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COMPTES RENDUS DE LA MISSION COMMUNE D'INFORMATION SUR LE MEDIATOR


Mardi 15 février 2011

- Présidence de M. François Autain, président -

Audition de M. Noël Renaudin, président du comité économique des produits de santé (CEPS)

M. François Autain, président. - J'ai le plaisir d'accueillir M. Noël Renaudin, président du comité économique des produits de santé (CEPS).

Je souhaite tout d'abord savoir si le CEPS est soumis à l'article L. 1421-3-1 du code de la santé publique, dont l'alinéa premier dit : « Les membres des commissions et conseils siégeant auprès des ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale ne peuvent, sans préjudice des peines prévues à l'article 432-12 du code pénal, prendre part ni aux délibérations ni aux votes de ces instances s'ils ont un intérêt direct ou indirect à l'affaire examinée. Ils sont tenus au secret et à la discrétion professionnelle dans les mêmes conditions que celles définies à l'article 26 du titre Ier du statut général des fonctionnaires.»

M. Noël Renaudin, président du CEPS. - Ma réponse ne sera pas strictement juridique.

Tout membre du comité remplit chaque année une déclaration d'intérêts, qui est rendue publique et figure dans le rapport annuel transmis au Parlement. Cette règle de conduite est d'une application simple au CEPS car, outre les représentants de l'administration, nul membre de cette instance n'a d'intérêt, même indirect, dans l'industrie pharmaceutique, hormis, parfois, le fait qu'un proche y travaille.

M. François Autain, président. - J'ai lu dans La Lettre A un article intitulé « Cure de lobbying à Lourmarin », dont la première phrase commençait par les mots : « Les universités d'été de Lourmarin, orchestrées par Daniel Vial, mêlent des représentants des pouvoirs publics et de l'industrie pharmaceutique ». Il était précisé que, du 17 au 19 novembre, des responsables des laboratoires et des représentants de l'administration se sont retrouvés comme tous les ans pour une discrète université d'été organisée à Lourmarin, en Provence. Les laboratoires étaient représentés par quelque 180 invités ; Mme Roselyne Bachelot aussi avait fait le déplacement, son cabinet ayant assuré que sa visite n'avait pas d'objet particulier en plein débat sur la réforme de l'assurance maladie, de même que le président du CEPS et le Maltais M. John Dalli, Commissaire européen à la santé. Ces rencontres sont l'oeuvre de M. Daniel Vial, âgé de soixante ans, qui a fait une carrière à la lisière de l'industrie, de la presse médicale et du conseil. Il a notamment créé le Quotidien du médecin, puis la Revue pharmaceutique, une publication dont le numéro de novembre comportait votre photo. Naguère conseiller de M. Douste-Blazy lorsqu'il était ministre de la santé, M. Vial travaille aujourd'hui avec le directeur général de Sanofi-Aventis, ce qui ne l'empêche pas de recevoir les concurrents du groupe français, puisque les universités d'été se déroulent dans sa propriété.

Votre présence à ces événements est-elle compatible avec l'article du code de la santé publique que j'ai cité ? Sans que je ne mette en doute votre intégrité...

M. Noël Renaudin. - Je préfère !

M. François Autain, président. - ... qui est irréprochable, des esprits malveillants ne pourraient-ils y voir un conflit d'intérêts ?

M. Noël Renaudin. - Je ne m'abriterai pas derrière le fait que je ne sois pas seul représentant de l'administration à cette réunion, qui n'était d'ailleurs pas organisée dans la propriété de M. Vial, mais dans un lieu ouvert au public, comme de nombreux congrès. En pratique, on retrouve à Lourmarin presque tous les participants au débat sur l'industrie pharmaceutique, pas seulement sur des questions économiques, mais aussi au titre de la sécurité sanitaire ou de l'éthique.

J'ai été nommé en avril 1999 président du comité économique du médicament - puisque telle était la dénomination en vigueur à l'époque. Depuis, j'ai participé à toutes ces universités d'été mi-septembre, où j'interviens le vendredi après-midi et le samedi pour exposer à l'industrie la politique du Gouvernement dans le domaine du médicament. De même, je participe à de très nombreuses autres manifestations, organisées avec ou sans le concours de l'industrie pharmaceutique. Je le fais parce que c'est mon devoir. Au demeurant, il n'y a là rien d'un plaisir : je sors épuisé de cet exercice difficile. Si je le pouvais, je me passerais d'y assister professionnellement.

M. François Autain, président. - Votre tutelle vous le demande peut-être...

M. Noël Renaudin. - Non. J'y vais spontanément, car j'estime que cela fait partie de mon travail.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Nous auditionnerons aussi M. Vial, pour entendre sa version.

Souhaitez-vous commencer cette audition publique par une brève déclaration ?

M. Noël Renaudin. - Disons par une brève introduction.

Le CEPS, qui était le Comité économique du médicament quand j'en ai pris la présidence, n'est compétent ni juridiquement ni techniquement pour apprécier la sécurité des produits pharmaceutiques. Vous le savez, mais il n'est pas inutile de le rappeler. Il en va de même pour l'inscription au remboursement, la suppression du remboursement et la fixation du taux : ces prérogatives relèvent du ministre, sauf la fixation des taux, transférée en 2004 au directeur de l'Union nationale des caisses d'assurance maladie (Uncam).

Pour le comité et pour moi-même, le Mediator était un des nombreux médicaments dont la commission de transparence avait estimé le service médical rendu (SMR) insuffisant. A l'évidence, ces produits ne sont pas sans importance pour l'industrie pharmaceutique. C'est à ce titre que plusieurs ministres m'ont consulté au sujet du Mediator.

J'ai été nommé en 1999 président du comité, pendant que la commission de transparence conduisait la réévaluation générale engagée à l'initiative de Mme Aubry, ministre de l'emploi et de la solidarité. Celle-ci m'a demandé de consulter les entreprises pharmaceutiques au sujet des produits à SMR insuffisant, ce que j'ai fait. J'ai consulté les plus grandes entreprises françaises sur le marché en termes de chiffre d'affaires. Rendant compte de mes entretiens, j'ai formulé des propositions dans une note intégralement reprise par l'Inspection générale des affaires sociales (Igas) dans son rapport. Concrètement, les laboratoires acceptaient plutôt le principe de la réévaluation et même la perspective de déremboursements, pourvu que l'évolution ne soit pas trop brutale.

Il me semblait impossible de supprimer le remboursement de toutes les spécialités concernées, pour des raisons industrielles car une telle mesure toucherait principalement des usines françaises, mais aussi envers les patients et leurs médecins. J'ai donc recommandé une démarche progressive fondée sur une baisse des prix et une modification du taux de remboursement, pour concilier les intérêts de l'assurance maladie, ceux des professionnels de la santé et ceux des malades, tout en conservant sa crédibilité à la politique du médicament axée sur le remboursement du juste soin. J'ai même rédigé un projet de lettre que Mme Martine Aubry aurait diffusée aux professionnels de la santé, dont je revendique la paternité. Reprise en annexe dans le rapport de l'Igas, cette missive avait pour ambition d'expliquer la réévaluation en cours, le sens du moindre remboursement et le calendrier des déremboursements.

Ces orientations ont été acceptées dans le principe : on m'a demandé de réduire de 20 % la somme des remboursements opérés pour ces produits à l'horizon de trois ans. Dans ce cadre, le Mediator a été traité comme les autres spécialités : son prix a baissé de 10 % en 2000, puis de 7 % en 2001. L'année suivante, nous avons demandé une nouvelle baisse de 5 %. Quasiment seuls parmi les entreprises pharmaceutiques, les laboratoires Servier l'ont refusée, comme pour d'autres produits, et le ministre a alors dû prendre un arrêté unilatéral de baisse des prix. Par la suite, le CEPS n'a plus jamais eu à connaître du Mediator.

Quand M. Mattei a été nommé ministre de la santé, le processus de déremboursement s'est passé en bon ordre.

M. François Autain, président. - Est-ce à dire qu'auparavant, il se passait dans le désordre ?

M. Noël Renaudin. - Non ! M. Mattei a eu la bonne idée de classer en trois paquets les médicaments à SMR insuffisant. Le premier groupe concernait les médicaments nécessitant une action urgente, la commission de transparence ayant déclaré qu'ils n'avaient plus leur place dans une stratégie thérapeutique. Ces médicaments ont effectivement été déremboursés assez vite. Le deuxième paquet concernait des médicaments dispensés de prescription obligatoire, qui pourraient servir pour l'automédication, et dont les patients assumeraient le coût. Enfin, le troisième paquet était constitué par les produits soumis à prescription obligatoire, dont le déremboursement était à l'évidence plus difficile, faute d'offres remboursables dotées d'un bon SMR. M. Mattei a eu le temps de traiter le premier paquet.

Ensuite, la loi de 2004 a créé la Haute Autorité de santé. Bien que je n'en sois pas certain, il me semble que M. Bertrand, devenu ministre de la santé, l'a priée de se prononcer à nouveau sur les produits à SMR insuffisant. En 2006, elle a repris l'essentiel des avis déjà formulés à leur propos. J'ai été associé à ces réflexions, avant que M. Bertrand n'ouvre le sas de 15 % pour les médicaments à prescription facultative, finalement déremboursés au moment prévu. En revanche, les produits à prescription obligatoire, dont le Mediator qui n'était alors pas identifié en particulier, ont bénéficié d'un sursis. Je tiens à préciser que les considérations industrielles n'ont joué aucun rôle en 2006.

M. François Autain, président. - Contrairement à ce qui s'était passé en 2000-2001 ?

M. Noël Renaudin. - L'observateur que je suis pense que les motivations ayant conduit la ministre à ne pas dérembourser certains produits étaient dues premièrement à la situation des patients, secondairement à celle des médecins.

M. François Autain, président. - Et accessoirement à la situation de l'industrie pharmaceutique ?

M. Noël Renaudin. - Je ne le crois pas. J'ai expliqué clairement que les questions industrielles pouvaient être réglées avec du temps. Oui, cela a joué dans les délais, pour l'adoption de mesures progressives, mais pas dans la décision finale de ne pas engager formellement de déremboursement. En tout cas, ce n'est pas l'impression que je retire des discours de cette époque.

Tout au long de cette affaire, la dangerosité du Mediator n'a pas été mentionnée, non plus que celle de tout autre médicament.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Vos propos confirment ceux tenus par M. Jean-François Mattei la semaine dernière sur les trois étapes du déremboursement.

Au plan scientifique, les laboratoires Servier ont-ils produit des résultats d'études sur lesquels vous avez pu procéder à des expertises ?

Votre comité a-t-il échangé avec la commission de transparence au sujet du Mediator ou d'autres médicaments déremboursés ? Pourriez-vous préciser le cadre et les critères retenus dans les conventions générales avec les entreprises du médicament (LEEM) fixant les prix des médicaments pour une période de quatre ans ?

M. Noël Renaudin. - La vocation et la compétence du CEPS ne sont pas d'examiner des études au cours de la vie du médicament. Pour le comité, le Mediator était non pas un coupe-faim, comme on le sait aujourd'hui, ni un antidiabétique comme le souhaitaient les établissements Servier, mais un médicament destiné à combattre les dyslipidémies, une famille de produits qui se partagent en quatre groupes : on y distingue les statines, les fibrates, les résines échangeuses d'ions - représentées par un médicament unique - et un dernier groupe de deux médicaments, largement dominé par le Mediator, dont les ventes devaient s'élever à l'époque à 200 millions de francs par an. L'autre médicament de ce groupe était le Fonlipol. Ces deux produits affichaient qu'un SMR insuffisant, mais c'était une caractéristique partagée avec huit cents autres spécialités.

Les relations entre le CEPS et la commission de la transparence sont limitées à la transmission des avis de la commission. C'était une position très ferme que j'ai prise dès mon entrée en fonctions comme président du Comité économique du médicament en 1999. Le Comité économique du médicament était alors soupçonné d'exercer - en sens inverse - des pressions sur la commission de la transparence pour obtenir des avis négatifs et faire ainsi des économies. J'ai donc décidé de ne pas avoir de rapports avec la commission de la transparence, et que le comité se bornerait à utiliser - sans les commenter - les avis écrits formulés par la commission de la transparence, mais il n'y a pas de dialogue entre ces instances. Bien sûr, il m'arrive de rencontrer mon homologue, mais nous ne parlons pas de produits spécifiques.

J'en viens au prix des médicaments. Commençons par un peu d'histoire : juste avant ma nomination en 1999, le Parlement avait institué une « contribution de sauvegarde ». Au terme de ce dispositif, le prix des médicaments serait dès lors fixé par convention entre le CEPS et les entreprises, ces dernières devant acquitter une « contribution de sauvegarde » si leurs ventes excédaient le plafond fixé par le Parlement, sauf accord sectoriel avec le CEPS les exonérant de ce paiement. Ma première tâche a donc été de construire concrètement le nouveau dispositif en élaborant les conventions qui exempteraient les entreprises de la contribution de sauvegarde. J'ai négocié un accord essentiellement de procédure avec le Syndicat national de l'industrie pharmaceutique (Snip), avant de déterminer unilatéralement le dispositif des remises quantitatives de fin d'année éventuellement versées par les laboratoires ayant signé un accord sectoriel avec le comité en cas de dépassement des ventes. Je devais faire en sorte que l'assurance maladie ne soit pas perdante par rapport au dispositif légal des « contributions de sauvegarde ». Cet objectif a été constamment tenu depuis dix ans. Nous devions donc ramasser autant d'argent, mais selon des modalités plus conformes à la politique du Gouvernement que les critères plus rustiques du chiffre d'affaires ou des dépenses de publicité. C'est pourquoi nous n'avons pas taxé le chiffre d'affaires des génériques, ni celui des produits thérapeutiques innovants. Tel était le contenu du premier accord avec le LEEM.

Par la suite, le Parlement a conféré une valeur législative à l'accord sectoriel, rebaptisé « accord-cadre ». Je souligne toutefois que le fond reste inchangé : il s'agit presque exclusivement d'un cadre de procédure. La seule règle en matière de fixation des prix résulte des instructions ministérielles : les principales innovations doivent être mises en vente à des prix de niveau européen, au moins pendant un certain temps. Le reste n'est qu'une question de procédure, à l'exception des médicaments orphelins. Ainsi, nous ne contractualisons pas avec l'industrie pharmaceutique pour les règles de fixation des tarifs des médicaments. Chaque année, l'annexe du rapport du CEPS explicite la méthode utilisée, en application du code de la sécurité sociale.

M. François Autain, président. - En d'autres termes, la détermination des prix est unilatérale.

M. Noël Renaudin. - La doctrine s'élabore de manière unilatérale.

M. François Autain, président. - Il existe toutefois la procédure des dépôts de prix qui, pour les médicaments efficaces, laisse les laboratoires fixer librement leurs prix, sous la seule réserve d'un référencement par rapport à la moyenne européenne. C'est pourquoi les médicaments à amélioration du service médical rendu (ASMR) 1, 2 ou 3 et une partie de ceux à ASMR 4 sont habituellement plus chers en France.

M. Noël Renaudin. - C'est inexact !

M. François Autain, président. - J'en viens à ma question. Avez-vous eu l'occasion, pendant le délai de quinze jours dont vous bénéficiiez, de mettre en cause le dépôt de prix effectué par un laboratoire ? Pour préserver le budget de l'assurance maladie, la baisse des prix est plus efficace que la contribution annuelle dont vous avez parlé, qui ne me semble toucher que les produits à ASMR 5. Est-ce exact ?

M. Noël Renaudin. - Non, car les dépôts de prix sont très rares, ce que je regrette. Je pense que nous n'en avons accepté qu'un en 2010. Cela s'explique par l'existence de nombreuses et fortes contraintes : il ne doit pas y avoir d'équivalent sur le marché français qui rendrait ce prix non justifié. Outre la référence européenne, le laboratoire doit prendre des engagements proportionnés aux circonstances. La plupart du temps, les produits coûteux ne donnent de SMR élevé que pour un faible nombre de personnes, alors qu'on pourrait les utiliser dans bien plus de cas. Nous demandons alors à l'industrie de s'engager sur des reversements, parfois importants, dans l'hypothèse où les prescriptions déborderaient la population cible. Je comptais beaucoup sur le dépôt de prix pour alléger nos procédures. Mais il est toujours difficile de faire coïncider les déclarations spontanées des entreprises et les attentes du CEPS. Nous avons même dû inventer le « pré-dépôt de prix », pour négocier avant ce dépôt.

M. François Autain, président. - C'est la complexité dans la complexité !

M. Noël Renaudin. - Mais la complexité est inhérente à la fixation des prix, la première difficulté consistant à déterminer la population cible, la deuxième étant de rétablir un équilibre entre ce que l'on exige d'une entreprise et le besoin que ce médicament soit sur le marché pour les malades. Le dépôt des prix n'est pas une cause de prix élevés pour les médicaments.

M. François Autain, président. - Vous m'avez rassuré !

M. Noël Renaudin. - Il est d'autre part inexact de dire que les remises perçues par le CEPS proviennent principalement des produits à ASMR 5 : c'est le contraire, car ils procurent des économies à la sécurité sociale.

M. François Autain, président. - Vous n'avez jamais pu m'en indiquer le montant.

M. Noël Renaudin. - C'est la vocation de ces produits. Les médicaments à ASMR 5 font faire des économies à la Sécurité sociale. Nous demandons des remises sur les produits qui, eux, sont trop chers.

D'où viennent les remises ? D'une part, elles portent sur le coût du traitement journalier. Par exemple, quand nous négocions avec une entreprise qui vend un anti-hypertenseur selon trois ou quatre dosages, nous ne pouvons pas connaître à l'avance le dosage qui sera le plus commercialisé. Nous contractons donc sur la base d'un coût de traitement journalier. Lorsque le coût est supérieur aux prévisions, des remises sont demandées. Cette procédure spécifique aux produits coûteux peut s'appliquer aussi à des médicaments n'apportant aucune amélioration du SMR. Ainsi, le sixième sartan comporte une clause de cette nature. Si la répartition des ventes selon les dosages n'est pas conforme aux prévisions, nous demandons à être remboursés du surcoût.

Une deuxième origine des remises, beaucoup plus importante, correspond aux médicaments à fort SMR, avec une logique purement commerciale après que nous avons dû accepter le prix européen : nous demandons un rabais de quantités, en observant que nous sommes de très bons clients. La deuxième grande masse de versements concerne les spécialités dont l'amélioration du SMR est circonscrite à une fraction de l'indication. Dans ce cas, la remise est due lorsque la commercialisation excède la population cible. Elle est alors fondée sur le calcul du surcoût par rapport aux spécialités de comparaison.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Estimez-vous que le prix des médicaments est supérieur en France au reste de l'Europe ? Son niveau gêne-t-il les spécialités en pédiatrie et en gériatrie ?

M. Noël Renaudin. - Parmi les quelques études indépendantes, l'une d'elles présente des conclusions sans appel. Commençons par les médicaments d'ASMR 1, 2 et 3 pour partie : pendant les cinq ou six premières années de leur vie, leurs prix sont analogues à ceux constatés dans le reste de l'Europe. Les autres produits (à ASMR 4 ou 5) sont vendus 15 % à 20 % moins cher. Fait par des observateurs indépendants du CEPS, ce constat est logique puisque la France est le seul pays à respecter le principe : « si ce n'est pas mieux, ce doit être moins cher ». Ainsi, dans les autres pays d'Europe où les prix sont libres, le deuxième sartan coûtait plus cher que le premier, le troisième plus cher que le deuxième et ainsi de suite ; en France, le premier sartan a bénéficié d'une tarification élevée en raison d'un ASMR 3, le deuxième a été sensiblement aligné sur le premier, mais les prix ont baissé pour les autres sartans.

Après les médicaments sous brevet, j'en viens aux génériques. La France semble se situer dans la moyenne basse des prix européens : les tarifs y sont plus élevés que ceux en vigueur au Royaume-Uni, mais inférieurs à ceux pratiqués en Allemagne, par exemple. C'est un choix délibéré, car les génériques vont devenir bientôt l'étalon-or du médicament, et non plus des produits supplétifs destinés à réaliser des économies. Ils sont les seuls disponibles pour certains traitements et je souhaite que l'approvisionnement soit assuré par des entreprises ayant pignon sur rue, avec une bonne pharmacovigilance. Pour les génériques, nous ne sommes ni plus chers, ni moins chers.

Les médicaments pédiatriques bénéficient de dispositions très favorables au sein de l'accord-cadre, suivant deux règles. D'une part, un nouveau médicament pédiatrique est vendu à un prix journalier comparable à celui de la spécialité pour adultes, bien que les doses administrées soient plus faibles. D'autre part, ces produits bénéficient, en outre, d'un SMR relevé d'un cran pour l'application des règles de tarification. Par ailleurs, nous avons exempté de toute remise certains médicaments pédiatriques. Leur liste est établie par l'Afssaps.

Enfin, la France est le pays le plus généreux pour les médicaments orphelins.

Je pense que les spécialités spécifiquement gériatriques bénéficieront d'un régime comparable à celui des produits pédiatriques ou orphelins.

M. Gilbert Barbier. - Quel est l'effectif du CEPS ?

M. Noël Renaudin. - Il emploie au total treize personnes, outre votre serviteur et deux vice-présidents, y compris pour effectuer les activités de gestion qui relèveraient normalement du ministère de la Santé. Nous ne sommes pas des budgétivores !

M. Gilbert Barbier. - Avez-vous recours à des experts ? Sont-ils membres de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) et de la commission de la transparence ?

M. Noël Renaudin. - Non, l'expertise est largement faite à l'extérieur du comité. Au sein de celui-ci, la collégialité d'une réflexion conduite par des personnes instruites sur le médicament suffit à donner de bons résultats. A fortiori, nous n'avons recours à aucun expert provenant de la commission de transparence : celle-ci ne nous transmet que ses avis.

Il arrive que les entreprises que nous auditionnons se fassent accompagner leurs représentants par des experts. Nous entendons alors ces derniers non en tant qu'experts, mais comme personnes envoyées par le laboratoire.

M. Gilbert Barbier. - Il n'y a donc pas de conflits d'intérêts au CEPS ?

M. Noël Renaudin. - Il n'y a strictement aucun conflit d'intérêts.

M. Gilbert Barbier. - Le classement du Mediator comme anorexigène, son nom scientifique étant le benfluorex, a-t-il constitué une alerte pour vous ?

En 2001, ce produit a coûté 30 millions d'euros à la Cnam, une somme très largement supérieure à celle correspondant à une consommation suivant les indications d'autorisation de mise sur le marché (AMM). Le CEPS s'est-il interrogé à ce propos ?

La première alerte de toxicité remonte à 1999, après que des produits semblables au Mediator eurent été interdits aux Etats-Unis. Une deuxième alerte s'est produite en 2003, lorsqu'il a été exclu du marché espagnol. Cette interrogation sur la toxicité est-elle parvenue au CEPS ?

