Les conditions de mise sur le marché et de suivi des médicaments - Médicament : restaurer la confiance

Rapport d'information n° 382 (2005-2006) de Mmes Marie-Thérèse HERMANGE et Anne-Marie PAYET, fait au nom de la commission des affaires sociales, déposé le 8 juin 2006

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AVANT-PROPOS
LES RECOMMANDATIONS DE LA MISSION D'INFORMATION
CONTRIBUTION DE M. FRANÇOIS AUTAIN ET DU GROUPE COMMUNISTE RÉPUBLICAIN ET CITOYEN
ANNEXE - CHARTE DE LA VISITE MÉDICALE
LISTE DES PERSONNES AUDITIONNÉES
TRAVAUX DE LA COMMISSION

N° 382

SÉNAT

SESSION ORDINAIRE DE 2005-2006

Annexe au procès-verbal de la séance du 8 juin 2006

RAPPORT D'INFORMATION

FAIT

au nom de la commission des Affaires sociales (1) sur les conditions de mise sur le marché et de suivi des médicaments,

Par Mmes Marie-Thérèse HERMANGE et Anne-Marie PAYET,

Sénateurs.

(1) Cette commission est composée de : M. Nicolas About, président ; MM. Alain Gournac, Louis Souvet, Gérard Dériot, Jean-Pierre Godefroy, Mmes Claire-Lise Campion, Valérie Létard, MM. Roland Muzeau, Bernard Seillier, vice-présidents ; MM. François Autain, Paul Blanc, Jean-Marc Juilhard, Mmes Anne-Marie Payet, Gisèle Printz, secrétaires ; Mme Jacqueline Alquier, MM. Jean-Paul Amoudry, Gilbert Barbier, Daniel Bernardet, Mme Brigitte Bout, MM. Jean-Pierre Cantegrit, Bernard Cazeau, Mmes Isabelle Debré, Christiane Demontès, Sylvie Desmarescaux, M. Claude Domeizel, Mme Bernadette Dupont, MM. Michel Esneu, Jean-Claude Etienne, Guy Fischer, Jacques Gillot, Francis Giraud, Mmes Françoise Henneron, Marie-Thérèse Hermange, Gélita Hoarau, Christiane Kammermann, MM. Serge Larcher, André Lardeux, Dominique Leclerc, Marcel Lesbros, Mme Raymonde Le Texier, MM. Roger Madec, Jean-Pierre Michel, Alain Milon, Georges Mouly, Mmes Catherine Procaccia, Janine Rozier, Michèle San Vicente, Patricia Schillinger, M. Jacques Siffre, Mme Esther Sittler, MM. Jean-Marie Vanlerenberghe, Alain Vasselle, François Vendasi, André Vézinhet.

Santé publique.

AVANT-PROPOS

Mesdames, Messieurs,

Même si, depuis plusieurs années, la méfiance vis-à-vis de certains médicaments, comme la Talidomide ou les extraits thyroïdiens, a défrayé la chronique, l'annonce surprise, faite le 30 septembre 2004 par l'une des principales entreprises pharmaceutiques mondiales, la firme Merck, du retrait du marché de son produit phare, le Vioxx, a ouvert une crise de confiance du grand public à l'égard du médicament.

Cette décision brutale de retrait, relayée aussitôt par les grands journaux américains et largement reprise ensuite dans les principaux médias audiovisuels, est intervenue après la mise en cause d'une dizaine de médicaments depuis 2001, en particulier de certaines molécules anticholestérol, de médicaments anti-inflammatoires prescrits contre l'arthrose, comme le Vioxx et le Celebrex produit par Pfizer, et de certains antidépresseurs. Cette succession d'affaires avait contribué à alimenter progressivement le sentiment d'inquiétude de l'opinion publique qui explique les réactions de panique constatées dans les jours qui ont suivi le retrait du Vioxx.

Il est inutile de rappeler combien cette décision a surpris les agences sanitaires nationales et européennes. Elles ont été placées devant le fait accompli par le groupe Merck quasiment au moment même où la presse en était saisie. Cette situation a pu accréditer la thèse suivant laquelle la prise de décision du retrait du Vioxx répondrait par priorité aux exigences des actionnaires et des autorités boursières, plutôt qu'à des impératifs de santé publique, d'autant que le Vioxx représentait 11 % du chiffre d'affaires du groupe Merck.

Par la suite, le débat public s'est focalisé sur la question des effets secondaires des médicaments à l'occasion de la publication d'estimations très inquiétantes. Ainsi, la version révisée des données préliminaires communiquées en novembre 2004 par le Dr Graham de la Food and Drug Administration (FDA), publiée par la revue britannique The Lancet le 25 janvier 2005, évaluait de 88.000 à 140.000 les cas supplémentaires de « maladie cardiaque sévère » aux Etats-Unis entre 1999 et 2004, c'est-à-dire pendant la période de commercialisation du Vioxx. Ces données reposaient sur le résultat d'une extrapolation réalisée à partir de deux essais cliniques. Elles ont reçu un large écho dans la population, même si elles apparaissaient, selon de nombreux spécialistes, entachées d'une grande marge d'incertitude.

Dès lors, une clarification s'imposait pour tirer les enseignements de la crise, ce qu'ont fait à chaud les autorités sanitaires et les pouvoirs publics. Il eut été singulier que le Parlement ne conduise pas, à son tour, un travail de réflexion approfondi sur ces questions.

Ce souci a présidé l'initiative prise, dès le 25 janvier 2005, par notre collègue François Autain et les membres du groupe communiste républicain et citoyen, qui ont présenté une proposition de résolution tendant à la création d'une commission d'enquête sur les conditions de délivrance et de suivi des autorisations de mise sur le marché des médicaments^1(*).

Parallèlement à l'instruction de la recevabilité de cette demande^2(*), la commission des Affaires sociales a jugé, à l'unanimité, qu'il convenait en effet d'étudier les questions soulevées par ces procédures d'autorisation et a pris la décision de constituer en son sein, le 8 juin 2005, une mission d'information^3(*).

En effet, l'article L. 5111-1 du code de la santé publique définit le médicament comme « toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à l'homme ou à l'animal en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques ». Les médicaments sont donc des substances actives, qui peuvent être dangereuses et dont la conception, la fabrication, la commercialisation et l'utilisation doivent, pour ces motifs, être contrôlées.

En conséquence, dans tous les pays développés, ils sont soumis à des procédures d'autorisation de mise sur le marché (AMM) et font par la suite l'objet d'un contrôle continu, dit de pharmacovigilance, pouvant conduire au retrait du produit par les autorités nationales de santé en cas d'évolution défavorable.

Il est d'autant plus légitime de veiller à la régularité des procédés que les dépenses de médicaments augmentent inexorablement dans le monde occidental, au rythme de 8 % par an, notamment en raison du vieillissement de la population. Parmi les pays industrialisés, la France se singularise d'ailleurs par une consommation médicamenteuse beaucoup plus importante que celle des pays voisins.

La note d'étape sur le médicament, présentée en séance plénière le 27 octobre 2005 devant le Haut Conseil pour l'avenir de l'assurance maladie, en fournit d'ailleurs plusieurs illustrations saisissantes qu'il n'est pas inutile de rappeler :

« Les Français sont, avec les Américains, les premiers consommateurs de médicaments par habitant, en volume comme en valeur relative. Ainsi, la dépense de médicament par habitant en parité de pouvoir d'achat représente en France 2,2 fois celle du Danemark, 1,8 fois celle des Pays-Bas ou de la Suède. Elle est de 40 % à 80 % supérieure à celle de l'Allemagne et du Royaume-Uni. (...)

« En France, 90 % des consultations se concluent par une ordonnance, 83 % en Espagne, 72 % en Allemagne et 43 % aux Pays-Bas. (...)

« Avec environ 80 millions de traitements prescrits chaque année en ville, la France est le pays d'Europe où l'on consomme le plus d'antibiotiques.

« La revue médicale Lancet (juin 2001) compare la consommation d'antibiotiques en Europe en dose/jour pour 1.000 habitants. La France est le plus gros consommateur d'antibiotiques des pays européens, l'écart est de un à quatre entre les Pays-Bas et la France. » (...)

Pays	Dose/jour pour 1.000 habitants
France	36
Espagne	32
Portugal	29
Belgique	27
Luxembourg	26
Italie	25
Grèce	24
Finlande	20
Irlande	20
Grande-Bretagne	18
Autriche	14
Allemagne	14
Suède	12
Danemark	11
Pays-Bas	9
Source : Lancet, 2001, cité dans Point de Conjoncture 31/32, Cnam, décembre 2004

« La France se situe depuis de nombreuses années parmi les plus grands consommateurs de tranquillisants et d'hypnotiques. La relative stabilité des ventes sur les dix dernières années ne doit pas cacher le niveau élevé de consommation. (...)

« Le nombre de consultations pour dépression s'établissait à 163/1000 habitants en France en 1997 contre 68/1000 en Allemagne. 93 % de ces consultations conduisaient à la prescription d'antidépresseurs en France contre 62 % en Allemagne. Les médecins français prescrivent surtout les antidépresseurs les plus récents tandis que leurs confrères allemands prescrivent des médicaments plus anciens et beaucoup de phytothérapie. Ces différences s'expliquent par des organisations de soins, mais aussi par des comportements différents.

« Un quart de la population protégée par le régime général a bénéficié du remboursement d'un médicament psychotrope en 2000, notamment 33 % des hommes et 55 % des femmes de plus de soixante-dix ans. 150 millions de boîtes de ces quatre catégories de médicaments ont été remboursées aux assurés du régime général (hors fonctionnaires et étudiants) par l'assurance maladie en 2002. »

Le problème de la surconsommation médicale doit être abordé sous l'angle de santé publique sur le bénéfice éventuel apporté, mais aussi sous l'angle économique et sur l'utilité sanitaire de la prise en charge du petit risque pour la solidarité nationale.

* *

La mission d'information s'est attachée, dans un souci d'objectivité et de transparence, à étudier et approfondir le rôle des agences dans la politique du médicament, l'indépendance de l'information et de l'expertise, ainsi que l'efficacité des outils de sécurité sanitaire. Durant les sept mois qu'ont duré ses travaux, elle a organisé vingt-deux réunions au cours desquelles trente-quatre auditions ont été menées et tous les protagonistes de la crise du Vioxx entendus, parfois à plusieurs reprises. Elle a complété ses investigations par plusieurs déplacements, à Rouen dans un centre régional de pharmacovigilance, puis à Bruxelles et Londres auprès des autorités sanitaires européennes belges et britanniques. Dix auditions supplémentaires ont ainsi été réalisées.

Au terme de son étude, la mission d'information de la commission des affaires sociales souhaite apporter sa contribution au vaste débat public qu'elle appelle de ses voeux sur la question de la mise sur le marché et du suivi des médicaments. Elle souhaite ainsi oeuvrer au processus de rétablissement de la confiance du grand public envers le médicament, les agences sanitaires et les pouvoirs publics.

Elle n'a pas souhaité aborder un autre dossier qui mériterait sans doute une analyse détaillée, celui des produits et matériels de santé contrôlés selon une autre procédure, mais qui, dans l'avenir, par le développement des biotechniques et des supports porteurs de produits médicamenteux, poseront des problèmes semblables à l'usage du médicament : matériel chirurgical, prothèses-implants, diffuseurs, pacemakers, etc.

Elle souhaite que soit promue une politique contractuelle avec l'industrie pharmaceutique, notamment française, favorisant le développement de l'innovation. Il en va de la présence française dans le monde du médicament.

I. LES AGENCES DANS LA POLITIQUE DU MÉDICAMENT : UNE ORGANISATION COMPLEXE, DES LACUNES ÉVIDENTES

Comme la plupart des pays développés, la France a confié l'évaluation des produits pharmaceutiques, en vue de leur commercialisation et de leur remboursement, à des agences sanitaires indépendantes. Cette organisation n'est toutefois pas exempte de déficiences, tant en matière de transparence qu'en termes de coordination entre les différents acteurs de la politique du médicament.

A. LE PROCESSUS DE COMMERCIALISATION DES MÉDICAMENTS EN FRANCE ET À L'ÉTRANGER

1. Les spécificités françaises

a) La multiplicité des acteurs, un mal français

La procédure nationale de mise sur le marché

Aux termes des articles L. 5121-8 et suivants du code de la santé publique, l'autorisation de mise sur le marché (AMM) d'un médicament est prise, pour la France, par le directeur général de l'agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps), sur proposition de la commission d'AMM de l'agence. C'est également cette instance qui rédige le résumé des caractéristiques du produit (RCP) correspondant à l'usage recommandé pour les praticiens.

L'avis de la commission d'AMM est fondé sur l'évaluation du rapport bénéfice/risque du produit, c'est-à-dire de l'équilibre entre son efficacité, son innocuité et sa qualité. L'AMM n'est donc pas le résultat d'une évaluation comparative des médicaments d'une même classe thérapeutique ; elle constitue seulement une absence d'interdiction de commercialisation. Chaque année 5 % à 10 % des demandes d'AMM se soldent par un refus.

Pour tout nouveau médicament, le laboratoire dépose à l'agence, en contrepartie du paiement d'une redevance, un dossier sur les caractéristiques du produit, les propositions d'indication de traitement et les posologies recommandées, accompagné du résultat des essais cliniques menés.

Ce dossier est évalué par les experts internes de l'agence, qui ont souvent recours à des spécialistes externes, puis soumis à la commission d'AMM. Celle-ci comprend vingt-huit membres nommés par le ministre chargé de la santé - essentiellement des médecins hospitalo-universitaires, des pharmaciens et des toxicologues -, auxquels s'ajoutent des représentants des académies de médecine et de pharmacie, de l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm) et du centre national de la recherche scientifique (CNRS). Ils doivent tous faire la preuve d'une expérience clinique suffisante et ne tomber sous le coup d'aucun conflit d'intérêt majeur avec l'industrie pharmaceutique.

Procédure nationale d'autorisation de mise sur le marché
	1993	1994	1995	1996	1997	1998	1999	2000	2001	2002	2003	2004
Nouvelles demandes d'AMM déposées	926	732	760	860	1.185	847	950	982	1.005	897	1.460	1.096
Décisions sur AMM	764	1.272	1.534	1.784	1.507	1.765	1.751	1.532	1.494	1.506	2.013	2.293
Octrois	388	501	732	754	812	806	782	683	632	559	644	596
Autres notifications	376	671	708	941	585	867	690	611	627	772	1.099	1.395
Refus	Nc	95	9	89	110	72	279	238	235	175	270	302
Modifications d'AMM	1.828	3.298	3.842	3.900	6.691	6.022	8.480	8.590	8.749	10.386	12.416	15.810
Renouvellement quinquennal	1.017	1.638	1.420	1.428	1.899	1.666	1.364	1.927	2.411	3.129	2.121	1.752
Notification de retraits	-	-	718	1.099	697	1.455	1.235	357	417	421	542	241
Source : Afssaps - Rapport annuel 2004

Le circuit complexe du remboursement

Pour qu'un médicament autorisé soit ensuite pris en charge par le système de protection sociale, il doit être inscrit sur une liste fixée par un arrêté du ministre chargé de la santé (article L. 5123-2 du code de la santé publique). Avant d'obtenir ce sésame, le médicament passe par une série d'étapes faisant intervenir différentes instances : la Haute Autorité de santé (HAS), le comité économique des produits de santé (CEPS) et l'union nationale des caisses d'assurance maladie (Uncam).

Créée par la loi n° 2004-810 du 13 août 2004 relative à l'assurance maladie et installée formellement le 1^er janvier 2005, la HAS est une instance consultative et indépendante d'expertise scientifique. En matière de médicament, son rôle est d'éclairer les pouvoirs publics en matière de décision de remboursement en fonction du critère du service médical rendu au patient.

La HAS a repris notamment les missions de l'agence nationale d'accréditation et d'évaluation en santé (Anaes) et de la commission d'évaluation des produits et prestations (CEPP). Elle a également accueilli en son sein la commission de la transparence, rattachée auparavant à l'Afssaps.

