagit à ses indications ; les conséquences juridiques et financières sont telles que les laboratoires préfèrent retirer leurs produits. Seule exception à ma connaissance depuis vingt ans, celle de la molécule Avandia, interdite en Europe, commercialisée par Glaxo. Après que la FDA a récemment averti la presse, le laboratoire a préféré résister et provisionner 3 milliards de dollars pour faire face à une éventuelle action de groupe.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Quel serait le statut de ce nouveau corps d'experts ? N'y a-t-il pas un risque de mandarinat ? Quelle sera la place des lanceurs d'alerte dans votre système?

M. François Autain, président. - Statisticiens et psychologues pourraient avoir une vision complémentaire, sans parler des praticiens de terrain, sans parler des usagers de la santé. Oui à l'indépendance des membres de commission, mais pourquoi se priver de l'expérience d'autres professionnels de la santé ?

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Une quarantaine d'experts est-ce suffisant pour remplir toutes les missions de l'Afssaps qui vont de la cosmétique à la thérapie cellulaire en passant par les produits thérapeutiques auxiliaires ?

M. Philippe Even. - Commençons par lever une hypothèque : contrairement à ce que l'on répète depuis trente ans, il n'est pas difficile de trouver des experts sans lien avec l'industrie pharmaceutique. Après avoir passé de longues années à évaluer les mérites des universitaires, j'ai dressé une liste de cinq à six cents personnes que je transmettrai au ministre.

Une coopération étroite entre les deux mondes est indispensable pour accomplir des progrès thérapeutiques. Les Etats-Unis, engagés dans cette voie depuis vingt ans, viennent de créer l'Institut de recherche translationnelle ; la France, après la Grande-Bretagne, prend depuis peu la mesure du phénomène. L'industrie a besoin des médecins, donc, et vice-et-versa. Mais on ne peut confier aux mêmes l'évaluation d'un nouveau médicament. En somme, il y a deux catégories d'universitaires : ceux qui travaillent avec l'industrie pour créer les médicaments de demain, ceux qui n'entretiennent aucun lien avec les laboratoires et peuvent assurer la sécurité des malades d'aujourd'hui. Elaborer des recommandations thérapeutiques, guider la profession médicale, ces deux volets de l'activité médicale doivent et peuvent être séparés, car ces deux catégories existent déjà.

Certes, il faut associer d'autres professionnels de santé, médecins et psychologues - en revanche, les statisticiens sont davantage utiles à l'industrie pharmaceutique. D'où les auditions publiques que nous proposons : il ne s'agit pas de réunions à la Comédie française, leur but est de prendre en compte l'avis du terrain. Après ces auditions, les experts devront revoir leur copie, la signer. Des erreurs étant possibles, il faudra une procédure d'appel. Seuls les scientifiques peuvent évaluer des médicaments aussi complexes que ceux utilisés aujourd'hui pour traiter le cancer ou le diabète. Le médecin généraliste est, lui, essentiel, pour recueillir les réactions des malades, assurer la pharmacovigilance, poser des questions ; mais il ne peut pas apporter des réponses. Un risque de mandarinat ? Non, cette mission est proche de celle de l'enseignement. J'ai rencontré des hommes de grande envergure qui l'ont remplie aux Etats-Unis. Ils ont rendu service aux malades, c'est-à-dire à tous les concitoyens, car nous sommes tous des malades qui nous ignorons...

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - On aurait des difficultés à trouver de nouvelles molécules pour certaines pathologies - je pense au diabète et à l'hypertension artérielle -, marquées par des prédispositions génétiques complètement différentes. Dans ces domaines, les laboratoires ne tâtonnent-ils pas ? Cela m'amène à vous interroger sur le service médical rendu (SMR), dont s'occupe la commission de la transparence, et l'amélioration du service médical rendu (ASMR), critère des propositions de remboursement. Ces notions ne sont-elles pas sources de confusion ?