M. Noël Renaudin. - Jusqu'à l'arrivée des génériques, nous ne connaissions que la dénomination commerciale des médicaments, pas la dénomination commune internationale (DCI). Au demeurant, aurais-je su que le Mediator s'appelait benfluorex en DCI, que cela ne m'aurait rien dit.

M. François Autain, président. - Le professeur Lucien Abenhaïm lui-même ignorait la DCI !

M. Noël Renaudin. - Je n'osais le dire. Je connais bien le professeur Abenhaïm, pour l'avoir fréquenté pendant trois ans lorsqu'il était directeur général de la santé. Il aurait sans doute réagi en apprenant l'appellation « benfluorex ».

M. François Autain, président. - Tout comme M. Mattei, vous avez dit qu'il était très difficile de retirer un médicament à SMR insuffisant. Le plus simple serait de ne pas commercialiser chaque année de nouveaux médicaments à SMR faible.

Cette situation conduit à des situations aberrantes. Je vais citer deux exemples d'actualité, faisant intervenir des spécialités ASMR 5 mises sur le marché pour faire réaliser des économies par la Sécurité sociale et qui figurent sur la fameuse liste des soixante-dix-sept médicaments sous surveillance : à l'absence de tout progrès thérapeutique s'ajoute donc une suspicion de dangerosité en cas de prise continue.

Comment pouvez-vous faire réaliser des économies en vendant des produits deux fois plus chers que ceux déjà présents sur le marché ?

Premier exemple, le Multaq, un anti-arythmique cardiaque avec une ASMR 5 figurant sur la liste des soixante-dix-sept médicaments surveillés : le traitement coûte 83,60 euros par mois, contre 39,32 euros pour un générique comme l'amiodarone Biogaran. Comment faites-vous des économies avec un médicament plus cher ?

Deuxième exemple, le Nexen, un anti-inflammatoire non stéroïdien qui est également un médicament de ASMR 5 inscrit sur la liste des soixante-dix-sept médicaments surveillés : il coûte 49 centimes d'euros par jour, contre 30 centimes pour l'Ibuprofène !

En quoi la recommandation de médicaments plus chers et qui n'améliorent pas le SMR des médicaments existants, peut-elle représenter une économie pour la sécurité sociale ? Si vous parvenez à nous en convaincre, bravo ! Ensuite, à la lecture des comptes rendus, j'apprends que, pour parvenir à de telles recommandations qui défient le bon sens, vous avez contesté et corrigé l'avis de la commission de transparence : n'est-ce pas outrepasser vos compétences légales ?

M. Noël Renaudin. - La comparaison des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens est très difficile à établir. Du point de vue de l'effet du médicament, on ne peut pas comparer l'Ibuprofène 200 mg et le Nexen, la question de sa dangerosité étant quelque chose de tout à fait différent sur laquelle je n'ai pas d'opinion.

Ensuite, je n'ai jamais dit que le Multaq ferait faire des économies à la sécurité sociale. Le Comité n'est pas lié par les avis qu'il reçoit de la commission de la transparence : il est dans son droit, et c'est même son devoir, de décider en opportunité, comme le fait du reste le ministre. Nous suivons l'avis de la commission de la transparence dans 99 % des cas. Dans le cas de Multaq, certains sont allés jusqu'à prétendre que la commission de la transparence aurait subi des pressions pour changer l'appréciation du SMR du Multaq : je trouve choquant de laisser entendre que les membres de cette commission pourraient se laisser influencer à ce point ! La vérité, c'est qu'elle est revenue sur sa position, après un débat contradictoire, et que le second avis était meilleur !

M. François Autain, président. - Vous pouvez admettre qu'on pense que c'est une erreur !

M. Noël Renaudin. - Certainement, mais pas d'entendre que j'aurais outrepassé mes compétences légales, que j'aurais violé la loi en ne suivant pas l'avis de la commission de la transparence !

Le Multaq appartient à la famille des anti-arythmiques, une famille de médicaments complexe qui comprend quatre classes, où l'amiodarone constitue pratiquement une classe à elle toute seule : ces médicaments ne sont donc pas substituables entre eux, et il n'y a pas eu d'anti-arythmique nouveau depuis des années.

M. François Autain, président. - Est-ce le président du CEPS ou de la commission de transparence qui s'exprime ?

M. Noël Renaudin. - C'est le président du CEPS, évidemment, qui vous répond, et dont le métier est de prendre des décisions. Nous avons estimé que le Multaq était le seul successeur des anti-arythmiques de classe 3, aux effets indésirables moins dangereux que ceux de classe 5. Le CEPS, au vu de ces éléments, a considéré que le Multaq pouvait être utile à ces patients : c'est le sens du changement de SMR. Nous avons attribué à Multaq une ASMR 3.

M. François Autain, président. - Qu'est-ce qui vous permet de dire qu'il était de votre compétence de passer outre l'avis de la commission de la transparence ? Quel est l'article applicable du code de la sécurité sociale ?

M. Noël Renaudin. - Un principe général du droit est qu'une autorité n'est pas liée par un avis, sauf lorsque celui-ci doit être conforme : l'administration fonctionne de la sorte.

M. François Autain, président. - Ce n'est peut-être pas le meilleur des fonctionnements...

M. Noël Renaudin. - Si, parce que la prise en charge médicale n'est pas une affaire seulement scientifique, et que nous avons pris nos responsabilités. C'est ce que nous avons fait pour Multaq, avec la direction générale de la santé, en considérant que ce médicament pouvait présenter un intérêt pour les personnes ayant des antécédents de fibrillation auriculaire et qui sont en fibrillation non permanente. Il fallait également prendre en compte deux autres sous-populations que nous avons identifiées : les patients intolérants à l'iode contenue dans l'amiodarone ; enfin, les patients souffrant d'insuffisance coronarienne. En conséquence, nous avons passé contrat avec Sanofi-Aventis, pour un prix réglé sur ces sous-populations cibles, avec une pénalité lourde en cas de dépassement, puisque le laboratoire nous rendrait la différence de prix. J'ai entendu dire que nous aurions fait là un cadeau à notre champion national en faisant payer un prix dix fois plus élevé que celui de l'amiodarone, mais il suffit de regarder de plus près pour voir qu'il n'en n'est rien : le prix du Multaq a été fixé en France plus tard qu'ailleurs, car la négociation y a duré plus longtemps qu'ailleurs, et aucun pays n'a imposé de conditions aussi restrictives que les nôtres.

M. François Autain, président. - Mais vous savez bien que la moitié des prescriptions sont hors AMM, et que c'est bien là le problème !

M. Noël Renaudin. - Les prescriptions hors AMM sont un problème à part entière : vous savez bien que certaines d'entre elles sont nécessaires pour soigner certains patients, mais qu'elles sont critiquables dans d'autres cas, et que ce sont ces cas que nous essayons de limiter, avec l'assurance maladie. S'agissant du Multaq, le problème ne se pose pas, puisqu'on imagine mal un cardiologue prescrire ce médicament en dehors du risque de fibrillation auriculaire...

M. Alain Milon. - Effectivement, c'est un médicament très spécialisé, utilisé contre une maladie elle-même assez rare et prescrit seulement par des cardiologues : nous sommes loin du risque d'une prescription hors AMM !

En revanche, je trouve choquant l'usage qui est fait de la liste des soixante-dix-sept médicaments surveillés. On y trouve en particulier le Lévothyrox, qui est très utile dans le traitement des malades de la thyroïde. En tant que médecin, je ne juge pas pertinent de prendre comme exemples, dans la liste des soixante-dix-sept médicaments, l'Advil, le Multaq ou encore le Lévothyrox.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Vous nous dites que le comité a eu connaissances d'études : dans quels cas ? Figurent-ils, ou non, dans la liste des soixante-dix-sept médicaments surveillés ?

Dans le prolongement de notre mission de 2006 sur le médicament, nous recherchons à améliorer la politique du médicament dans son ensemble : quelles vous semblent être les meilleures pistes d'une telle réforme ?

M. Noël Renaudin. - Les études portent presque exclusivement sur l'inscription de nouveaux médicaments. Nous les examinons pour mieux comprendre l'avis de la Haute autorité de santé (HAS), voire, dans des cas exceptionnels, pour ne pas suivre cet avis : c'est le cas pour le Multaq ou encore récemment pour un médicament antiparkinsonien, dont nous avons estimé qu'il manquait dans la panoplie des médicaments disponibles. Dans le cas du Multaq, une grande étude Athena nous a paru intéressante, à la direction générale de la santé et au CEPS, car elle a permis d'identifier des sous-populations pour lesquelles le Multaq était approprié. Nous avons aussi examiné les études scientifiques pour un anti-agrégant plaquettaire, qui était un médicament nouveau concurrent de Plavix, en essayant d'identifier une sous-population pour laquelle ce médicament était utile.

Sur la réforme de la politique du médicament, je crois que le CEPS n'est pas le mieux placé pour dire son avis et je ne me pense pas autorisé à dire quelles seraient les bonnes pistes.

M. François Autain, président. - Le rapport d'activité de la HAS souligne le petit nombre d'études post-AMM : des médicaments autorisés depuis 2004, seuls 19 % ont fait l'objet d'une étude terminée et 34 % sont en cours d'examen, ce qui veut dire que pour 47 % d'entre eux, le protocole d'études reste en cours d'expertise, voire n'a pas encore été déposé par l'industriel. Le Parlement a autorisé le CEPS à sanctionner les laboratoires qui ne réalisent pas d'étude, l'accord-cadre a inscrit ce nouveau pouvoir à son article 6 : dès lors, comment expliquez-vous que vous n'ayez encore pris aucune sanction ?

M. Noël Renaudin. - Si le comptage avait commencé un an après que ce nouveau pouvoir a été effectif, on aurait comme résultat 100 % d'études non commencées... Le processus démarre, il s'intensifie : les demandes sont faites, mais la négociation puis la conduite des études demandent du temps, et un nombre toujours plus grand de médicaments arrivent sur le marché, ce qui explique que le stock d'études à faire demeure plus important que celui des études réalisées.

Il y a cependant bien eu un problème au démarrage. Mais les torts sont difficiles à établir. Dans la convention que nous passons alors avec l'entreprise, nous tâchons de définir le cahier des charges de la manière la plus juridique possible, avant que l'étude soit approuvée par une formation resserrée, émanant de la HAS, et dénommée groupe de travail « Intérêt de santé publique et études post-inscriptions » (ISPEP). Cette procédure initiale est apparue comme une source de retard, du fait notamment que l'ISPEP était trop exigeant sur les protocoles, ce qui pouvait entraîner des échanges d'informations à l'infini. Nous avons donc modifié l'accord-cadre pour obliger l'entreprise à commencer l'étude sans attendre l'avis de l'ISPEP. D'importantes études ont d'ores et déjà été réalisées, comme celles sur les COX-2 et les glitazones.

Pourquoi n'avons-nous pas encore pris de sanction ? Parce que les choses sont plus complexes qu'il n'apparaît. L'an passé, nous avons notifié à une entreprise notre projet de la sanctionner pour défaut d'étude post-AMM ; ses responsables ont demandé à être entendus et c'est sur la base du dialogue contradictoire que nous avons eu avec eux et qui a fait apparaître l'intrication des responsabilités dans le retard de l'étude post-AMM, que le CEPS a renoncé à sanctionner. Mais le comité n'est pas soupçonnable de faiblesse, quant à son pouvoir de sanction : nous sanctionnons souvent des entreprises en matière de publicité et je ne doute pas que nous ferons de même avec notre nouveau pouvoir de sanction en cas de défaut d'étude post-AMM.

M. François Autain, président. - Merci pour toutes ces précisions. Nous avons appris que le CEPS pouvait aller contre les avis de la commission de transparence, c'est très instructif !

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Effectivement, nous n'avions pas pris acte de ce que cet avis n'était pas conforme.

Audition de M. Didier Tabuteau, conseiller d'Etat, ancien directeur général de l'Agence du médicament (1993-1997), ancien directeur-adjoint du cabinet du ministre de l'emploi et de la solidarité (1997-2000), ancien directeur du cabinet du ministre délégué à la santé (2001-2002)

M. François Autain, président. - Monsieur Tabuteau, vous exerciez des responsabilités éminentes lorsque le problème du Mediator est apparu, puisqu'en 1995 vous étiez depuis deux ans le - premier - directeur général de l'Agence du médicament, avant de devenir le directeur-adjoint du cabinet de Mme Aubry au ministère de l'emploi et de la solidarité, entre 1997 et 2000, puis, en 2001-2002, directeur du cabinet de M. Kouchner alors ministre délégué à la santé. Nous souhaitons vous interroger sur les épisodes passés qui ont conduit à ce drame du Mediator, mais aussi sur les réformes, à votre avis, nécessaires pour qu'un tel drame ne se reproduise pas - vous écrivez sur la sécurité sanitaire depuis de nombreuses années, votre avis nous intéresse à ce titre.

Mais d'abord, je dois vous poser la question : entretenez-vous des liens d'intérêts avec des entreprises sur les questions dont nous allons parler ?

M. Didier Tabuteau. - Comme je l'ai dit devant la commission d'enquête sénatoriale sur la question de la grippe H1N1, je suis depuis sept ans en position de disponibilité du Conseil d'Etat, dans le secteur privé, et je dirige la chaire « Santé » à Sciences Po, laquelle bénéficie du mécénat de sociétés comme Ipsen, Sanofi-Aventis, Abbott France, mais aussi Orange ou, auparavant, la Caisse d'Epargne ; je participe à des formations et donne des conférences à des acteurs du monde de la santé, de même que j'écris dans des journaux professionnels, en particulier dans la revue « Les Tribunes de la Santé ». Je n'ai jamais été lié aux laboratoires Servier.

Ceux qui ont contribué à la mise en place d'un système de sécurité sanitaire, aujourd'hui pris en défaut, ont eu la grande ambition - ce qui rend plus douloureux l'échec constaté actuellement - de créer un service public de sécurité sanitaire. Les constats dressés alors étaient sans appel : retards, absence d'expertise, dépendance financière vis-à-vis des laboratoires, laboratoires de contrôle littéralement sinistrés, inspections lacunaires...

L'Agence du médicament est créée en 1993, avec pour mission notamment de mettre en place un dispositif d'inspection et de participer à l'Agence européenne. On peut mettre à son actif d'avoir installé en quelques années un dispositif capable de prendre des mesures importantes de retrait du marché, en particulier de certains tests du Sida, mais aussi d'avoir renforcé les moyens de la pharmacovigilance et d'avoir mis en place une inspection d'essais cliniques.

M. François Autain, président. - Pendant trente ans, les laboratoires Servier ont prétendu que le Mediator n'était pas un anorexigène, qu'il ne comportait pas de fenfluramine mais qu'il ne servait qu'à traiter le diabète de type II, sans que l'administration n'y trouve rien à redire. Pourquoi l'administration n'a-t-elle fait que reproduire cette thèse fallacieuse, en se montrant incapable de penser par ses propres moyens ? C'est une question de fond, je doute que nous y répondions complètement aujourd'hui, mais je crois utile de vous la poser. Le professeur Edouard Zarifian l'avait constaté dans l'un de ses livres,  Le Prix du bien-être. Les sociétés savantes sont devenues incapables d'élaborer un discours autonome, elles se contentent de reproduire la littérature promotionnelle des laboratoires : pourquoi ?

M. Didier Tabuteau. - Je crois que le drame du Mediator révèle que notre système de sécurité sanitaire est resté en vase clos, nourri d'informations scientifiques circulant en circuit fermé ; le principe du contradictoire doit être un principe du système public de sécurité sanitaire. Il faut écouter davantage les experts dissidents, multiplier les auditions publiques, les bilans d'activités, pour que l'information soit diffusée et débattue. Je crois aussi que les divers acteurs devraient faire un bilan périodique de leur action, de leurs tentatives, de leurs échecs et de leurs questions. C'est ce qu'avait fait M. Bernard Kouchner en quittant le ministère de la santé, en organisant une conférence de presse pour faire le point sur tous les dossiers qu'il avait traités. Je crois que ce type de démarche est de nature à éviter l'enfermement de la connaissance et de l'expertise.

M. François Autain, président. - Avez-vous ressenti, comme président de l'Agence du médicament, que l'administration était incapable de penser par elle-même ?

M. Didier Tabuteau. - Non, parce que le système que nous venions tout juste de renforcer, produisait un nombre qui me paraissait important d'alertes et de décisions, en particulier de retraits de produits sanguins et dérivés, dans le contexte que l'on sait de l'affaire du sang contaminé. La France, par exemple, a été alors le premier pays à retirer tout produit sanguin provenant d'un donneur qui pourrait être porteur de la maladie de Creutzfeld-Jacob.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Votre pouvoir d'influence ne vous a-t-il pas permis d'alerter les autorités sur le fonctionnement même du système ? De demander une mise en réseau plus efficace, plus ouverte à l'extérieur, en particulier aux associations ? Quelles ont été les alertes de pharmacovigilance qui ont été suivies d'effets ?

M. Didier Tabuteau. - L'urgence de l'époque était de construire un réseau efficace de pharmacovigilance ; nous partions de loin et nous avons doublé les moyens des centres régionaux, de 6 à 10 millions de francs à l'époque. J'avais également proposé au cabinet du ministre, en 1996 me semble-t-il, d'ouvrir le dispositif aux représentants des associations et des usagers de la santé par voie réglementaire.

L'Agence du médicament a pris de nombreuses décisions de retrait du marché, que je ne peux vous citer toutes de mémoire. Il y a eu, en particulier, le retrait de tests du Sida, à plusieurs reprises, de l'hépatite C, de la rubéole, ou encore de l'Ananxyl, fin 1993. L'Agence réévaluait et retirait du marché, cela sans texte législatif l'y autorisant, et de façon inédite à l'échelle internationale. La pharmacovigilance a aussi permis le retrait ou l'encadrement drastique de médicaments comme le Praxilène, le Teldane, ou le Telebrix.

Sur la méthodologie même de la pharmacovigilance, je ne me sentais pas légitime pour contester ni même modifier ce qui faisait alors autorité. J'avais hésité à prendre la tête de l'Agence, à trente-quatre ans, car je n'étais pas un scientifique, et si je l'ai acceptée c'était avec l'idée d'y faire entrer davantage de scientifiques, et parce que la mise en place d'un tel dispositif nécessitait de la construction administrative.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Comment analysez-vous ce qui s'est produit en 1995 ? M. Renaudin nous a dit qu'à son avis, le déremboursement n'était pas le facteur déterminant de la prise de décision : qu'en pensez-vous, et quelle part faites-vous aux pressions exercées par les industriels ?

M. François Autain, président. - En 1995, la fenfluramine et le benfluorex, deux amphétamines anorexigènes, ont été retirés. Pourquoi le mouvement s'est-il fait en deux temps ? Pourquoi le cas des préparations magistrales a-t-il été traité par le ministère, et celui des préparations pharmaceutiques, par l'Agence du médicament ? Pensez-vous, que si l'Agence avait eu le monopole des préparations, les choses auraient été différentes ?

Ensuite, si votre décision rapide a réduit au dixième le nombre de boîtes de Mediator vendues, pourquoi n'y a-t-il pas eu pour autant une suspension de l'AMM ? Aux Etats-Unis, la Food and Drug Administration (FDA) a retiré l'Isoméride en dix-huit mois, après quelques cas seulement d'hypertension artérielle, mais il vous a fallu plus de soixante cas et sept à huit ans pour parvenir au retrait de l'Isoméride et du Pondéral, et encore, par la décision même des laboratoires Servier qui ont prétendu agir « par précaution ». Pourquoi une telle différence d'un côté et de l'autre de l'Atlantique ? Quelle part faire aux pressions des industriels, dans cette différence de traitement ?

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Pourquoi la décision de retrait a-t-elle visé seulement les préparations magistrales et non les médicaments ?

M. Didier Tabuteau. - La décision de retrait, en 1995, a été le fait de la Direction de l'évaluation et du dispositif de pharmacovigilance, j'ai suivi exactement les avis que je recevais, car je ne disposais pas d'autres éléments. Cela renvoie à la nécessité de rendre l'expertise contradictoire. La décision a été suivie d'un effet immédiat : les produits retirés ont quasiment disparu du marché français.

La FDA est une agence ancienne, créée au début du XXème siècle, et qui a servi de modèle : elle a pourtant enregistré l'Isoméride en avril 1996, alors même qu'elle disposait de toutes les analyses que notre Agence, bien plus jeune et bien plus modeste, avait réalisées. La décision d'interdiction a été prise ensuite, en 1997, après survenance d'autres cas de valvulopathies, qui n'avaient pas été constatés en France. Qui a été le plus précautionneux ? Vous voyez que la réponse ne va pas de soi... J'aurais aimé que l'agence américaine prenne les mêmes précautions que nous au moment de l'agrément...

M. François Autain, président. - Et vous pensez qu'il serait encore sur le marché, dans ces conditions ?

M. Didier Tabuteau. - Non. En ce qui concerne les préparations magistrales : le benfluorex fait partie d'une liste, établie par la commission de pharmacovigilance à la suite d'une saisine de la Direction générale de la santé. Il s'agit alors, j'imagine, d'une attitude de précaution visant à éviter les reports de prescription. Cette liste comporte trente à quarante substances actives. Je n'ai aucun moyen de déceler qu'il y a là une spécialité pharmaceutique, le Mediator, qui ne suit pas le régime des autres.

M. François Autain, président. - Vous n'aviez pas alors connaissance du segment clé retenu par l'Organisation mondiale de la santé (OMS), « orex » ? D'où l'utilité d'user de la dénomination commune internationale. Il eût ainsi été plus facile de démasquer le benfluorex sous le Mediator.

M. Didier Tabuteau. - Si je l'avais décelé, j'aurais immédiatement réagi.

M. François Autain, président. - Il semble que vous n'ayez guère été aidé par votre directeur de l'évaluation. Nous ne l'avons pas encore entendu, mais qu'il me suffise ici de citer le rapport : il affirmait alors que le benfluorex n'est pas un anorexigène mais un « antidiabétique mal étudié ». Et il le répète en 2011 ! C'est pour le moins inquiétant.

Il est légitime de supprimer le benfluorex des préparations magistrales pour éviter les reports de prescriptions, mais la suspension de l'Isoméride a eu pour conséquence des reports de prescription sur le Mediator : il y a là quelque chose qui a échappé au directeur de l'évaluation. Cela m'étonne. Quels rapports entreteniez-vous avec lui ?