L'organisation de la HAS repose sur un collège exécutif de huit membres indépendants, soit un président et les responsables des sept commissions spécialisées que compte la structure : évaluation des actes professionnels, évaluation des médicaments (ancienne commission de la transparence), évaluation des dispositifs et technologies de santé, périmètre des biens et services remboursables, recommandations et améliorations des pratiques, qualité de l'information médicale et diffusion, accréditation des établissements de santé.

La commission d'évaluation des médicaments, qui intéresse le présent rapport, est composée de vingt-six membres : médecins, pharmaciens et spécialistes en méthodologie et en épidémiologie. Elle est chargée d'évaluer les produits qui ont obtenu une AMM, lorsque le laboratoire qui les commercialise souhaite obtenir leur inscription sur la liste des médicaments remboursables.

Dans ce cadre, elle a plus spécifiquement pour missions de :

- donner un avis sur la prise en charge du médicament par la sécurité sociale et/ou son utilisation à l'hôpital ;

- contribuer au bon usage du produit en publiant une information scientifique indépendante sur sa place dans la stratégie thérapeutique et les résultats de l'évaluation de leur service médical rendu (SMR), ainsi que de l'amélioration qu'ils sont susceptibles d'apporter par rapport aux traitements déjà disponibles (amélioration du service médical rendu - ASMR). A cet égard, il convient de préciser que, désormais, l'évaluation du service rendu des produits est pratiquée par comparaison avec toute autre pratique médicale, et non plus seulement avec les autres médicaments.

Pour soutenir sa demande, le laboratoire dépose un dossier qui est évalué par les membres de la commission, avec le soutien de l'expertise interne de la HAS et le recours à des experts externes.

En outre, la HAS procède régulièrement à la réévaluation des produits déjà commercialisés afin de maintenir en cohérence la prise en charge des médicaments par la sécurité sociale et le progrès thérapeutique.

La réévaluation des médicaments déjà commercialisés

En 1999, Martine Aubry, alors ministre de l'emploi et de la solidarité, avait confié à la commission de la transparence, la mission de réévaluer l'ensemble des spécialités pharmaceutiques. En juin 2001, la réévaluation achevée avait concerné 4.490 produits.

L'année suivante, Jean-François Mattei, à l'époque ministre en charge de la santé et de la sécurité sociale, avait décidé de programmer le déremboursement des médicaments à SMR insuffisant, ainsi qu'une nouvelle réévaluation programmée en trois phases :

- un travail d'évaluation d'une première série de médicaments en 2003 ;

- la formulation de recommandations par la HAS (avril 2004 - juin 2005) sur le bien fondé de la prise en charge des médicaments à SMR insuffisant. La HAS avait alors conseillé le déremboursement de 324 spécialités. Finalement, 221 seulement ont été concernées par cette mesure ;

- l'évaluation d'une seconde série de deux cents médicaments courant 2006.

Le SMR, comme l'ASMR, se mesure selon une échelle qui comporte cinq niveaux permettant de déterminer le taux de remboursement : I et II en cas de pathologie grave (65 % de prise en charge), III et IV (35 % de prise en charge) et V (pas de remboursement). Ainsi, si le SMR est insuffisant, le médicament ne doit pas être inscrit au titre des médicaments remboursables. Les critères d'évaluation sont de trois ordres : l'intérêt clinique, la commodité d'emploi et l'intérêt au regard de la santé publique.

Une fois cette évaluation effectuée, l'avis de la HAS est transmis au CEPS pour la fixation du prix du médicament et à l'Uncam pour celle du taux de remboursement. Pour l'essentiel, ce dernier respecte le niveau de SMR défini par la commission d'évaluation des médicaments.

Concernant, en revanche, la fixation du prix par le CEPS qui doit, en principe découler du niveau d'ASMR, la Cour des comptes notait, dans son rapport au Parlement sur la sécurité sociale de septembre 2004, que « dans la pratique, les conséquences tirées du niveau d'ASMR dans la négociation du prix sont variables, voire incertaines. »

En effet, la fixation du prix par le CEPS dépend du résultat de la négociation entre cette instance et le laboratoire pharmaceutique. Toutefois, depuis la loi de financement de la sécurité sociale pour 2003 et l'accord Etat-industrie du 13 juin 2003, un système encadré s'applique pour les médicaments innovants (ASMR I et II) : le prix choisi par l'industrie s'applique immédiatement, sauf avis contraire du CEPS.

Parallèlement à l'intervention du CEPS, l'assurance maladie propose un taux de remboursement du médicament en fonction du SMR évalué par la HAS. On rappellera, à cet égard, que les remboursements de médicaments ont atteint plus de 20 milliards d'euros de dépenses pour l'assurance maladie en 2005, soit plus du tiers des dépenses de soins de ville et 15 % de l'objectif national de dépenses d'assurance maladie (Ondam)^4(*).

Enfin, l'avis de la HAS et la recommandation de l'Uncam sont transmis au ministre de la santé qui, in fine, décide seul de l'inscription du produit sur la liste des médicaments remboursables.

LE CIRCUIT ADMINISTRATIF
DU MÉDICAMENT REMBOURSABLE

Demande d'autorisation de mise sur le marché
(européenne ou nationale)

AFSSAPS ou EMEA

Commission d'autorisation de mise sur le marché
Evaluation du rapport bénéfice-risque

Avis favorable

Décision administrative d'octroi d'AMM

HAS

Commission de Transparence
Evaluation du SMR et de l'ASMR

Etat

Comité économique des produits de santé
Evaluation coût/efficacité et négociation du prix et des conventions

UNCAM
Fixation du taux de remboursement

Inscription au remboursement (Etat)

AFSSAPS Commercialisation

Commission de contrôle de la publicité et de la diffusion des recommandations sur le bon usage des médicaments

Commission de pharmacovigilance

CEPS - Examen des clauses de volumes et fixation des remises ou des modifications de prix

ETAT

Commission de la transparence (réexamen tous les cinq ans)

HAS AFFSAPS ou EMEA

AMM
(réexamen tous les cinq ans)

b) L'implication croissante de l'échelon européen

La définition de normes européennes

La directive 65/65/CE du 26 janvier 1965 marque le début de l'harmonisation communautaire dans le domaine du médicament. Près de vingt ans plus tard, elle a été complétée par la directive 2001/83/CE instituant le code communautaire du médicament à usage humain, puis par le règlement 2309/93 établissant les procédures communautaires et instituant l'agence européenne du médicament (EMEA).

Deux textes majeurs ont ensuite considérablement amélioré ce socle initial : la directive 2004/27/CE du 31 mars 2004 modifiant la directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain et le règlement 726/2004 du 31 mars 2004 établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire.

Le renforcement de la législation européenne en matière de médicaments a apporté des améliorations appréciables dans quatre domaines :

- l'évaluation des médicaments grâce à la création d'obligations nouvelles en matière de transparence et la mise en oeuvre de la notion de « valeur thérapeutique ajoutée ».

Les agences nationales et l'EMEA sont désormais tenues de rendre accessibles au public leur règlement intérieur, leur ordre du jour et les comptes-rendus des réunions, ainsi que les rapports d'évaluation.

Il est également prévu que la Commission européenne rende publics les noms des titulaires d'autorisations de mise sur le marché, ainsi que les montants et les motifs des sanctions financières infligées.

En outre, les critères retenus pour accepter la commercialisation d'un produit, jusqu'alors limités à sa qualité pharmaceutique, son efficacité et sa sécurité d'emploi, sont complétés par l'obligation, pour l'EMEA, de recueillir toutes les informations disponibles pour déterminer la valeur thérapeutique ajoutée apportée par le médicament.

Enfin, les laboratoires doivent fournir à l'agence européenne une déclaration attestant que les essais cliniques effectués en dehors de l'Union européenne, dans le cadre du dossier de demande d'AMM, répondent aux exigences éthiques fixées par la législation ;

- l'indépendance des agences communautaires, avec l'obligation, pour les experts externes de l'EMEA et les agences nationales, de déclarer chaque année leurs liens d'intérêt avec l'industrie pharmaceutique ;

- la procédure d'autorisation de mise sur le marché, du fait de l'extension du champ d'application de la procédure centralisée à de nouvelles classes thérapeutiques : depuis le 20 novembre 2005, elle est ainsi obligatoire pour les nouvelles substances destinées à traiter le sida, le cancer, les maladies neurodégénératives, le diabète, ainsi que pour les médicaments orphelins. Elle s'appliquera aussi, à partir du 20 mai 2008, aux médicaments des maladies auto-immunes et virales.

Ce renforcement de la procédure centralisée, utilisé notamment pour la quasi totalité des nouvelles molécules, a permis d'inverser la tendance observée jusqu'alors pour laquelle les procédures nationales demeuraient les plus couramment utilisées, tandis que la reconnaissance mutuelle des AMM nationales entre Etats tendait à s'accroître. La procédure nationale est aujourd'hui limitée aux génériques et les « me too » c'est-à-dire les médicaments créés à partir d'une molécule existante.

Les procédures européennes de mise sur le marché des médicaments

Prévues par le règlement CEE n° 2309/93 et opérationnelles depuis le 1er janvier 1995, deux procédures communautaires de mise sur le marché coexistent.

- la procédure centralisée (obligatoire pour les produits issus des biotechnologies, dits de liste A, optionnelle pour les nouvelles substances actives, dites de liste B) : le laboratoire dépose son dossier de demande d'enregistrement à l'EMEA pour faire l'objet d'une évaluation et d'un avis du comité des spécialités pharmaceutiques. L'agence fait parvenir cet avis à la Commission européenne, aux Etats membres et au demandeur. Dans les trente jours suivant la réception de l'avis, la Commission prépare un projet de décision et le soumet au comité permanent pour les médicaments à usage humain. Si l'autorisation est octroyée, elle est valable pour tous les pays membres de l'Union ;

- la procédure de reconnaissance mutuelle : le demandeur dépose son dossier dans l'un des Etats membres dit « Etat membre de référence ». Si l'autorisation est accordée, elle peut être étendue aux autres Etats membres, dits « Etats membres concernés », par une procédure de reconnaissance mutuelle. Ce système est souvent considéré comme la version aménagée de la procédure multi-états qui existait antérieurement à 1995 ; il est ouvert à tout médicament non soumis obligatoirement à la procédure centralisée destiné aux marchés de plus d'un Etat membre.

La procédure nationale reste toutefois applicable pour certains médicaments, dont la commercialisation, depuis 1998, se trouve limitée au marché d'un seul Etat membre. Le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché est établi selon le modèle européen et doit être conforme à la directive européenne 65/65/CEE. En France, ce dossier est déposé par le demandeur auprès de l'Afssaps.

Les règles européennes précisent en outre que l'AMM est valable pendant cinq ans et qu'elle peut être renouvelée sur la base d'une réévaluation du rapport bénéfice/risque. Une fois renouvelée, l'autorisation est valable pour une durée illimitée, sauf si l'EMEA décide, pour des raisons de pharmacovigilance, de procéder à un renouvellement quinquennal supplémentaire ;

- enfin, le suivi des médicaments après l'AMM, grâce à la promotion de la pharmacovigilance et à la création de plans de gestion de risques destinés, à partir de l'identification des risques d'un produit, à mettre en place dès le stade de l'AMM des mesures de suivi (pharmacovigilance renforcée ou études post-AMM).

Par ailleurs, la liste des motifs autorisant un Etat à retirer un médicament du marché a été complétée. La directive de 2001 prévoyait déjà trois cas : la non-conformité de la composition aux substances autorisées par la législation européenne, la nocivité dans les conditions normales d'emploi et le défaut d'effet thérapeutique. La directive de 2004 prévoit un quatrième motif : un rapport bénéfice-risque défavorable dans les conditions d'emploi autorisées.

Les agences nationales des Etats membres ont déjà tiré les conséquences de la nouvelle législation sur le plan opérationnel avec la mise en réseau des dispositifs nationaux de pharmacovigilance dans le cadre de la base de données Eudravigilance.

Cette réalisation ne doit pas masquer le fait que les Etats membres n'ont pas tous, loin s'en faut, achevé la transposition de ces nouvelles dispositions dans leur droit interne, et la France en premier lieu.

En effet, si les normes juridiques exposées dans le règlement 726/2004 précité sont d'application directe, certaines de ses dispositions ne pourront toutefois s'appliquer qu'après la transposition en droit interne de la directive 2004/27.

A ce jour, seule la nouvelle définition de l'AMM a été transposée par voie réglementaire, ainsi que la définition du médicament générique par la loi du 13 août 2004 relative à l'assurance maladie. On est loin de la transposition intégrale qui aurait due être achevée avant le 30 octobre 2005.

La mission d'information regrette ce retard, qui place une fois de plus la France dans les derniers rangs de l'Union européenne en matière de transposition des textes communautaires. Elle souhaite à cet égard l'adoption rapide, par le Parlement, du projet de loi d'adaptation au droit communautaire dans le domaine du médicament^5(*) déposé à l'Assemblée nationale le 3 mai 2006.

L'intervention de la Commission européenne

Le domaine du médicament est géré, au sein de la Commission, par deux directions générales (DG), dont la mission d'information a rencontré les responsables lors d'un déplacement à Bruxelles :

- la DG entreprises et industrie, de laquelle dépend l'EMEA ;

- depuis que la santé est devenue une matière pleinement communautaire avec l'Acte unique et surtout le traité de Maastricht, la DG santé et protection des consommateurs. Celle-ci est chargée des relations avec les laboratoires pharmaceutiques, au travers notamment de la fédération européenne des industries pharmaceutiques (EFPIA), et avec les associations de patients. Elle examine les sujets « santé publique » de la politique européenne du médicament ; c'est le cas, actuellement, du critère de la valeur thérapeutique ajoutée dans la décision d'AMM et du contrôle de la publicité.

Ce partage des responsabilités au sein de la Commission n'est pas toujours des plus efficace. Aussi, il conviendrait de réfléchir au rattachement de l'EMEA à la DG santé et protection des consommateurs. Ce choix, outre la simplification du système européen qu'il entraînerait, aurait l'avantage d'ancrer le fonctionnement de l'agence dans des problématiques de santé, plus que dans celles de l'industrie pharmaceutique.

Le rôle de l'agence européenne des médicaments

L'agence européenne pour l'évaluation des médicaments (EMEA) a été instituée par le règlement CEE n° 2309/93 du Conseil du 22 juillet 1993, puis officiellement créée en 1995 - lors de la mise en place des procédures d'AMM centralisée et de reconnaissance mutuelle - et installée à Londres.

L'EMEA est essentiellement chargée de l'évaluation scientifique des demandes européennes d'AMM pour les médicaments relevant de la procédure centralisée et joue un rôle d'arbitre dès lors que la reconnaissance mutuelle des AMM entre Etats membres n'est pas possible.

En outre, l'EMEA fournit à l'industrie pharmaceutique des avis scientifiques et une assistance au niveau du protocole pour la mise au point de nouveaux médicaments. L'agence publie également des directives sur les exigences en matière de tests de qualité, de sécurité et d'efficacité.

Par ailleurs, elle contrôle la sécurité des médicaments par le biais d'un réseau de pharmacovigilance et rassemble les ressources scientifiques des Etats membres en un réseau de quarante-deux autorités nationales compétentes. En ce sens, elle fonctionne plus comme un coordinateur que comme une véritable source d'expertise.

L'EMEA contribue enfin aux activités internationales de l'Union européenne par son travail avec la pharmacopée européenne, l'organisation mondiale de la santé (OMS) et les conférences trilatérales sur l'harmonisation des AMM au niveau mondial, réunissant l'Union européenne, le Japon et les Etats-Unis.

L'EMEA est composée de six structures principales et emploie 420 agents. Quatre comités sont chargés de rédiger les avis de l'agence sur les questions se rapportant aux médicaments à usage humain, à usage vétérinaire, aux médicaments pour les maladies rares ou orphelines et aux médicaments traditionnels à base de plantes.