M. Philippe Even. - Plutôt que de parler d'ASMR, employons le terme de valeur ajoutée...

M. François Autain, président. - ... ou de progrès thérapeutique !

M. Philippe Even. - Si vous voulez, le terme est peut-être moins marqué politiquement... Le ministre Xavier Bertrand a pris position clairement : l'époque où l'on jugeait d'un médicament par rapport à un placebo est révolue - au reste, la psychologie des laboratoires a profondément évolué depuis cinq ans avec l'évolution de la médecine. Le médicament sera désormais évalué par rapport aux produits antérieurs. Vous n'imaginez pas le nombre de nouveaux médicaments moins actifs, plus dangereux et souvent plus chers que les produits précédents. Raison pour laquelle on utilise les mêmes produits qu'il y a vingt ans dans la chimiothérapie pour traiter le cancer.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Je connais des contre-exemples.

M. Philippe Even. - Comme nous tous ! Pas moins de 200 000 cancéreux vivent sur le territoire français. Reste que les nouveaux traitements visent des catégories de tumeurs très particulières. L'exemple vaut également pour le diabète et l'asthme, que je connais bien en tant que pneumologue. Les corticoïdes inhalés restent la meilleure solution, malgré la campagne de désinformation fort opportune qui accompagna le lancement d'un nouveau produit, dix fois plus cher... ASMR, valeur ajoutée ou progrès thérapeutique doivent être le critère d'évaluation.

M. François Autain, président. - Dans votre rapport, vous citez des chiffres. Quelles sont vos sources ?

M. Philippe Even. - J'affirme que 40 % des médicaments sont non ou peu actifs. Je m'en explique dans un livre à paraître en octobre. J'ai étudié chacun des médicaments un par un... Le lecteur saura faire la part des choses. Pourquoi l'Etat devrait-il rembourser des molécules de confort ? Ce n'est pas à lui de prendre en charge les malades en déshérence psychologique, proies faciles des charlatans ; c'est le travail des médecins de terrain. Avez-vous vu le dossier d'AMM du Mediator ?

M. François Autain, président. - Il n'y avait rien dedans...

M. Philippe Even. - Il était rempli de mensonges ! C'est en travaillant pour la commission de l'AMM que j'ai compris...

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Quand avez-vous travaillé pour cette commission ? Pourquoi être revenu si tard au médicament ?

M. Philippe Even. - J'ai été nommé en 1981, en même temps qu'à l'Inserm. Je quitte la recherche pour m'occuper de clinique et des malades. A la fin de mon mandat, quand je suis prêt à m'engager, mes collègues me portent à la tête de la faculté. Je deviens leur mandataire pour faire de notre établissement un lieu d'excellence ; je ne vais donc pas en compromettre les moyens en heurtant le politique. Puis en 2000, je retourne à mes premières amours...

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Et vous écrivez le livre sur les scandales des hôpitaux de Paris et de l'hôpital Pompidou...

Les notions de rapport risque-bénéfice et l'amélioration du service médical rendu sont-elles substituables et peut-on faire l'économie d'une réflexion sur la législation européenne ?

M. Philippe Even. - Il faut violer l'Europe. Seule, elle ne fera que piétiner. Il faut lui poser les questions pertinentes lui soumettre des propositions de solutions. Xavier Bertrand semble décidé à modifier la législation.

La Haute Autorité de santé et l'Afssaps sont jalouses de missions qu'elles partagent, à commencer par la vigilance qui incombe à la première et qui se retrouve dans le nom des commissions de la seconde. Les informations circulent mal. Une agence, une mission. La Haute Autorité de santé doit être un organe de stratégie globale de la santé. A elle d'élaborer, sur les bases scientifiques et économiques, des recommandations sur les médicaments, les dispositifs médicaux, les établissements de santé, les parcours de soins, les programmes de prévention...

M. François Autain, président. - Et l'information des médecins ?

M. Philippe Even. - Elle ne le fait pas ou, quand elle le fait, le Conseil d'Etat annule sa recommandation...

En amont, on trouve l'évaluation des médicaments, des dispositifs médicaux, des « alicaments » de l'industrie alimentaire - les prochains Mediator porteront sur ces derniers produits et ceux de l'élevage.

M. François Autain, président. - Ce n'est plus le médicament ?

M. Philippe Even. - J'ai reçu trop de lettres sur ces sujets pour ne pas être inquiet.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Vous citez les dispositifs médicaux.