M. Didier Tabuteau. - Je ne peux pas répondre à la place de Jean-Michel Alexandre. Trois objectifs étaient fixés à l'Agence : excellence scientifique ; efficacité administrative, rigueur déontologique. C'est dans le souci de répondre au premier de ces objectifs qu'a été recruté Jean-Michel Alexandre, qui était le numéro un en matière d'évaluation du médicament en Europe, ce dont témoigne son élection par ses pairs au comité des spécialités pharmaceutiques de l'Agence européenne du médicament. Sa présence au sein de notre Agence constituait un gage de crédibilité scientifique. Je l'ai rencontré lorsque j'en préparais la mise en place, et il m'a fait comprendre qu'il serait prêt à s'engager, mais pour une année seulement. Il est finalement resté. Son aura scientifique en France et en Europe était un atout. Lorsque la commission de pharmacovigilance et la commission d'autorisation de mise sur le marché proposaient, ce devait être validé par Jean-Michel Alexandre. Même chose pour les lettres aux prescripteurs, primordiales, signées par des professeurs de médecine et des médecins, et cosignées par Jean-Michel Alexandre et Jean-François Girard, directeur général de la santé.

Je ne suis pas en mesure de vous dire pourquoi les préparations magistrales n'entraient pas dans le champ de l'Agence du médicament qui, comme établissement public, ne disposait que d'une compétence d'attribution. La compétence des préparations magistrales ne figurait pas dans le texte adopté par le Parlement. Vous vous souvenez de sa genèse : l'amendement qui la créait avait, après avoir été une première fois retiré, été réintroduit dans le projet de loi portant réforme de la transfusion sanguine mais sans être réécrit sous l'angle de la sécurité sanitaire. Peut-être est-ce à cela qu'il faut-il attribuer la chose ?

M. Jean-Jacques Mirassou. - Indépendamment de l'expertise avant autorisation de mise sur le marché, l'essentiel du travail porte sur la pharmacovigilance. Avec des erreurs manifestes, quelle que soit la qualité des experts. La triste expérience de l'Isoméride aurait dû alerter. On a du mal à comprendre ce terrible temps de latence sur le Mediator, qui a continué à être prescrit avec beaucoup de complaisance...

Est-il inenvisageable que ceux qui sont appelés à prendre les décisions publiques en viennent à atteindre un seuil de compétence qui leur permette de lutter à armes égales avec les chercheurs des laboratoires ?

M. Didier Tabuteau. - Atteindre un haut niveau scientifique faisait bien partie des objectifs assignés à l'Agence, comme à toutes les instances chargées de veiller à la sécurité sanitaire. Comment y parvenir ? A cet égard, le travail de l'Igas, dans les mois à venir, sera décisif. Il y a eu défaillance grave sur le Mediator. Il faut en examiner les raisons comme on conduit l'analyse d'un crash aérien, pour savoir s'il est imputable aux circonstances, à une défaillance spécifique ou si c'est un schéma structurel qui peut donc se reproduire.

Vous m'interrogez sur les compétences en matière d'évaluation. Nous disposons d'un vivier de chercheurs et de praticiens hospitaliers de talent. Le métier de l'évaluation gagnerait à être mieux valorisé, il devrait faire naturellement partie d'une carrière de service public. Le développement des procédures contradictoires sont propres également à stimuler le système, à toutes les étapes : la vigilance scientifique peut s'émousser, il faut la stimuler. Il serait utile, enfin, de renforcer la veille scientifique en amont, qui n'était ni suffisamment développée, ni assez valorisée en 1997. Voyez ce que fait aujourd'hui l'Igas : elle va rechercher les publications anciennes qui auraient dû alerter. Mais au-delà des experts, il est bon d'associer aussi l'ensemble des professionnels à notre système de vigilance, pour développer une dynamique de santé publique.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Vous rejoignez là les propositions qu'avait formulées le Sénat en 2006, à la suite de l'affaire du Vioxx.

Vous nous dites que vos compétences ne sont pas scientifiques. Mais c'est bien le directeur général de l'Agence qui est responsable des décisions scientifiques, qu'il signe.

M. Didier Tabuteau. - C'est en effet au directeur général qu'il revient non seulement d'organiser le système, mais de prendre les décisions. S'il ne le fait pas, il est fautif. Mais il n'a pas les compétences scientifiques nécessaires pour refaire l'analyse qui a été produite au sein de l'institution. Avant de signer, il s'assure qu'il y a bien eu analyse et que les propositions des instances scientifiques sont bien conformes aux conclusions de cette analyse.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Vous avez évoqué le rejet par l'Agence de tests de dépistage du Sida. Ne pensez-vous pas qu'il est des sujets sur lesquels on est plus vigilants que sur d'autres ? Je reviens d'une réunion de l'Académie de médecine où j'ai vu des chercheurs s'interroger sur le Subutex... Ma question est la suivante : y a-t-il des médicaments dont on tait systématiquement les effets secondaires possiblement nocifs ? Je pense notamment aux médicaments post-ménopause ou à l'association de contraceptifs avec d'autres principes actifs, dont on ne dit rien. Le levier du déremboursement est puissant, mais le contexte de l'information compte aussi : il peut conduire à occulter certaines pathologies aux conséquences majeures.

M. Didier Tabuteau. - Je ne suis pas pharmacologue, mais il est vrai qu'à l'époque, certains produits jugés sensibles étaient très suivis. Je pense en particulier aux produits sanguins. Cela étant, au vu des alertes et des décisions de pharmacovigilance, il me semble que le spectre du contrôle était très large et je n'ai pas l'impression que nous ayons été affligés de myopie sur certains secteurs. On sait aujourd'hui que l'on peut laisser de côté une question lourde, mais je n'en avais pas le sentiment alors.

Mme Marie-Christine Blandin. - M. Mirassou comparaît les « sachants » des laboratoires privés aux « sachants » des opérateurs publics. Mais je rappelle que ce sont toujours les laboratoires privés qui fournissent les études. Lorsqu'ils les transmettent, ce n'est pas sans quelques malencontreux coups de gomme. Je pense notamment à cette phrase, hélas disparue, d'une étude de 1999, qui signalait que « le benfluorex n'est qu'un précurseur de plusieurs métabolites immédiats dont la norfenfluramine ». Je me demande également si le système ne souffre pas d'avoir trop longtemps tenu à l'écart les lanceurs d'alerte. Il faut entendre les victimes, les médecins comme Irène Frachon. Il faut que leurs appels entrent dans un dispositif officiel.

M. Didier Tabuteau. - Il faut que les pouvoirs publics aient les moyens de conduire des études pharmaco-épidémiologiques et de pharmacologie clinique, financées sur fonds publics. Dès 1995, l'Agence a engagé quelques tentatives, en créant un comité d'appels d'offres - la première portait notamment sur les médicaments et la grossesse - afin que les pharmacologues cliniciens hospitaliers puissent mener de telles études sur crédits publics. Le niveau des crédits dont nous pouvions disposer était, certes, sans commune mesure avec ceux que peuvent mobiliser les laboratoires pour les autorisations de mise sur le marché, mais il nous gardait néanmoins d'une totale dépendance vis-à-vis des laboratoires - dont il reste juste, cependant, que des études leur soient imposées sur leurs produits pour éclaircir des points jugés douteux.

Je vous rejoins sur les lanceurs d'alerte. Ils ont besoin d'un statut protecteur - et cela, on sait le faire : on l'a fait sur la maltraitance. Il faut également que les alertes « dissidentes » puissent être entendues. Celles des associations de consommateurs ne suffisent pas. Des auditions publiques conduites à un rythme semestriel ou annuel en matière de pharmacovigilance ou d'autorisations de mise sur le marché donneraient l'occasion aux lanceurs d'alerte de développer leur discours devant une commission de scientifiques. C'est une démarche à mon sens indispensable. Les crises de sécurité sanitaire ont montré que les alertes étaient souvent la meilleure voie pour mettre au jour ce que même les meilleurs systèmes d'expertise n'avaient pas vu.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Entendez-vous qu'il faille en mettre en place dans tous les domaines ? Je pense aux sujets occultés, comme celui des implants mammaires. Mais cela a un coût...

M. Didier Tabuteau. - Tous les domaines touchant à la sécurité sanitaire méritent d'être couverts : produits de santé, pratiques médicales, environnement, alimentation... Autant les études pharmacologiques sont onéreuses, autant une meilleure prise en compte des lanceurs d'alerte, via des auditions publiques, ne l'est pas. Cela mobilise davantage les moyens de l'institution, sur quelques jours, que des crédits. Et cela constitue un utile instrument de pression sur les instances d'expertise.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Mais comment passer de ce dialogue scientifique à la prise de décision ?

M. Didier Tabuteau. - Lorsqu'un débat public a lieu, la presse s'en mêle, tous ceux qui ont leur mot à dire peuvent le faire valoir... Je n'imagine pas que les autorités sanitaires puissent rester sans rien faire dès lors qu'un problème aurait émergé. Y aurait-il eu un débat public, il y a quelques années, sur le Mediator et sa parenté chimique avec l'Isoméride, elles auraient inévitablement agi. La contradiction publique est indispensable.

M. François Autain, président. - Il est vrai qu'une meilleure prise en compte des alertes est essentielle. Mais j'aimerais, encore une fois, que l'on évite d'aller trop avant dans le diagnostic avant d'avoir procédé à un examen clinique approfondi... Je reviens donc à ce qui s'est passé en 1995. Le rapport de l'Igas indique que, le 18 mai, une enquête officieuse de pharmacovigilance a été ouverte sur le benfluorex. Entre les deux arrêtés sur les préparations magistrales, donc. Etiez-vous au courant ? Qui l'était ? Qui en a pris l'initiative ?

M. Didier Tabuteau. - Je ne sais pas vous répondre.

M. François Autain, président. - Le rapport dit que vous avez été soumis à des pressions. On accuse beaucoup le groupe Servier de tromperie. Avez-vous le sentiment d'avoir été abusé ? Estimez-vous que les laboratoires Servier pouvaient compter dans la place sur des gens qui n'ont pas recherché, sciemment, la vérité, pour que le benfluorex continue d'être commercialisé ? Les pressions dont il est question sont-elles liées aux décisions qui avaient été prises, qui, même sans être d'interdiction, entravaient le développement du médicament ? J'ai le sentiment que vous n'êtes pas le seul à avoir subi des pressions, puisque le rapport précise que l'on vous a demandé de produire une note d'information à l'intention du directeur de cabinet, M. Philippe Bas, à la suite d'interventions du laboratoire auprès du ministre. La lecture du rapport donne le sentiment que l'on a créé beaucoup de groupes ad hoc, comptant des personnalités qui n'étaient pas sans liens d'intérêts avec le groupe Servier, pour contourner la commission d'autorisation de mise sur le marché. Autant d'éléments qui ne plaident guère en faveur de l'impartialité de l'Agence dans sa prise de décision. Le doute est ravageur, monsieur le Conseiller d'Etat : il faut restaurer la confiance.

M. Didier Tabuteau. - Ce que je puis dire, avec la distance du temps qui entame la précision du souvenir, c'est que, d'une manière générale, l'environnement de l'Agence n'est pas simple. Au moment de ma nomination, plusieurs articles sont parus dans la presse expliquant qu'elle était contestable. Ce qui ne facilite pas les choses pour asseoir son autorité... Quelques mois plus tard, une publication du secteur pharmaceutique annonçait que je quittais l'Agence. Episode quelque peu déstabilisant... Ainsi que je l'ai dit à l'Inspection générale, j'ai reçu plusieurs appels anonymes m'appelant à la prudence... Je suis allé voir Philippe Bas pour m'en ouvrir auprès de lui entre octobre et décembre 1996. Mais je ne peux pas affirmer que ces appels étaient liés à l'affaire du Mediator.

Pour le reste, il y a eu de nombreux articles de presse arguant que l'Agence européenne du médicament avait réhabilité l'Isoméride. Nous avons publié un communiqué de presse pour rétablir les faits, et dire que la décision européenne était parfaitement compatible avec la décision prise par l'Agence, un an plus tôt. On m'a demandé de me justifier. J'ai écrit une note pour dire qu'il s'agissait d'une nécessité de santé publique : c'était ce que me disaient les scientifiques, et ma conviction personnelle.

M. François Autain, président. - J'en viens à 1999, quand se pose la question de la fameuse réévaluation demandée par Martine Aubry, deux ans seulement après celle qui faisait suite à la directive européenne, laquelle rendait nécessaire la validation de 6 000 spécialités - le benfluorex, soit dit en passant, était alors passé au travers... Nouvelle évaluation, donc, de 4 000 médicaments : pour 835 d'entre eux, le service médical rendu (SMR) est jugé insuffisant. Vous avez dû renoncer à une intention première de déremboursement, pour des raisons que nous a expliquées le président du Comité économique des produits de santé, que nous venons d'entendre. Puisqu'il semble très difficile de retirer un médicament qui est déjà sur le marché, même si le service médical rendu est insuffisant, n'eût-il pas été bon, pour l'avenir, d'éviter d'emblée de mettre sur le marché de tels médicaments ? Or, ce que l'on voit depuis 1999 ne rassure pas... Entre 150 et 200 médicaments sont déposés, bon an mal an, qui ne marquent aucun progrès sur le protocole thérapeutique existant. Et il aura fallu dix ans pour arriver au déremboursement des fameux 835 médicaments.

M. Didier Tabuteau. - Il faut bien distinguer entre procédure de validation et procédure de réévaluation. La première porte un enjeu de santé publique, via l'évaluation du ratio bénéfice-risque. Après la directive européenne de 1975 sur l'évaluation du médicament, restaient, à la création de l'Agence, 4 500 dossiers en souffrance, alors qu'ils auraient dû être réglés avant 1990. La pression du comité économique et du ministère était donc très forte. La seconde procédure est d'une tout autre nature. Il s'agit de réévaluer l'engagement des finances publiques sur un médicament, procédure légitime, tant au regard de l'évolution des thérapeutiques que de la santé de nos finances sociales. Je suis partisan d'une réévaluation régulière. Ce qui ne veut pas dire, si la commission d'autorisation de mise sur le marché a bien fait son travail, qu'un médicament réévalué est totalement inutile. La question qui se pose est celle de la bonne utilisation des deniers publics. La lettre à la commission de transparence demandait que ce travail soit mené, qui devait conduire à une évolution du taux de remboursement, ou du prix. Cela a donné lieu à une série d'épisodes que relate le rapport.

Il se trouve qu'en 2000, j'ai été déchargé des fonctions de directeur-adjoint du cabinet du ministre, m'étant vu confier la charge de conseiller sur le projet de loi relatif aux droits des malades. Je n'ai donc pas suivi de près les discussions qui ont eu lieu autour de la réévaluation de 1999.

M. François Autain, président. - Vous étiez directeur du cabinet de M. Kouchner lorsqu'y a été reçue la note de 2001.

M. Didier Tabuteau. - Je n'en ai pas eu, que je me souvienne, connaissance. Elle était adressée aux conseillers du cabinet.

M. François Autain, président. - Nous vérifierons. Il me semblait que le directeur de la sécurité sociale vous avait envoyé une note concernant le Mediator.

M. Didier Tabuteau. - En décembre 2001. Au reste, la Direction de la sécurité sociale n'était pas placée sous l'autorité du ministre délégué à la santé. Il ne s'agissait pour nous que de rendre un avis, le plus souvent favorable au déremboursement.

M. François Autain, président. - J'en reviens aux médicaments à SMR5. Il n'est pas normal que soient mis chaque année sur le marché des médicaments de ce type. Sur la fameuse liste des soixante-dix-sept, on en compte vingt-cinq ! Non seulement ils ne correspondent à aucun progrès thérapeutique, mais ils ne sont pas, pour certains, sans effets indésirables. Il y a bien là un enjeu de santé publique.

M. Didier Tabuteau. - La question se pose davantage de l'autorisation de mise sur le marché que du déremboursement. Une autorisation ne devrait être délivrée qu'aux médicaments qui améliorent le traitement de référence. Il existe certains domaines où cela est réellement le cas, comme l'oncologie. C'est sur cette voie qu'il faut avancer. La question est complexe, dans la mesure où elle est largement régie par des règles européennes et internationales. La France est de ce point de vue aux avant-postes, car l'appréciation se fait au regard du traitement de référence.

M. François Autain, président. - L'Europe centralise en effet de plus en plus de procédures. Nous n'avons pas la pleine maîtrise de l'autorisation de mise sur le marché. En revanche, nous avons la main sur la liste des médicaments remboursés. Il serait bon, devant la commission de transparence, de procéder à des essais comparatifs pour effectuer un classement.

M. Didier Tabuteau. - Rien n'est exclu. La décision de prise en charge permet de poser des exigences - sauf pour les génériques, réputés rendre, par construction, le même service médical.

M. François Autain, président. - Comment expliquez-vous que beaucoup de médicaments soient mis sur le marché à des prix supérieurs à ceux qui existent déjà...

M. Didier Tabuteau. - Je n'ai pas la réponse...

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Votre prédécesseur nous a dit que les prix n'étaient pas supérieurs à ceux qui sont pratiqués ailleurs en Europe.

M. Didier Tabuteau. - Qu'il existe une réglementation européenne pour la mise sur le marché ne nous interdit pas de la faire progresser. Voyez ce qui s'est passé avec les réactifs de laboratoire. La position française, portée au niveau du Parlement européen par Mme Veil, a imposé en janvier 1994 une révision du projet de directive, pour plus de sécurité. Preuve que l'on peut aller plus vite que quinze ans...

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Comment verriez-vous évoluer le système des agences ? Faut-il rompre tout lien financier avec l'industrie pharmaceutique, au risque de les priver de ressources propres ?

Vous vantez les vertus des donneurs d'alerte, mais la volonté de protéger la santé publique est-elle chez chacun d'eux toute-puissante ? Ne craignez-vous pas de voir le système bloqué par des interventions infondées ?

Vous dites oui à une réforme de l'autorisation de mise sur le marché. J'ai souvenir que, lorsque nous avons conduit nos auditions sur le Vioxx, on nous disait que l'analyse qui y présidait était fondée sur un modèle pasteurien. Or, aujourd'hui, des médicaments apparaissent pour traiter les maladies chroniques, sous forme de traitements à long terme. N'y a-t-il pas contradiction avec ce modèle ? D'où la difficulté à mettre en place les études préalables...

M. Didier Tabuteau. - Je ne sais pas répondre à cette dernière question, de nature scientifique, bien que j'en comprenne la légitimité.

En ce qui concerne le système de financement des agences de sécurité sanitaire, je puis vous dire qu'en 1993-1994, la subvention de l'Etat - subvention directe et mises à disposition de personnel confondues - était de l'ordre de 40 %, le reste étant assuré par des redevances. Ce qui importe à mon sens, c'est de rompre tout lien de l'Agence avec l'industrie pharmaceutique sur les dossiers individuels. L'idéal est à mon sens un équilibre entre la subvention publique et le produit d'une taxe sur le chiffre d'affaires de l'industrie pharmaceutique qui se justifie car il faut des ressources propres.

Un financement public à 100 % ne me paraît pas la solution optimale. La taxe sur le chiffre d'affaires est légitime, parce que l'Agence joue un rôle de surveillance permanente du marché. J'ajoute que ce financement équilibré, qui témoigne à la fois de l'engagement des pouvoirs publics tout en assurant à l'institution des ressources autonomes évite de mettre l'Agence dans une totale dépendance vis-à-vis des pouvoirs publics, qui autrement pourraient être tentés, s'ils l'estimaient un jour gênante, de la mettre à la diète sévère...

Qu'un dispositif d'alerte puisse susciter des manoeuvres, cela ne fait aucun doute. Nous avons martelé, quatre ou cinq ans durant, notre souci de la déontologie. A côté des pressions directes, il y a aussi celles, indirectes, des concurrents qui tentent d'obtenir l'interdiction. La manipulation est partout, elle peut se développer avec le contradictoire. Mais il y a, à mon sens, plus à gagner qu'à perdre en autorisant l'expression des contradictions. Il n'est pas si facile que cela de provoquer des alertes injustifiées.

M. Jean-Louis Lorrain. - Faut-il renforcer les droits des patients en matière de pharmacovigilance et leur donner la possibilité de conduire devant les tribunaux des actions collectives, comme c'est le cas aux Etats-Unis ?

Faut-il renforcer les pouvoirs de l'Etat en matière de contrôle économique du médicament ?

M. Didier Tabuteau - La participation des usagers et de leurs associations à la vigilance sanitaire, notamment pour les pathologies chroniques, est un élément majeur d'évolution du système. La directive du 15 décembre 2010 va dans ce sens. Il faut renforcer cette évolution. Je ne suis pas hostile à d'éventuelles actions collectives. C'est un moyen de répondre rapidement aux souffrances des victimes, mais l'organisation juridique n'est pas simple. En revanche, les indemnisations punitives, à l'américaine, provoquent du contentieux et me semblent contreproductives.

S'agissant du contrôle économique, les perspectives de l'assurance maladie sont telles que la pression économique sur le prix et le remboursement ne peut que croître à l'avenir...

M. François Autain, président. - Les agences comme l'Agence du médicament ou l'Afssaps ont été chargées de la gestion et de l'évaluation des risques à la suite de crises, comme celle du Sida ou de la vache folle. Leur indépendance conduit à une forme d'expropriation politique, alors que la protection de la santé publique est une mission incessible de l'Etat. Les ministres ne sont pas informés, se disent incompétents, sachant que les agences prennent leurs décisions au nom de l'Etat... M. Xavier Bertrand va jusqu'à proposer que le ministre n'ait plus la responsabilité du remboursement d'un médicament ! Dans quel sens faut-il aller ? Comment éviter que les autorités gouvernementales légitimes ne se trouvent, par trop, privées de pouvoir ?

M. Didier Tabuteau - La sécurité sanitaire est une mission incessible de l'Etat, dont les agences sont les bras armés. Elles doivent avoir une autonomie scientifique, d'élaboration et de production d'alerte. Toutefois, même lorsqu'elles sont investies d'un pouvoir de police, délégué par le Parlement, elles doivent, à mon sens, jouer auprès du ministre le rôle d'une direction d'administration centrale, pour évoquer les risques perçus. C'est ainsi que fonctionne la Food and Drug Administration (FDA) américaine.

Les réunions régulières avec les directeurs des agences pour analyser les risques, en discuter et partager l'information assurent l'information du ministre en direct, sans remettre en cause l'autonomie des établissements. Pour ma part, j'ai toujours estimé que, si une décision de l'Agence me paraissait contraire à ce que je pensais, je démissionnerais.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Encore faut-il que le principe du contradictoire puisse émerger au sein de l'Agence, et que celle-ci fasse preuve d'ouverture d'esprit, par exemple en matière de procréation médicalement assistée.

M. Didier Tabuteau - Nous sommes d'accord. Il faut veiller à la composition des comités, des structures qui alimentent le débat.

M. François Autain, président. - L'architecture du système d'évaluation et de contrôle du médicament, complexe, fait intervenir pas moins de cinq instances. Le ministre dit souhaiter que l'on réduise le nombre de commissions de l'Afssaps, et de leurs membres. Faut-il modifier l'architecture ? Fusionner la commission de la transparence et l'Afssaps ? Créer une seule entité pour le médicament ? N'y aurait-il pas alors un risque de gigantisme ? La pharmacovigilance doit-elle conserver une place à part ?