L'agence comprend au total :

- quatre comités scientifiques. Le comité des spécialités pharmaceutiques (CSP) et le comité des médicaments vétérinaires (CMV) sont responsables de la préparation de l'avis de l'agence sur les questions relatives à l'évaluation des médicaments à usage humain et à usage vétérinaire. Le CSP délibère également sur les rapports européens d'évaluation publique (Epar) accessibles au public et résumant l'évaluation scientifique des nouveaux médicaments autorisés par une procédure centralisée. En 2001, cette organisation a été complétée par la création du comité des médicaments orphelins (COMP) chargé de l'examen des demandes de désignation déposées par des personnes physiques ou morales souhaitant développer des médicaments destinés au traitement de maladies rares. Le comité des médicaments à base de plantes (HMPC) a ensuite été mis en place en 2004 et émet des avis scientifiques sur les médicaments traditionnels à base de plantes ;

- le secrétariat permanent est chargé du soutien administratif et technique du conseil d'administration, des comités scientifiques et de leurs groupes de travail ;

- le conseil d'administration constitue l'organe de tutelle de l'agence et en gère notamment les questions budgétaires. Il est composé de deux représentants de chaque Etat membre, de deux représentants désignés par le Parlement européen et de deux représentants de la Commission. La France y est représentée par le directeur général de l'Afssaps pour les médicaments à usage humain et par celui de l'Agence française de sécurité sanitaire des aliments (Afssa) pour les médicaments à usage vétérinaire.

Un réseau d'environ 3.500 experts européens, mis à disposition par les Etats membres, collabore au travail scientifique de l'EMEA et de ses comités.

L'organisation de l'agence européenne du médicament

DIRECTEUR EXÉCUTIF

Secteur juridique

Soutien exécutif

Gestion de la qualité intégrée et audit

ÉVALUATION AVANT AUTORISATION POUR LES MÉDICAMENTS À USAGE HUMAIN

ÉVALUATION APRÈS AUTORISATION POUR LES MÉDICAMENTS À USAGE HUMAIN

MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES ET INSPECTIONS

COMMUNICATIONS ET RÉSEAUX

ADMINISTRATION

Conseil scientifique et médicaments orphelins

Qualité des médicaments

Sécurité et efficacité des médicaments

Affaires réglementaires et soutien organisationnel

Pharmacovigilance et sécurité et efficacité des médicaments après autorisation

Informations médicales

Procédures d'autorisation de mise sur le marché des médicaments à usage vétérinaire

Sécurité des médicaments à usage vétérinaire

Inspections

Gestion des documents et des publications

Gestion des réunions et conférences

Gestion de projets

Technologie de l'information

Personnel et budget

Services d'infrastructure

Comptabilité

2. La politique du médicament en Belgique et Grande-Bretagne

Afin de comparer l'organisation française à celle choisie en matière de mise sur le marché et de suivi des médicaments par des pays de même niveau économique, social et sanitaire, la mission d'information s'est rendue à Bruxelles le 14 décembre 2005 et à Londres les 21 et 22 février 2006. Elle y a rencontré les principaux acteurs de la politique du médicament : ministère de la santé, agences sanitaires, parlementaires, etc.

a) Le système belge : le choix d'une instance unique

En Belgique, la politique du médicament relève du niveau fédéral. Il existe ainsi un service fédéral chargé de la santé publique, de la sécurité de la chaîne alimentaire et de l'environnement, qui comprend cinq directions générales, dont la direction générale du médicament (DGM). Celle-ci est chargée d'assurer la qualité, la sécurité et l'efficacité des médicaments au sens large (médicaments à usage humain et vétérinaire, dispositifs médicaux, préparations dans l'officine, matières premières destinées à la préparation et à la production des médicaments, etc.), de leur conception à leur emploi et dans l'intérêt de la santé publique.

La DGM comprend elle-même cinq départements, qui correspondent aux domaines de réglementation de la politique du médicament : la recherche et le développement (R&D), l'enregistrement, la vigilance, la production et la distribution, le bon usage. En revanche, les questions de remboursement et de prise en charge des traitements sont traitées par le service public fédéral des affaires sociales.

Ces cinq départements opérationnels sont soutenus par trois départements logistiques : qualité et gestion des connaissances, communication et information, réglementation, ainsi que par trois services administratifs : office management, informatique, budget et contrôle de gestion.

L'organisation de la direction générale du médicament belge

Le département « recherche et développement »

Il comprend sept groupes pharmacothérapeutiques (cinq pour les médicaments à usage humain - gastro-entérologie, cardiologie, immunologie, bactériologie et neurologie -, un pour l'homéopathie et la phytothérapie et un pour les dispositifs médicaux) chargés, pendant la phase de développement du médicament :

- de l'évaluation et l'approbation des demandes d'autorisation pour la réalisation d'études cliniques ;

- du suivi et du contrôle des études cliniques, par la coordination et la réalisation d'inspections, ainsi que par le suivi des effets indésirables et du manque d'efficacité ;

- de la formulation d'avis scientifiques sur le contenu de l'étude au demandeur de l'autorisation ;

- de l'acquisition des connaissances scientifiques appropriées, rendues ensuite disponibles à l'ensemble de la DGM.

Le département « enregistrement »

Les sept groupes pharmacothérapeutiques précités et l'unité des médicaments vétérinaires évaluent, dans le cadre de ce département, les dossiers de demandes d'AMM, les variations et les renouvellements quinquennaux selon les normes et les directives en vigueur en termes de qualité, de sécurité et d'efficacité clinique. Ils sont ensuite chargés de délivrer l'AMM, mais aussi de contrôler les instances accréditées pour accorder le marquage CE aux dispositifs médicaux.

Le département traite chaque année 10.000 dossiers d'AMM, essentiellement dans le cadre du renouvellement quinquennal de l'AMM ou de l'autorisation de génériques. En effet, les dossiers concernant de nouveaux produits sont le plus souvent déposés à l'EMEA. A cet égard, il convient de noter que le système de renouvellement sera prochainement modifié pour devenir unique (un renouvellement définitif après cinq ans d'autorisation satisfaisante) mais plus exigeant.

Le département « vigilance »

Sa mission est de collecter, d'évaluer et d'assurer le suivi des informations pertinentes au sujet des médicaments pour éviter ou limiter les effets indésirables survenant chez l'utilisateur. Il exerce donc une activité de pharmacovigilance, d'hémovigilance et de matériovigilance : traitement des notifications spontanées d'effets indésirables par les professionnels de santé, évaluation des rapports de vigilance, mise en oeuvre d'études post-AMM et communication d'informations sur la sécurité d'emploi des produits.

Le département « production et distribution »

Il s'assure, par des inspections sur sites, de la conformité aux normes, directives et dispositions légales concernant la fabrication, la distribution et la délivrance de médicaments, en vue de l'octroi d'autorisations de commercialisation et de certificats CE pour les dispositifs médicaux.

Il fonctionne en trois unités : officines, hôpitaux, dispositifs médicaux, médicaments vétérinaires (unité I) ; industries, laboratoires, matières premières (unité II) ; produits spéciaux et lutte contre la fraude (unité III).

Le département « bon usage du médicament »

Il lui revient :

- d'assurer une communication rapide à tous les intéressés sur les actions correctrices à prendre vis-à-vis des médicaments sur le marché, en lien avec le département « vigilance » ;

- de contrôler la publicité adressée au grand public et aux professionnels de santé ;

- de contrôler l'emploi des produits qui ne sont pas enregistrés en Belgique ;

- d'améliorer la qualité de l'information fournie aux partenaires externes.

Le département « réglementation »

Il a en charge le soutien de la DGM en ce qui concerne la législation (rédaction et suivi des textes, développement de propositions d'amélioration, suivi de la législation européenne et transposition en droit interne), donne des avis et des informations juridiques et règle les éventuels litiges avec les laboratoires, les professionnels de santé et les associations de patients.

La DGM est également chargée du contrôle, au regard de la charte de la visite médicale, de l'activité des 2.000 délégués médicaux (soit une proportion très inférieure à celle constatée en France), qui exercent auprès de 50.000 professionnels de santé dont 17.000 médecins généralistes et 17.000 spécialistes.

Comme l'Afssaps et la HAS en France, la DGM belge est actuellement mobilisée pour mettre en oeuvre la nouvelle législation européenne, notamment pour ce qui concerne le renforcement de la transparence de ses décisions et de son fonctionnement. Elle travaille, en amont du processus législatif, à préparer la révision du droit national en matière de médicament constitué par la loi du 25 mars 1964 et les arrêtés royaux du 6 juin 1960 et du 3 juillet 1969.

Bien que relevant de l'Etat belge fédéral, la DGM n'est pas pour autant entièrement indépendante de l'industrie pharmaceutique. En effet, son budget repose à 80 % sur les redevances versées par les laboratoires en fonction des dossiers de demande d'AMM déposés, les 20 % restants étant fournis par une subvention d'Etat. Elle se rapproche donc en cela d'une agence sanitaire comme l'Afssaps.

Par ailleurs, pour mener à bien ses missions et compléter le travail de ses collaborateurs, la DGM fait appel à un pôle de trois cents experts externes appartenant au monde académique et rattachés chacun à un groupe pharmacothérapeutique de travail. Leurs éventuels conflits d'intérêt avec l'industrie pharmaceutique sont obligatoirement mis à jour chaque année, mais aucun dispositif de contrôle officiel n'existe à ce jour. Selon la nature du lien qu'entretient l'expert avec un laboratoire concerné, il pourra toutefois se voir interdire de participer aux travaux de la DGM.

Au final, si la Belgique a choisi une organisation monocéphale dans le domaine du médicament, ce qui la préserve du manque de coordination qui existe entre les différentes instances françaises, elle est confrontée aux mêmes difficultés pour ce qui concerne son indépendance vis-à-vis de l'industrie.

b) Le système britannique : une organisation plus proche des agences sanitaires françaises

La santé relève également, en Grande-Bretagne, de la responsabilité de l'Etat avec un système public national (NHS), financé principalement par l'impôt. Tout citoyen ou résident a droit à des soins, qui sont le plus souvent gratuits. C'est le médecin de famille, praticien contractuel, qui contrôle l'accès au NHS et filtre la demande de soins. Cette organisation particulière a fait l'objet d'une étude récente de l'Institut de recherche et documentation en économie de la santé (Irdes), dans le cadre d'une comparaison avec les systèmes français et allemand.^6(*)

La procédure de mise sur le marché

La mise sur le marché d'un nouveau médicament est conditionnée à l'obtention d'une autorisation de la medicine and healthcare product regulatory agency (MHRA), créée en 2003 et dont les missions correspondent à celles de l'Afssaps française ou de l'EMEA. Comme c'est le cas pour ces dernières, la MHRA est financée par une redevance de l'industrie pharmaceutique. Elle emploie 230 personnes et de nombreux experts externes pour évaluer les 2.000 demandes d'AMM annuelles, dont 30 % relatives à la procédure de reconnaissance mutuelle. Sur ce total, 1.900 dossiers concernent des génériques ou des « me too ». La procédure se termine par un refus dans 5 % des cas.

L'agence définit également le statut des produits en fonction de leur substance active : médicaments accessibles seulement avec une prescription d'un médecin ou d'un dentiste (prescription only medicine - POM), médicaments disponibles uniquement dans une pharmacie sous supervision d'un pharmacien (pharmacy only - P) ou médicaments disponibles dans le circuit ordinaire de distribution (general sales - GSL). Les pharmaciens britanniques n'ont pas, en effet, le monopole de la vente des médicaments.

La MHRA est aussi destinataire des données de pharmacovigilance et peut, depuis 2005, imposer aux laboratoires de mettre en oeuvre une étude post-AMM sur un produit donné.

Les prix des médicaments sont librement fixés par les laboratoires au moment de l'entrée sur le marché, mais leur progression est ensuite encadrée. Par ailleurs, les profits réalisés par les entreprises sont limités par le pharmaceutical pricing regulation scheme (PPRS), accord passé entre le syndicat de l'industrie pharmaceutique et le ministère de la santé. Le PPRS contrôle les profits produits par les ventes réalisées au sein du NHS et fixe un seuil de gains (21 % actuellement) qui, en cas de dépassement de plus de 40 %, donne lieu à un retour de l'excédent dans les caisses du NHS ou à des baisses de prix pour l'année suivante. De même, un seuil inférieur de rentabilité assure à l'entreprise un minimum de retour sur ses dépenses. Les négociations individuelles avec les laboratoires sont confidentielles, ce qui a provoqué de nombreuses critiques sur le manque de transparence, notamment celles de la Chambre des Communes dans un récent rapport.^7(*)

De fait, les autorités britanniques en charge de la concurrence ont annoncé, en juin 2005, l'ouverture de deux enquêtes judiciaires à l'encontre de compagnies pharmaceutiques spécialisées dans les médicaments génériques pour entente illégale sur la fixation du prix de leurs médicaments entre 1996 et 2001.

Les règles de prise en charge par le NHS

S'agissant de la prise en charge du médicament par le NHS, la décision revient au secrétaire d'Etat à la santé. Jusqu'en 2003, l'advisory committee on NHS drugs le conseillait sur l'opportunité d'inclure un produit donné sur l'une des listes restrictives. Depuis, cet organisme a été supprimé et le ministre s'appuie désormais sur des consultations menées auprès des parties concernées pour prendre ses décisions. Ces consultations sont lancées publiquement sur le site Internet du département de la santé et impliquent le syndicat de l'industrie pharmaceutique, le ou les laboratoires visés, les organisations de médecins, de pharmaciens et de patients, ainsi que le national institute for clinical excellence (NICE). Tout individu ou organisation peut demander au ministère de lancer une telle consultation, dont l'intérêt est évalué par le ministère qui décide ou non d'y donner suite.

Le ministre de la santé établit donc une liste des médicaments que les médecins ont le droit de prescrire dans le cadre du NHS (liste positive) ou non (liste négative - black list), ou encore qu'ils ne peuvent prescrire que pour des indications et des catégories d'individus (liste restrictive - grey list). Il est toutefois tenu, depuis janvier 2002, d'autoriser le financement par le NHS des médicaments et des traitements recommandés par le NICE.

Les principes guidant la formation de ces listes sont précisés dans le drug tariff publié mensuellement par le stationery office. Six critères de coût-efficacité sont retenus pour exclure un médicament du NHS :

- en cas d'absence d'avantages thérapeutiques ou cliniques par rapport à d'autres médicaments moins chers. C'est le cas de dix-sept catégories de produits, dont les contraceptifs, les laxatifs et les vitamines, pour lesquels seules les versions les moins chères sont prises en charge ;

- les substances considérées comme « borderline » qui ne sont pas des produits pharmaceutiques ;

- tout produit GSL (en vente libre) qui a, en cas de prescription, un coût pour le NHS ne pouvant être économiquement justifié par le fabricant et dont l'approvisionnement n'est pas considéré comme une priorité ;

- les produits qui possèdent une valeur thérapeutique s'ils sont prescrits de façon appropriée mais qui, du fait d'un risque de mésusage par certains individus, sont porteurs de risques de morbidité physique ou mentale ;

- lorsque les prévisions des coûts agrégés pour le NHS en cas de prise en charge ne peuvent être justifiées au regard des priorités de dépenses pour le NHS ;

- les produits qui contiennent un mécanisme d'injection si le même médicament est disponible et peut être utilisé de façon plus économique.

Au niveau décentralisé, l'organisation des services de soins est assurée par les primary care trust (PCT), qui couvrent chacun une aire géographique et se voit allouer par le NHS un budget en fonction du nombre d'habitants pour les frais de consultations, d'examens et de médicaments. Compte tenu du fait que les ressources sont limitées, chaque PCT établit une liste recensant les médicaments qu'il décide de prendre en charge. Un médicament mis sur le marché est donc, en principe, pris en charge par le NHS tant qu'il ne figure pas une liste négative ou restrictive. Mais les pratiques de prescription des médecins sont largement déterminées par les formulaires établis au niveau local.

Le rôle du National Institute of Clinical Excellence (NICE)

Le NICE est un institut indépendant d'évaluation médico-économique créé en 1999, afin de produire des recommandations nationales pour améliorer la qualité des soins avec trois missions : fournir des évaluations médico-économiques sur les médicaments et traitements nouveaux ou existants ; produire des recommandations cliniques pour des maladies spécifiques et fournir des recommandations sur les procédures d'intervention utilisées dans le diagnostic ou le traitement. En avril 2005, le NICE et la health development agency, chargée de la promotion de la santé et de la prévention, ont fusionné, devenant ainsi une structure dont les compétences sont proches de celles de la HAS française.