M. Philippe Even. - Bien sûr : pensez aux prothèses mammaires, mais aussi orthopédiques, aux sondes ou aux défibrillateurs. Quelles disparités de prix comme de qualité, et quelle stagnation de l'effort de création ! Johnson & Johnson vient de mettre 19 milliards sur la table pour les prothèses.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Lors du débat de la proposition de loi Fourcade, nous avons prévu la transparence sur les prothèses.

M. Philippe Even. - Sur les sondes thoraciques - cinq cents réinterventions sur cinq mille implantations -, seulement 18 % des hôpitaux ont informé les instances de vigilance, et encore avec six mois de retard. Ce décalage est inquiétant. Le politique est-il assez vigoureux dans ses initiatives ? Les hospitaliers et les médecins ne prennent pas suffisamment en compte les risques des gestes qu'ils accomplissent. De quelles études françaises dispose-t-on sur le risque dans les hôpitaux ? Medicare, aux Etats-Unis, a analysé un an d'hospitalisation sur 65 millions de personnes. La France pourrait s'inspirer de cet exemple.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Quinze jours après une stimulation pour une fécondation in vitro, on a déploré un accident cardiovasculaire. Le corps médical se tait sur les sujets qui concernent les femmes. S'agissant de l'agence...

M. François Autain, président. - ... Recommandez-vous d'en changer le nom ?

M. Philippe Even. - Il a été critiqué. Aux Etats-Unis, l'on débat de la séparation entre l'évaluation du médicament et la pharmacovigilance. Certains faisant remarquer que l'une a besoin des évaluations de l'autre, on les a séparées au sein de la FDA. Pour la France, il convient d'avoir une grande agence stratégique, et, en dessous, une agence du médicament. Regardez la commission d'autorisation de mise sur le marché et celle de la transparence voguer sur les mêmes eaux.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Et le ministre ?

M. Philippe Even. - Il décide !

M. François Autain, président. - Il s'agit d'une mission régalienne.

M. Philippe Even. - Dès lors, tout se clarifie. L'AMM disparaît. J'ai proposé de la remplacer par une ARM, une autorisation de remboursement du médicament, car le remboursement est le bras armé du politique.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Nous nous interrogions sur l'opportunité de réserver l'AMM à la procédure européenne.

M. Philippe Even. - Que le ministre français se réunisse avec ses collègues européens pour que l'Agence européenne, l'EMA, prenne les décisions, comme elle le souhaite. Il y a d'abord la France, l'Angleterre, la Suède, les Pays-Bas et, un peu, l'Italie, puis les autres. Xavier Bertrand se dit décidé à obtenir la disparition de l'AMM, ce n'est pas fait.

M. François Autain, président. - L'autorisation de mise sur le marché est un pari.

M. Philippe Even. - Il dépend de beaucoup de facteurs. L'on ne doit donc pas être excessif pour apprécier l'amélioration, mais l'on ne peut conserver 31 bétabloquants et 156 molécules pour l'hypertension, ou plutôt 25 déclinaisons de cinq molécules. Quand le Coversyl du laboratoire Servier est remboursé deux fois mieux que les autres, il rapporte plus, donc on le vend plus et l'on fait le forcing avec des visiteurs médicaux. Sans être meilleur que les autres médicaments, il se vend mieux et coûte plus cher...

M. François Autain, président. - Nous aurions voulu vous entendre plus longtemps. Votre rapport nous sera très utile.

M. Philippe Even. - Il m'a été reproché à l'Assemblée nationale d'avoir rédigé un livre et non un rapport. A cela, je réponds que, quand on connaît bien le sujet, on peut rédiger une synthèse, et qu'étant plongé dans le monde du médicament depuis 1981, j'étais particulièrement bien placé pour le faire.