En matière de conflits d'intérêts, jouer la transparence suffit-il ? Comment garantir des décisions impartiales ? Ne faudrait-il pas ériger « un mur », comme le dit Martin Hirsch, entre les experts de l'Afssaps et l'industrie pharmaceutique ?

M. Didier Tabuteau - Les organisations se figent ; il faut les remettre régulièrement en question, et pas seulement lors des crises. Une fusion en une seule grande agence me parait toutefois contreproductive : on aboutirait à un ministère bis, et l'on perdrait en réactivité. La question peut se poser en revanche dans le domaine de l'environnement.

S'agissant de l'organisation interne, on gagne toujours à réduire le nombre des divers comités et groupes, mais en veillant à conserver des compétences scientifiques qui sont de plus en plus spécialisées. Une rationalisation faciliterait également la mise en place de dispositifs de contrôle déontologique.

La fusion de la commission d'AMM et de la commission de la transparence entraînerait une confusion des genres. Il faudrait plutôt que la commission de la transparence devienne une vraie commission médico-économique qui prenne en compte le prix du médicament, l'impact médical et économique ; ce ne peut pas être la même instance qui prend la décision de santé publique sur le rapport bénéfice-risque.

Quant à fusionner la commission de pharmacovigilance et la commission d'AMM, surtout pas : ce sont deux métiers différents.

Les alertes montent des services d'inspection, de l'AMM, des laboratoires. Couper la pharmacovigilance des structures dédiées au médicament ferait perdre en information et en réactivité.

M. François Autain, président. - Il faudrait renforcer l'autonomie de la commission de pharmacovigilance, afin qu'elle n'ait plus besoin de passer par la commission d'AMM pour proposer un retrait.

M. Didier Tabuteau - Il faut qu'elle ait une grande autonomie. La transparence, le contrôle des déclarations d'intérêts, des formations du personnel : tout cela a été mis en place par l'Agence entre 1993 et 1997. J'ai pu recruter un magistrat et créer une cellule de veille déontologique.

M. François Autain, président. - Nous allons l'auditionner.

M. Didier Tabuteau - Je m'en félicite. Il faut contrôler la mise en oeuvre du droit. Ce type de cellule, qui exerce une sorte d'audit interne, est indispensable pour les agences, confrontées à la difficulté de gérer des centaines d'experts.

L'audit externe est tout aussi indispensable. J'avais proposé, dès ma nomination, que le service central de prévention de la corruption en soit chargé.

M. Jean-Louis Lorrain. - Ne serait-il pas utile de constituer des groupes de réflexion éthique au sein même des organismes, comme dans les hôpitaux ?

M. Didier Tabuteau - C'est une démarche légitime, mais qui ne remplace pas la démarche purement déontologique. Il faut une cellule de veille qui forme les experts et fasse pression sur les gestionnaires des procédures.

M. François Autain, président. - Sur l'échelle de Richter des crises sanitaires, à quel niveau situeriez-vous l'affaire du Mediator, par rapport à celle du sang contaminé ?

M. Didier Tabuteau - Je ne saurais comparer les drames. L'affaire du Mediator est une crise d'une intensité absolument exceptionnelle, compte tenu du nombre de personnes concernées, et parce qu'elle affecte la confiance envers tout le système de sécurité sanitaire.

M. François Autain, président. - Je suis d'accord. Merci.

Audition de M. Didier Houssin, directeur général de la santé

M. François Autain, président. - Nous accueillons à présent M. Didier Houssin, directeur général de la santé.

M. Didier Houssin, directeur général de la santé. - Tout d'abord, j'indique que je n'ai pas de lien d'intérêt avec l'industrie pharmaceutique.

Au fil de ses 3262 pages, le rapport de l'Inspection générale des affaires sociales (Igas) sur le Mediator, rendu public le 15 janvier 2011, parle de la Direction générale de la santé (DGS) à trente-trois reprises. Il rappelle que si le benfluorex a été interdit dans les préparations magistrales en 1995 par la DGS, l'autorisation de mise sur le marché de la même substance a été maintenue par l'Agence du médicament, sous forme de médicament pour diabétiques ; qu'un rapport de la Cour des comptes sur l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) de mars 2006 n'a pas reçu de réponse de la DGS sur la conduite de la pharmacovigilance par l'Agence ; que la participation de représentants de la DGS aux différentes commissions nationales d'expertise sur le médicament n'a pas permis de générer une alerte ou une réaction plus précoce à propos du Mediator.

Deux critiques s'en dégagent donc. Si la DGS a eu une bonne réaction en 1995, elle n'a pas su mettre fin au paradoxe du maintien de l'utilisation du Mediator dans les préparations pharmaceutiques. Par ailleurs, elle n'a pas donné l'alerte malgré la présence de ses représentants dans le système de protection.

J'ai été informé régulièrement sur la pharmacovigilance dans le cadre des réunions hebdomadaires de sécurité sanitaire que j'anime. Sur 311 réunions qui se sont tenues en six ans, le directeur général de l'Afssaps m'a informé à 73 reprises de questions de pharmacovigilance qui lui semblaient d'une particulière importance. C'est ainsi que le 28 octobre 2009, j'ai appris, en même temps, l'existence du Mediator et la démonstration récente d'un risque accru de valvulopathie liée à son utilisation. J'ai ensuite appris, le 2 décembre 2009, sa suspension effective par l'Afssaps, à la suite de l'avis de la commission d'autorisation de mise sur le marché (AMM) du 12 novembre 2009. Je tiens les comptes rendus de chacune de ces 311 réunions à votre disposition. De manière complémentaire, les représentants de la DGS au sein des commissions, notamment de pharmacovigilance, m'ont informé des conséquences à tirer concernant certains produits, s'agissant de décisions relevant de la DGS, par exemple à propos d'un vaccin contre le virus du papillome humain, de mucolytiques pour le nourrisson ou d'un médicament antidiabétique.

En matière de sécurité sanitaire du médicament, la DGS exerce un rôle de tutelle stratégique, dans le respect des missions de l'Afssaps, qui exerce sans contrôle hiérarchique ses pouvoirs de police sanitaire au nom de l'État. Dès le début des années 2000, la DGS a favorisé la modernisation de la pharmacovigilance, et promu la pharmaco-épidémiologie par diverses initiatives : la création, en août 2004, d'un groupement d'intérêt public sur l'évaluation épidémiologique ; le rapport demandé au professeur Bégaud sur l'évaluation des médicaments après leur mise sur le marché et la gestion des risques ; le financement par l'Afssaps d'études de pharmaco-épidémiologie à partir de 2005 ; la promotion de nombreuses études post-AMM ; la création en juillet 2005 d'un comité de liaison des études post-AMM ; enfin, le travail sur la coordination des vigilances dans le cadre du Comité d'animation du système d'agences (CASA). Surtout, des orientations ont été fixées à l'Afssaps en matière de veille, de surveillance, de réactivité aux risques dans le cadre de son contrat d'objectifs et de performance 2007-2010.

En matière de sécurité sanitaire, la DGS a pour rôle de veiller à la continuité de l'approvisionnement. L'Afssaps a ainsi publié, en 2009, une liste de médicaments dont la continuité de l'approvisionnement est indispensable, notamment en cas de pandémie grave. Une liste analogue a été établie concernant les dispositifs médicaux. Un plan de pharmacovigilance renforcée a été mis en place en 2009 concernant les produits utilisés dans le cadre de la pandémie grippale. Lors de phénomènes épidémiques graves, comme le méningocoque B en Seine-Maritime ou de menaces radiologiques, biologiques ou chimiques, la DGS a coordonné l'action de l'Afssaps et de l'établissement pour la préparation et la réponse aux urgences sanitaires.

L'affaire du Mediator a souligné la nécessité d'une amélioration dans la durée, dont le ministre a tracé les grandes lignes : organisation de l'expertise et conditions de sa crédibilité, organisation interne et financement de l'Afssaps, conditions de la vie du médicament, de son autorisation à son suivi.

L'Europe n'a pas tiré suffisamment les leçons de la crise du Vioxx. L'attention avait alors porté avant tout sur le renforcement de la surveillance lors de l'introduction de nouveaux médicaments, or le Mediator est un médicament ancien. La pharmacovigilance doit se rapprocher de l'AMM. C'est l'esprit de la nouvelle directive européenne sur les AMM. L'AMM n'est plus un aboutissement, mais le début de la vraie vie du médicament. Alors que le principe de précaution est parfois critiqué, le drame du Mediator souligne combien l'incertitude devrait profiter au patient. Restaurer la confiance, pour reprendre le titre de l'excellent rapport du Sénat en 2006, passera par un renforcement de l'approche de précaution.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Quand et comment avez-vous été informé de la nocivité du Mediator ?

M. Didier Houssin. - Le 28 octobre 2009 à 9 heures, en réunion de sécurité sanitaire, lorsque le directeur général de l'Afssaps a indiqué que la commission de pharmacovigilance venait de l'alerter d'un risque accru de valvulopathie, et annoncé que la commission d'AMM allait se prononcer rapidement.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Avez-vous eu les moyens de réagir aux retraits de médicaments dans d'autres pays, sachant que le Mediator a été retiré en Espagne et en Italie en 2003-2004 ?

M. Didier Houssin. - Je n'étais pas informé de cette suspension. Le rapport de l'Igas s'interroge sur la circulation de l'information entre l'échelon européen et les États membres. Après 2003, le Mediator n'était plus utilisé qu'en France ; cela explique que la vigilance européenne se soit éteinte.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Il est difficile de concevoir que les autorités compétentes ne soient pas au courant du retrait d'un médicament chez nos voisins ! Est-ce dû au cloisonnement des circuits d'information ?

M. Didier Houssin. - J'ai fréquemment été alerté du retrait de produits à l'étranger, soit parce que l'information était sur la place publique, soit par l'Afssaps. Le Mediator avait pour particularité de n'être utilisé qu'en France. Après 2003, l'Europe n'avait plus guère de raison d'intervenir...

M. François Autain, président. - Bref, on aurait pu se passer d'Europe !

M. Didier Houssin. - L'apport européen est important, car il est fort utile d'analyser les effets d'un médicament sur un territoire et une population étendus.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Le nombre de décès attribuables au Mediator varie selon les études entre 500 et 2 000. Avez-vous pu affiner les statistiques du nombre de décès et d'hospitalisations ? Pouvez-vous nous dire la réalité des chiffres ?

M. Didier Houssin. - L'étude de la CNAM sur des patients hospitalisés pour valvulopathie, qui a démontré un lien avec la prise du Mediator, a dénombré quarante-six décès sur quatre ans et demi. Le médicament existe depuis trente ans : en faisant une règle de trois, Catherine Hill a donc estimé à environ 500 le nombre de décès imputables au médicament. Une autre étude, menée par Mahmoud Zureik et Agnès Fournier de l'Inserm, prend en compte la mortalité sur le long terme : ils estiment le nombre de décès possible entre 1 000 et 2 000. Certaines valvulopathies vont toutefois pouvoir être dépistées et traitées, notamment grâce au comité de suivi mis en place par le ministère, ce qui devrait éviter des décès.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Les chiffres de 500 comme de 2 000 décès ne sont donc que des estimations ? Comment appréhender l'information que nous recevons ? Combien de décès sont imputables au Mediator ?

M. Didier Houssin. - L'étude de la Cnam en identifie quarante-six, sur une période de quatre ans. Reste à déterminer la part de responsabilité du Mediator dans ces morts. Le chiffre de 500 est en revanche une estimation statistique.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Le constat actuel est donc de quarante-six morts. Les autres chiffres sont des estimations auxquelles on parvient par des calculs différents.

M. François Autain, président. - Quels que soient les chiffres, tout mort est un mort de trop ! L'amplitude de la réaction découle sans doute des chiffres annoncés, mais il était nécessaire d'alerter la population sur le risque que présentait le Mediator.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - La DGS a publié une liste de soixante-dix-sept médicaments sous surveillance, tout en indiquant que les patients ne doivent pas pour autant interrompre ou modifier leur traitement sans consulter leur médecin. Quelles sont les implications en termes de contrôle ? Quand donnerez-vous des informations supplémentaires sur ces médicaments ? Quelles dispositions prenez-vous vis-à-vis des médecins ?

M. Didier Houssin. - La pharmacovigilance concerne l'ensemble des médicaments, mais certains font l'objet d'une surveillance renforcée : les médicaments nouveaux ; les médicaments pour lesquels la balance bénéfice-risque est discutable ; ceux pour lesquels on peut craindre un mésusage - comme dans le cas du Mediator.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Quelle attitude doit-on concrètement adopter quand on prend du Lévothyrox ou du Subutex ?

M. Didier Houssin. - Ce n'est pas tant le Lévothyrox qui pose problème que certains génériques. Il ne faut surtout pas arrêter le traitement mais, en cas de doute, interroger son médecin. La transparence a des avantages mais aussi des inconvénients !

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - La décision d'AMM se fait sur un modèle pasteurien ; n'y a-t-il pas une inadéquation entre ce modèle et les pathologies chroniques pour lesquelles nombre de ces médicaments sont pris ?

M. Didier Houssin. - La grande majorité des médicaments sont aujourd'hui à usage prolongé, pour des maladies chroniques. Je ne dirais pas pour autant que toute la philosophie de la chaîne du médicament est marquée par la théorie pasteurienne et le rythme de la maladie infectieuse. L'usage de l'insuline, par exemple, est ancien.

L'opinion doit comprendre que le médicament n'est pas un aliment : il contient un principe actif et a, de par sa nature même, des inconvénients. En matière d'effets indésirables, les statistiques sont essentielles. Comment savoir si une pathologie, qui peut être rarissime, est liée à la prise d'un médicament ou survenue spontanément ? C'est toute la difficulté de la pharmacovigilance.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Le rapport de la mission d'information du Sénat sur le Vioxx a-t-il été pris suffisamment au sérieux ? Nos propositions, qui ressemblent fort à celles que fait aujourd'hui l'Igas, n'ont guère été traduites dans les faits...

M. François Autain, président. - J'ai tenté d'assurer le service après-rapport en déposant nombre d'amendements, presque tous refusés par le gouvernement. En six ans, j'en ai fait adopter deux, dont un qui étend aux patients la possibilité de notifier les effets indésirables d'un médicament - et pour lequel nous attendons toujours le décret d'application.

M. Didier Houssin. - Le rapport du Sénat de 2006 faisait vingt-cinq recommandations. Je vous ferai parvenir un document retraçant les suites qui leur ont été données. La notification par les patients figure dans la directive européenne du 15 décembre 2010, et a été mise en oeuvre par anticipation lors de la pandémie grippale.

M. François Autain, président. - A l'époque, je n'avais même pas reçu le soutien du gouvernement, qui s'en était remis à la sagesse du Sénat ! A quand le décret ?

M. Didier Houssin. - Je vous répondrai par écrit.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - En matière d'organisation institutionnelle, comment s'opère la coordination entre agences ? Quelle est le rôle du comité d'animation du système d'agences (Casa) ?

M. Didier Houssin. - Chaque mercredi, j'anime une réunion de sécurité sanitaire centrée sur l'actualité, qui rassemble, outre le cabinet du ministre, les directeurs généraux de l'Afssaps, de l'Institut nationale de veille sanitaire (InVS), de l'Agence nationale chargée de la sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail (Anses), de l' Institut national de prévention et d'éducation pour la santé (Inpes), de l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm), de l'Autorité de sûreté nucléaire, de l' Institut de radioprotection et de sûreté nucléaire (IRSN), un représentant de la direction de la sécurité civile, et souvent la directrice générale de l'alimentation. C'est le lieu du partage de l'information et de la coordination, sachant que de nombreux sujets, comme les accidents de radiothérapie ou les phénomènes épidémiques, relèvent de plusieurs agences.

Le Casa, autour du DGS, opère à un niveau plus stratégique : mutualisation de l'expérience, portage de projets en commun. Il se réunit environ tous les deux mois.

M. Jean-Louis Lorrain. - La canicule de 2003 a révélé l'étendue du mésusage des psychotropes, dont les Français sont de gros consommateurs. Trop de médecins font le choix de la facilité dans la prescription, notamment pour les personnes âgées. Ce sujet doit être une priorité.

M. François Autain, président. - L'excellent rapport Zarifian donnait l'alerte dès 1995, et faisait des propositions concernant le mésusage des psychotropes. Plus récemment, il y a eu le rapport de notre ancienne collègue députée Maryvonne Briot.

M. Didier Houssin. - Ce sujet dépasse le cadre de la régulation du médicament : il s'agit de la prescription, du rôle du médecin, du pharmacien, de leur formation, de la relation entre patient et médecin... Sans doute la tendance à la prescription médicamenteuse est-elle trop accentuée en France. L'affaire du Mediator conduira peut-être à plus de mesure... Nous travaillons sur les conditions de prescription, notamment sur la base du rapport d'information de Catherine Lemorton.

M. Gilbert Barbier. - Que pensez-vous du rapprochement que fait l'Igas entre l'affaire du Mediator et celle du sang contaminé ?

L'Afssaps décide du retrait d'un médicament sans que le politique en soit informé. Quelle est votre appréciation sur l'indépendance des agences vis-à-vis du pouvoir politique ?

Dans quelle mesure la DGS est-elle été informée des alertes, comme celle concernant le Mediator signalée à Marseille en 1999 ? M. Mattei nous a dit n'avoir été au courant de rien durant son passage au ministère, alors que le problème du Mediator avait été soulevé à l'étranger.

M. Didier Houssin. -Le sang comme le Mediator sont des produits de santé, mais l'affaire du sang contaminé s'inscrivait dans un contexte peu réglementé, tandis que le médicament est aujourd'hui très encadré, avec une agence solide, et le Mediator est un produit ancien. C'est l'illustration de la théorie des catastrophes, avec toute une série de défaillances : positionnement « furtif » du médicament, anorexigène habillé en antidiabétique, occasions manquées, garde-fous qui n'ont pas fonctionné... L'analyse en sera instructive.

M. François Autain, président. - Peut-on parler de tromperie de la part des laboratoires Servier ?

M. Didier Houssin. - Je ne puis répondre. C'est à la justice de dire s'il y a eu habileté, ou plus...

La relation entre la DGS et l'Afssaps n'est pas hiérarchique. Le ministère infléchit bien entendu les orientations stratégiques de l'Agence, mais dans son domaine de spécialité, elle fait son travail d'évaluation et de gestion des risques. Ma relation avec le directeur général de l'Agence est excellente, mais il ne pouvait me parler que de ce dont il était lui-même informé ! La vraie question est de savoir à quel moment un signal est constitué, et quand les conditions de son émergence sont rassemblées. Il n'y a pas de rupture entre le pouvoir politique et les agences, qui sont un moyen pour l'État d'agir de façon spécialisée, avec des moyens dédiés. L'information circule.

Bien que ce soit rare, puisque les décisions prises sont habituellement fondées, le ministre, juridiquement, peut imposer sa volonté.

Il faut avoir à l'esprit que plus de 12 000 médicaments sont utilisés en France, dont 8 000 sont vendus en officine et 4 000 utilisés dans les hôpitaux.

M. François Autain, président. - Le professeur Mattei parle de 40 000 médicaments.

M. Didier Houssin. - Certains médicaments ne sont plus commercialisés...

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Incluez-vous les dispositifs médicaux ?

M. Didier Houssin. - Non, s'ajoutent en effet les dispositifs médicaux, très nombreux et divers, les cosmétiques et les logiciels. Aucun ministre ne peut savoir ce qui se passe avec chaque médicament.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Des alertes peuvent-elles être occultées pour des raisons de mode ? Je pense notamment aux implants mammaires, dans un contexte de développement de la chirurgie esthétique, et aux psychotropes.

M. Didier Houssin. - Le système des médicaments est très cadré. Il est particulièrement sécurisé, notamment grâce à la chaîne pharmaceutique.

M. François Autain, président. - Disant cela, vous vous exposez...

M. Didier Houssin. - ...à ne pas être cru.

M. François Autain, président. - ...à devoir vous expliquer.

M. Didier Houssin. - Certes l'affaire du Mediator vient me démentir, mais la sécurité des dispositifs médicaux m'inquiète bien plus.

M. François Autain, président. - Vous avez raison.

M. Gilbert Barbier. - Pourquoi ne pas être intervenu à propos de la directive européenne transposée la semaine dernière par le Sénat, qui autorise l'importation de dispositifs médicaux d'occasion après une simple certification par un organisme étranger situé dans un État membre ? Cette disposition m'inquiète beaucoup. Un amendement a été adopté à l'unanimité en commission, mais rejeté en séance publique. Le principe de subsidiarité s'applique pourtant en matière de santé publique.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - La traçabilité des prothèses est-elle suffisante ?

M. François Autain, président. - Rappelez-vous : vous devez défendre le Gouvernement !

M. Didier Houssin. - Avec les dispositifs médicaux, nous devons faire face à une extrême diversité, en raison de l'existence de producteurs plus petits et de la difficulté accrue de conduire une évaluation des essais cliniques.

Les implants mammaires posent un défi d'autant plus redoutable que des fraudes ont eu lieu. En matière de médicaments, la France est à peu près épargnée par les médicaments falsifiés, mais le problème pointe à l'horizon.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Il existe déjà dans certains endroits.

M. Gilbert Barbier. - Certaines sociétés qui fabriquent des sondes endocavitaires les ont retirées sans la moindre intervention de la pharmacovigilance. Et dans ce cas, ce ne sont pas des petites sociétés.

M. Didier Houssin. - Il s'agit ici de matériovigilance. Dans le cas évoqué, il a été décidé de retirer les sondes, plutôt que de risquer des accidents mortels.

M. Gilbert Barbier. - C'est la société productrice qui l'a fait.

M. Didier Houssin. - En liaison, je suppose, avec les médecins et les chirurgiens.

M. Philippe Darniche. - L'affaire du Mediator est très spécifique. Le Glifanan a été retiré après de nombreuses années d'utilisation...

M. François Autain, président. - ...le Di-Antalvic aussi...

M. Philippe Darniche. - ...avant de découvrir ses propriétés qui détruisaient le foie dans des délais de vingt-quatre ou quarante-huit heures. Dans le cas du Mediator, l'AMM ne correspondait pas aux véritables propriétés de ce médicament, dont nous savons tous aujourd'hui qu'il est un anorexigène.

M. François Autain, président. - Pas tous : le professeur Alexandre n'est pas d'accord. Cela figure dans le rapport.

M. Philippe Darniche. - Monsieur le directeur général, avez-vous lancé une recherche sur les « Mediator en puissance», ceux dont les indications de l'AMM ne coïncident pas avec les propriétés pharmacologiques du produit ?

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Cela nous éviterait de créer en juin une nouvelle mission commune d'information...

M. Philippe Darniche. - J'ai apprécié vos trois idées de conclusion, notamment la nécessité de rapprocher AMM et pharmacovigilance. Vous avez raison, mais comment faire ?

M. Didier Houssin. - La vigilance s'atténue dès qu'il s'agit de médicaments anciens. Il faudrait systématiquement les passer en revue.