Dans un premier temps, les propositions sur les sujets à traiter sont soumises par différents acteurs, en particulier le national horizon scanning Center (NCHS), centre universitaire qui repère les molécules innovantes dès la phase II des essais cliniques, mais aussi par tout individu ou organisation de patients ou de professionnels, par des membres du NHS ou par des industriels. La proposition est ensuite évaluée selon l'intérêt thérapeutique que représente la technologie, la valeur ajoutée de l'évaluation que fournira le NICE et l'impact potentiel de son arrivée sur les ressources du NHS. Cette évaluation est effectuée par un comité comportant des représentants du Gouvernement, du NHS, du NICE, des professionnels de santé, des patients, des universités et de l'industrie des biens de santé. La décision de demander une évaluation au NICE est in fine prise par le ministre de la santé anglais et le gouvernement gallois, sur les conseils de ce comité.

Lorsqu'une évaluation est décidée, le laboratoire soumet au NICE les informations jugées importantes. Le NHS research and development health technology assessment programme (RDHTA) est ensuite sollicité pour réaliser un rapport d'évaluation, basé sur les documents qui ont été fournis au NICE. Sur cette base, un groupe d'experts indépendants rédige le rapport final d'évaluation, qui devra être approuvé par le NICE avant de devenir la recommandation transmise au NHS et qu'il sera, comme les PCT, tenu de suivre.

Il convient néanmoins de noter que l'efficacité des recommandations du NICE pour changer les pratiques médicales est un sujet controversé. Une étude récente examinant leur impact sur les médecins suggère que leur suivi a été très varié. Il semble que les recommandations les mieux suivies soient celles soutenues par le corps médical, fondées sur des preuves scientifiques convaincantes et celles qui n'entraînent pas de dépenses supplémentaires, à moins que celles-ci ne soient couvertes par des budgets spécifiques.

Plus largement, il apparaît que le système britannique ne permet pas un accès de l'ensemble de la population à des traitements de qualité. En effet, les gestionnaires (PCT et hôpitaux) sont confrontés à des choix difficiles pour maintenir l'équilibre de leurs comptes dans le cadre de l'enveloppe qui leur est allouée. Le poste « médicaments » semble faire les frais de ce système de gestion, les médicaments les moins chers étant systématiquement choisis au détriment de l'efficacité et de la qualité des soins, en dépit des recommandations du NICE. Ceci est particulièrement vrai pour les traitements les plus onéreux (cancer, fécondation in vitro).

B. L'AMÉLIORATION NÉCESSAIRE DE LA LISIBILITÉ ET LA TRANSPARENCE DU SYSTÈME

Le système de sécurité sanitaire propre à la filière du médicament que nous connaissons aujourd'hui a été élaboré dans une période relativement récente - moins de quinze ans nous séparent de la création de l'agence du médicament - et a connu depuis certains ajustements successifs indispensables.

Au dire de nombreux observateurs^8(*), ce système repose aujourd'hui sur des fondations solides au regard des exemples étrangers et ce malgré son éclatement entre différentes structures qui assurent chacune une tâche spécifique.

Un consensus existe au sein des acteurs du monde du médicament pour considérer que malgré sa complexité, notamment l'existence de structures indépendantes les unes des autres pour gérer chaque étape (AMM, SMR, prix, inscription sur la liste des produits remboursables), le parcours qui conduit à la commercialisation d'un produit de santé doit conserver son architecture institutionnelle en l'état.

Ce constat repose sur la conviction que chaque étape correspond à un métier différent et que les responsabilités respectives de chacun des acteurs sont clairement définies.

Il semble toutefois que des marges existent pour améliorer la lisibilité et la transparence du système, même s'il ne fait aucun doute que chacun des opérateurs accomplit les missions qui sont les siennes avec le plus grand soin.

1. Mieux coordonner les structures pour renforcer l'efficacité de leur action

a) La répartition des tâches et des critères d'évaluation entre les acteurs

L'Afssaps, la HAS et, en leur sein, la commission d'AMM et la commission de la transparence, sont les acteurs importants du parcours qui conduisent à la commercialisation d'un médicament.

Ces instances ont fait l'objet, depuis leur création, de plusieurs ajustements institutionnels dont l'objectif est d'accroître leurs compétences et d'améliorer leur fonctionnement.

Dès sa mise en place en 1999, l'Afssaps a connu une montée en charge de son activité très rapide ainsi que le rappelle un récent rapport de la commission des finances du Sénat^9(*), et a vu le périmètre de ses compétences s'élargir régulièrement - par exemple à la cosmétovigilance avec la loi du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique.

Entre 1999 et 2004, l'agence a su faire face à ses missions mais n'a pas toujours pu développer les outils de gestion indispensables à sa gestion quotidienne et à l'institutionnalisation de son action. Un audit^10(*) mené conjointement par l'Inspection générale des finances (IGF) et l'Inspection générale des affaires sociales (Igas), en 2002, a émis un certain nombre de critiques sur le fonctionnement de l'agence et a formulé des propositions susceptibles d'optimiser l'exécution de ses tâches. Les insuffisances les plus criantes étaient pointées dans le domaine des fonctions supports (systèmes d'information, direction de l'administration et des finances). Le rapport soulignait que « les dysfonctionnements des fonctions supports sont de nature à compromettre le bon accomplissement des missions de sécurité sanitaire. ». Les recommandations portaient à la fois sur l'organigramme de l'agence (par exemple l'intégration de la cellule de veille déontologique au sein de la direction des ressources humaines) et sur le développement d'indicateurs susceptibles de mesurer l'activité de l'agence dans les différents secteurs de sa compétence.

La direction de l'agence a su répondre aux critiques ainsi émises ; il n'en demeure pas moins que des marges de progression sont toujours possibles, notamment dans le domaine de la transparence des travaux et de la gestion des experts.

Parmi les réactions formulées à l'occasion de ce travail d'audit, le directeur général de la santé, dans une lettre du 24 juin 2003, se plaignait de « l'apport insuffisant de moyens pour les commissions dont elle [l'Afssaps] assure le secrétariat, comme la commission de la transparence ».

La loi du 13 août 2004 relative à l'assurance maladie a tenu compte de cette situation et a placé la commission de la transparence au sein d'une nouvelle agence créée à cette occasion : la Haute Autorité de santé.

Cette mutation était la deuxième évolution importante connue par la commission de la transparence dans un laps de temps très court. Déjà en 2003, sa composition a été radicalement modifiée afin d'acquérir un profil scientifique et non plus médico-administratif. Cette réforme de la commission de la transparence poursuivait trois objectifs principaux : renforcer le caractère scientifique et médical de la commission ; modifier les critères et la procédure d'inscription sur les listes des produits remboursables ; renforcer son rôle dans l'information des professionnels de santé.

Cet historique permet de mesurer combien l'environnement institutionnel et juridique de la filière médicament est mouvant. Ces évolutions régulières ont été indispensables pour que chacun des acteurs se voient attribuer des compétences précises qui ne recouvrent pas celles des autres institutions compétentes dans le secteur, mais également pour traduire la réactivité et la capacité d'adaptation des acteurs dans un domaine où les priorités évoluent rapidement ; c'est ainsi que la crise du Vioxx a rendu indispensable la redéfinition des règles de la pharmacovigilance et de la gestion des risques.

L'architecture désormais en place nécessite la mise en oeuvre d'une coordination étroite entre la HAS et l'Afssaps, puisque les travaux de la commission de la transparence s'appuient, en partie, sur les données contenues dans les dossiers déposés par les laboratoires pharmaceutiques au moment de la demande d'AMM.

Cette coordination est assurée par des réunions régulières entre les secrétariats de ces instances. Ces échanges à caractère opérationnel ont été mis en place depuis le deuxième trimestre 2005 ; ils sont l'occasion de passer en revue les dossiers inscrits à l'ordre du jour de la prochaine réunion de la commission de transparence.

Des clarifications et des synergies doivent encore être recherchées dans le domaine des recommandations de bonnes pratiques que peuvent émettre ces deux institutions.

La mission s'est interrogée sur la pertinence de cette organisation et surtout sur les résultats obtenus en bout de chaîne, c'est-à-dire la mise à disposition des patients de produits de santé sûrs et dotés d'un intérêt au regard des exigences de la santé publique.

Interrogés par la mission d'information, les acteurs de la filière médicament ont plaidé pour le maintien de l'architecture existante soulignant que, malgré l'existence d'éléments de similitudes entre les deux commissions (expertise du dossier sur la base d'informations communes, recours à l'expertise scientifique), le regard porté sur le dossier n'est pas identique.

L'hypothèse d'une agence unique sur le modèle de la FDA américaine, qui rassemblerait au sein d'une même structure la sécurité sanitaire et l'évaluation du SMR est ainsi loin de faire l'unanimité parmi les professionnels concernés, en raison de la distinction très claire qui existe entre l'une et l'autre tâche. Il convient d'ailleurs de souligner qu'il existe également une différence de nature réglementaire puisque la réglementation relative aux AMM est désormais régie au niveau européen tandis que les questions relatives à la prise en charge des produits de santé relèvent de la compétence des Etats.

Il est donc pris acte de la pertinence du schéma institutionnel mis en place par les pouvoirs publics. Il serait toutefois possible d'optimiser le système et d'exercer un contrôle plus strict sur les médicaments avant leur commercialisation.

En effet, les critères de jugement utilisés par les commissions d'AMM et de la transparence reposent sur la notion d'absence d'infériorité. Le recours à de telles grilles d'évaluation, s'il ne remet pas en cause les éléments fondamentaux de la sécurité sanitaire, conduit néanmoins à s'interroger sur le rôle de filtre des différentes instances, sachant que notre pays se singularise par une prise en charge collective très importante.

La question posée est double. Elle porte, d'une part, sur la pertinence des critères employés pour juger de la sécurité et de l'efficacité d'un médicament, d'autre part, sur les situations qui peuvent conduire à la non prise en charge d'un médicament auquel une AMM a été délivrée.

En effet, sans remettre en question la qualité des travaux menés par chacune des instances concernées, il faut reconnaître^11(*) que les critères retenus pour l'évaluation d'un médicament relèvent plutôt d'une appréciation par défaut plutôt que d'une évaluation de son apport novateur. Le recours à ce critère de non infériorité facilite le parcours du médicament tant au niveau de la commission d'AMM, qui juge de sa sécurité thérapeutique par rapport à une balance bénéfice-risque, qu'au niveau de la commission de la transparence, qui évalue le service médical et l'amélioration du service médical rendu par les produits de santé. Ce parcours donne l'impression que le doute profite au médicament plutôt qu'aux patients. Les obstacles sont ainsi franchis les uns après les autres, ce qui se traduit par une situation de quasi-automaticité entre l'AMM et la prise en charge collective du produit de santé.

Dans son rapport 2004^12(*), la Cour des comptes abondait dans ce sens en soulignant que « ni la commission de la transparence recentrée sur sa mission d'expertise médicale, ni le CEPS dont la mission est de réguler les prix, n'assument actuellement la mission transversale d'analyse médico-économique de ce secteur qui consiste à évaluer le ratio coût/efficacité des médicaments candidats au remboursement ».

Certes, comme le souligne le ministre de la santé et des solidarités^13(*), le système s'honore de mettre à la disposition des assurés les médicaments les plus récents et parfois les plus onéreux.

La vraie question n'est-elle pas de savoir s'ils sont les plus efficaces et les mieux adaptés à la pathologie à traiter, au profit du patient et à leur interférence avec les autres prescriptions. S'il n'est pas question de restreindre l'accès aux médicaments et si l'hypothèse suivant laquelle des produits d'une même classe thérapeutique ne produisent pas les mêmes effets en fonction des patients doit être pris en compte, l'accroissement régulier des cas de iatrogénie médicamenteuse doit inciter les pouvoirs publics à développer une réflexion sur l'utilité des produits de santé au regard de la santé publique.

Cette réflexion comporterait deux volets :

Le premier a trait à une meilleure exploitation d'essais comparatifs contre médicaments réalisés soit par le laboratoire pharmaceutique dans le cadre des essais cliniques précédant la demande d'AMM, soit sous l'autorité des agences sanitaires après la délivrance des AMM.

Ces essais consistent à comparer l'efficacité thérapeutique d'un nouveau médicament en cours de mise au point à un produit similaire déjà disponible pour les patients. Ils se distinguent de ceux effectués par rapport à un produit placebo. Bien entendu, le recours à de tels essais n'est pas possible dans la totalité des cas, notamment lors du développement d'une nouvelle molécule ou d'un traitement destiné à la prise en charge d'une maladie orpheline.

Toutefois, plus qu'une utilisation quasi systématique des essais comparatifs dont la réglementation est régie au niveau européen, le recours à des études sur les stratégies thérapeutiques disponibles pour une même pathologie pourrait être favorisé par la commission de la transparence et, donc sans nuire à l'AMM du médicament, peser sur son prix et les conditions de sa prise en charge collective. Il s'agit alors de vérifier que le médicament apporte, en situation réelle, un service médical conforme à l'évaluation initiale faite sur le fondement des essais cliniques.

La modification de la législation sur les soins courants^14(*) doit faciliter le développement de telles études pour peu que les financements nécessaires soient disponibles.

Le second passe par le développement des études post-AMM dont la promotion nécessite l'amélioration des relations entre les différentes instances de la filière du médicament afin d'assurer une meilleure coordination entre elles. Ces études pharmaco-épidémiologiques, qui s'insèrent dans les nouveaux plans de gestion de risques élaborés dans le cadre de la réforme de la pharmacovigilance, constituent un enjeu primordial pour les années à venir. La coordination de ces études et le transfert d'informations entre les différents commanditaires potentiels s'avèrent indispensables, notamment pour les études sur les risques commandées au niveau européen pour lesquelles l'Afssaps doit jouer un rôle de passeur dans le cadre national.

b) Les questions soulevées par le financement des agences

Le financement des différentes instances en charge de la politique du médicament, notamment l'Afssaps, pose le problème de sa conformité aux objectifs affichés par les instances communautaires et nationales en matière de transparence du système.

La question du financement de l'Afssaps est évoquée de façon récurrente par les rapporteurs de la commission des affaires sociales du Sénat qui estiment que le mode de financement retenu n'est pas de nature à assurer l'indépendance de l'agence. Cette opinion est partagée par d'autres institutions ; la Cour des comptes, dans son rapport de septembre 2004 sur la sécurité sociale, faisait ainsi également part de ses interrogations sur les effets que le mode de financement de l'agence pouvait entraîner sur son fonctionnement.

Rappelons que l'agence, dont le budget total pour 2006 s'élève à 92 millions d'euros, est principalement financée par des redevances, requalifiées en taxes par le Conseil d'Etat, acquittées par l'industrie pharmaceutique. Il s'agit pour l'essentiel du droit progressif pour les AMM, des taxes versées pour la recherche biomédicale concernant les produits de santé, de la taxe sur les visas de publicité et du droit d'enregistrement des produits homéopathiques.

Pour 2006, la subvention de l'Etat à l'agence, ventilée entre les actions « veille, surveillance, expertise et alerte », « production et mise en oeuvre de règles, de recommandations, de décisions et autres dispositifs » et « information et formation » du programme de sécurité sanitaire élaboré dans le cadre des nouvelles règles de présentation prévues par la Lolf, s'élève à 16,4 millions d'euros, contre 18,9 millions d'euros en 2005, soit environ 20 % du budget de l'agence.

Depuis la création de l'Afssaps en 1999, les taxes, droits et redevances représentent au moins 50 % des recettes de fonctionnement de l'agence. Cette part est en augmentation constante depuis et représente aujourd'hui presque 80 % des recettes de l'agence.

Des raisons objectives justifient la baisse de la part occupée par les dotations publiques dans les recettes de l'agence. Tout d'abord, la diminution de la subvention au regard du pourcentage des recettes est liée à la mise en place des taxes sur les dispositifs médicaux. L'agence a également fait les frais de mesures de régulation budgétaire, dont l'une en 2003 a porté sur près de 7 millions d'euros. Enfin, le Gouvernement a estimé, au regard des indicateurs de consommation de crédits de l'agence, que le budget 2006 pourrait être exécuté grâce à une contribution du fonds de roulement de l'Afssaps pour un montant de 1,8 million d'euros.