Audition de Mme Catherine Hill épidémiologiste à l'Institut de cancérologie Gustave Roussy, et de MM. Philippe Ricordeau et Alain Weill de la Caisse nationale d'assurance maladie de travailleurs salariés

M. François Autain, président. - Mme Catherine Hill, vous êtes épidémiologiste à l'Institut de cancérologie Gustave Roussy. Avec MM. Philippe Ricordeau et Alain Weill, du département des études sur les pathologies et les patients à la direction de la stratégie, des études et des statistiques de la Caisse nationale d'assurance maladie des travailleurs salariés (Cnam), vous êtes en quelque sorte à l'origine de l'affaire du Mediator. Votre audition va faire l'objet d'un enregistrement audiovisuel et pourra être diffusé sur Public Sénat.

Mme Catherine Hill, épidémiologiste à l'Institut Gustave Roussy. - Je suis mathématicienne et biologiste, pas médecin.

M. François Autain, président. - Je n'ai donc pas à vous interroger sur des conflits d'intérêts.

M. Alain Weill (Cnam). - Je suis médecin de santé publique et n'ai jamais eu de relation avec les laboratoires pharmaceutiques.

M. Philippe Ricordeau (Cnam). - Je suis également médecin et n'ai jamais eu de relation avec un laboratoire.

En préambule, je voudrais dire ma peine car je sais les conséquences humaines de cette affaire pour les malades.

Mme Catherine Hill. - Je fais partie du comité scientifique de l'Afssaps et l'on m'avait proposé de participer au groupe de travail « Plan de gestion des risques et pharmaco-épidémiologie ». Le 3 juin 2009, lors de la première réunion à laquelle j'assistais, Irène Frachon a évoqué les cas-témoins brestois ; le centre de pharmacologie de Besançon a présenté les cas notifiés. J'ai alors été la seule à détecter un signal.

M. François Autain, président. - Vous avez été un lanceur d'alerte !

Mme Catherine Hill. - En fait, j'ai envoyé un mail le 10 juin 2009, disant qu'attendre pour agir n'était pas prudent, qu'aux Etats-Unis, le risque de procès serait très grand. J'ai reçu deux réponses, des bonnes paroles, mais Irène Frachon m'a contactée pour me dire qu'elle se sentait moins seule, et nous avons commencé à travailler. Je me suis rendu compte qu'il fallait faire des comparaisons. J'ai aidé l'équipe de Brest. Une nouvelle réunion de la commission de pharmacovigilance en juillet 2009, a décidé de ne rien faire. Puis il y a l'étude Regulate et le retrait de Mediator et j'ai rencontré Alain Weill à un colloque organisé par l'Institut du cancer et l'Institut de veille sanitaire.

M. François Autain, président. - Comment arrive-t-on à organiser un colloque sans financement de l'industrie pharmaceutique ?

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Avec l'aide des mutuelles ?

M. Alain Weill. - Je participe à de nombreux colloques organisés sans son concours.

M. François Autain, président. - Vous devriez transmettre votre recette aux sociétés savantes.

M. Alain Weill. - On ne se réunit pas au Palais des congrès de la Porte Maillot mais dans des salles universitaires ...

Mme Catherine Hill. - L'année d'après, en juin 2010, Irène Frachon a publié son livre. Comment estimer la mortalité attribuable au médicament qui venait d'être retiré ? Je saisis l'agence, qui demande un nouveau travail.

M. Alain Weill. - L'agence a demandé à l'assurance maladie si elle pouvait fournir des éléments complémentaires sur la mortalité.

M. Philippe Ricordeau. - Le 24 ou le 25 août 2010.

Mme Catherine Hill. - On n'avait jamais fait cela en France. En particulier, on ne l'avait pas fait pour le Vioxx.

M. François Autain, président. - On n'avait pas de base de données.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Il y a eu une étude américaine.

Mme Catherine Hill. - Les Américains ont réalisé une estimation, les Allemands également.

Je savais que la Cnam avait transmis des données à l'agence. Quand j'ai demandé à en disposer en octobre 2010, Carmen Kreft-Jais m'a répondu qu'elles étaient confidentielles. Le 10 novembre au soir, Mme Castot m'a proposé de présenter les estimations de mortalité à la commission de pharmacovigilance prévue le 15 novembre au sein de laquelle je venais d'être nommée suppléante. C'était un défi ! On m'a faxé vos deux rapports de dix-huit pages, j'y ai travaillé le 11 novembre, j'ai récupéré les données le 12 et j'ai travaillé le 13 et le 14. Ce processus était bizarre.