Vous avez raison d'attirer l'attention sur les médicaments à double usage, comme les sulfamides hypoglycémiants, dont le positionnement est ambigu.

Ma réflexion sur le rapprochement à opérer entre pharmacovigilance et AMM tient notamment à la difficulté de comparer les signaux d'alerte et l'efficacité des produits. La directive européenne sur la pharmacovigilance va dans ce sens : la commission de pharmacovigilance au niveau européen a une capacité, sinon de retrait, du moins d'enclencher un processus conduisant à la suspension ou au retrait d'un médicament. Pour la France, le mieux est que la commission d'AMM travaille avec la pharmacovigilance, ce qui suppose d'adapter les structures administratives et scientifiques. Cela pose le problème des processus, il faudra éviter certains effets de silo, voire des antagonismes. Malgré mon grand respect pour Jean-François Girard, je ne partage pas sa crainte d'un conflit d'intérêts entre l'autorisation et la suspension, car en pratique, la décision n'appartiendra guère aux mêmes personnes.

M. François Autain, président. - Certains siègent à la commission d'AMM depuis plus de vingt ans !

M. Didier Houssin. - Le mieux est d'internaliser les compétences de pharmaco-épidémiologie : il faut proscrire l'analyse distincte de l'intérêt pharmaceutique et des dangers potentiels, car le médicament n'a de sens que via l'approche simultanée des bénéfices et des risques.

M. François Autain, président. - Une aventure comme celle de 1995 pourrait-elle se reproduire ? M. Tabuteau pense qu'un texte de 1998 a mis fin à l'incohérence entre la surveillance des préparations pharmaceutiques et celle des préparations magistrales.

M. Didier Houssin. - Ce doit être exact, mais je vais vérifier.

M. François Autain, président. - Vous n'avez pas cité le rapport du professeur Queneau sur la iatrogénie médicamenteuse, un sujet dont on ne parle guère, contrairement aux accidents de la route, et aux maladies nosocomiales. Certes, il est impossible de chiffrer le nombre de morts, mais le rapport commandé par M. Barrot et remis à un de ses successeurs comporte des propositions de bon sens.

S'agit-il à vos yeux d'un problème de santé publique ? Faut-il lui accorder une priorité ? Dans son livre consacré à la canicule, le professeur Abenhaïm, ancien directeur général de la santé, mentionne 18 000 décès. Un consensus paraît se dégager pour imputer 150 000 hospitalisations annuelles à la iatrogénie médicamenteuse. Ne faudrait-il pas que les hôpitaux adoptent à son sujet des dispositions analogues à celles relatives aux maladies nosocomiales ?

Je ne méconnais pas la difficulté à traiter de ce sujet au cours d'une formation financée par des laboratoires... Pensez-vous que ce sujet deviendra prioritaire ?

M. Didier Houssin. - Vous évoquez l'une des principales causes d'accident grave à l'hôpital et en pratique de ville. Répétée récemment, l'enquête nationale sur les événements indésirables liés aux soins (Eneis) a mis en évidence ses trois principales sources : les iatrogénies médicamenteuses, les maladies nosocomiales et les complications chirurgicales. Le sujet que vous abordez est donc important, ce qui ne signifie pas que rien ne soit fait.

M. François Autain, président. - Je ne l'ai pas prétendu !

M. Didier Houssin. - Des initiatives sont prises dans les établissements de santé, à commencer par l'action des pharmacies hospitalières. Toutefois, subsistent des défaillances de prescription, notamment d'incompatibilité entre produits. En ce domaine, les logiciels d'aide à la prescription ouvrent de grands espoirs, mais ils ne sont pas encore opérationnels. A cela s'ajoutent de mauvaises transmissions d'informations.

M. François Autain, président. - Vous assurez la coordination des plans de gestion des risques, avec des résultats qui n'ont rien de spectaculaire. Je parle surtout des études post-inscriptions. On dénombre aujourd'hui 228 plans de gestion des risques pré-AMM et 22 post-AMM, soit 250 au total, relèvent d'une procédure nationale centralisée, sans compter les procédures européennes. De son côté, l'Afssaps en ajoute 29.

Est-ce que ces plans de gestion permettent de réaliser des études conjointes post-AMM ? Paradoxalement, certaines études post-AMM conduites par la commission de transparence sont gérées par le Comité économique des produits de santé (CEPS), ce qui pose la question du rapprochement de ces structures, sans aller jusqu'à leur fusion. Parmi les 126 demandes d'étude que le CEPS a formulées depuis 2004, seules 19 % sont terminées, alors que 47 % n'ont pas encore reçu un début de commencement. Avez-vous connaissance de cette situation et quelles actions avez-vous entreprises ? A ce propos, le président du CEPS a déclaré avoir eu, un moment, un « projet de sanction » ! J'ignorais l'existence de cette notion. La police sanitaire est plus compréhensive à l'égard des laboratoires que la police avec les automobilistes, alors que la sécurité des patients est en cause. On met souvent sur le marché des médicaments dont on ne connaît pas les effets indésirables ni le rapport entre le bénéfice et les risques, et l'on est en droit d'avoir une surveillance effective par les plans de gestion des risques ou les études post-AMM. Si ces études sont demandées uniquement pour se couvrir, c'est une fausse sécurité qui n'est pas de nature à restaurer la confiance dans le médicament.

Je crois que vous avez mis en place des structures de coordination, mais je parle franchement : le résultat n'est pas bon.

M. Didier Houssin. - Pour les nouveaux médicaments, les plans de gestion des risques sont mis en place dans une optique de sécurité sanitaire. L'initiative est souvent européenne, mais l'Afssaps peut intervenir de son propre chef. Vous avez tout à fait raison, et c'est ce que le ministre a dit récemment en déclarant qu'il est important que les laboratoires soient conscients que ces études ne doivent pas traîner et être conduites en temps nécessaire. Si les études peuvent prendre du temps, il faut aussi fixer des limites.

M. François Autain, président. - Il faut au moins commencer les études !

M. Didier Houssin. - Celles effectuées post-inscription apprécient l'utilisation du produit, dans un esprit qui n'est pas nécessairement axé sur la sécurité sanitaire : il s'agit plutôt de légitimer le niveau de prise en charge par la solidarité nationale. Sur ce sujet, je reconnais qu'il faudrait peut-être aller plus rapidement et peser davantage sur les laboratoires.

M. François Autain, président. - Les retards justifient des sanctions financières, à l'égard de personnes qui ne sont pas insolvables.

M. Didier Houssin. - Nous avons mis en place le comité de liaison, en 2005, pour éviter les doublons. Cependant, je retiens votre message, d'aller plus vite, et éventuellement de façon de plus ferme...

M. François Autain, président. - Il faut aussi sanctionner, lorsque c'est nécessaire, et ne pas s'en tenir à des projets de sanction : la disposition existe, elle a été intégrée à l'accord-cadre et il n'y a aucune raison de ne pas l'appliquer. Je vous demande d'intervenir auprès de M. Noël Renaudin, qui ne semble pas en avoir pris la pleine mesure...

Jeudi 17 février 2011

- Présidence de M. François Autain, président -

Audition de M. Bruno Toussaint, directeur de la revue « Prescrire »

M. François Autain, président. - L'audition étant publique, je dois vous demander, en application de l'article L. 4113-13 du code de la santé publique, de nous faire connaître, si vous en avez, vos liens avec des entreprises produisant ou exploitant des produits de santé ou avec des organismes de conseil intervenant sur les produits concernés.

M. Bruno Toussaint. - Comme tout rédacteur de Prescrire, je n'ai aucun lien d'intérêt avec aucune firme du domaine de la santé.

M. François Autain, président. - Merci. Je vous laisse à présent la parole pour une intervention liminaire avant que Mme le rapporteur et nos collègues ne vous posent un certain nombre de questions.

M. Bruno Toussaint. - Le fait que la séance soit publique est extrêmement important pour répondre aux questions qui se posent. En effet, un des éléments du drame du Mediator, qui a fait des milliers de victimes (personnes handicapées ou mortes), réside dans le secret, dans la rétention d'information. Il apparaît donc extrêmement important qu'en antidote, l'ensemble des personnes intéressées bénéficient d'une grande transparence et d'une information satisfaisante.

Selon nous, le dossier du Mediator n'est pas un cas isolé ou une « histoire française » mais le révélateur d'un ensemble de dysfonctionnements graves du système d'administration des médicaments, s'agissant tant de l'autorisation de mise sur le marché et de la surveillance que des procédures de retrait du marché. Les procédures et les dysfonctionnements n'ont en l'occurrence rien de spécifiquement français. Les règles du jeu sont en effet identiques, avec quelques nuances, dans l'ensemble des pays européens et du reste du monde. Il apparaît par conséquent extrêmement important que la lumière soit faite sur le dossier du Mediator. Il est effectivement essentiel d'en tirer un grand nombre de leçons pour modifier un grand nombre de paramètres en France et dans le reste du monde.

Je préfère à présent répondre à vos questions.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Quels sont les dysfonctionnements constatés aujourd'hui sur le marché en matière d'autorisation et de retrait au niveau français, au niveau européen et au niveau mondial ? Existe-t-il notamment, selon vous, une différence entre les dysfonctionnements constatés dans le recours au Vioxx, pour lequel le Sénat et l'Assemblée nationale avaient conduit une mission d'information, et le cas du Mediator ? Autrement dit, dans le cadre de chaque retrait d'un médicament, le Sénat, l'Assemblée nationale, etc., seront-ils amenés à conduire une mission d'information ? Existe-t-il des dysfonctionnements récurrents en l'occurrence qui devraient rapidement être corrigés ?

M. Bruno Toussaint. - Les difficultés sont identiques partout, avec seulement quelques nuances. Le désastre du Vioxx est simplement apparu comme davantage américain. Il s'agit en effet d'un médicament américain, tandis que les seules statistiques sérieuses disponibles sur les victimes ont été américaines. En France, nous n'avons presque rien su. Il n'en demeure pas moins que les ingrédients sont identiques. L'ensemble des dysfonctionnements mis à jour après le scandale du Vioxx, y compris dans le cadre de la mission d'enquête sénatoriale, sont ainsi toujours à l'oeuvre. Aucune des préconisations de l'époque n'a effectivement été mise en oeuvre. Les conditions n'ont pas changé. Si rien ne change à présent, nous subirons d'autres désastres de grande ampleur. Il s'agit d'une évidence.

Si nous considérons la liste, qui est déjà connue, nous pouvons constater que l'autorisation de mise sur le marché (AMM) est accordée selon un dossier monté par la firme elle-même. La firme pharmaceutique est par conséquent placée dans un conflit d'intérêts massif puisque les pouvoirs publics lui demandent d'évaluer elle-même le médicament dont elle sollicite l'autorisation de mise sur le marché pour gagner de l'argent. Il conviendrait en réalité que la recherche sur le médicament, en particulier la recherche clinique, ne soit plus financée majoritairement par l'industrie pharmaceutique. Ensuite, en ce qui concerne les critères d'obtention de l'AMM, aussi longtemps que des preuves de progrès thérapeutique apportées par le nouveau médicament par rapport aux moyens déjà à disposition ne sont pas exigées, nous serons confrontés à des médicaments qui font courir des risques injustifiés aux patients. Dans le système actuel, une firme peut en effet obtenir une autorisation de mise sur le marché pour un médicament qui n'apporte aucun progrès par rapport à l'existant. Parallèlement, il existe un nombre suffisant de moyens de communication pour convaincre un grand nombre de prescripteurs de prescrire le médicament. L'affaire est donc rentable sans dégager le moindre progrès. Bien entendu, eu égard aux incertitudes qui entourent les effets indésirables dans le dossier d'AMM (qui ne porte que sur quelques centaines de patients), dès lors que le médicament est largement distribué dans la population, de nouveaux effets indésirables sont découverts, parfois extrêmement graves.

Le système actuel d'AMM, en France et ailleurs, est en définitive trop perméable à des médicaments qui n'apportent aucun progrès voire qui représentent une régression thérapeutique. Malgré tout, les firmes pharmaceutiques disposent d'un nombre suffisant de moyens de promotion pour gagner de l'argent avec de tels médicaments. Le système perdure ; la population reste ainsi exposée à un trop grand nombre de médicaments plus dangereux qu'utiles.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Parlons concrètement. Une liste de soixante-dix-sept médicaments sous surveillance vient d'être publiée, parmi lesquels le Levothyrox. Certains médecins affirment cependant que le retrait des prescriptions de Levothyrox pourrait engendrer des difficultés thyroïdiennes conséquentes chez les patients qui l'utilisent. Quels commentaires pouvez-vous apporter dans le domaine ?

M. François Autain, président. - Si vous me le permettez, madame, j'ajouterai une question. Parmi les soixante-dix-sept médicaments dont il est question, vingt-cinq médicaments ont une ASMR 5 (amélioration du service médical rendu). N'est-il pas plus simple dès lors de retirer du marché les médicaments concernés, qui non seulement sont inutiles mais sont également dangereux puisqu'ils bénéficient d'une surveillance particulière ?

M. Bruno Toussaint. - La liste des soixante-dix-sept médicaments sous surveillance est particulièrement confuse. Elle a fait naître un grand nombre d'angoisses. Elle pourrait se révéler désastreuse. Son unique avantage réside dans le fait qu'elle permet d'aborder le sujet à grande échelle puisqu'un grand nombre de personnes se sentent désormais concernées.

Pour répondre à vos questions, le Levothyrox est le nom commercial du produit. La substance active est la lévothyroxine. Il s'agit de l'hormone humaine produite par la thyroïde. Elle est indispensable à des personnes dont la thyroïde est devenue inefficace en raison de telle ou telle maladie. Le médicament est donc essentiel. Il est connu depuis des décennies. Sa présence sur la liste n'est à cet égard motivée que par certains de ses génériques, signalés pour leur inefficacité. Le sujet n'est donc ni la surveillance de la lévothyroxine, qui est très bien connue, ni la surveillance du Levothyrox, mais l'absence de qualité de certains génériques. Il s'agit d'un problème particulier qui n'a aucun rapport avec le Mediator. Il est choquant à cet égard de voir le Levothyrox mis sous surveillance.

Par ailleurs, rappelons que le niveau 5 de l'ASMR sous-tend précisément l'absence d'amélioration du service médical rendu. Les médicaments qui présentent une ASMR de niveau 5 n'apportent a priori aucun progrès par rapport à l'existant. Nous sommes donc en droit d'être particulièrement exigeants vis-à-vis des effets indésirables des médicaments concernés. Leurs effets indésirables devraient suffire en l'occurrence à les évincer du marché. Pour autant, les médicaments concernés sont inutiles dans le sens où ils font double emploi. Doivent-ils être retirés ? Je n'ai pour ma part pas analysé la liste sous cet angle. Je ne peux donc aller aussi loin.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Vous affirmez que lorsqu'un médicament est mis sur le marché, il existe un obstacle particulier dans le fait que la recherche clinique est financée par l'industrie pharmaceutique. Dans le cadre de la mission que nous avons conduite sur le Vioxx, il nous avait été précisé que lorsqu'un médicament est mis sur le marché, il l'est selon un modèle pasteurien, appliqué à une population qui souffre d'une pathologie chronique. N'existe-t-il pas par conséquent un dysfonctionnement entre la norme qui permet au médicament d'être présent sur le marché et la population qui prendra le médicament ? Le problème en l'occurrence ne relèverait pas du financement mais de la norme et du modèle.

M. Bruno Toussaint. - Dans le système actuel, les firmes pharmaceutiques sont incitées à conquérir des parts de marché plus larges, d'un marché qui sera chronique et qui concernera un grand nombre de personnes. Je veux signifier ainsi que l'intérêt des firmes pharmaceutiques consiste actuellement à vendre le plus grand nombre de médicaments, le plus longtemps possible, au plus grand nombre de personnes possible. Avec un tel modèle, un grand nombre de firmes accomplissent des efforts pour conquérir des parts de marché sur lesquelles elles ne prétendent pas guérir avec les médicaments qu'elles proposent, par exemple pour le diabète de type 2 : aucun des médicaments actuels, dont certains sont controversés, ne guérit du diabète. Il est nécessaire de les prendre indéfiniment pour espérer prévenir une partie des complications. Les recherches ne portent plus par conséquent sur des médicaments qui visent à guérir un certain nombre de problèmes (par exemple sur les anti-infectieux). Vioxx est notamment un anti-inflammatoire qui ne guérit rien. Ses promoteurs n'ont aucune prétention à guérir d'une quelconque maladie. Il s'agit d'un médicament symptomatique qui vise les rhumatismes chroniques. Les anti-inflammatoires ne guérissent pas dans le domaine. Ils diminuent en partie les symptômes pour une partie des patients. L'arrêt des médicaments entraîne ainsi un retour en arrière, même si la maladie a ses fluctuations. Je crois par conséquent que nous ne devons pas croire que la recherche actuelle porte sur des médicaments qui viseraient à guérir les maladies. Les firmes, au contraire, se sont entêtées à gagner des parts de marché sur des maladies chroniques qu'elles ne guérissent pas.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Dès le mois de mai 1997, vous avez publié un certain nombre d'articles sur le Mediator. A quelle date le médicament aurait-il dû être retiré de la vente ? Avez-vous, en outre, écrit des articles sur d'autres médicaments dont personne ne se soucie aujourd'hui mais qui pourraient être retirés de la vente ?

M. Bruno Toussaint. - Il convient de se montrer exigeant avec les médicaments, de réaliser un tri pour conserver ceux d'entre eux qui rendent des services importants et d'éliminer les médicaments de second ordre qui sont plus dangereux qu'utiles. Ils sont nombreux dans les pharmacies familiales, dans les officines, dans les pharmacies d'hôpitaux, dans les traités de médecine, dans les périodiques d'information, dans le cerveau des médecins, des pharmaciens et des infirmiers, etc. Il est nécessaire de se concentrer sur les médicaments importants et les progrès réels. Depuis trente ans, une des rubriques de Prescrire baptisée « Rayon des nouveautés » a précisément pour objectif de réaliser un tri parmi les nouveaux médicaments.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Aujourd'hui, pensez-vous que l'aspirine serait mise sur le marché ?

M. Bruno Toussaint. - La question de l'intérêt d'un médicament et de sa mise sur le marché se pose toujours dans une situation précise. L'aspirine, en sa qualité d'antiagrégant plaquettaire, à petites doses pour limiter le risque de thrombose, artérielle en particulier après un infarctus du myocarde, représente un médicament extrêmement utile. En revanche, à titre de médicament contre la fièvre ou contre les douleurs, l'aspirine est dépassée. Il n'existe en l'occurrence aucune raison d'utiliser l'aspirine aujourd'hui dans ce domaine.

S'agissant de votre question précédente, nous avons effectivement publié deux textes, en 1997, d'analyse approfondie de la balance bénéfice-risque concernant le Mediator. Nous avons constaté l'absence de preuve de l'efficacité tangible du médicament. Dans la catégorie des bénéfices, aucun élément probant ne venait ainsi s'inscrire autre qu'un effet placebo. A l'inverse, en matière de risques, le Mediator étant un coupe-faim, il nous est apparu que les effets indésirables liés à ce type de produit ne tarderaient pas à se faire jour, même si, à l'époque, nous n'avons trouvé qu'un faible nombre de données dans le domaine. Nous avons écrit par conséquent qu'il n'existait aucune raison de se servir de ce médicament et qu'il y avait lieu de revoir sa présence sur le marché et sa prise en charge par l'assurance maladie. A notre avis, à l'évidence, en 1997, le médicament aurait dû ainsi être retiré du marché. L'administration belge avait même étudié le dossier en 1977 pour parvenir à des conclusions identiques.

Il existe sans aucun doute des situations analogues pour d'autres médicaments. Chaque année, quelques nouveaux médicaments nous apparaissent ainsi plus dangereux qu'utiles. Ils n'apportent pas des progrès mais des régressions thérapeutiques. Nous n'en tenons pas cependant une liste précise. Nous apportons simplement l'information sur le sujet au fil des mois et des années aux professionnels de santé. Il leur appartient ensuite d'utiliser les informations concernées pour adapter leurs décisions en les partageant avec les patients. L'aspect désastreux de la liste des soixante-dix-sept médicaments dont nous parlions précédemment réside dans le fait qu'elle ne présente aucune piste pour permettre une réflexion avec le patient. Quoi qu'il en soit, depuis 2005, la liste des médicaments qui n'apportent aucun progrès thérapeutique est passée de quelques unités à une quinzaine chaque année. A l'inverse, les sorties du marché pour effets indésirables sont au nombre de trois ou quatre chaque année. Il en entre ainsi davantage qu'il n'en sort sur le marché. Je ne peux néanmoins pas dresser une liste nominative précise. J'indique simplement qu'un certain nombre d'aspects doivent être modifiés dans les conditions d'autorisation de mise sur le marché et de surveillance des médicaments sous peine de voir le cas du Mediator se renouveler en France et partout dans le monde.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Quel est le rôle de la presse médicale en matière de formation des médecins ? Quels sont les moyens qui permettraient de renforcer son indépendance ? Estimez-vous en outre que la charte de la visite médicale représente un outil efficace ? Préconisez-vous des mesures complémentaires en la matière ?

M. Bruno Toussaint. - Les professionnels de santé ont besoin d'une information indépendante sur les thérapeutiques en général, les médicaments en particulier. La presse biomédicale est majoritairement financée par des firmes pharmaceutiques sous forme de publicité. Dès lors, les supports sont sous influence. La revue Prescrire est au contraire financée exclusivement par les abonnements. Elle n'insère dans ses pages aucune publicité. Elle ne bénéficie d'aucune subvention. Elle n'a pas d'actionnaires puisque l'éditeur est une association à but non lucratif selon la loi de 1901. Il est ainsi possible de disposer d'une presse indépendante des firmes de santé financée par ses abonnés, même si elle est plus coûteuse à l'abonnement que les concurrents financés par les firmes pharmaceutiques.

La situation est identique dans tous les pays. Il existe dans chaque pays au moins une équipe indépendante des firmes pharmaceutiques qui diffuse une information indépendante, fiable et critique sur les médicaments. La plupart des équipes concernées sont regroupées au sein d'un réseau international dont fait partie la revue Prescrire.

Par ailleurs, il n'existe pas d'information fiable à attendre des visiteurs médicaux. Ils sont en effet rémunérés par une firme pharmaceutique ou un prestataire de service et jugés sur les chiffres de vente. Ils sont donc directement intéressés aux ventes des médicaments du moment qu'ils doivent promouvoir. Les chartes et autres encadrements ne changeront rien au problème, qui est celui du financement même et du critère de jugement de performance de la profession. La solution réside simplement dans le fait que médecins et pharmaciens réalisent qu'ils n'ont pas d'informations fiables à attendre des visites médicales. Ils doivent par conséquent cesser de recevoir les visiteurs médicaux ou pharmaceutiques. Ils sont d'ailleurs de plus en plus nombreux dans ce cas.