Cette situation laisse croire que la politique budgétaire menée par le Gouvernement vis-à-vis de l'agence traduit un désengagement progressif et entretient une interrogation sous-jacente sur l'utilité de poursuivre le versement d'une subvention pour l'équilibre financier de l'agence.

Outre que cette tendance soulève une nouvelle fois, après les débats sur le financement des fonds Biotox et grippe aviaire, la question du financement de la politique de sécurité sanitaire par d'autres acteurs que l'Etat, elle pose surtout le problème de l'indépendance de l'agence à l'égard de l'industrie pharmaceutique.

Certes, il n'est pas choquant que les laboratoires pharmaceutiques versent une redevance ou acquittent une taxe au moment du dépôt d'une demande d'AMM. Cette procédure n'est pas spécifiquement française puisqu'elle est aussi pratiquée par plusieurs pays européens ainsi que pour le financement de l'EMEA.

Toutefois, elle place les agences sanitaires dans la situation paradoxale qui fait que leurs revenus augmentent en fonction du nombre de dossiers qu'elles traitent. Il est donc logique de s'interroger sur la licéité de telles relations et sur les effets produits sur la transparence, la qualité et la rigueur scientifique des travaux.

Les travaux de la mission d'information confirment l'analyse de la position de la commission des affaires sociales : ce mode de financement ne permet pas à l'agence d'être totalement indépendante de l'industrie pharmaceutique, comme l'exigeraient ses missions d'évaluation et d'expertise. Pour atteindre cet objectif d'indépendance, le financement public doit constituer une part plus importante du budget de l'agence. L'Etat demeure en effet responsable d'une partie des missions de veille sanitaire, ainsi que de la pharmacovigilance et des inspections.

S'il est difficile, compte tenu des missions transversales de la Haute Autorité de santé, d'identifier d'éventuels conflits d'intérêts entre des recettes perçues par la HAS - une dotation de l'Etat, des redevances et des taxes versées par les laboratoires pharmaceutiques -, l'exemple de cette agence, notamment au regard de ses compétences en matière de diffusion de l'information médicale, illustre un second volet des questions soulevées par le financement des agences : celui de l'adéquation entre les moyens et les missions confiées à la HAS.

Il est évidemment délicat de comparer les moyens dont dispose l'industrie pharmaceutique pour assurer la promotion de ses produits avec ceux d'une agence publique. Il n'est d'ailleurs pas dans les intentions de la HAS d'entrer en concurrence avec ces derniers : en tant qu'acteur public, elle doit offrir une information différente de celles diffusées par les laboratoires, en amont des habitudes de prescription, sur le modèle de la récente campagne sur l'utilisation des antibiotiques.

La question qui se pose est de savoir si la HAS dont le budget est de 103 millions d'euros dispose des moyens suffisants pour faire face à sa mission dans de bonnes conditions. Il est encore trop tôt pour apporter une réponse à cette question et il n'est sûrement pas pertinent de considérer que l'échec des tentatives précédentes se résume à des questions financières, mais le déséquilibre des forces en présence autorise au moins à se poser la question.

Par ailleurs, les besoins financiers exprimés par ces structures ne se résument pas toujours à des demandes liées à leur fonctionnement quotidien. Les nouveaux impératifs de la sécurité sanitaire, notamment le développement des plans de gestion des risques et le recours aux études post-AMM, la nécessité de promouvoir la formation des experts et des recherches théoriques spécifiques dans le domaine de la sécurité sanitaire font apparaître de nouveaux besoins en termes de financement. Il convient en effet que le recours à des études post-AMM ne dépende pas uniquement de leur prise en charge par les laboratoires pharmaceutiques.

2. Les efforts entrepris pour assurer la transparence de l'information dans le domaine du médicament

Dans l'exercice de ses missions, l'Afssaps prend un nombre élevé de décisions, plus de 80.000 par an, concernant une gamme étendue de produits de santé. Ces décisions s'appuient sur une expertise scientifique et médicale diversifiée et multidisciplinaire indispensable pour évaluer les risques et les mettre en regard des bénéfices attendus pour la santé des patients concernés.

Par nature, les appréciations de fond sont sujettes à discussion parce que l'établissement d'une telle balance bénéfice-risque ne recueille pas nécessairement un avis convergent des professionnels de santé, des patients et de leurs associations.

La crédibilité d'un organisme tel que l'Afssaps ou la Haute Autorité de santé, pour lequel la question de l'obligation de transparence des travaux se pose dans des termes un peu différents, ne peut reposer uniquement sur l'affirmation de la compétence de l'institution et des personnes qui la servent. Elle dépend aussi de la fiabilité des processus d'expertise qu'elle met en oeuvre. Ces processus doivent offrir des garanties de collégialité et d'indépendance et être suffisamment lisibles, pour les destinataires des décisions prises par l'agence comme pour l'opinion publique.

C'est dans cet esprit que l'Afssaps s'attache à développer la transparence de son fonctionnement, dans les règles de transparence issues de la directive 2004/27/CE qui impose aux Etats membres de nouvelles obligations en matière d'accès aux avis et débats relatifs au médicament.

Après les crises qui ont secoué le secteur des produits de santé ces dernières années, ce souci de transparence est également partagé par les laboratoires pharmaceutiques mais l'application de cet objectif est encore loin d'être satisfaisante.

a) De nouvelles règles de fonctionnement pour les agences

Les objectifs poursuivis par les autorités européennes rejoignent des préoccupations un peu antérieures exprimées par le gouvernement français qui a souhaité développer, dès le début des années 2000, des bases d'information publiques indépendantes de l'industrie pharmaceutique et susceptibles d'informer les professionnels de santé sur les effets des médicaments. Ce projet n'a pas encore connu la réussite escomptée mais s'inscrit clairement dans cette démarche de transparence.

La mise à disposition des informations

La première obligation posée par la nouvelle réglementation européenne concerne l'élaboration d'un rapport d'évaluation portant sur les résultats des essais menés sur un médicament et leur actualisation, en tant que de besoin, à partir d'informations obtenues postérieurement au dépôt de demande d'AMM et présentant une importance pour la qualité, l'efficacité et la sécurité du médicament concerné. Les agences doivent rendre ce rapport accessible au public sans retard, après avoir supprimé toute mention d'informations présentant une nature confidentielle sur le plan industriel et commercial.

La commission européenne et les groupes de travail spécialisés constitués par les représentants des agences nationales ont apporté, au cours du deuxième semestre 2005, les éléments d'interprétation nécessaires à la mise en oeuvre de ces dispositions, dont le champ englobe la commission d'AMM et la commission de pharmacovigilance.

L'Afssaps avait commencé, il y a déjà plusieurs années, à publier, sur une base facultative, les rapports publics d'évaluation (Rappe). Les termes de la directive impliquent désormais que chaque agence concernée élabore et publie un Rappe pour chaque spécialité donnant lieu à la délivrance d'une nouvelle AMM. Pour l'Afssaps, cela représente environ 830 produits par an (environ 250 si l'on exclut les produits génériques) et cette tâche doit être prise à moyens constants alors que les services d'évaluation du médicament sont sollicités durant la même période pour l'application d'autres mesures nouvelles telles que le dispositif de gestion des conflits d'intérêts. La mise en oeuvre de cette nouvelle base va donc se faire de façon progressive. Depuis janvier 2006, la commission d'AMM est saisie d'un projet de Rappe pour toutes les AMM correspondant à de nouvelles entités chimiques ou biologiques ainsi que pour les extensions d'indications majeures qui, sans être directement concernées par la directive, présentent un intérêt particulier du point de vue du débat scientifique et de l'information du public. Le Rappe est mis en ligne, une fois l'AMM effectivement signée et notifiée à son titulaire.

La même procédure sera étendue dans un deuxième temps à l'ensemble des autres spécialités donnant lieu à l'octroi d'une nouvelle AMM. Les spécialités enregistrées selon une procédure européenne centralisée bénéficient d'un rapport d'évaluation Epar (european public assessment report), disponible uniquement en langue anglaise sur le site de l'EMEA.

Une volonté partagée par tous les acteurs

Parallèlement à la démarche engagée par les agences en charge de la délivrance des AMM, les autres acteurs de la filière du médicament soumettent également leurs travaux à des exigences de transparence de plus en plus fortes ; c'est le cas de la commission de la transparence et des laboratoires pharmaceutiques.

Les laboratoires pharmaceutiques ont pris une initiative importante en publiant sur un site Internet ad hoc les informations relatives aux essais cliniques en cours. Ces informations sont rendues publiques vingt et un jours après l'inclusion d'un premier malade dans un protocole de recherche. Par ailleurs, les résultats définitifs de ces travaux sont intégralement mis en ligne un an après la conclusion des essais, si le produit testé s'est vu délivré une autorisation de mise sur le marché.

L'ensemble de ces démarches, menées simultanément par chaque acteur de la filière médicament, est une étape importante pour l'information du public. Elles constituent une réponse aux interrogations soulevées par la crise du Vioxx et à la perte de confiance exprimée par le grand public à l'égard de l'industrie pharmaceutique et des autorités de tutelle en favorisant un débat autour de la notion de bénéfice-risque.

b) Les obligations en matière de transparence des travaux

Comme le souligne le directeur général de l'Afssaps, la légitimité et la compétence se nourrissent aussi « du sentiment que les motifs sont clairs et que le processus de préparation de la décision est lisible ».^15(*)

Assurer un mode de fonctionnement transparent des instances en charge de la politique du médicament, notamment en matière de sécurité sanitaire, est donc un moyen de renforcer la légitimité des décisions qu'elles prennent.

Indiquant la direction à suivre sur ces questions, la directive 2004/27/ CE propose des mesures radicales, au regard de la situation antérieure, pour assurer la transparence de ces travaux et indique que les différentes agences contribuant à la sécurité sanitaire devront désormais rendre accessibles au public leur règlement interne et celui de leurs comités, l'ordre du jour des réunions, les comptes rendus des réunions assortis des décisions prises, des détails des votes et des explications de vote, y compris les opinions minoritaires.

Cette mesure constitue une véritable révolution dans un secteur encore marqué par une profonde habitude du secret.

Dès l'été 2005, l'Afssaps a entrepris de préparer la mise en oeuvre de ce nouveau régime, sans attendre la transposition en droit interne de la directive qui n'interviendra au mieux qu'au dernier trimestre de l'année 2006 :

En premier lieu, une version actualisée des règlements intérieurs des commissions d'AMM et de pharmacovigilance se référant au nouveau régime sera adoptée puis rendue publique. Le nouveau règlement de la commission doit prendre en compte à la fois les procédures rénovées de déclaration et de gestion des conflits d'intérêts et les nouvelles règles de transparence. Il est en ligne depuis le mois de février 2006.

En deuxième lieu, les ordres du jour de ces commissions, ainsi que des groupes de travail spécialisés qui préparent les délibérations de la commission d'AMM, doivent être mis en ligne avant la fin du premier semestre de l'année 2006.

En troisième lieu, les comptes rendus des commissions seront établis et également mis en ligne après leur approbation par la commission concernée lors de la séance suivante. Les comptes rendus de la commission d'AMM devront faire état des travaux préparatoires menés par les groupes spécialisés dont les conclusions auront servi de base à ces délibérations. Ils devront faire apparaître, en tant que de besoin, l'existence d'opinions minoritaires avec l'indication de leur audience au sein de l'instance et de leur motivation scientifique. Les comptes rendus de la commission nationale de pharmacovigilance retraceront, quant à eux, les débats ayant préalablement eu lieu au sein du comité technique de pharmacovigilance.

Un premier compte rendu de la commission d'AMM (séance du 2 mars 2006) a pu être mis à disposition sur Internet le 27 mars dernier. Sa présentation et son contenu respectent les spécifications édictées par la réglementation européenne. La commission de la pharmacovigilance avait publié son premier compte rendu en novembre.

Commission d'autorisation de mise sur le marché des médicaments
Extrait du compte rendu publié sur le site de l'Afssaps

Réunion n° 397 du 2 mars 2006

Examen des dossiers d'autorisation de mise sur le marché en séance

Des experts externes spécialistes de la rétine, expérimentés dans l'injection intravitréenne ou hygiénistes, ont été invités par la commission pour débattre des conditions de prescription et de délivrance du médicament Macugen (pegaptanib), indiqué dans le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) et administré par injection intravitréenne.

Dix experts avaient été invités à participer à la discussion et à éclairer la commission sur les aspects pratiques de l'exercice de l'ophtalmologie (en cabinet de ville). Le président de la commission d'AMM a demandé aux dix experts présents de faire savoir s'ils avaient des conflits d'intérêts. Trois experts ont déclaré des liens avec le dossier en cause, soit en tant que consultant pour le laboratoire sur le produit, soit en tant que consultant pour le laboratoire sur d'autres produits. Malgré ces liens, la commission a considéré qu'il était souhaitable d'auditionner ces experts compte tenu de l'intérêt scientifique majeur que cette audition présentait au regard de l'expérience professionnelle spécifique de ces experts et du niveau de spécialisation du dossier pour permettre un débat aussi exhaustif et contradictoire que possible avant que la commission n'exprime sa proposition. Il est rappelé que les experts externes auditionnés dans le cadre de l'instruction de ce dossier ne participent pas aux délibérations finales.

En outre, un plan de gestion du risque a été prescrit au niveau européen, incluant notamment une stratégie d'éducation des professionnels à l'utilisation de MACUGEN en vue de favoriser un usage sûr et efficace mais comportant aussi un plan de surveillance et de minimisation du risque y compris une étude de cohorte prospective. Ce plan est en cours de validation par l'Afssaps pour son application en France.

Il a aussi été mentionné la nécessité de travailler sur ce plan en collaboration avec les sociétés savantes, et en particulier avec la société française d'ophtalmologie.

Enfin, la Haute Autorité de santé sera saisie par l'Afssaps afin d'organiser la rédaction de bonnes pratiques relatives à la technique d'administration de médicaments par voie intravitréenne et aux conditions pratiques (salle dédiée ou non) nécessaires à sa réalisation.

Un vote a été proposé : à l'unanimité (moins deux abstentions), les membres de la commission ont émis un avis défavorable au classement de Macugen en réserve hospitalière. Ainsi, les conditions de prescription et de délivrance retenues pour ce médicament sont : « Prescription réservée aux spécialistes en ophtalmologie », ce qui permet l'utilisation en cabinet de ville.

Source : www.affsaps.fr

Cette démarche de transparence est donc engagée avant même la transposition de la directive européenne donnant à ces mesures une valeur normative. Elle contribue au renforcement du système de sécurité sanitaire et accroît sa légitimité auprès du public.

II. L'INDÉPENDANCE DE L'INFORMATION ET DE L'EXPERTISE, GAGES DE LA QUALITÉ DES PRODUITS ET DES PRESCRIPTIONS

Outre les difficultés liées au dispositif institutionnel lui-même, le système de mise sur le marché et de suivi des médicaments souffre de sa trop grande dépendance à l'égard de l'industrie pharmaceutique. Cette dernière s'est, en effet, imposée comme le premier vecteur d'information des professionnels de santé, mais aussi au sein même des agences par les liens étroits qu'elle entretient avec les experts.

A. LA FORMATION ET L'INFORMATION MÉDICALES : QUELLE NEUTRALITÉ ?

La formation et l'information des médecins constituent les moyens d'action les plus efficaces contre les deux problèmes posés, notamment en France, par les prescriptions inadaptées : la surconsommation de médicaments et le risque d'accident, notamment du fait de trop fréquentes associations polymédicamenteuses.

1. L'indépendance de la formation continue en question

a) Un complément indispensable à la formation initiale

Les lacunes de la formation médicale initiale

Si la formation médicale initiale (FMI) est reconnue d'excellent niveau pour l'apprentissage de la clinique, elle ne laisse pas suffisamment de place aux questions thérapeutiques, qui apparaissent comme le parent pauvre de l'enseignement en faculté de médecine.

L'enseignement de la pharmacologie a subi, en effet une diminution continue du nombre d'heures qui y sont consacrées dans la scolarité des étudiants en médecine : plus de cent cinquante dans les années 1940, moins de cent trente heures vingt ans plus tard, environ quatre-vingts heures aujourd'hui, soit le temps d'apprentissage le plus court d'Europe.