M. François Autain, président. - Pourquoi ?

Mme Catherine Hill. - Une autre étude avait été demandée à Mahmoud Zureik et à Agnès Fournier, que vous allez auditionner.

M. François Autain, président. - C'est curieux.

Mme Catherine Hill. - J'ai publié le résultat dans la presse médicale.

M. François Autain, président. - Et tout a été induit par cette publication.

Mme Catherine Hill. - J'ai dit 500 morts, Mme Fournier parle de 500 à 1 000.

M. François Autain, président. - C'est la fourchette que l'on reprend.

Mme Catherine Hill. - J'ai extrapolé les observations de la Cnam sur les 303 000 utilisateurs de 2006, suivis jusqu'au 1er juillet 2010. Quel est le risque à plus long terme ? Je suis d'abord épidémiologiste du cancer.

M. François Autain, président. - L'étude de Mme Fournier est plus complète ?

Mme Catherine Hill. - J'ai pris la mortalité observée ; elle a retenu la surmortalité relevée dans une enquête américaine. Il n'y a pas de contradiction entre les 500 morts à court terme que je trouve, et les 1 000 à 2 000 morts à long terme qu'elle calcule.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - C'est une estimation. Or les gens qui écoutent la radio reprendre une information du Figaro la comprennent mal. Pour eux, il y a eu entre 500 et 2 000 morts.

Mme Catherine Hill. - C'est le cas ! Si le médicament multiplie le risque par trois et qu'il y a trois décès chez ceux qui le prennent, alors deux sont dus au médicament. Il y a eu au moins 500 morts, peut-être mille...

M. François Autain, président. - ...depuis l'origine.

Mme Catherine Hill. - En 1985, en 1990 ou en 1995... Il y a eu 500 morts sur cinq millions d'utilisateurs, c'est une réalité, que le généraliste ne peut détecter. Je ne puis vous dire le nombre exact de personnes décédées, mais je donne une approximation de la réalité.

M. Alain Weill. - Le 12 octobre 2009, Catherine Hill nous a parlé de la division des experts, Nous avons choisi d'étudier l'association entre benfluorex et valvulopathie.

M. François Autain, président. - Vous avez été saisis par ?

M. Alain Weill. - Par Catherine Hill. On a, dans le cas espagnol, constaté une lésion sur trois valves chez une femme de cinquante ans qui avait pris le benfluorex pendant un an, lésion comparable à celle provoquée par l'Isoméride et le Pondéral. Il y avait aussi Toulouse et les cas d'Irène Frachon. En outre, le générique était disponible depuis octobre 2009. Les remboursements ont commencé le 7 octobre 2009. Nous avons étudié dans le PMSI une cohorte de cas de fuite des valves cardiaques chez des personnes initialement indemnes, selon une méthode d'observation différente de celle des cas-témoins. Nous avons travaillé sur des diabétiques, en raison des indications de l'AMM, et sur des bases de données anonymisées, avec un million de patients non exposés et 44 000 exposés. Le risque était significatif en cas d'exposition au benfluorex. Le risque relatif (trois d'hospitalisations, quatre pour le remplacement valvulaire) ne doit pas faire oublier le risque absolu qui représente 8/10 000, ce qui est sévère mais limité. L'excès de risque se situe à 5 pour 10 000 pour les autres. Dans ces conditions, il est normal qu'un généraliste ne remarque rien du tout : pour lui, il ne se passe rien. Il y a eu des critiques sur la méthode, mais en termes de risque absolu, pour la chirurgie cardiaque, le risque était de 3/10 000 dans le groupe exposé contre 1/10 000 dans le groupe non exposé. Il y avait en outre une relation dose-effet. A une moindre prise de benfluorex, correspond un moindre risque. C'est très important pour établir la causalité. Nous avons immédiatement alerté le directeur général, qui, le 27, a décidé d'adresser le jour même le rapport préliminaire aux directeurs généraux de la santé et celui de l'Afssaps.

M. François Autain, président. - A-t-il reçu une réponse ?

M. Alain Weill. - Bien sûr !

Mme Catherine Hill. - Le retrait était déjà prévu, mais une deuxième réunion a été nécessaire faute de quorum pour l'AMM. Ce travail, très important, est très convaincant et n'a pas été contesté.