Le media humain, c'est-à-dire un visiteur qui vient apporter une information sur un médicament au professionnel de santé, peut représenter cependant une avancée. Ainsi, dans certains pays, et selon plusieurs expériences menées en France, le visiteur n'était pas rémunéré par les firmes pharmaceutiques mais par un organisme d'intérêt public. L'information ne servait pas en l'occurrence à promouvoir les ventes mais la qualité des prescriptions. Le visiteur constitue dès lors un outil efficace.

M. François Autain, président. - A quel exemple faites-vous référence en France ? A ma connaissance, il existe en effet les délégués de l'assurance maladie rémunérés par l'assurance maladie. Il n'existe pas en revanche de visiteurs médicaux rémunérés par une instance indépendante de la sécurité sociale et des laboratoires.

M. Bruno Toussaint. - Vous avez raison. En Belgique, en revanche, il existe à ma connaissance un réseau de visiteurs indépendants de l'assurance maladie. Je ne connais pas cependant le détail du financement du dispositif.

M. François Autain, président. - Avez-vous un avis sur les délégués de l'assurance maladie ?

M. Bruno Toussaint. - Le dispositif est plus appréciable que celui d'un financement par une firme pharmaceutique. Cela étant, l'assurance maladie doit également assurer une performance économique. Le modèle économique recommandé par Prescrire consiste au contraire en un financement par les personnes intéressées (principalement les professionnels de santé mais également les patients). Ce modèle permet en effet la plus grande indépendance.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Le niveau de financement de l'Afssaps vous paraît-il aujourd'hui satisfaisant ? Quelles mesures concrètes préconisez-vous en termes de gouvernance pour améliorer le système au-delà de la problématique du financement ?

M. Bruno Toussaint. - A notre avis, le financement d'une agence du médicament doit être indépendant des firmes. Le moindre lien avec les redevances (les frais de dossier) est néfaste. Il ne doit exister aucun rapport financier entre les firmes et l'agence. Le plus grave, selon nous, est le fait que les décisions des agences sont sous influence des firmes. En regard des décisions prises, nous nous sommes ainsi interrogés en 2005 pour savoir si l'Afssaps travaillait dans l'intérêt des firmes ou dans l'intérêt des patients. Trop souvent dans les décisions prises ou proposées par l'Afssaps, en effet, l'intérêt économique des firmes pharmaceutiques prévaut. Nous le voyons avec l'affaire du Mediator. Trop souvent, l'Afssaps est sensible à l'argumentation des firmes jusqu'à considérer que des études supplémentaires doivent être avancées pour prouver que le médicament est dangereux. Pendant le délai, les patients restent exposés, les effets indésirables surviennent, le nombre de victimes augmente mais les ventes se poursuivent. Le financement n'est pas le seul facteur déterminant de la situation. J'invoquerai pour ma part comme solution un état d'esprit général qui doit s'instaurer considérant constamment comme prioritaire le fait que la mission des personnes qui travaillent à l'Afssaps réside en premier lieu dans la protection de la population et non dans la régulation du marché. Le point est d'autant plus choquant que l'agence française dans le domaine est baptisée Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. Où est la sécurité sanitaire pourtant lorsque le Mediator est laissé plusieurs années sur le marché ?

Le point recoupe la question du financement de la recherche clinique. Aussi longtemps que la recherche clinique sera financée par les firmes pharmaceutiques, il est évident que les firmes pharmaceutiques sont conduites à contacter et à utiliser les services de nombreux cliniciens, de nombreux spécialistes, de nombreux connaisseurs de telle ou telle maladie. Un cercle vicieux se met en place puisque davantage d'experts ont des liens d'intérêts avec les firmes pharmaceutiques. Il est indispensable de s'attaquer à la situation.

M. André Dulait. - Vous nous avez indiqué disposer de 30 000 abonnements. Le chiffre est faible en regard du nombre de prescripteurs présents en France. Par quels autres moyens, dès lors, une alerte peut-elle être donnée auprès du corps médical ? Comment votre rôle peut-il en l'occurrence être démultiplié ?

M. Bruno Toussaint. - Un quart des médecins généralistes français et 5 000 à 6 000 pharmaciens (pour 20 000 officines) sont abonnés actuellement à la revue Prescrire. Il s'agit certes d'une minorité. Elle augmente cependant à l'heure actuelle car l'affaire du Mediator ouvre les yeux à un grand nombre de personnes, qui réalisent qu'une grande partie de l'information du médicament est entre les mains des firmes pharmaceutiques.

D'où l'alerte peut-elle venir ? Elle devrait venir selon nous des agences du médicament. Les agences du médicament devraient être en priorité au service de la protection de la santé des personnes. Les agences du médicament diffusent certes une certaine information. Sur le site de l'Agence européenne du médicament, par exemple, des rapports d'évaluation sont accessibles. Tel n'était pas le cas jusqu'aux années 1990. Les progrès restent lents cependant. Ils nécessitent d'être encouragés. A notre avis, l'information doit davantage venir en effet des agences du médicament. Les avis de la commission de la transparence sont également intéressants. Ils sont accessibles en ligne. Il est possible parfois de critiquer la lenteur de la mise en ligne. Il convient en outre de garder à l'esprit que des conflits d'intérêt sont également à l'oeuvre. Malgré tout, l'information est plus intéressante que celle qu'apportent les visiteurs médicaux, la publicité ou les relais d'opinion plus ou moins clairement financés par l'industrie pharmaceutique. Il existe enfin d'autres sources d'information hors de France (périodiques, sites d'information belges notamment, la maîtrise de l'anglais biomédical permettant en outre de bénéficier d'un grand nombre d'informations, même si l'information de qualité est payante).

M. Jacky Le Menn. - Environ 50 % des prescriptions médicamenteuses s'effectuent hors AMM. Qu'en pensez-vous ?

M. Bruno Toussaint. - Le statut de médicament est le statut le moins mauvais des produits de santé. Il est clair que le statut de médicament avec autorisation de mise sur le marché est plus favorable que le statut de complément alimentaire ou de dispositif médical. C'est pourquoi nous devons nous montrer extrêmement exigeants quant à l'AMM. Prescrire concentre d'ailleurs la majorité de ses moyens sur les médicaments avec AMM. Cela étant, il convient de ne pas confondre AMM et état de la science. L'AMM est une autorisation en réponse à la demande d'une firme pharmaceutique qui souhaite avoir une part de marché pour une situation clinique précise, pour un problème de santé précis, pour un patient précis. Le champ est donc extrêmement étroit par rapport à l'ensemble des problèmes de santé à traiter. Il est logique par conséquent qu'il existe des prescriptions hors AMM. La difficulté consiste à savoir si les prescriptions hors AMM sont conformes aux données de la science. Prescrire n'étudie pas méthodiquement l'ensemble des prescriptions hors AMM. Le champ est en effet immense et difficile à analyser. En revanche, Prescrire analyse et compare les choix thérapeutiques du point de vue de l'évaluation comparative entre bénéfices et risques des divers traitements qui existent pour faire face à un problème de santé. Si les données montrent que le meilleur médicament n'est pas autorisé en France, nous incitons les abonnés à examiner cette possibilité avec attention. Il est probable que le médicament est ensuite utilisé par certains patients. Nous incitons donc parfois à prescrire hors AMM. Le cas n'est pas fréquent car souvent, la prescription hors AMM ne correspond pas à une bonne évaluation comparative de la balance bénéfice-risque et du progrès par rapport aux médicaments existants. La situation peut cependant se produire.

Mme Marie-Christine Blandin. - Quelles sont les ressources humaines et les méthodes de l'équipe de Prescrire ?

M. Bruno Toussaint. - L'équipe compte une centaine de personnes, correspondant à environ soixante-dix équivalents temps plein (ETP). Nous cherchons à disposer d'une certaine indépendance financière et donc intellectuelle par l'abonnement. La méthode de travail est collective. Les rédacteurs s'engagent préalablement à ne pas entretenir de liens avec les firmes pharmaceutiques ou le domaine de la santé plus généralement. Les articles sont signés Prescrire et non nominativement. Chaque texte comporte un rédacteur principal. Il est cependant entouré d'une équipe qui décide des priorités du moment selon les rubriques. Lorsque nous avons décidé de réaliser un article sur un sujet précis, nous recherchons un rédacteur compétent à cette fin. Il s'agit du rédacteur référent, entouré toutefois d'une équipe. Le responsable de rubrique passera ensuite l'ensemble du dossier en revue. Le responsable de rubrique propose le texte à un comité de lecture d'une vingtaine ou d'une trentaine de personnes (à l'intérieur comme à l'extérieur de Prescrire pour croiser un certain nombre de points de vue) dont des médecins généralistes, des pharmaciens, etc., pour recouper un grand nombre de points de vue. L'ensemble du dossier est de nouveau confié au rédacteur principal, qui est chargé d'examiner les contributions des relecteurs. Il ne cherche pas alors une synthèse consensuelle mais un texte informatif. Le responsable de rubrique passe ensuite de nouveau en revue l'ensemble du dossier, y compris les contributions des relecteurs et la façon dont le rédacteur les a prises en compte. Le rédacteur adjoint compare ligne à ligne la véracité des assertions du texte avec les références retenues. Pour les nouveaux médicaments, nous interrogeons en outre méthodiquement selon un protocole précis la firme pharmaceutique concernée, l'agence du médicament, la littérature scientifique et les autres équipes indépendantes.

Mme Janine Rozier. - Vous avez précisé qu'en 1997, vous aviez analysé le Mediator. Vous aviez alors démontré l'absence de preuve d'efficacité. Y avez-vous consacré les gros titres de votre revue pour alerter vos lecteurs sur le sujet ? Des retombées de la part des firmes pharmaceutiques ont-elles été constatées ? Comment, plus généralement, votre revue est-elle considérée par les firmes pharmaceutiques et par l'ensemble des organismes nationaux ? Enfin, votre revue est-elle accessible aux béotiens qui ne connaissent pas la médecine ?

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Je souhaite compléter vos questions. Les 30 000 abonnements à Prescrire sont-ils payants ? Quelle est l'ampleur de la diffusion gratuite ?

M. François Autain, président. - Je peux témoigner que l'abonnement à Prescrire est payant.

M. Bruno Toussaint. - Nous n'avons pas consacré nos gros titres au médicament. Les articles représentaient trois pages. Rétrospectivement, nous pouvons le regretter. Cependant, un grand nombre de difficultés se posent dans le domaine de la santé ; nous ne pouvons donc consacrer des gros titres à chaque sujet. Nous apportons simplement une information. Nous ne cherchons pas le sensationnel. En outre, à l'époque, il n'existait pas de preuve concrète des effets indésirables. Nous pointions pour notre part son inutilité et les très forts doutes sur ses effets indésirables. A l'époque, dans la rubrique Vigilance, des dossiers plus urgents que ce dossier ont probablement été traités.

La revue Prescrire par ailleurs est accessible uniquement sur abonnement. Il s'agit du seul modèle économique qui a paru fiable à l'équipe et qui est efficace. La revue est née dans les années soixante-dix grâce à une subvention du ministère de la santé avant que l'équipe ne décide de s'en passer pour vivre des abonnements. Chacun en outre est rémunéré chez Prescrire correctement.

L'essentiel des abonnés et des rédacteurs sont des professionnels de santé. Il est donc exact que la lecture de la revue demande un pré-requis de culture médicale. Cependant, l'expérience montre que l'intérêt pour un sujet facilite la possibilité de se cultiver dans le domaine, rendant ainsi plus intelligibles les textes de Prescrire.

M. François Autain, président. - J'apporterai pour ma part une réponse sur la réputation que vous avez auprès des firmes. Ainsi, M. Lajoux vous considère comme une « milice privée ».

M. Bruno Toussaint. - Les firmes pharmaceutiques ne sont pas à considérer globalement. Prescrire organise par exemple chaque année au mois de janvier « La pilule d'or », et trois palmarès des nouveaux médicaments. Nous récompensons des firmes pharmaceutiques qui, à notre avis, ont travaillé de manière satisfaisante. Les représentants des firmes pharmaceutiques nominées par Prescrire sont heureux de venir à notre manifestation. Ils sont venus cette année chercher un diplôme par lequel Prescrire salue leur travail. Prescrire, en tout état de cause, n'est pas hostile aux firmes pharmaceutiques. Prescrire est favorable aux firmes pharmaceutiques qui accomplissent un travail approprié qui permet de mieux soigner. Quand une firme met sur le marché un médicament qui apporte un progrès, nous la saluons. Quand une firme met sur le marché un médicament qui constitue une régression thérapeutique, nous ne la saluons pas.

M. François Autain, président. - Pour conclure, je souhaite vous poser deux questions. La première concerne l'expertise. Vous semble-t-il que la présence d'experts dans les commissions de l'Afssaps ayant des liens d'intérêts, bien que les liens d'intérêts fassent l'objet de mesures de transparence, est compatible avec la mission qui leur est dévolue ? Est-il possible en l'occurrence d'être à la fois conseiller des firmes et conseiller des pouvoirs publics ?

M. Bruno Toussaint. - Il existe plusieurs études dans le cadre desquelles les médecins ont été interrogés sur l'influence de la visite médicale. Fréquemment, la réponse majoritaire consiste à affirmer que les autres personnes sont influencées tandis que l'individu interrogé sait garder son esprit critique. L'expérience montre en l'occurrence que la visite médicale auprès des prescripteurs est efficace pour augmenter les ventes. A notre avis, les experts ne doivent pas par conséquent avoir de lien d'intérêts avec les firmes pharmaceutiques.

M. François Autain, président. - La seconde question concerne le circuit du médicament. Comme vous le savez, il est extrêmement complexe. Préconisez-vous des réformes ? Dans quel sens iraient les réformes que vous préconiseriez ? Quelle place, en particulier, la pharmacovigilance doit-elle tenir dans le système ? Qu'en est-il de la fixation du prix ?

M. Bruno Toussaint. - Il est important que les moyens financiers et humains de la pharmacovigilance en France soient augmentés. En France comme dans d'autres pays, la pharmacovigilance est en effet sous-développée. Je parle évidemment de la pharmacovigilance à financements publics. Les préconisations des instances de pharmacovigilance doivent notamment avoir autant de poids que les préconisations des commissions d'AMM. La situation actuelle doit donc être modifiée puisque la commission de la pharmacovigilance doit toujours en référer à la commission d'AMM. Nous devons trouver un meilleur équilibre. L'équilibre est également le mot-clé du nouveau système à mettre en place s'agissant des rapports de force avec les firmes pharmaceutiques, qui sont omniprésentes dans le système. Par exemple, le budget de fonctionnement de l'Agence du médicament est de l'ordre de 100 millions d'euros chaque année. Le chiffre d'affaires de la firme Servier est quant à lui de l'ordre de 3 milliards d'euros. Il existe ainsi une énorme disproportion de moyens qui rend les firmes pharmaceutiques omniprésentes dans le domaine de la santé. Les firmes pharmaceutiques financent la recherche clinique, un grand nombre d'experts, une partie de la formation des professionnels de santé, une bonne partie des associations de patients, etc. Il est nécessaire à cet égard de rééquilibrer les rapports entre les acteurs de la santé, en remettant notamment les firmes pharmaceutiques à leur place.

M. Alain Milon. - Votre revue s'est-elle parfois trompée dans ses analyses ? Si tel a été le cas, en avez-vous informé vos lecteurs ?

M. Bruno Toussaint. - Nous avons deux rubriques régulières dans le domaine. La première est baptisée Précisions, corrections. Nous y corrigeons les coquilles et les erreurs factuelles que nous avons commises. La seconde est baptisée Prescrire en questions. Nous y publions les contestations écrites que nous adressent les firmes pharmaceutiques. La lettre que nous avait adressée le directeur de l'Afssaps y a été publiée, ainsi que notre réponse.

Sincèrement, je ne crois pas que nous nous soyons trompés fréquemment. Nous avons notamment révisé notre jugement sur un médicament orphelin. Au vu des données, nous avons en effet considéré initialement que le médicament apportait beaucoup. Ensuite, avec d'autres données, nous avons constaté que le progrès était moins important que prévu. Nous avons donc publié une seconde analyse.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Vous parliez précédemment du choix laissé au patient. Le patient cependant parfois, en regard de la douleur qu'il endure, ne sait pas quelle décision prendre. Il sera peut-être porté vers le choix d'utiliser un médicament aux effets indésirables mais qui le soulagera.

M. Bruno Toussaint. - Bien sûr. Pour un grand nombre de problèmes de santé, la décision est difficile à prendre. Les patients ont dès lors intérêt à utiliser la prestation de service d'un professionnel de santé. C'est pourquoi Prescrire tâche de diffuser une information qui permette de prendre des décisions sur une base solide. Le sujet mérite beaucoup d'énergie.

M. François Autain, président. - Nous n'en manquons pas.

Audition de M. Dominique Martin, directeur de l'Office national d'indemnisation des accidents médicaux (Oniam)

M. François Autain, président. - L'audition étant publique, je dois vous demander, en application de l'article L. 4113-13 du code de la santé publique, de nous faire connaître, si vous en avez, vos liens avec des entreprises produisant ou exploitant des produits de santé ou avec des organismes de conseil intervenant sur les produits concernés.

M. Dominique Martin. - Je n'ai aucun lien avec des entreprises produisant ou exploitant des produits de santé ou avec des organismes de conseil intervenant sur les produits concernés.

M. François Autain, président. - Vous avez la parole.

M. Dominique Martin. - Mon intervention portera sur la réparation du dommage corporel causé par le Mediator. Je vous propose par conséquent de dresser un panorama des différentes possibilités qui existent dans le domaine de la réparation.

En cas d'accident médical, il existe en premier lieu la possibilité d'un règlement amiable direct avec le responsable et son assureur. Je ne crois pas qu'en l'occurrence, le point soit opportun et facile. Ensuite, il existe le régime de droit commun, c'est-à-dire le recours au juge. Je citerai les procédures pénales comme les procédures civiles. Un peu moins d'une dizaine de procédures civiles sont actuellement en cours. Dans certaines procédures civiles, l'Oniam a été appelé en tant que partie. Dans ce système, le délai apparaît plus rapide que le recours au pénal. Les personnes peuvent en effet obtenir dans un délai raisonnable d'une année un référé avant d'amener l'affaire au fond. Par ailleurs, il existe depuis la loi de 2002 les commissions régionales de conciliation et d'indemnisation et l'Oniam, c'est-à-dire un dispositif public et amiable des accidents médicaux. La particularité du système réside cependant dans le fait qu'il n'est accessible qu'aux personnes victimes d'un accident postérieur au 4 septembre 2001. Les prescriptions doivent donc être postérieures au 4 septembre 2001. D'autre part, il existe des conditions d'accessibilité liées à un seuil de gravité fixé par décret. L'incapacité permanente doit ainsi être de l'ordre de 25 % (niveau relativement élevé). Le dispositif présente des avantages : il est rapide et gratuit. Si la commission saisie par la personne s'estime compétente, elle diligente une expertise au fond. La commission se réunit ensuite dans son ensemble pour émettre un avis transmis au responsable et à son assureur. Quand l'assureur n'adresse pas d'offre à la victime, celle-ci peut demander à l'Oniam de se substituer au responsable et à son assureur. L'Oniam adresse une offre à la victime. Il est ensuite subrogé dans les droits de la personne et se retourne contre l'acteur de santé en cause devant le juge. La victime a ainsi reçu réparation dans un court délai. Le dispositif, avec 4 000 dossiers chaque année, est cependant à saturation à ce jour.

Par ailleurs, l'Oniam gère des missions plus particulières. Il a hérité en propre en effet de missions qui ne passent pas par les commissions régionales de conciliation et d'indemnisation. L'Oniam est ainsi aujourd'hui l'organisme du ministère de la santé qui indemnise un certain nombre de situations (les éventuelles victimes de mesures sanitaires d'urgence notamment). En outre, l'Oniam intervient dans un grand nombre de contentieux (2 000 contentieux civils et un contentieux pénal, celui de l'hormone de croissance). Dans la plupart des cas, dès lors qu'un problème nouveau survient induisant une nouvelle pathologie, le législateur doit intervenir de nouveau pour missionner l'Oniam.

A ces dispositifs, il convient d'ajouter les comités de suivi et d'indemnisation. Le modèle a été créé par la chancellerie à l'occasion de l'accident de Furiani. Il s'agit de traiter les accidents collectifs. Le modèle a été de nouveau utilisé dans de nombreuses circonstances (accidents aériens, AZF, etc.). En cas d'accident collectif, l'ensemble des personnes concernées se réunissent de manière contractuelle (associations de victimes, représentants des caisses, représentants de l'Etat, représentants des assureurs, etc.). L'idée est de déterminer un payeur qui interviendra pour le compte de qui il appartiendra. Le dispositif a récemment été utilisé dans le domaine de la santé, une première fois à Epinal, une seconde fois à Toulouse, dans les deux accidents de sur-irradiation. Le comité d'Epinal a fonctionné de manière extrêmement satisfaisante. A ce jour, quatre cents personnes environ ont été indemnisées. L'assureur a en l'occurrence accepté de payer pour le compte de qui il appartiendra. A Toulouse, le processus est en cours. AXA intervient pour le compte de qui il appartiendra. Le comité de suivi représente une formule appropriée. Il présente cependant des inconvénients. Le dispositif fonctionne notamment de manière satisfaisante dans un cadre géographique limité. Dans une dimension nationale, la situation est plus complexe.

Evidemment, il est possible d'ajouter ce qui serait un modèle ad hoc. Rien n'empêche en effet de créer un modèle spécifique. Je crois avoir lu que Servier a émis une proposition à hauteur de 20 millions d'euros. Il envisage peut-être de créer lui-même un fonds selon un modèle mixte.

M. François Autain, président. - Vous parliez des commissions régionales de conciliation et d'indemnisation (CRCI). Pensez-vous que la firme Servier accepterait les décisions des commissions régionales de conciliation et d'indemnisation ?

M. Dominique Martin. - Je le crois peu. Les dossiers connus à ce jour relèvent, en effet, de situations complexes qui montrent que la firme Servier dispose de moyens juridiques pour parvenir à « s'en sortir ». Le système du point de vue du droit et de la responsabilité est en effet incroyablement complexe, puisqu'il comprend un producteur (qui a fait la promotion de son médicament dans des conditions certes discutables), un prescripteur, une personne qui a délivré le produit (le pharmacien) peut-être dans des conditions qui ne sont pas optimales, et un consommateur. Dans certains cas, par exemple, certains consommateurs ont continué à prendre du Mediator après l'interdiction du médicament. Les personnes avaient en effet stocké le médicament, situation qui a résulté soit d'une erreur de délivrance par le pharmacien, soit d'une responsabilité personnelle liée à l'automédication. En l'occurrence, la firme Servier dispose d'arguments solides.