En outre, cet enseignement est dispensé trop tôt dans le cursus universitaire, à un moment où les étudiants n'ont pas encore été en contact avec des patients, ce qui le rend très théorique.

Par ailleurs, il passe sous silence des catégories entières de médicaments comme les sérums, les vaccins, les désinfectants, les antidotes et les antiparasitaires et seules trois heures de formation sont consacrées aux antibiotiques. Les futurs praticiens ne sont pas non plus informés de l'inefficacité de certains produits, dont la France détient le record de prescriptions : les vasodilatateurs, les immunostimulants, les fluidifiants bronchiques, les levures intestinales, les veinotoniques ou encore les anti-arthrosiques^16(*).

Des progrès ont toutefois été faits en matière de FMI des médecins généralistes avec l'intégration de médecins généralistes, enseignants à l'université. Leur expérience du terrain constitue un atout majeur pour former les étudiants à l'art de la prescription et à la relation médecin-malade. En revanche, la situation n'a pas évolué pour ce qui concerne la formation des médecins spécialistes.

En outre, les étudiants sont soumis très tôt à l'influence des laboratoires tant dans le cadre de l'hôpital, via les fiches posologiques largement diffusées ou la présélection de médicaments par la pharmacie de l'établissement qui connaît souvent des pressions commerciales fortes, que par le rôle des professeurs d'université leaders d'opinion, qui influencent de facto les futurs choix thérapeutiques de leurs élèves. A cet égard, il serait souhaitable que l'enseignement en thérapeutique se fasse à deux voix : celle du professeur et celle du praticien, afin de répondre aux exigences du progrès scientifique mais aussi de la réalité du terrain.

Par ailleurs, la FMI ne s'attache pas suffisamment à donner aux étudiants une culture d'évaluation de leur propre formation, pourtant indispensable pour les sensibiliser aux enjeux de la FMC, et à leur apprendre à gérer la relation avec les patients.

De la même manière, l'enseignement en économie de la santé est largement insuffisant, alors qu'il apparaît aujourd'hui indispensable d'informer les professionnels de santé sur le coût des thérapeutiques prescrites et les moyens de financement de la solidarité nationale.

Enfin, il paraît souhaitable, à tout le moins, qu'une évaluation systématique des connaissances des étudiants en matière de médicament soit organisée à la fin de leur cursus.

L'importance d'une formation continue individuelle

Les médecins doivent gérer un nombre considérable d'informations, puisque près de 3.000 médicaments différents sont aujourd'hui disponibles en pharmacie et que chaque médecin est amené à prescrire environ cinq cents produits à sa patientèle. Il est donc essentiel qu'ils soient régulièrement informés des évolutions thérapeutiques dans leur domaine d'activité.

A cet effet, la FMC constitue une obligation depuis les ordonnances de 1996 portant réforme du système de santé. Les médecins doivent donc prendre leur temps de formation sur leur temps de travail et ne sont pas rémunérés en conséquence, sauf dans le cadre des actions proposées par l'assurance maladie.

Aux termes de cette réglementation, la proportion des médecins qui demeurent exclus du système de formation devrait être quasi inexistante. Pourtant, l'Igas évalue à un médecin libéral sur cinq seulement le taux de participation à des actions organisées par des organismes de formation, pour un total de 84.000 journées de formation en 2004. Dans les établissements de santé, le temps consacré à la formation et la proportion de médecins concernés serait cependant supérieurs.^17(*)

Les données disponibles sur les pratiques des médecins en matière de formation sont, au demeurant, très lacunaires. Il serait pourtant utile de disposer d'informations plus précises pour mieux évaluer les besoins. A cet égard, les dossiers individuels de formation, soumis aux futurs conseils régionaux de la formation médicale continue (CRFMC), permettront d'apporter un éclairage supplémentaire.

Parallèlement à la FMC, le niveau de connaissances des praticiens est contrôlé dans le cadre de l'évaluation des pratiques professionnelles (EPP). Assurée autrefois par les unions régionales des médecins libéraux (URML), elle est désormais confiée à la HAS qui propose une formation destinée à habiliter les médecins à procéder à l'EPP de leurs confrères. Le service médical de l'assurance maladie fournit, par ailleurs, une assistance personnalisée aux médecins sous la forme d'une analyse de la prescription afin de s'assurer de l'absence de molécules redondantes ou d'interaction indésirable.

b) Un mode de financement et un enseignement critiqués

Depuis 1996, la réforme de la FMC s'est constamment heurtée à des questions de gouvernance et de financement.

Un financement dépendant des laboratoires

L'absence quasi totale d'indépendance de la FMC est notamment visible en matière de financement, qui provient actuellement à 98 % de l'industrie pharmaceutique. De fait, le manque de moyens financiers des pouvoirs publics constitue un obstacle majeur à l'émergence d'une FMC indépendante et transparente.

La seule exception concerne les formations financées par l'assurance maladie, qui ne profitent qu'à 15.000 praticiens chaque année, soit une part mineure des 180.000 prescripteurs recensés. La Cnam y consacre entre 60 et 65 millions d'euros chaque année, dont la moitié pour l'indemnisation des médecins qui y participent, à hauteur de 300 euros par journée de formation. La mission d'information juge cette exception inégalitaire, car tous les médecins n'ont pas accès à ces formations, et estime que ces crédits pourraient être plus utilement consacrés, dans un contexte de pénurie, au financement de formations publiques supplémentaires.

Le principe d'un fond unique mutualisant les différentes sources de financement n'a, en outre, jamais pu être mis en application, en raison des querelles syndicales marquées par les divisions entre généralistes et spécialistes.

Les financements privés sont donc actuellement indispensables pour compléter l'offre de formation et permettre à chaque praticien de se conformer à son obligation de FMC. Le détail de ces financements demeure opaque : ils se situeraient, selon le rapport précité de l'Igas, dans une fourchette de 300 à 600 millions d'euros.

Les actions de formation financées par les laboratoires sont toutefois mal connues, car il n'existe pas de contrôle systématique des organismes qui oeuvrent dans ce domaine, malgré le contrôle de l'Ordre des médecins sur leur compatibilité avec la législation « anti-cadeaux », qui limite les offres commerciales des laboratoires aux praticiens.

Le problème de l'indépendance des formateurs

Un second obstacle à l'indépendance de la FMC se trouve dans le nombre insuffisant de formateurs compétents indépendants. De fait, l'assurance maladie est, à ce jour, incapable de proposer aux médecins une formation concurrente de grande ampleur car, outre des crédits limités, elle ne dispose pas des moyens humains de haut niveau indépendants de l'industrie^18(*).

Des règles existent toutefois pour encadrer l'activité des organismes privés de FMC, comme l'obligation de ne mentionner les médicaments que sur le mode de la dénomination commune internationale (DCI) et l'interdiction de la présence des laboratoires pendant les formations.

Malgré ces modestes garde-fous, les abus demeurent et sont dénoncés par certains médecins. De fait, la FMC n'apparaît pas toujours à la hauteur de l'évolution des connaissances médico-scientifiques, en raison de l'influence des laboratoires sur le contenu de l'enseignement.

Sensibiliser les professionnels de santé, les pouvoirs publics
et les patients à la FMC : l'exemple du collectif Formindep

Le collectif Formindep a été créé en 2004 pour promouvoir une formation médicale continue transparente et indépendante des intérêts économiques des laboratoires pharmaceutiques. Il rassemble des médecins - généralistes et spécialistes - et des patients. Ses actions sont de trois ordres :

- sensibiliser les professionnels de santé aux risques liés à la collusion d'intérêts entre laboratoires pharmaceutiques et organismes de formation médicale. A cette fin, le collectif classe, à partir d'une grille d'évaluation spécifique et en fonction de leur degré d'indépendance et de transparence, les différents organismes de formation et vecteurs d'informations ;

- interpeller les autorités de santé de façon permanente sur l'indépendance des revues médicales et des formations délivrées, notamment dans le cadre de la formation initiale à l'université ;

- recommander aux patients les organismes de formation et les publications qui ont pleinement intégré, dans leur pratique, l'indépendance par rapport à l'industrie pharmaceutique, telles que la revue Prescrire ou la société de formation thérapeutique des généralistes (SFTG). Cette action trouve son fondement dans l'article 26 de la loi du 4 mars 2002 relative aux droits des malades et à la qualité du système de santé, qui affirme la transparence de l'information délivrée au public et permet au patient de choisir son médecin en fonction de la formation de ce dernier.

c) Une nouvelle organisation qui peine à faire ses preuves

Ce que prévoit la législation

La loi du 4 mars 2002 relative aux droits des malades et à la qualité du système de santé a confirmé l'obligation de formation et a prévu la création de trois conseil nationaux de la FMC (CNFMC) - pour les médecins libéraux, les salariés et les hospitaliers - mis en place quelques années plus tard par Jean-François Mattei, alors ministre chargé de la santé. Les conseils régionaux (CRFMC) compléteront ce dispositif avant la fin de l'année 2006.

Les conseils nationaux sont chargés de fixer les orientations et les thèmes prioritaires de formation, mais aussi d'agréer et de contrôler les organismes de formation en fonction d'un cahier des charges précis. L'objectif est d'améliorer la qualité et la transparence du système. Dès la publication du décret prévu, à la fin de l'année 2006 au plus tard, seuls les organismes agréés pourront ainsi proposer des actions de FMC donnant droit à des crédits de formation pour les médecins.

Les organismes agréés dans le cadre du nouveau système devront imposer à leurs intervenants de remplir une déclaration de liens d'intérêts, dont la forme sera prochainement publiée par arrêté. Le respect de cette obligation constituera un élément du cahier des charges auquel ces organismes seront soumis. De fait, il convient de reconnaître que l'indépendance absolue des formateurs n'est ni possible, ni souhaitable lorsqu'il s'agit de praticiens hospitaliers très spécialisés, qui travaillent avec les laboratoires dans le cadre de leur service. Il s'agit donc, non pas d'interdire à certains intervenants de participer à des actions de formation, mais de rendre le système plus transparent pour les médecins, qui seront plus facilement à même de juger de la qualité de l'enseignement.

Un modèle de convention de partenariat est également prévu pour organiser les relations des organismes avec les financeurs privés, laboratoires et fabricants de matériels médicaux essentiellement. A cet égard, le mouvement de concentration en cours dans l'industrie pharmaceutique, qui modifie profondément leurs stratégies marketing au profit d'Internet, doit être pris en compte. Désormais, le financement de la FMC se rapproche davantage du mécénat institutionnel que de la promotion. Il serait également utile de réfléchir à la possibilité de mobiliser les mutuelles pour le financement de la FMC.

La possibilité de se former par Internet est également prévue dans le cadre du nouveau dispositif de FMC, comme celle de se former par la presse médicale et scientifique, et donnera droit à des crédits de formation aux médecins qui l'utiliseront. Un recensement des sites qui dispensent un enseignement virtuel de qualité est en cours.

A cet égard, la mission d'information souhaite l'harmonisation du système des crédits de formation dans l'Union européenne, de façon à ce que l'ensemble des moyens de formation européens - sites Internet, congrès, revues spécialisées - puissent être utilisés par les médecins. Ces vecteurs de formations pourraient également bénéficier d'un label unique de qualité au niveau communautaire.

Des problèmes qui demeurent

Malgré les besoins, la volonté politique ne semble pas suffisante si l'on en juge par le retard pris dans la publication des décrets relatifs à la réforme de la FMC. En effet, seul à ce jour est paru le décret n° 2003-1077 du 14 novembre 2003 relatif aux conseils nationaux et au comité de coordination de la FMC.

La nouvelle organisation de la FMC, lorsqu'elle sera effective, ne règlera pas pour autant les difficultés posées par le système actuel. En effet, des conflits d'intérêts vont rapidement apparaître entre les instances d'agrément et les organismes de formation en raison de la représentation, dans les premières, des principaux organismes et des organisations syndicales qui ont investi le marché de la formation.

Par ailleurs, le barème proposé par les CNFMC pour respecter l'obligation de formation comporte des éléments qui constituent des supports directs de promotion de l'industrie pharmaceutique, notamment la participation à des études de phase IV et l'abonnement à des revues médicales dont l'indépendance n'est pas prouvée.

Enfin, la dépendance financière de la FMC aux laboratoires demeure quasi totale. Les prestations des organismes agréés risquent donc de prendre en compte, par un biais détourné, les intérêts de l'industrie.

Pour tenter de remédier à ces lacunes, l'Igas émet dans son rapport susmentionné sur la FMC, plusieurs propositions que la mission d'information approuve largement : imposer le recours à des rapporteurs indépendants dans la procédure d'agrément et renforcer la rigueur des critères du barème en sélectionnant strictement les publications médicales prises en compte et en excluant la participation aux études de phase IV.

Au total, la mission d'information souhaite la mise en oeuvre rapide d'un système de FMC plus transparent. Compte tenu de son coût et de la difficulté à trouver des enseignants absolument indépendants, elle estime en effet que l'exigence de transparence est le moyen le plus efficace pour garantir la qualité des formations. Elle rappelle enfin que l'indépendance est également permise par la multiplicité des acteurs, et ne souhaite pas que l'Etat, l'assurance maladie ou l'industrie soient seuls maîtres de la FMC.

2. Le rôle controversé de l'industrie pharmaceutique en matière d'information

a) La visite médicale : bras armé des laboratoires

Une source d'information par nature biaisée

La visite médicale constitue le premier moyen de promotion des médicaments pour l'industrie pharmaceutique, qui y consacre en moyenne 80 % de ses dépenses de marketing, soit l'équivalent de 8.500 euros par médecin. L'objectif de cette démarche est de « diffuser une information sur les produits pour inciter les médecins à les prescrire »^19(*).

Le code de la santé publique attribue aux visiteurs médicaux un rôle de démarchage et de promotion des produits. Leurs conditions d'exercice font l'objet d'une réglementation particulièrement stricte en France.

Il existe un diplôme universitaire spécialisé de niveau bac + 2, que les laboratoires privilégient le plus souvent lors du recrutement de leurs délégués médicaux. A leur entrée dans l'entreprise, ils suivent une formation dont la durée - environ six mois - est variable en fonction du laboratoire. Leurs connaissances scientifiques sont ensuite régulièrement vérifiées au moyen de stages qualifiants et d'un contrôle continu pratiqué à l'aide d'outils informatiques.

Leur rémunération est constituée d'une part fixe et d'une part variable, cette dernière pouvant représenter jusqu'à un tiers du revenu total avec une part fixe limitée au niveau du salaire minimum interprofessionnel de croissance (Smic). L'impératif commercial n'a cessé de croître dans la rémunération des visiteurs médicaux depuis une trentaine d'années : auparavant, les primes de rendement ne constituaient pas plus de 10 % du salaire.

On compte environ 24.000 délégués médicaux, ce qui place la France dans la moyenne européenne pour le rapport entre le nombre de visiteurs médicaux et le nombre de praticiens. La majorité d'entre eux (20.000) est rattachée à un laboratoire ; les autres sont des prestataires embauchés pour le lancement d'un produit ou une action ponctuelle de promotion. Cette dernière catégorie tend à se réduire, avec l'intégration fréquente des prestataires dans les équipes de vente. Au sein de chaque laboratoire, ils sont regroupés en réseau, par équipe de huit à douze encadrée par un superviseur, en fonction des produits dont ils sont chargés et de leur zone géographique de promotion. 88 % d'entre eux interviennent chez les médecins de ville.

Si le nombre de visiteurs médicaux opérant en France est comparable aux autres grands pays européens ceux-ci, notamment le Royaume-Uni ou l'Allemagne, ont mis en place des systèmes de régulation qui encadrent le pouvoir de prescription du médecin ou laissent une part importante de la dépense à la charge du patient. La visite médicale a alors moins d'influence sur la consommation de médicaments.

En France, la visite médicale influence considérablement les comportements de prescription. On évalue ainsi à 30 % l'augmentation du chiffre d'affaires sur un produit dont la promotion ciblée a été assurée auprès des médecins, soit un volume de produit élevé quand on rappelle que, selon une récente étude de la Cnam, 90 % des consultations donnent lieu à prescription de médicaments en France, contre seulement 40 % aux Pays-Bas.