M. François Autain, président. - Même pas par le laboratoire.

Mme Catherine Hill. - L'agence avait très peur d'une procédure

M. Alain Weill. - Nous l'avons publié dans Pharmacoepidemiology and Drug Safety. Nous n'avons soumis cette étude qu'à une seule revue, dont les deux lecteurs-experts ont simplement demandé des précisions.

M. Philippe Ricordeau. - Nous avons, à la demande de l'agence, travaillé en 2010 sur l'étude Cnam 2.

M. François Autain, président. - Le professeur Lechat vous a adressé un mail en août 2010.

M. Philippe Ricordeau. - Nous avons travaillé sur nos bases de données et transmis en toute transparence les résultats aux experts de l'Afssaps.

M. Alain Weill. - Un sous-groupe de 133 patients présentait des atteintes plurivasculaires comme dans le cas espagnol. C'est une des caractéristiques de cette maladie.

Me Catherine Hill. - Comment mesurer le risque ? Un dix millième, ce n'est pas facilement détectable. Il y aura toujours un effet indésirable retardé et un antihypertenseur légèrement différent le multiplie peut-être.

M. François Autain, président. - L'on vérifie la balance bénéfice-risque.

Mme Catherine Hill. - Si les risques n'apparaissent qu'au bout de dix ans, vous ne pouvez pas le savoir au moment de la mise sur le marché : il y aura toujours des retraits. On ne peut pas attendre quarante ans d'expérimentation pour mettre un médicament sur le marché.

M. François Autain, président. - Moins on met de médicaments sur le marché, et moins l'on a de risque.

Mme Catherine Hill. - L'espérance de vie augmente de trois mois par an. Cela prouve l'efficacité des médicaments, mais les effets indésirables apparaissent peu à peu. On commence à voir apparaître ceux des antirétroviraux.

M. François Autain. - Le Sida était mortel. On est plus exigeant quand la maladie ne l'est pas.

Mme Catherine Hill. - Vous pensez que, si un médicament n'est pas efficace, il ne peut être mis sur le marché.

M. François Autain, président. - Il y a 150 hypertenseurs.

Mme Catherine Hill. - Si son mécanisme est un peu différent, un médicament peut se révéler meilleur en raison de ses effets à long terme. Votre système est un peu rétrograde.

M. François Autain, président. - Il faut donc continuer à avoir autant de médicaments ?

Mme Catherine Hill. - Leur action peut être différente.

M. François Autain, président. - On a des centaines de médicaments insuffisants ; 60 % des médicaments sont pas ou peu efficaces.

Mme Catherine Hill. - La poudre de perlimpinpin existe ...

M. François Autain, président. - Continue-t-on comme avant ?

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - La question n'est-elle pas de savoir comment améliorer les études épidémiologiques en tenant compte de l'effet différencié des médicaments en fonction des données inhérentes à chacun ?

Mme Catherine Hill. - Commençons par réaliser les études, ce qu'on n'avait pas fait jusqu'en juin 2009 pour le Mediator.

M. Philippe Ricordeau. - Le système national d'informations inter-régions d'assurance maladie (Sniiram) est une base de données anonymes, fortement sécurisée et rassemblant la consommation médicale de l'ensemble de la population. Anonymisée, elle l'est doublement car on ne peut retourner au dossier des patients. Elle est aussi fortement sécurisée puisqu'en plus de l'anonymat, la Cnil a voulu un environnement d'accès sécurisé et une traçabilité des requêtes, ce qui est lourd mais justifié. Elle contient l'ensemble de la consommation de soins médicaux, chaînée par des statisticiens...

M. François Autain, président. - Intégrez-vous les certificats de décès ?

M. Philippe Ricordeau. - On intègre la date du décès depuis août 2009, mais pas la cause - c'est une limite. Nous avons connaissance d'un examen, mais pas de son résultat et ignorons si un patient fume.

M. François Autain, président. - Depuis la canicule, l'Inserm met à notre disposition des formulaires de décès. Ne les utilise-t-on pas ?