Par exemple, les prescriptions hors AMM ou dans l'AMM impliquent des questions complexes du point de vue de la responsabilité. Les réponses ne sont pas claires. Une prescription hors AMM ne décharge pas en effet le laboratoire de toute responsabilité. Pour les médecins, la question peut entraîner des problèmes disciplinaires et de responsabilité civile. Le pharmacien qui de son côté a délivré cinq ou six boîtes de Mediator peut également avoir une responsabilité. Ne parlons pas de la forme de « trafic » de Mediator entre patients hors du circuit médical qui complexifie encore la situation du point de vue des responsabilités. Pour indemniser rapidement les personnes, il convient de mettre en place un système relativement concentré et suffisamment puissant pour discuter selon un rapport de forces équilibré avec les firmes pharmaceutiques. Dans le cas contraire, il ne sera pas possible de trouver une solution satisfaisante dans l'attente que les responsabilités in fine soient établies. Il s'agit en l'occurrence d'un tout autre sujet.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Je crois comprendre que dès lors qu'un problème nouveau survient induisant une nouvelle pathologie, le législateur doit intervenir de nouveau pour vous missionner.

M. Dominique Martin. - J'ai proposé pour ma part à l'administration centrale qu'en cas d'accident sériel, l'Oniam bénéficie d'une autorisation d'intervenir donnée par un simple arrêté. Le processus d'intervention s'en trouverait considérablement allégé.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - A propos du Mediator, avez-vous déjà reçu des demandes de la part d'associations de défense des victimes ? Quelles sont les spécificités du dossier d'indemnisation selon vous ? En outre, l'Oniam bénéficie d'un observatoire des risques médicaux chargé de recueillir et d'analyser l'ensemble des données relatives aux accidents médicaux, aux infections iatrogènes, aux infections nosocomiales et à leur indemnisation. Quel bilan tirez-vous du fonctionnement de l'observatoire ? A-t-il pu assumer une mission d'alerte auprès des pouvoirs publics ? Quelle place pourrait-il assumer dans un dispositif d'alerte ?

M. Dominique Martin. - Nous avons reçu à ce jour neuf demandes auprès des CRCI. Pour deux d'entre elles, une expertise a été diligentée. Pour l'une d'entre elles, l'expertise a été réalisée.

En outre, à la question de savoir si le dispositif a relevé un grand nombre d'infections iatrogènes, la réponse est négative.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Qu'en est-il des infections nosocomiales ?

M. Dominique Martin. - La situation est inverse. Les infections nosocomiales représentent en effet environ un tiers des dossiers. Les infections iatrogènes liées à des accidents médicamenteux représentent quant à elles seulement de l'ordre de 1 à 2 % des dossiers.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Les infections nosocomiales résultent-elles de pathologies liées à la chirurgie orthopédique ?

M. Dominique Martin. - Il s'agit des formes les plus sévères. Les infections nosocomiales apparaissent cependant également dans le cadre d'interventions sur l'appareil digestif, d'interventions cardiaques, etc.

M. François Autain, président. - Vous êtes-vous interrogé quant à l'absence de demande de réparation face au préjudice que représentent les infections iatrogènes ?

M. Dominique Martin. - Je suis comme vous dans l'expectative. Je pense pour ma part que les personnes ne perçoivent pas que les accidents médicaux sont des accidents au sens où nous l'entendons par exemple dans le domaine de la chirurgie. Les personnes ont probablement intégré en l'occurrence la dangerosité des produits de santé.

Pour répondre à une précédente question, j'indiquerai que l'observatoire des risques médicaux ne me semble pas adapté. Nous avons dressé un bilan mitigé de son action. Je pense qu'il pourrait être sérieusement amélioré. L'Oniam n'est d'ailleurs pas l'endroit le mieux approprié pour disposer d'un tel observatoire. L'Oniam est en effet l'un des trois fournisseurs de données existants, avec l'AP-HP et les assureurs. Par sa construction, en outre, il n'est pas un donneur d'alerte. En effet, seuls les dossiers clos sont concernés dans le travail qu'il mène, c'est-à-dire des dossiers étudiés plusieurs années après que l'accident a eu lieu. Or, le délai entre l'accident et la clôture du dossier s'étale sur trois à quinze ans. L'observatoire a été créé en réalité non pas dans une visée d'alerte mais dans une visée économique, pour un partage d'informations.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Avez-vous estimé le coût prévisionnel s'agissant du Mediator ?

M. Dominique Martin. - Nous n'avons pas établi de coûts prévisionnels à ce stade. Le coût moyen d'un dossier médical est de l'ordre de 100 000 euros (y compris les créances des organismes sociaux). Nous ne savons pas cependant à ce jour le nombre de dossiers médicaux qui seront ouverts. Je lis les chiffres dans la presse. Si 2 000 décès étaient indemnisés (sachant que les décès sont moins coûteux à indemniser que les personnes vivantes qui ont subi un préjudice lourd, un handicap), en comptant la fourchette basse du coût du dossier soit 60 000 euros, vous avez une idée du coût prévisionnel s'agissant du Mediator. Les calculs restent cependant, à ce jour, extrêmement théoriques.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Pensez-vous enfin que le système de pharmacovigilance pourrait être amélioré ? Le dispositif de l'Oniam existe-t-il en outre dans d'autres pays ?

M. Dominique Martin. - Sur la première question, je n'ai aucune compétence. En tant que citoyen, cependant, je répondrai par l'affirmative. En outre, l'Oniam est un dispositif presque unique au monde. Il existe un dispositif équivalent simplement en Belgique.

Audition de M. André Wencker, directeur général de la Mutuelle générale des cheminots

M. François Autain, président. - J'ai souhaité auditionner M. André Wencker car il a réalisé une enquête sur l'industrie pharmaceutique qui m'a semblé particulièrement intéressante. J'aimerais qu'il expose devant nous le résumé de cette enquête.

En outre, l'audition étant publique, je dois vous demander, en application de l'article L. 4113-13 du code de la santé publique, de nous faire connaître, si vous en avez, vos liens avec des entreprises produisant ou exploitant des produits de santé ou avec des organismes de conseil intervenant sur les produits concernés. Je crois cependant que la réponse sera négative.

M. André Wencker. - Absolument.

M. François Autain, président. - Je vous cède donc la parole.

M. André Wencker. - L'enquête a été motivée par mon étonnement lorsque j'ai découvert les résultats de la société Sanofi Aventis publiés l'année dernière. Les résultats de l'année 2009 faisaient en effet état, pour un chiffre d'affaires de 28 milliards d'euros, d'un résultat opérationnel net de 9 milliards d'euros, soit une marge de plus de 30 %. Vous savez que, pour nos mutuelles, le médicament est un poste important. Il représente aujourd'hui plus de 25 % de nos dépenses. Vous savez également que le médicament représente 17 % des dépenses de l'assurance maladie. Les chiffres précédents ont suscité mon interrogation sur, d'un côté, des systèmes d'assurance maladie obligatoires exsangues et, d'un autre côté, des entreprises qui obtiennent 30 milliards de résultat opérationnel net. Je suis parti à la recherche de documents pour savoir si les chiffres précédents sont la marque d'une entreprise ou d'un secteur. Je les ai trouvés sur Internet et dans les comptes publics que présentent les sociétés concernées, qui sont de très grandes sociétés, en général cotées à la bourse américaine. Le formulaire 10-K, en particulier, donne en quelques chiffres synthétiques l'essentiel de l'activité des entreprises.

Nous avons constitué un échantillon de quatorze sociétés (sept sociétés américaines et sept sociétés européennes). L'échantillon représente 295 milliards d'euros de chiffre d'affaires en 2009. Le coût de production des biens représentait 23,4 % du chiffre d'affaires de l'échantillon. Les coûts de recherche et de développement atteignaient 16 % du chiffre d'affaires de l'échantillon. Le poste le plus important était la vente et l'administration générale, qui affichait un taux de 27 %, sans que j'aie pu à ce stade déterminer les éléments qui relevaient des frais généraux et les éléments qui relevaient du marketing. Nous verrons plus loin cependant que la distinction est possible avec d'autres études.

Le système de rémunérations observé représente également une marque du secteur. Ainsi, chez Merck, les dirigeants se partagent 50 millions de dollars. Les rémunérations « à l'américaine » sont donc également la marque du secteur.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Pouvez-vous préciser votre propos ?

M. André Wencker. - Les dirigeants sont nommés par les actionnaires principaux, souvent des fonds de pension. Les fonds de pension demandent aux dirigeants d'obtenir des rendements extrêmement élevés. Si vous consultez le site de l'industrie pharmaceutique Pharmactua, vous constaterez ainsi que, chez Pfizer, le nouveau dirigeant subit une pression considérable de la part des fonds de pension, qui souhaitent que l'action remonte (elle conditionne en effet le niveau des profits). Pfizer s'interroge ainsi aujourd'hui sur la possibilité de licencier, notamment, pour revenir aux niveaux de résultats attendus dans le secteur, de l'ordre de 30 %. Le système, en définitive, est extrêmement concentré sur la performance économique maximale.

Je m'apprêtais, avant de vous répondre, à évoquer l'étude de la DG15 lancée le 15 janvier 2008. Il y est écrit : « En raison d'informations relatives aux médicaments innovants et génériques suggérant que la concurrence pourrait être restreinte et faussée ». La DG15 a conduit son enquête entre janvier 2008 et juillet 2009.

M. François Autain, président. - Pouvez-vous nous détailler le rôle de la DG15 ?

M. André Wencker. - Il s'agit de la Direction générale de la concurrence au sein de la Commission européenne. Elle est en charge de surveiller les pratiques commerciales des entreprises et de veiller à voir appliquer l'un des objectifs de l'Union Européenne, à savoir l'existence d'un marché qui fonctionne de façon régulière selon une concurrence loyale et avec transparence, pour fournir aux consommateurs le meilleur produit au meilleur prix. Nous sommes en l'occurrence au coeur de la préoccupation de l'Union Européenne.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Je crois qu'il serait important de détailler la composition de la DG15, notamment pour savoir si la pensée anglo-saxonne y est majoritaire.

M. André Wencker. - Je ne peux vous répondre. Je sais simplement que la commissaire était Mme Nelly Kroes, qui, lorsque les résultats du rapport ont été publiés, a fait savoir qu'elle était indignée par les observations de la DG15 en matière de pratiques anticoncurrentielles de l'industrie pharmaceutique.

L'enquête conduite entre janvier 2008 et juillet 2009 a concerné quarante-trois laboratoires de médicaments originaux et vingt-sept fabricants de génériques, qui représentaient 80 % du chiffre d'affaires de l'industrie au sein de l'Union Européenne. 219 substances étaient concernées, dont le chiffre d'affaires correspondant représentait 50 % du chiffre d'affaires total de médicaments délivrés sur ordonnance dans l'Union Européenne. A ce stade, les résultats auxquels la Commission est parvenue corroborent nos résultats. Elle les approfondit pour partie. Ainsi, pour les laboratoires de médicaments originaux, 21 % du chiffre d'affaires sont consacrés à la fabrication des produits, 22 % du chiffre d'affaires sont employés en opérations de vente et en promotion, 17 % du chiffre d'affaires sont dédiés aux dépenses de recherche et de développement, dont 15,5 % correspondent à des coûts de recherche en essais cliniques et 1,5 % correspond à des coûts liés à la recherche fondamentale.

M. François Autain, président. - A quoi correspond le solde pour atteindre 100 % ?

M. André Wencker. - Pour le reste, 31 % du chiffre d'affaires correspondent au résultat opérationnel, sachant que chez les « médicaments vedettes » (dont le chiffre d'affaires au plan mondial dépasse 1 milliard de dollars), il n'est pas rare d'atteindre des marges de 80 %, contre 30 % en moyenne.

La Commission s'est d'ailleurs attardée sur un certain nombre des « médicaments vedettes ». Ils représentent ainsi 22 % du chiffre d'affaires de l'industrie. 46 % d'entre eux auront cependant perdu leurs brevets entre 2008 et 2012. Malgré l'allongement des brevets qu'elle a obtenu avec effet en 2005, généralisable jusqu'en 2013, l'industrie pharmaceutique est par conséquent confrontée à une perte des brevets sur les « médicaments vedettes » qui lui permettent de gagner les plus fortes sommes d'argent, alors même, comme le relève la Commission, que la tendance est à la baisse du nombre de nouvelles molécules sur le marché. L'innovation pharmaceutique est en panne. Chacun partage ce constat. L'industrie semble donc s'attacher à défendre l'existence des brevets et à prolonger la durée de vie des produits. Le point nous est apparu comme le coeur du problème qui se pose à l'industrie pharmaceutique.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Avez-vous pu estimer le coût des études avant la mise sur le marché mondial des médicaments ?

M. François Autain, président. - Celle-ci est comprise dans la part de 17 %.

M. André Wencker. - Il y a un prix très élevé de mise au point des nouveaux médicaments.

M. François Autain, président. - Les chiffres qui circulent sont de 800 millions pour la production d'une nouvelle molécule, mais ils ont été mis en cause par des auteurs comme Marcia Angell.

M. André Wencker. - En ce qui concerne les fabricants de produits génériques, les ordres de grandeur sont évidemment extrêmement différents. Les coûts de production s'élèvent ainsi à 51 % du chiffre d'affaires. Ils sont ainsi plus forts que pour les laboratoires de médicaments originaux. En revanche, les coûts de marketing (13 % du chiffre d'affaires) et les coûts de recherche et de développement (7 %) sont beaucoup plus faibles. Les coûts administratifs et de distribution atteignent quant à eux au total 9 %. Pour les fabricants de génériques, en définitive, la Commission évalue à 29 % le taux de marge. Les résultats sont donc quasiment identiques à ceux des fabricants de médicaments originaux, avec des structures de coûts extrêmement différentes.

M. François Autain, président. - Ce qui ne paraît pas justifié.

M. André Wencker. - Nous restons donc extrêmement éloignés du marché parfait qui nous avait été promis, avec un produit pour le meilleur prix possible. Une marge de 30 % me semble excessive pour des produits industriels. Les laboratoires fabriquent en effet des produits industriels, et pas de la haute couture. Une marge de 30 % régulière, récurrente, dans le domaine, me semble donc excessive, particulièrement si nous y ajoutons l'impact sur les comptes sociaux, sur les comptes des différents financeurs publics ou privés, qui rencontrent de leur côté de grandes difficultés.

Nous nous sommes ensuite intéressés à la situation de la France. L'industrie est en effet essentiellement américaine. Les Etats-Unis constituent le premier marché dans le domaine. Ils représentent 42 % de la dépense pharmaceutique dans le monde pour 5 % de la population mondiale. J'ai également découvert un indice de prix relatif entre les Etats-Unis et l'Europe. Selon l'institut McKinsey, les prix américains seraient en moyenne supérieurs de 118 % aux prix moyens européens. Nous savons également que les Etats-Unis consacrent 16 à 17 % de leur PIB aux dépenses de santé. Le médicament relève par conséquent majoritairement de l'industrie américaine, avec un marché imposant, celui des Etats-Unis.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Vous insistez sur l'importance du marché américain dans l'industrie pharmaceutique. Avez-vous le sentiment d'une volonté de monopole sur l'ensemble de l'industrie ?

M. André Wencker. - Je n'ai pas enquêté sur le sujet. Je ne pense pas cependant qu'un tel monopole soit à craindre. Je me suis davantage intéressé pour ma part, au-delà du constat dressé au plan mondial, à situation de la France. Nous avons trouvé une source d'information auprès de l'Afssaps, qui a publié une étude remarquable sur l'évolution du prix du médicament entre 1988 et 2008, avec les volumes des dépenses consacrées aux médicaments sur la même période. Je me suis ainsi livré à un exercice de décomposition des éléments cités entre un effet prix et un effet volume, que j'ai présenté à M. Christian Saint-Etienne, avec lequel j'ai publié un article. Ce dernier n'a par conséquent pas paru choqué par mes conclusions, qui sont pour l'essentiel les suivantes. Sur la période, l'augmentation de la dépense tient moins à des effets de volumes qu'à des effets liés aux prix. 150 % d'effets liés aux prix expliquent ainsi l'augmentation du volume des dépenses pharmaceutiques en France en vingt ans. Pour un produit industriel, le taux est extrêmement important, plus important d'ailleurs que dans d'autres pays. Un auteur, M. Philippe Pignarre, a signalé pour sa part qu'entre 1993 et 2001, les prix en France avaient augmenté de 67 % contre 18 % en Allemagne. Les prix des produits pharmaceutiques en France au cours des vingt dernières années ont donc beaucoup augmenté.

Les explications que nous avançons sont liées à la construction du marché européen, à la politique interne, à la création de l'Organisation mondiale du commerce (OMC) par l'accord de Marrakech en 1994, et donc à l'arrivée sur le marché européen et français en particulier des laboratoires américains. L'Afssaps fait remarquer à cet égard au terme de son étude que, dans la même période, le marché français s'est énormément internationalisé. Elle fait remarquer en effet que, en 1988, vingt-neuf produits sur les cinquante produits les plus vendus en officine étaient français. En 2008, ils ne sont plus que douze produits, tandis que pour l'hôpital ces chiffres sont passés de douze à sept. La part des producteurs français sur le marché français a ainsi grandement diminué, avec une internationalisation du marché sous l'effet des politiques européennes et de la création de l'OMC.

Poursuivant notre recherche sur le niveau des prix européens, nous avons trouvé des résultats publiés dans le rapport de la Medical Expenditure Panel Survey (MEPS) de 2008 et les données d'Eurostat. Ils aboutissent globalement à un résultat identique pour la France, qui resterait un pays où les prix sont plutôt bas relativement aux autres pays européens (l'Allemagne et l'Italie étant les pays aux prix les plus élevés). En France, les prix, même après avoir beaucoup augmenté, restent ainsi modérés. En revanche, dans le même temps, les pratiques de consommation en volume des médicaments sont sorties de la norme observable chez la plupart de nos voisins. Le rapport de la MEPS a communiqué un certain nombre de données sur le sujet. Les Français, par exemple, consomment neuf fois plus de psychotropes que les Allemands. En France, nous avons donc maintenu des habitudes de consommation importantes voire excessives en volume, avec un effet d'augmentation du niveau des prix très important au cours des vingt dernières années.

Nous nous sommes ensuite intéressés à la manière la mieux appropriée pour maîtriser la dépense.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Je souhaite auparavant revenir sur l'évaluation et le contrôle du médicament. Vous proposez de transférer la responsabilité de fixer les prix à l'assurance maladie et de lui donner la possibilité de lancer des appels d'offres en matière de génériques. Pouvez-vous détailler la structure institutionnelle que vous envisagez pour le circuit du médicament, de l'autorisation de mise sur le marché (AMM) à la pharmacovigilance, en incluant la fixation des prix ? Pouvez-vous également détailler votre proposition de créer une base de données sur le médicament, alimentée par un fonds spécifique, susceptible de prévenir un certain nombre de futures crises sanitaires ?

M. André Wencker. - Comme je le précisais en introduction, le point de départ de mon enquête a été économique. L'enquête a en outre été publiée au mois d'octobre dernier, avant que ne soit évoquée dans la presse la malheureuse affaire du Mediator. Les aspects économiques nous ont ainsi intéressés en premier lieu. Ils nous paraissent, quoi qu'il en soit, toujours aussi importants aujourd'hui car nous pensons que certains événements se sont produits en raison de l'existence d'une industrie très puissante, à la forte capacité d'influence sur l'opinion publique et les décideurs au travers d'un ensemble de mécanismes (les emplois qu'elle génère notamment) qui peuvent expliquer l'affaire. Pour en revenir à votre question, l'idée d'avoir recours à des appels d'offres n'est pas de notre fait. Elle vient en effet des exemples néerlandais, notamment, présents dans le rapport de la DG15. Aux Pays-Bas, où les régimes obligatoires sont en concurrence, certains opérateurs ont établi des appels d'offres qui leur ont permis d'obtenir des rabais sur le prix sur des produits génériques allant jusqu'à 80 %. Les appels d'offres s'inspirent en l'occurrence d'un système plus général mis en place en Nouvelle-Zélande. Il s'agissait de renverser le raisonnement d'acceptation des produits présentés par l'industrie selon ses intérêts. Personne ne déterminait en l'espèce le besoin en médicaments du pays et les entreprises décidaient en fonction de leur politique des produits qu'elles mettaient sur le marché.

M. François Autain, président. - Par vos propos, vous remettez en cause à mon sens la neutralité du comité économique des produits de santé (CEPS).

M. André Wencker. - La pratique est générale et mondiale. Je vous cite un exemple qui nous vient des Etats-Unis. Aux Etats-Unis, chaque année, 100 000 décès par infections nosocomiales sont recensés. Une grande part des décès seraient notamment dus à la résistance des souches bactériennes aux antibiotiques. Les autorités américaines s'en sont émues. Les solutions qu'elles ont mises en avant consistent notamment à prolonger les brevets de l'industrie pour lui procurer davantage de revenus encore et l'inciter ainsi à reprendre ses recherches sur les antibiotiques. Dans un pays qui est le temple du libéralisme, les autorités commencent par conséquent à s'inquiéter de la latitude laissée aux entreprises de décider des produits qu'elles mettent sur le marché. L'idée a notamment été avancée d'instaurer un espace de réflexion adéquat au sein de la société pour faire face aux risques sanitaires auxquels elle est confrontée en termes de médicaments.

Le résultat de la pratique en France est le suivant. 11 000 médicaments sont répertoriés en France. Selon l'Afssaps, 500 médicaments représentent 83 % de la consommation. La moitié des 11 000 médicaments représentent, en outre, un chiffre d'affaires de moins de 100 000 euros. Nous avons donc une profusion de médicaments en France. J'ai notamment repris les études de la Caisse nationale d'assurance maladie (Cnam) sur les effets de prix en France. Nous nous apercevons que sur certains types de pathologies, il existe parfois jusqu'à quatre-vingts présentations. Je pense que de ce fait résulte une surcharge pour les autorités sanitaires chargées de surveiller un nombre extrêmement élevé de médicaments, dont une certaine part est arrivée sur le marché sans apporter d'amélioration du service médical rendu. Nous constatons ainsi une arrivée, année après année, de médicaments dits nouveaux qui n'apportent pas de progrès thérapeutiques et qui ne contribuent que médiocrement à la maîtrise des prix. Il s'agit d'une réelle difficulté. Pour surveiller l'affluence de médicaments, nous ne disposons peut-être pas du système qui convient. Je reconnais que je ne réponds pas à votre question. Je répète cependant que mon approche initiale était économique.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Sur l'appel d'offres, votre approche ne concerne que les génériques.

M. André Wencker. - Non. Mon propos portait sur les médicaments originaux et les médicaments génériques, aujourd'hui en grand nombre.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Selon vous, devrait-il appartenir à l'assurance maladie de fixer les prix ?

M. André Wencker. - Je pense qu'effectivement, l'assurance maladie devrait avoir une voix plus forte sur le sujet. Elle reste en effet le financeur.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Vous n'avez pas en revanche réfléchi sur la structure institutionnelle concernant le circuit du médicament...