Il apparaît donc logique que les visiteurs médicaux, rémunérés au volume, vantent les avantages des médicaments sans insister sur les effets secondaires ou les nécessaires précautions d'emploi. A cet égard, la revue Prescrire estime que, lors de 74 % des visites médicales, les effets indésirables du produit sont passés sous silence et que les contre-indications et interactions médicamenteuses ne sont évoquées que lorsque le médecin pose la question, c'est-à-dire dans 76 % des cas. Ces résultats sont obtenus à partir du témoignage d'un réseau de médecins volontaires auprès de la revue.

On observe par ailleurs certaines dérives commerciales, qui se traduisent notamment par l'organisation régulière de séminaires destinés à permettre aux délégués médicaux de déjouer les questions embarrassantes du corps médical^20(*).

Face à ces abus, près d'un tiers des médecins refusent de recevoir les délégués médicaux.

La charte de la visite médicale : un progrès à confirmer

La nouvelle charte de la visite médicale^21(*), signée entre les entreprises du médicament (Leem) et le CEPS, devrait permettre de limiter les abus fréquemment évoqués en matière de recommandations de prescription. Elle fixe, à cet effet, les missions et les obligations déontologiques des délégués médicaux, assure la qualité de l'information délivrée et prévoit les moyens de contrôle du système.

Ainsi les visiteurs médicaux doivent remettre aux médecins, en plus de leurs propres éléments d'information, les documents officiels sur les substances qu'ils commercialisent : avis de la commission de la transparence (évaluation du SMR et de l'ASMR) et fiche technique sur les caractéristiques du produit réalisée par la HAS. Il apparaît toutefois que cette obligation n'est pas toujours respectée dans les faits, s'agissant des fiches techniques, en raison de la complexité de leur contenu.

La charte rassemble également les normes dont l'ambition est de favoriser le bon usage des médicaments :

- la désignation, au sein de chaque laboratoire, d'un pharmacien responsable de la rédaction de l'information scientifique délivrée au médecin par les délégués médicaux ;

- l'interdiction de la distribution directe d'échantillons de produits de santé ;

- la fixation de nouvelles règles de rémunération des médecins effectuant des prestations pour le compte de l'industrie pharmaceutique (dites études de phase IV) ;

- enfin, la régulation de la fréquence des visites pour certaines catégories de médicaments, organisée par un avenant à la charte signé en juillet 2005. Il s'agit d'une conséquence de la crise du Vioxx, pour lequel plus de mille délégués médicaux étaient chargés d'informer les médecins. Cela permettra, en outre, de réorienter la diffusion de l'information sur les produits qui ont tendance à être négligés.

Pour s'assurer de la mise en place effective de ces mesures et de leur efficacité, la HAS a prévu de créer prochainement un observatoire de la visite médicale, afin de vérifier la qualité de l'information émise et de mieux connaître le comportement des médecins vis-à-vis de cette démarche. Il serait souhaitable que cette structure reprenne, plus largement, les missions de l'observatoire national des prescriptions et consommations, mis en sommeil en 2000 puis supprimé en 2003.

Par ailleurs, la procédure de certification de la visite médicale, qui permettra l'adhésion effective de tous les laboratoires et non plus de leurs seuls organismes représentatifs, devrait débuter au mois d'octobre 2006, même si de nombreuses questions sont encore en discussion, notamment sur le choix d'une certification par gamme de produits ou par entreprise.

On peut cependant imaginer que les règles édictées par la charte seront, pour l'essentiel, respectées. En effet, les laboratoires ont tout intérêt à ce que leurs produits soient utilisés dans le respect des recommandations de l'AMM, sous peine de subir les conséquences d'éventuels accidents médicamenteux. Ils sont donc incités à diffuser une information médicale de qualité sur les bons usages et les interactions risquées et ce, d'autant que les médicaments sont de plus en plus complexes à utiliser. Certains d'entre eux disposent à cet égard d'une structure de contrôle de la déontologie de la visite médicale et engagent une procédure de licenciement du délégué lorsque l'information qu'il diffuse est fausse ou incomplète.

La mission d'information regrette toutefois que la charte ne vise pas la visite à l'hôpital (12 % des visites), alors qu'il s'agit d'un élément majeur dans l'acquisition d'habitudes de consommation d'un produit et que les prescriptions qui y sont faites ne sont pas exemptes d'abus. Elle constate, par ailleurs, que, parallèlement à la « moralisation » de la visite médicale, les laboratoires développent de nombreux autres outils de promotion, qui utilisent notamment le relais des associations de patients et ne font pas l'objet d'un contrôle strict des autorités sanitaires.

Il serait donc souhaitable de développer, aux côtés des visites médicales commerciales, un réseau de correspondants indépendants financé par l'assurance maladie, dont l'information se limiterait aux innovations thérapeutiques. En effet, la visite à domicile, si elle est de qualité, reste le principal moyen d'information direct et régulier du corps médical.

b) Une presse médicale sous influence

Le noyautage des leaders d'opinion

Les laboratoires contrôlent par ailleurs les leaders d'opinion que sont les journaux médicaux^22(*). En effet, pour qu'une publication médicale soit rentable, elle doit accepter d'être pour partie financée par la publicité. Or, les annonceurs intéressés par ce type de presse sont essentiellement les laboratoires pharmaceutiques, qui cherchent à promouvoir leurs produits auprès des professionnels de santé.

Par ailleurs, les articles sont le plus souvent écrits par des spécialistes qui ont des liens d'intérêts avec les laboratoires. Ils ont alors tendance à fonder leur jugement sur des études exclusivement favorables au produit dont ils estiment légitime de promouvoir la prescription.

Claude Béraud, professeur honoraire à l'Université de Bordeaux, dresse ainsi un panorama particulièrement sévère de la presse médicale française :

« Le Syndicat national de la presse médicale et des professions de santé regroupait en 1999 soixante-seize éditeurs et 176 revues et journaux. Trois types de publications sont à la disposition des professionnels :

« 1. La presse médicale quotidienne, diffusée en grande partie gratuitement, est d'une insigne médiocrité sur le plan scientifique. Elle est pourtant la plus lue par les professionnels, en raison de sa gratuité et parce qu'elle défend tous les corporatismes médicaux. Les articles qui ont un objectif thérapeutique sont le plus souvent sans intérêt médical, car il s'agit tantôt de publicités rédactionnelles, tantôt de simples opinions d'auteurs trop sensibles aux arguments de l'industrie pharmaceutique et parfois même rémunérés pour rédiger ces articles. Ces écrits ne sont pas soumis à la critique d'un comité de lecture ;

« 2. Les revues de médecine générale, vendues principalement sur abonnement, n'échappent pas à l'influence des firmes. Leur indépendance n'est pas assurée, car leur équilibre financier dépend du volume de la publicité que leur confient les laboratoires. Leur niveau est variable, mais il tend à s'améliorer. Le contrôle des articles, signés parfois par des universitaires renommés, reste insuffisant ;

« 3. Les revues spécialisées, qui concernent les disciplines classiques (cardiologie, gastroentérologie, etc.), sont habituellement d'un assez bon niveau. Elles sont lues par les spécialistes hospitaliers et une partie des médecins libéraux. Elles apportent une information contrôlée par des comités de lecture parfois sévères^23(*). »

La revue Prescrire constitue une forme d'exception dans cet ensemble. Fondée en 1980, elle a bénéficié pendant une dizaine d'années d'une subvention du ministère de la santé. Depuis douze ans, elle est désormais exclusivement financée par les abonnements et totalement indépendante de l'industrie pharmaceutique. Prescrire compte aujourd'hui près de 30.000 abonnés, en majorité des médecins et des pharmaciens, mais aussi quelques laboratoires.

La situation française, dans laquelle la presse médicale n'est pas en vente libre, doit toutefois être relativisée au regard de l'influence de l'industrie pharmaceutique sur la presse aux Etats-Unis. Il est en effet devenu impossible aujourd'hui, pour une revue aussi prestigieuse que le New England Journal of Medicine, de publier l'avis d'un expert indépendant^24(*).

Face à ce constat, la mission d'information souhaite qu'un contrôle plus important de la presse médicale soit opéré, et ce par deux moyens :

- la publication rapide du décret d'application de l'article 26 de la loi du 4 mars 2002 précitée, qui dispose que « les membres des professions médicales qui ont des liens avec des entreprises et établissements produisant ou exploitant des produits de santé ou des organismes de conseil intervenant sur ces produits sont tenus de les faire connaître au public lorsqu'ils s'expriment lors d'une manifestation publique ou dans la presse écrite ou audiovisuelle sur de tels produits ». De cette façon, les lecteurs seront informés des liens d'intérêts de l'auteur et capables de juger de son objectivité ;

- un examen attentif du contenu des revues avant leur accréditation comme outil de FMC.

Le quasi-monopole du Vidal

Il existe actuellement quatre bases d'information qui transposent les recommandations officielles sur les médicaments : la base Vidal, la base Claude Bernard, la base thérapie et celle de l'Afssaps en cours de constitution. Elles sont notamment utilisées pour l'élaboration des logiciels de prescription.

La source d'information la plus complète et la plus utilisée par les médecins demeure toutefois le Vidal, qui ne traite pourtant que 50 % des produits et se contente de reproduire les RCP produits pas la commission d'AMM. En outre, l'inscription au Vidal dépend de la bonne volonté des laboratoires, qui en financent le coût.

Il est donc essentiel de disposer d'une base de données alternative, fiable et objective, constituée à partir des décisions d'AMM. L'idée d'un référentiel indépendant sur le médicament est ancienne et sa réalisation par l'Afssaps a été annoncée à plusieurs reprises : dans le plan gouvernemental sur le médicament de février 1998 puis dans la loi de financement de la sécurité sociale pour 2001.

Le premier projet AMM, achevé en juin 2002, a permis la mise en ligne du RCP et de la notice des AMM délivrées à compter du 1^er janvier 2002. Un second projet est en cours pour traiter le stock des 13.500 AMM antérieures à cette date. Toutefois, la base de données de l'Afssaps est encore trop réduite et son site Internet confidentiel.

A cet égard, la Cour des comptes regrettait, dans son rapport au Parlement sur la sécurité sociale de 2004, que « la consultation des avis ne puisse se faire que par ordre alphabétique du nom de marque et par ordre chronologique, mais pas par DCI, classe, firme ou niveau de SMR et d'ASMR, ce qui limite l'usage de cette base de données. (...) Le résultat demeure donc très décevant : seule une petite partie des avis d'AMM et de transparence sont accessibles sur le site Internet, lui enlevant une large partie de son intérêt pour les prescripteurs. »

L'année 2004 a toutefois vu de réelles améliorations dans ce domaine puisqu'il est depuis lors possible d'accéder à un répertoire de 16.000 spécialités pharmaceutiques et de 2.200 médicaments génériques. Une rubrique sur les interactions médicamenteuses a également été créée. L'élargissement de la gamme d'informations produites par l'agence fait, par ailleurs, partie des objectifs du projet d'établissement 2005-2007.

3. Les espoirs suscités par la mise en place d'une information officielle

a) Améliorer la qualité de l'information aux professionnels de santé

L'échec du Fopim

Le fonds de promotion pour l'information médicale et médico-économique (Fopim), créé par la loi de financement de la sécurité sociale pour 2001, avait pour mission de fournir une information officielle aux professionnels de santé dans le cadre de l'Afssaps. La création de cet organisme avait notamment pour objectif de résoudre les conflits de compétences existant entre la DGS et l'agence en matière d'information médicale.

Ses ressources étaient constituées par une fraction de la contribution des entreprises de préparation de médicaments, déterminée par arrêté dans la limite d'un plafond de 10 %, soit un budget d'environ 20 millions d'euros par an.

Le Fopim a eu une existence très brève puisque, mis en place seulement en janvier 2002 (décret du 19 novembre 2001) et en avril 2002 pour le « comité confraternel » chargé de se prononcer sur les actions menées, il a fonctionné jusqu'au début de l'année 2004, avant que ses compétences ne soient transférées à la HAS. De fait, sur dix-huit postes budgétaires ouverts, seulement huit ont été pourvus.

Dans son rapport au Parlement sur la sécurité sociale de septembre 2004, la Cour des comptes avait relevé que les actions visant à rationaliser les prescriptions par la formation et l'information demeuraient limitées et que le Fopim n'avait pas encore réellement commencé à fonctionner.

Durant cette période, il a toutefois lancé plusieurs appels à projets dont l'objet était de favoriser la création de revues d'information indépendantes de l'industrie (bulletins mensuels), de développer des sites Internet sur la santé et de lancer la conception de logiciels d'aide à la prescription. Il a également financé deux enquêtes sur les besoins d'information des prescripteurs et contribué à la création des fiches-produits destinées aux professionnels et aujourd'hui diffusées par la HAS. En revanche, la base de données prévue sur les médicaments n'a jamais vu le jour et a été abandonnée à l'occasion de la réforme de l'assurance maladie du 13 août 2004.

Le modèle de gouvernance retenu pour le Fopim - un comité d'orientation réunissant l'ensemble des acteurs du système de santé - a été la première cause de son échec, en raison de la complexité des procédures de décision. En outre, une confusion s'est rapidement fait jour avec les actions d'information et de communication menées directement par l'Afssaps, ainsi que le notait l'office parlementaire d'évaluation des choix scientifiques et technologiques (Opecst) dans son rapport sur le renforcement de la veille sanitaire.^25(*)

Les actions menées par les agences

Le législateur, par la loi du 13 août 2004 portant réforme de l'assurance maladie, a confié à la HAS une compétence de premier ordre en matière d'information médicale. Sa commission « qualité et diffusion de l'information médicale » est ainsi chargée de la diffusion de recommandations sur l'usage des médicaments, de la certification des logiciels d'aide à la prescription et des sites « Internet santé », ainsi que de la transformation de la charte de la visite médicale en une procédure de certification.

Concernant la diffusion de l'information, la HAS dispose de trois outils : les fiches de transparence édictées pour chaque produit, les fiches définissant des stratégies thérapeutiques et les fiches produits. Cette dernière catégorie répond à des demandes fortes exprimées par la DGS et les professionnels de santé et est éditée lorsqu'il existe un risque important de mésusage du produit. L'objectif est d'anticiper les risques et de diffuser l'information avant que les mauvaises pratiques ne soient ancrées dans les habitudes.

Par ailleurs, l'article 17 de la charte de la visite médicale permet à la HAS d'obliger les laboratoires à diffuser une information institutionnelle lorsqu'un produit ou un problème de santé particulier le nécessite. Cette possibilité n'a cependant jamais été utilisée.

La HAS doit toutefois réfléchir au contenu des documents qu'elle diffuse, afin de les rendre mieux appropriés à la pratique des professionnels de santé. Leur distribution lors de la visite médicale en sera facilitée. En ce sens, l'initiative récente consistant à accompagner les nouveaux éléments d'information par une étude d'impact, afin d'en évaluer l'efficacité, semble pertinente.

La commission « qualité et diffusion de l'information médicale » a également repris à son compte, après avoir analysé les causes qui ont conduit à l'échec de cette première initiative, les orientations mises en oeuvre par le comité d'orientation du Fopim à l'automne 2004, notamment les travaux menés sur certains logiciels d'aide à la prescription. Elle a également maintenu son soutien à de nouveaux moyens d'information dans le domaine de la presse. Mais d'autres actions, qui ne correspondent pas à la stratégie mise au point par la HAS ou ne répondent pas à un emploi optimal des fonds publics, ont été abandonnées.

Par ailleurs, la HAS poursuit ses travaux préparatoires en matière de certification des logiciels d'aide à la prescription, en insistant sur deux critères : l'interopérabilité des systèmes et la possibilité de prescrire directement en dénomination commune internationale (DCI). Le recours à la DCI permet en effet au médecin de prescrire des molécules ou un principe actif, et non des médicaments connus sous leur nom commercial qui varie selon les pays et d'un laboratoire à l'autre. L'enjeu du développement de ce type de prescription va donc au-delà de la simple prescription des génériques ; sa diffusion a aussi des avantages sanitaires en permettant de diminuer les risques de surdosage, d'interférences entre médicaments ou d'allergie à une molécule. Par exemple, l'amoxicilline, un antibiotique de base apparenté à la pénicilline, existe en France sous une dizaine de noms différents qui peuvent être à l'origine de confusions.