M. Philippe Ricordeau. - Je ne puis répondre à votre question. Les données traitées par l'Inserm sont disjointes de notre base.

M. Alain Weill. - Les tests de faisabilité laissent penser à une jonction dans trois ans.

M. François Autain, président. - C'est souhaitable.

M. Alain Weill. - Pour la collectivité scientifique.

M. Philippe Ricordeau. - Cela pose toutefois un problème de confidentialité. Permettez-moi de revenir sur la chronologie. L'avis de la Commission nationale Informatique et libertés (Cnil) est d'octobre 2001, l'entrepôt des données de la Cnam pour les soins de ville est de 2003 ; le chaînage entre ville et hôpital, remontant à 2006, se réalise en 2007 ; les analyses commencent en 2008 et notre première publication avec chaînage entre ville et hôpital intervient le 2 avril 2009 - c'était nécessaire pour l'étude présentée par Alain Weill.

M. François Autain, président. - C'était exclu pour le Vioxx.

M. Philippe Ricordeau. - Nous avons publié un travail le 2 avril. L'intégration de la date des décès a été opérée au début de l'été 2009. Là encore, il n'était pas possible à l'époque de répondre à cette question.

M. François Autain, président. - Il n'y a eu qu'une étude Cadeus pour le Vioxx.

Mme Catherine Hill. - Si on avait voulu mesurer la mortalité attribuable au Vioxx, l'on aurait pu faire une estimation à partir du nombre d'utilisateurs.

M. François Autain, président. - On peut regretter que cela n'ait pas été fait car, sans votre étude sur le Mediator, il ne se serait rien passé, et les morts n'auraient pas laissé de trace.

Mme Catherine Hill. - L'affaire a pris une ampleur extraordinaire alors que l'on ne parle que du tabac qui tue la moitié de ses consommateurs.

M. François Autain, président. - Il n'est pas remboursé par la sécurité sociale après avoir été prescrit par un médecin. Les fumeurs, eux, sont prêts à payer cher pour continuer. Je déplore cela, mais la comparaison n'est pas possible.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Vous n'avez pas interrogé l'ensemble des personnes qui ont pris du Mediator - j'en connais, pourtant, qui en ont consommé pendant cinq ans sans effet préjudiciable.

M. Philippe Ricordeau. - La Cnam n'a pas l'autorisation de conserver les informations nominatives au-delà des deux années qui précèdent l'année en cours.

M. François Autain, président. - On peut espérer que cela va changer. Je souhaiterais proposer qu'on porte cette durée à quinze ans.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Cette situation a-t-elle des raisons budgétaires ?

M. Philippe Ricordeau. - Les données n'existent plus au-delà de deux ans.

M. Alain Weill. - Nous avons dans nos bases les victimes dont parle Mme Frachon, mais cachées derrière des identifiants anonymes. Nous observons l'exposition aux médicaments, l'hospitalisation sur des personnes réelles. C'est la réalité anonymisée.

Mme Catherine Hill. - Il y a bien eu 303 000 personnes qui se sont fait rembourser du Mediator en 2006 ; certaines ont bien été hospitalisées, ont bien subi une intervention chirurgicale. C'est une réalité objective, ainsi que le fait que soixante-quatre sont mortes après hospitalisation pour valvulopathie.

M. Philippe Ricordeau. - Le Sniiram n'est pas aisé à interroger. Ses données occupent un volume considérable. Avec soixante millions d'assurés, sur deux ans plus l'année en cours, nos statisticiens travaillent sur des milliards de lignes. La gestion des données exige une grande qualification. Et comme les bases sont strictement adaptées au code de la santé et à la réglementation, il nous faut aussi des personnes qui maîtrisent cette réglementation de la sécurité sociale. Nous avons pu répondre rapidement sur le Mediator, parce que nous avions la chance de disposer d'un échantillon déjà constitué. En règle générale, une telle étude demande plutôt trois ou quatre mois et l'échantillon « généralistes » mobilise cinq à six personnes.