M. André Wencker. - Non. Je n'ai pas enquêté sur le sujet, mais l'assurance maladie possède les informations nécessaires dans une base de données très riche. L'assurance maladie obligatoire finance 75 % des dépenses, et les assurances complémentaires 11 %. Un enjeu est la maîtrise des dépenses pharmaceutiques, double de celles de l'Angleterre et supérieures d'un quart à celles de l'Espagne. Nous avons en France des dispositifs techniques sans commune mesure avec ce que nous dépensons, tandis que les médecins demandent qu'on leur laisse la liberté de prescrire.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Il y a toujours plusieurs paramètres dans une équation. Ce niveau de dépenses n'est-il pas également lié au large niveau de prise en charge par la protection sociale ? La carte Vitale donne une impression de gratuité...

M. André Wencker. - La responsabilisation, notamment des médecins, est un autre paramètre. Si le généraliste a obtenu d'être rémunéré comme un spécialiste, il doit être un spécialiste de la prescription.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Peut-on mettre en relation ce paramètre avec la générosité du système de protection sociale ?

M. François Autain, président. - Aux Etats-Unis où il n'y a pas de système du tiers payant, les dépenses de santé atteignent 18 % du PIB, soit un niveau très supérieur à celui de la France, et cinquante millions de personnes n'ont pas de couverture de sécurité sociale. La balance bénéfice-risque plaide vraisemblablement pour le système du tiers payant.

Enfin, pour les médecins, refuser de prescrire un médicament prend plus de temps que de refuser une prescription. Les médecins français ne prescrivent-ils pas trop, sous l'influence des laboratoires ?

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Par ailleurs, selon vous, qu'est-il possible d'attendre enfin de la liste des soixante-dix-sept médicaments sous surveillance ?

M. André Wencker. - Je n'ai pas regardé la liste. Je n'ai simplement pas l'impression que la liste, en termes économiques une nouvelle fois, soit d'ampleur. Le problème du Mediator est très particulier. L'entreprise qui le produit a eu un comportement particulier. Je n'en dirai pas davantage. Il s'agit d'un point de vue personnel.

M. François Autain, président. - Soyez extrêmement prudent sur le sujet.

M. André Wencker. - Je serai extrêmement prudent. Simplement, j'ai lu le livre de Mme Frachon et le rapport de l'Inspection générale des affaires sociales (Igas). Ils comprennent des indications sur un phénomène qui reste relativement particulier. Pour ma part, j'étais intéressé par la notion d'équilibre de nos systèmes de santé dans la durée et par le poids, que je considère comme excessif, du médicament dans les dépenses que le système entraîne, en ville comme à l'hôpital. Le Ceps dit qu'il est vigilant sur les prix à l'hôpital. En ce qui concerne le médicament de ville, qui est le poste qui nous a intéressés, nous pensons que des économies importantes sont notamment réalisables, mais le coût des traitements est plus élevé en France du fait notamment de la pression des visiteurs médicaux.

Audition de M. le Professeur Pierre-Louis Druais, président du Collège de médecine générale

M. François Autain, président. - L'audition étant publique, je dois vous demander, en application de l'article L. 4113-13 du code de la santé publique, de nous faire connaître, si vous en avez, vos liens avec des entreprises produisant ou exploitant des produits de santé ou avec des organismes de conseil intervenant sur les produits concernés.

M. Pierre-Louis Druais. - Je vous remercie en premier lieu d'inviter en mon nom la médecine générale, qui est hautement concernée par le sujet qui nous intéresse.

Je suis aujourd'hui président du Conseil de la médecine générale. J'ai également été, durant huit, ans président du Collège national des généralistes enseignants, qui est une structure qui gère l'enseignement de la médecine générale. Elle a contribué à la création de la discipline et du diplôme d'études spécialisées. J'ai quitté la présidence du Collège national des généralistes enseignants au mois de novembre dernier. Auparavant, dans le cadre de mes fonctions, j'ai eu à gérer un conflit d'intérêts au sein même du Collège national des généralistes enseignants puisque les activités de recherche de type scientifique ont donné lieu à un certain nombre de partenariats avec le monde de l'industrie pharmaceutique. J'en citerai trois principalement : un partenariat avec Sanofi Aventis pour la production d'un recueil bibliographique en médecine générale réalisé chaque année qui recense les cent articles scientifiques les plus contributifs à l'activité de la médecine générale ; un partenariat avec GSK dans le cadre des formations qui touchent à la fois au secteur du patient dépressif et au secteur de la relation entre le patient et le médecin ; un partenariat avec les laboratoires Pierre Fabre puisque j'ai personnellement dirigé un travail de recherche sur les carences en fer sans anémie chez la femme. Il s'agit des trois conflits d'intérêts que je souhaite nommer.

M. François Autain, président. - Il s'agit de liens d'intérêts. Il convient en effet de distinguer le lien d'intérêts et le conflit d'intérêts. Il ne s'agit pas en l'occurrence de liens d'intérêts personnels.

M. Pierre-Louis Druais. - Absolument. Il s'agit de liens d'intérêts qu'entretient mon collège avec certains laboratoires par des contributions à l'activité de médecine générale. En ce qui me concerne, je n'ai aucun lien d'intérêts personnel dans le sens d'une rémunération versée par les structures citées dans le cadre d'une activité ponctuelle ou pérenne.

M. François Autain, président. - Je ne mets pas en doute votre intégrité. Ne pensez-vous pas simplement que, dans la période actuelle, le fait qu'une société savante comme la vôtre soit financée même partiellement par l'industrie pharmaceutique puisse porter ombrage à la qualité ou à l'impartialité des préconisations qu'elle peut être amenée à émettre ? La question se pose. Je tiens à vous rassurer cependant. Vous n'êtes pas la seule société savante affrontant une telle situation.

M. Pierre-Louis Druais. - A mes yeux, il existe effectivement une difficulté que je souhaiterais voir résolue et disparaître. Elle ne touche pas cependant uniquement les sociétés savantes. Par exemple, dans l'Université, nous retrouvons des difficultés analogues. L'ensemble du système en réalité (pas uniquement la recherche) fait que la participation de l'industrie pharmaceutique est à ce jour incontournable. Toutefois, la gestion que j'opère de la relation avec l'industrie pharmaceutique ne m'empêche pas de me sentir libre de parole. En outre, dans le cadre des relations que nous avons instituées avec l'industrie pharmaceutique presque davantage par nécessité que par obligation, moins de 15 % de l'activité tourne autour des subsides concernés.

M. François Autain, président. - N'avez-vous pas peur d'être manipulé par l'industrie pharmaceutique ? Les laboratoires en effet ne sont pas des philanthropes. En l'occurrence, ils financent une activité comme la vôtre car ils y trouvent un intérêt. Ils espèrent un retour sur investissement. Ne risquez-vous pas dès lors inconsciemment, même si vous êtes libre de parole, d'être manipulé ?

M. Pierre-Louis Druais. - La réponse à votre question réside dans le fait que la situation ne doit pas être inconsciente. Il convient de rester conscient de la situation. Je reconnais que la tâche est complexe. A chaque étape, la réflexion ne doit pas se détourner cependant de cette considération.

M. François Autain, président. - Pensez-vous par exemple que, lorsque vous êtes interrogé à l'occasion d'une table ronde sur un médicament produit par Sanofi Aventis, comme cela a pu se produire, vous pouvez avoir un jugement parfaitement objectif ?

M. Pierre-Louis Druais. - Je ne peux avoir un jugement que sur la notion de prise en charge des troubles du rythme cardiaque chez un patient mais en aucun cas sur l'impact du médicament. Je garde simplement à l'esprit l'ensemble des procédures thérapeutiques qui existent et la manière de les utiliser. En aucun cas, en revanche, je ne peux avoir une opinion sur un médicament. Tel n'est pas mon métier.

M. François Autain, président. - Tel n'est certes pas votre métier. Il reste cependant que vous avez participé sur une radio financée par Sanofi Aventis à un tel débat. Je n'interdis pas pour ma part de participer à un débat sur une radio financée par un laboratoire. Simplement, le problème commence à devenir inquiétant lorsque des médecins qui participent à une table ronde ne présentent pas préalablement les liens d'intérêts qu'ils peuvent entretenir avec le laboratoire concerné, y compris à travers le collège pour lequel ils travaillent. Un tel oubli est en effet susceptible de générer des doutes chez certains médecins. Vous lisez probablement la revue Prescrire. Dans la rubrique du courrier des lecteurs, vous avez pu constater ainsi que vous avez été mis en cause par un médecin généraliste qui a décidé de ne plus écouter la radio dont il est question. Il s'agit d'un vrai problème. Si j'en avais le pouvoir, je souhaiterais de mon côté que les sociétés savantes n'aient plus rien de commun avec l'industrie pharmaceutique. Un tel souhait est en réalité un rêve. Au minimum, néanmoins, l'ensemble des sociétés savantes devraient afficher les relations qu'elles entretiennent avec l'industrie pharmaceutique sous peine de voir les situations de liens stigmatisées par les observateurs.

M. Pierre-Louis Druais. - Je tiens à préciser simplement que dans le cadre de la table ronde, je me suis exprimé sur la prise en charge des patients et non sur le produit en tant que tel. Tel n'était pas en effet mon propos. Je me plaçais simplement dans la pratique médicale.

M. François Autain, président. - Aucun des médecins présents à la table ronde n'a indiqué les liens d'intérêts, qui étaient en réalité des conflits d'intérêts, qu'il entretenait avec l'industrie pharmaceutique, contrairement aux termes de la loi. Les mentalités doivent changer. Dès lors qu'un professionnel de santé s'exprime, il doit en effet préciser s'il entretient ou pas un lien avec le laboratoire qui produit le médicament sur lequel porte l'intervention. Vous avez à présent la parole.

M. Pierre-Louis Druais. - Je commencerai par un constat. Dans de nombreux pays, l'organisation des soins est clairement structurée et le rôle de la médecine générale identifié en tant que soins primaires, non dans les mots comme en France où le médecin traitant n'a pas les moyens de jouer son rôle de « pivot du système ». Ces systèmes fonctionnent plutôt mieux et pour des coûts plus faibles (au Royaume-Uni par exemple) que dans ceux où les spécialistes par appareil ont l'exclusivité des médias et l'oreille des institutions. Mon expérience pendant des années à la commission de transparence a été édifiante sur ce point : travail préparatoire bénévole, rapport écrit et oral, exclusion des débats, et décision souvent loin des conclusions.

J'évoquerai le rapport de l'Igas. Il se suffit à lui-même.

D'une part, il est violent à l'égard de l'industrie et des agences, d'autre part, il préconise dans sa conclusion de s'appuyer sur les médecins (sans précision aucune) et les patients (sans précision dans le texte du rapport) pour éviter ce type de situation à l'avenir. Le rapport pointe relativement bien l'archaïsme du système de pharmacovigilance et les raisons de sa prévisible inefficacité (au-delà de l'éventuel dysfonctionnement critique que cette affaire a pu révéler). Il ne propose pas réellement d'alternative ; il précise cependant que sans les médecins, rien n'est possible. Je veux évoquer pour ma part la nécessité d'une recherche en médecine générale, clinique, sur le terrain, dotée de moyens. Elle débute mais n'est pas encore assez favorisée et reconnue, même si nous pouvons nous réjouir de son entrée dans le cadre d'un volet spécifique du programme hospitalier de recherche clinique (PHRC).

A propos de l'oubli catastrophique de la médecine générale dans le système, j'indiquerai que l'approche globale du médecin généraliste est un moyen approprié pour détecter certains dysfonctionnements de notre système sanitaire. Le généraliste, souvent le médecin de famille, connaît le patient dans toute sa complexité. Il peut détecter des « effets de bords des médicaments », imprévus ou sous-estimés, quand des spécialistes traitent des « tranches » de santé. Je pense que M. le président de cette commission ne me démentira pas. Il partage cette expérience.

Actuellement la médecine générale est encore privée de la reconnaissance universitaire. Elle doit quémander et militer en permanence pour développer l'embryon de filière qui lui est concédé avec réticence. Le généraliste, son rôle, son efficacité, restent en France trop ignorés tant du système de santé et de ses financeurs que de l'université. Aujourd'hui les éléments même de la loi HPST qui concernent la discipline et sa filière ne sont toujours pas respectés. Les moyens ne sont pas au rendez-vous, avec vingt professeurs titulaires et cent cinquante enseignants associés pour former plus de 50 % des étudiants en médecine.

L'investissement sur la médecine générale n'est toujours pas réalisé concrètement par l'assurance maladie, qui cherche prioritairement à effectuer des économies dans ce secteur alors que les marges économiques sont à l'évidence dans le coût des plateaux techniques. Cet investissement n'est pas opéré par les tutelles qui « raccommodent » en permanence le système de santé, sans prendre en compte le fait que lorsque le tissu est trop déchiré, les reprises ne peuvent pas tenir.

Privé de la sentinelle, du relais essentiel que représente la médecine générale, le système sanitaire français est aveugle, puisque la grande majorité des actes médicaux et des prescriptions médicamenteuses est réalisée en soins primaires. Il réagit au gré des données issues du contexte hospitalier, de son hyperspécialisation, de la puissance des lobbies, des liens confus entre l'hôpital, l'université, la formation, la recherche d'une part, et les industriels d'autre part. Des médecins généralistes mieux installés en faculté, mieux représentés dans les institutions sanitaires auraient certainement pu constituer un frein aux errements actuels, dont le Mediator n'est que la partie émergée.

Dans les faits, la revue Prescrire a été créée par des médecins généralistes. Elle fonctionne majoritairement avec des médecins généralistes abonnés. Les principaux lanceurs d'alerte sur les conflits d'intérêts et leurs conséquences sur la thérapeutique sont des médecins généralistes. Dans les faits, l'enseignement systématique sur les rapports bénéfice-risque de la thérapeutique médicamenteuse est effectué en troisième cycle de médecine générale, quand les moyens des départements de médecine générale le permettent.

Pour revenir au Mediator, j'ajouterai que le parcours de ce médicament illustre la nécessité d'un regroupement des différentes agences et commissions intervenant dans la politique du médicament, jusqu'à un guichet unique, où la médecine générale puisse être présente, où la pertinence clinique de l'effet du médicament soit prise en compte, où il ne puisse y avoir de décision politique dans un domaine purement technique. Ainsi, dans son avis de 1999, la commission de la transparence a considéré que le service médical rendu (SMR) du Mediator était insuffisant dans ses deux indications, position qui, de facto, aurait dû aboutir à un déremboursement. Il serait donc intéressant de savoir pourquoi les ministres de l'époque (Aubry, Kouchner) n'ont pas suivi l'avis de la commission, signant la poursuite du remboursement (qui plus est à 65 %). A cet égard, il serait intéressant également que le Sénat demande la liste des médicaments qui ont eu un SMR insuffisant à cette époque, pour regarder quels sont ceux qui ont préservé leur remboursement, pour mesurer l'étendue des incohérences. Par ailleurs, dans son avis de 2006, la même commission (avec un président différent) a émis un avis de SMR insuffisant dans l'indication « hypertriglycéridémie » du Mediator. Elle réservait en outre son avis sur l'indication « traitement d'appoint du diabète » dans l'attente des conclusions de la pharmacovigilance. Pour expliquer une telle différence entre 1999 et 2006, citons l'étude Moulin qui était plutôt en faveur d'une discrète efficacité de Mediator sur l'HbAlc, sans prise en compte de la pertinence clinique de cet effet.

J'ajoute qu'il convient d'être prudent sur le chiffre des décès (annoncé entre cinq cents et deux mille décès) car il s'agit d'une estimation construite avec un modèle statistique et non pas d'un comptage précis.

Je propose d'être également prudent sur la notion de prescription hors AMM car je rappelle l'indication : adjuvant du régime adapté dans les hypertriglycéridémies, idem dans le diabète avec surcharge pondérale. Nous savons que prise individuellement, l'hypertriglycéridémie (HTG) n'est pas un facteur de risque cardio-vasculaire tandis que les résumés des caractéristiques des produits (RCP) précisent que l'efficacité de la prévention primaire et secondaire des complications de l'athérosclérose n'est pas prouvée. Il en est de même pour de nombreux produits anti-cholestérol de première génération prescrit larga manu sans bénéfice pour les patients pendant des années. L'absence de guichet unique est évidemment une source de confusion majeure. L'AMM n'a pas de rapport avec la pertinence clinique, n'a pas de rapport avec les avis de la transparence, n'a pas de rapport avec le remboursement. Le problème de la prescription hors AMM n'est qu'une conséquence de la confusion qui existe. Le fait de se centrer sur ce sujet évitera d'aborder les vrais problèmes.

Quoi qu'il en soit, le système est prêt pour un nouveau scandale. La persistance sur le marché de médicaments d'efficacité douteuse et remboursés pendant de nombreuses années pose problème en soi. Elle met directement en cause les agences d'Etat et les décideurs. Les professionnels ne peuvent pas être les garde-fous d'un « système incohérent ». L'information et la formation des médecins, indépendantes de toute influence, sont difficiles à obtenir. Les outils permettant d'y contribuer n'ont pas été encouragés, par exemple les moyens de la formation initiale universitaire des généralistes toujours actuellement ridicules, les revues indépendantes de type Prescrire, dont la diffusion ne pénètre pas l'hôpital et les CHU, lieu emblématique de la formation initiale, une base de données médicamenteuse indépendante de type Theriaque, une formation indépendante de type formation professionnelle continue (FPC) indemnisée et réalisée sur le temps de travail dont les budgets diminuent pour laisser place au développement professionnel continu (DPC) et qui ne priorisent pas la réflexion sur la thérapeutique, la pharmacovigilance en soins primaires, confinée au bénévolat en plus de toutes les tâches des médecins et non rémunérée dans le système du paiement à l'acte.

Le système reste suffisamment incohérent pour que les recommandations qui sont censées être une base de réflexion pour le médecin privilégient des médicaments d'efficacité relative et sans aucun bénéfice clinique à terme, sur des critères intermédiaires, sans bénéfice pour les patients et avec des incidences économiques majeures. Le traitement médicamenteux de la maladie d'Alzheimer est un exemple caricatural d'une telle dérive.

Dans les faits, les médecins généralistes sont mis devant le fait accompli de la prescription des anti-Alzheimer (AC) qu'ils n'ont pas le droit de prescrire en première intention, mais sont supposés entériner en tant que médecin traitant la prescription hospitalière « spécialisée » devenue systématique de ces produits coûteux. Ils ont constaté que l'augmentation considérable du nombre de patients, la pression industrielle pour fournir une thérapeutique dans un marché en expansion massive, la pression sociétale illustrée par un plan ministériel, devenaient des justifications pour utiliser massivement des traitements inefficaces et dont le rapport bénéfice-risque est par définition défavorable. Ces traitements ont eu une AMM puis une évaluation de la transparence surréaliste avec un avis qui conditionne son utilisation abusive d'où est absente toute pertinence clinique.

Le terme même de médecin traitant traduit ce malaise : le médecin généraliste n'est plus décideur dans le soin ; il est traitant, donc contraint d'appliquer des directives venues d'ailleurs (protocoles, recommandations, décisions hospitalières ou spécialisées) sous peine de déconsidération voire d'attaques. Dans la réalité, nous sommes quasi quotidiennement confrontés au dilemme de poursuivre des traitements inutiles, coûteux et iatrogènes ou de les arrêter avec les difficultés qu'une telle décision entraîne avec les confrères, les patients et leurs familles.

Dans les faits, les médecins généralistes sont écartés des décisions en cancérologie concernant leurs patients car rien n'est prévu pour leur permettre d'assister aux réunions de concertation pluridisciplinaires. Les médicaments inutiles, iatrogènes et coûteux en cancérologie constituent probablement l'autre grand secteur où le circuit du médicament aboutit à des décisions que paient au sens propre comme au sens figuré les malades. Les soins pratiqués par les médecins généralistes sont peu onéreux, faciles d'accès pour les patients. Ils supportent en outre la comparaison avec les soins spécialisés. Pourtant le risque en France est de voir disparaître le plus pratique et le plus concret des garde-fous qui pourrait être efficace si les moyens lui étaient donnés.

La question qui se pose est grave : est-il encore temps de réagir ? Les jeunes médecins ont été formés à l'hôpital, qui n'est pas tendre pour ceux qui ne viennent pas du sérail. De longues années seront nécessaires avant de les convaincre de revenir vers le merveilleux métier qu'est ou malheureusement qu'était la médecine générale. Ces longues années risquent de coûter extrêmement cher à la Nation.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Dans l'affaire du Mediator, les médecins généralistes sont critiqués pour des prescriptions hors AMM. Estimez-vous que la liberté de prescription des médecins doive être mieux encadrée ?

M. Pierre-Louis Druais. - Les médecins qui ont partagé la prescription hors AMM sont nombreux : endocrinologues, diabétologues, spécialistes en obésité, nutritionnistes, généralistes. Nos confrères spécialistes ne sont donc pas étrangers à la situation. La prescription hors AMM n'en demeure pas moins le quotidien des médecins généralistes. Elle doit cependant être réalisée dans le respect de deux notions régaliennes, le signalement de la prescription et le fait que la prescription n'est pas couverte par l'assurance de responsabilité civile. A ce jour, dans l'ensemble des hôpitaux de France, des prescriptions hors AMM sont effectuées. Elles sont ensuite répercutées auprès des médecins généralistes ou spécialistes comme constituant une pratique licite. Le « consensus professionnel » engendre donc le fait que la prescription hors AMM peut être utilisée (par exemple dans le cas du Rivotril, utilisé chaque jour). Le médecin n'en doit pas moins demeurer circonspect lorsqu'il conseille un patient. La parole du médecin reste en effet d'importance dans notre société vis-à-vis du patient.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Pensez-vous par ailleurs que la formation des médecins en matière de pharmacologie doive être réformée ?

M. Pierre-Louis Druais. - Les médicaments comprennent parfois des excipients qui sont source d'intolérance. Ce point, parmi d'autres, complexifie la situation en matière de pharmacologie. Je citerai notamment également la foultitude de génériques qui n'en sont pas car ils ne copient pas exactement le produit initial. Un médecin généraliste doit notamment, pour trouver le principe actif d'un produit, dérouler deux écrans sur son ordinateur. Si vous y ajoutez le fait que le pharmacien délivrera peut-être un autre générique, nous évoluons ainsi, dans le domaine, dans la folie totale.

M. François Autain, président. - Je souhaite vous poser une dernière question pour conclure. Comment votre revue Exercer est-elle financée ?

M. Pierre-Louis Druais. - La revue Exercer, dont je ne suis plus le directeur de publication, est entièrement financée par des fonds propres et des abonnements. Elle est ainsi malheureusement déficitaire. L'année prochaine, par conséquent, elle cessera sa publication, tandis qu'elle atteignait l'étape de l'indexation. En France, malheureusement, rien n'est fait pour que des revues de qualité existent.