M. François Autain, président. - Mais avec le temps et des moyens, vous atteignez vos objectifs et répondez aux demandes de l'Afssaps. Je souhaite que les autres agences puissent, de façon automatique, formuler des demandes similaires et que vous soyez saisis le plus souvent possible. C'est déjà le cas pour l'Avandia et l'Actos, ce qui va dans le bon sens.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Êtes-vous favorable à la création d'une Unité nationale de pharmacologie clinique qui pourrait réaliser des essais post-AMM et pensez-vous opportun de donner un rôle plus important à l'InVS ?

M. Philippe Ricordeau. - L'utilisation de telles bases de données nécessite une étroite collaboration entre gestionnaires de bases, spécialistes de la réglementation ou encore de la méthodologie. Nous faisons appel à des compétences extérieures. Il ne nous appartient pas de répondre à la question sur l'InVS, mais la piste semble intéressante.

Mme Catherine Hill. - L'évaluation du bénéfice et l'évaluation des risques doivent être confiées à des gens qui travaillent ensemble. La réévaluation est permanente, les risques apparaissent à la longue. La Haute Autorité de santé, l'agence du médicament, sont suffisamment séparées : mieux vaudrait essayer de rapprocher les équipes que de les couper encore plus. L'inefficacité du benfluorex aurait-elle été connue plus vite, que l'on aurait examiné de plus près les risques du Mediator. De la même façon, on utilise lors des transplantations pulmonaires un antifongique qui augmente le risque d'apparition d'un cancer cutané très méchant. Il serait donc intéressant de savoir quelle est son utilité par rapport aux autres et quelles sont les alternatives, de connaître s'il est administré à titre thérapeutique ou prophylactique, etc. Sans ces données, comment réfléchir sur la sécurité du produit, les effets indésirables ?

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - L'amélioration de la pharmacovigilance passe-t-elle pour vous par la réunion de ces deux compétences ?

M. François Autain. - Un rapprochement avec la commission d'AMM...

Mme Catherine Hill. - Bien sûr car les problèmes sont liés. Les malades du Sida absorbent des antirétroviraux, dont le bénéfice est immense mais les effets secondaires non négligeables. En tout cas, il ne faut pas éloigner encore l'Institut de veille sanitaire, ce serait une grave erreur !

M. François Autain, président. - Vous songez à la proposition un transfert à l'InVS ?

Mme Catherine Hill. - Cela serait dangereux. L'Afssaps est sous-dotée en épidémiologistes qui pourraient faire des enquêtes - même de petites enquêtes rapides, qui montreraient tout de suite ce qui se passe. Dans le cas du Mediator, si l'on avait étudié les polyvalvulopathies chez les moins de cinquante ans, on aurait vite compris ! Mais l'Afssaps n'a pas cette culture. Je le constate en me reportant à la séance de la commission d'AMM, mise en ligne dernièrement, qui portait sur la pioglitazone et le risque de cancer de la vessie. La présentation ne se focalise pas sur les personnes qui ont pris beaucoup et longtemps le produit. C'est pourtant là que l'on trouvera quelque chose éventuellement ! La meilleure façon de brouiller un signal, est de mêler ces cas avec tous ceux où des patients ont pris le médicament pendant une semaine une fois dans leur vie !

M. François Autain, président. - C'est la démarche proactive.

Mme Catherine Hill. - Oui, l'épidémiologiste recherche les patients les plus concernés. Sinon, cela revient à noyer le poisson.

M. François Autain, président. - Pensez-vous que l'Afssaps ait voulu noyer le poisson ?

Mme Catherine Hill. - Non.

M. François Autain, président. - Pour Actos, rien ne presse... Il faut bien réfléchir avant de retirer un médicament du marché.

Vous pensez que plus on a de médicaments, mieux cela vaut...

Mme Catherine Hill. - Non, je crois au plan individuel qu'il ne faut prendre que les médicaments dont on a besoin. Mais une diversité des produits disponibles n'est pas mauvaise, en tout cas sur la variété, la question reste ouverte.

M. Philippe Ricordeau. - Il est important que l'expertise publique soit indépendante et dispose de moyens suffisants. Elle doit avoir la capacité de refuser un protocole financé par les industriels et de se montrer impartiale !

M. François Autain, président. - Je vous remercie tous trois.