La certification des logiciels ne sera pas opérationnelle avant 2007 du fait de la complexité du dossier et de la nécessité de mobiliser de nombreux acteurs, alors qu'elle était initialement prévue pour la fin de l'année 2005. Pour être utiles, ces logiciels devront proposer des modèles de prescription validés par l'Afssaps et non par les laboratoires et, en conséquence, ne pas dépendre de leur financement.

Les premiers outils mis en place par la HAS, dont les résultats ne sont pas encore connus, vont donc dans le sens d'une meilleure qualité de l'information aux professionnels de santé, mais sont encore trop récents pour juger de leur efficacité. Toutefois, les moyens dont la HAS dispose pour la diffusion de ses recommandations - 14 millions d'euros sur un budget total de 103 millions d'euros en 2006 - sont sans commune mesure avec ceux que les laboratoires consacrent à la promotion - 15 % de leur chiffre d'affaires en moyenne - rendant impossible une concurrence sur un pied d'égalité et l'obligeant à cibler ses interventions en amont des habitudes de prescription et à utiliser une multiplicité de vecteurs (acteurs institutionnels, patients, EPP).

Les actions de la HAS pour l'information des professionnels de santé sont relayées par celles mises en oeuvre par l'Afssaps :

- l'envoi de lettres aux prescripteurs lorsqu'un produit a fait l'objet d'une alerte de pharmacovigilance. Elles fournissent des données concises et actualisées sur la prescription et le suivi des patients ;

- la diffusion de mises au point définissant une stratégie thérapeutique à partir de la synthèse des données scientifiques les plus récentes et d'un consensus recueilli auprès des experts externes. En 2003 et en 2004 ont notamment été traités le bon usage des calcitonines et le traitement antibiotique des gastro-entérites ;

- la mise en ligne des rapports publics d'évaluation (Rappe) qui font état des données majeures des dossiers d'AMM ;

- la publication de recommandations de bonnes pratiques (RBP) dans les revues scientifiques. Elles font le point sur l'état des connaissances en matière de soins et de prescriptions, afin d'identifier les pratiques inutiles ou infondées, et ont concerné en 2004 l'antibiothérapie par voie orale, le traitement médicamenteux de l'ostéoporose et du fibrome utérin, les médicaments inducteurs de l'ovulation, ainsi que les stratégies contraceptives ;

- enfin, l'organisation de réunions d'information destinées à apporter des précisions sur l'évolution de la réglementation.

Il est encore trop tôt pour juger de l'efficacité de cette double source d'information - HAS et Afssaps - sur la qualité et l'accessibilité des renseignements destinés aux prescripteurs. Les deux instances concernées devront toutefois surmonter les clivages administratifs pour poursuivre une stratégie d'information complémentaire.

b) Assurer le contrôle de la publicité

L'Afssaps est également chargée de veiller au respect de l'interdiction de la publicité directe pour les médicaments, qui est autorisée aux Etats-Unis, où les études montrent qu'elle a pour conséquence une augmentation de 30 % des prescriptions pour les produits qui ont fait l'objet d'une campagne. On imagine facilement les effets négatifs sur la santé publique d'une autorisation similaire en France, compte tenu de la surconsommation actuelle de médicaments.

La documentation diffusée non seulement auprès des médecins mais aussi du public est donc strictement encadrée et fait l'objet d'un contrôle rigoureux, au travers de la commission chargée du contrôle de la publicité et de la diffusion des recommandations sur le bon usage des médicaments. En revanche, l'agence n'a pas de pouvoir de contrôle des organes de presse. De même, les ouvrages sont hors de son champ de compétences.

La réglementation applicable au contrôle de la publicité est encadrée par une directive communautaire, transposée par la loi n° 94-43 du 18 janvier 1994 relative à la publicité pour les médicaments à usage humain et le décret du 14 juin 1996. Elle distingue deux types de contrôle : un contrôle a priori, exercé sur les campagnes publicitaires destinées au grand public, et un contrôle a posteriori sur la publicité faite auprès des professionnels de santé. Il s'agit de vérifier que la publicité respecte l'indication et les conditions d'utilisation définies par l'AMM, les recommandations de la HAS et des conférences de consensus, ainsi que les avis du comité supérieur d'hygiène publique.

La publicité destinée au grand public

Le contrôle a priori concerne les produits à prescription médicale facultative, non remboursés par la sécurité sociale, et aboutit à la délivrance ou non d'un visa. La commission de contrôle de la publicité examine environ 900 demandes de visas chaque année, qui donnent lieu, dans un cas sur deux, à une demande de modification. La décision est ensuite favorable dans 90 % des cas.

Par ailleurs, les campagnes d'information financées par les laboratoires, comme celles menées par le passé au sujet du diabète ou de l'insomnie, sont autorisées, à condition de ne pas faire référence à un médicament en particulier. Elles font l'objet d'un contrôle attentif, compte tenu de leur diffusion très large.

La publicité destinée aux professionnels de santé

Les campagnes promotionnelles destinées aux seuls professionnels de santé, de contrôle a priori, sont présentées à l'Afssaps dans un délai de huit jours après leur lancement. Il convient de noter, à cet égard, qu'aucun pays européen ne soumet les campagnes publicitaires des médicaments requérant une prescription médicale à un contrôle a priori. Il a en effet été considéré, au moment de la transposition de la directive, que les professionnels de santé ont suffisamment d'esprit critique pour qu'un contrôle de ce type soit superflu.

L'Afssaps veille, dans ce cadre, au respect de la réglementation et des termes de l'AMM, ainsi qu'à l'objectivité des informations présentées. En cas de difficulté, elle peut adresser à la firme une mise en demeure de modifier sa campagne promotionnelle, voire décider son interdiction partielle (un document particulier) ou sa suspension d'urgence. En outre, la décision d'interdiction d'une publicité peut s'accompagner de l'obligation faite à l'entreprise d'adresser aux professionnels de santé un rectificatif corrigeant les informations erronées qu'elle a pu diffuser.

Il s'agit d'éviter des extensions de l'indication thérapeutique, par exemple lorsqu'un laboratoire affirme qu'un traitement produit des effets plus importants dans telle catégorie de la population, sans pouvoir étayer cette assertion par des études sérieuses. L'agence veille également au respect des règles relatives à la publicité comparative, autorisée en matière médicale si elle repose sur des études solides et objectives.

L'agence traite en priorité certaines campagnes promotionnelles, notamment celles lancées à l'occasion de la commercialisation d'un nouveau produit ou à la suite d'une modification ou d'une extension de l'AMM, ainsi que les campagnes concernant des produits inscrits dans les plans de gestion de risques. Les décisions sont prises, en règle générale, dans un délai compris entre trois mois et un an.

L'Afssaps examine chaque année environ 9.000 dossiers de cette seconde catégorie, dont 15 % sont suivis d'une mise en demeure ou plus rarement d'une décision d'interdiction. Les mesures d'interdiction sont transmises au comité économique des produits de santé (CEPS), qui peut prononcer une sanction financière d'un montant égal, au plus, à 10 % du chiffre d'affaires réalisé par l'entreprise grâce à la molécule faisant l'objet de la campagne. Le CEPS ne transmet pas, ce qui est regrettable, ces données à l'Afssaps, mais il semble, au travers des contacts avec les firmes, que les sanctions sont assez systématiques.

Bilan de l'activité de publicité pour les médicaments
Contrôle de la publicité	1999	2000	2001	2002	2003	2004	2005
Publicité médicale
Dossiers déposés	8.087	7.831	7.574	7.693	8.271	8.805	9.176
Mises en demeure	418	461	494	378	371	308	329
Interdictions	39	27	13	8	7	19	12
Suspensions
Courriers d'avertissement	206	196	393	586	290	248	11
Publicité grand public (Visa GP)
Dossiers examinés	1.116	1.036	973	967	909	966	952
Refus	52	71	58	78	20	21	44
Publicité Produits (Visa PP)	A partir de juin
Dossiers examinés	87	190	188	155	118	168	132
Refus	4	17	20	18	5	6	15
Objets, appareils et méthodes (OAM)	A partir d'octobre
Pas de dépôt de dossiers
interdictions	34	74	32	0	61	51	54
Supports Internet déposés
En publicité professionnelle	15	49	92	96	122	109	129
En publicité grand public	9	16	22	16	5	70	58

Pour mener à bien cette mission, l'Afssaps s'appuie sur un réseau de deux cents experts externes et de onze évaluateurs internes, qui sont des pharmaciens disposant de compétences en méthodologie ou en droit de la santé et ayant une expérience de recherche et développement dans un laboratoire. Elle s'assure de l'absence de liens entre les laboratoires pharmaceutiques et ses évaluateurs et confie à ces derniers, en cas de doute, des médicaments d'une autre classe thérapeutique.

c) Répondre au défi de l'information du public

Les Français sont extrêmement demandeurs d'informations sur les sujets relatifs à la santé, comme le montre l'augmentation continue du nombre de visiteurs sur le site de l'Afssaps (+ 38 % en 2004, avec une moyenne de 9.000 visiteurs par jour), notamment sur les pages d'alerte de sécurité sanitaire.

L'information directe du grand public constitue donc un défi majeur, tant pour limiter la surconsommation médicamenteuse que pour éviter un mésusage risqué des produits. En effet, autant que le prescripteur, le patient est responsable de ces deux écueils, notamment lorsqu'il est prêt à guérir par tous les moyens et suit un traitement de quinze et parfois vingt-cinq médicaments actifs. Le patient joue donc un rôle incitatif non négligeable dans la prescription, dont le médecin doit avoir conscience.

Les campagnes médiatiques

L'information doit être diffusée par le médecin - comme les documents questions-réponses rédigés par l'Afssaps pour informer sur les bénéfices et les risques liés à l'usage de certains médicaments - et par des canaux médiatiques, afin d'ancrer les messages dans les mentalités. C'est ce que montre l'exemple de la campagne « les antibiotiques, c'est pas automatique » lancée par l'assurance maladie dans le cadre du plan antibiorésistance : il est apparu que la consommation d'antibiotiques diminuait après les périodes de passage intensif des spots publicitaires (automne-hiver 2002-2003 puis automne-hiver 2003-2004) mais repartait à la hausse lorsque le message n'était plus diffusé pendant quelque temps.

La mission d'information appelle au développement de ce type de campagnes pour permettre un changement culturel dans la pratique médicale comme dans l'esprit du patient, au profit de consultations davantage centrées sur l'écoute personnalisée que sur la prescription à tout prix. A cet égard, il serait utile de réfléchir à la promotion des « ordonnances vertes », comme il en existe en Nouvelle-Zélande, qui privilégient un régime alimentaire ou la pratique d'un sport.

Les actions d'éducation à la santé

Pour faire évoluer les mentalités françaises dans le domaine du médicament, il serait également utile que les pouvoirs publics développent, dès l'école primaire, les actions d'éducation à la santé dont l'efficacité a été démontrée, et y sensibilisent le corps enseignant.

Ainsi en est-il par exemple de la Suède, qui connaissait il y a quelques années, un véritable problème d'hygiène dentaire chez les enfants et les jeunes adultes : l'apprentissage du brossage de dents à l'école primaire a été rendu obligatoire, ce qui a permis une diminution de 90 % des cas de caries au bout de huit ans^26(*).

N'est-il pas judicieux d'introduire une petite analyse sur les émissions radiotélévisées « à caractère scientifique » en évoquant le côté péremptoire des recommandations et des analyses sans contradicteurs, et sur les risques de faire croire aux auditeurs que des recherches en cours sont sur le point d'aboutir, et de faire naître de faux espoirs aux patients en attente de traitements innovants. Ces émissions étant nécessairement souvent un peu réductrices et schématiques pour un public non préparé.

La réglementation des sites Internet

Par ailleurs, la HAS travaille actuellement à la certification des sites dédiés à la santé pour offrir des indications sûres aux internautes. Cette procédure soulève toutefois de grandes difficultés, compte tenu de leur nombre élevé. A cet égard, la HAS a choisi de consacrer ses moyens au contrôle de la qualité de l'information diffusée et souhaite, dans ce cadre, introduire pour les sites français la norme internationale « Health on the net » (HON) déjà en vigueur dans de nombreux pays.

Afin de mieux contrôler la publicité sur Internet, l'Afssaps a également élaboré, en 2001, une charte adaptant les dispositions du code de la santé publique à ce nouveau média. Cette charte, appliquée par tous les laboratoires français, autorise les entreprises pharmaceutiques à ouvrir un site Internet, à acheter des bandeaux publicitaires et à offrir des services en ligne. Les liens vers les sites étrangers sont également permis à condition de renvoyer à la page d'accueil du site et non à une information particulière sur un médicament.

Il convient toutefois de noter que la France est moins exposée au risque d'effets indésirables dus à des médicaments achetés en ligne, les patients n'ayant pas d'intérêt financier à se fournir par ce biais du fait du remboursement des produits par la sécurité sociale.

B. LES EXPERTS : UN ÉQUILIBRE À TROUVER ENTRE COMPÉTENCE ET INDÉPENDANCE

Le parcours qui aboutit à la commercialisation d'un médicament est composé de plusieurs étapes au cours desquelles sont analysées les caractéristiques du produit au regard des exigences de la sécurité sanitaire (balance bénéfice/risque) et de l'amélioration du service médical rendu. Le bon déroulement de ces étapes nécessite un important travail d'expertise plus particulièrement exécuté au sein des deux instances que sont la commission d'AMM et la commission de la transparence.

Les crises sanitaires récentes ont renforcé l'exigence de sécurité et de transparence exprimée par les patients à l'égard des autorités sanitaires. Cette question s'est focalisée sur les modalités de réalisation de l'expertise dont la crédibilité est devenue un enjeu majeur pour le bon fonctionnement des agences.

Les enjeux de cette organisation se focalisent autour de deux principes, celui de la compétence des experts et celui de leur indépendance.

1. Les modalités de recours à l'expertise ont été précisées au cours des dernières années

Les deux principales institutions intervenant dans le domaine du médicament, l'Afssaps, au sein de laquelle travaille la commission d'AMM, et la HAS, dans le cadre des missions de la commission de la transparence, partagent une approche similaire de l'expertise fondée sur le recours à des experts extérieurs à l'institution. Cette communauté de vue s'explique à la fois par une histoire commune et par une conviction partagée sur l'efficacité du modèle en place.

Si le cadre théorique de l'expertise bénéficie d'un consensus, l'environnement juridique et déontologique au sein duquel ont pu se développer les activités d'expertise nécessaires à l'exécution des missions confiées à ces deux agences a connu des évolutions importantes visant à optimiser le recours aux experts et à aménager les procédures de recrutement.

a) Un modèle consensuel fondé sur le recours à l'expertise externe

De par son antériorité au sein de la galaxie des agences sanitaires, mais également en raison du nombre d'experts auxquels elle a recours pour l'exécution de ses missions, l'Afssaps peut être considérée comme un exemple significatif pour analyser les modalités selon lesquelles les agences sanitaires sont susceptibles de recourir à l'expertise.

Ce modèle se caractérise par un recours massif à l'expertise externe. Il se distingue des modèles retenus par les agences sanitaires américaine ou allemande qui privilégient l'expertise interne.

Ce recours à l'expertise externe, que l'Afssaps considère comme inévitable, est justifié par la nécessité de pouvoir faire appel aux meilleurs spécialistes disponibles en fonction des dossiers à instruire par les différentes instances mises en place au sein de l'agence (onze commissions consultatives, trois comités et cinq groupes d'experts). La justification de ce recours massif à des experts extérieurs est donc leur compétence.

Cette supériorité tiendrait à plusieurs éléments. Le premier est la possibilité de recourir à un spécialiste lorsque l'agence doit instruire un dossier concernant un produit qui ouvre un nouveau champ thérapeutique, ce qui peut être le cas pour les maladies rares ou orphelines.

La deuxième raison de ce choix tient à l'expérience que ces experts acquièrent par leur pratique quotidienne dans les établissements de santé. Ce contact régulier avec le terrain leur permet de demeurer au contact des patients et de mieux évaluer les stratégies thérapeutiques disponibles et leurs effets.

La troisième tient à la compétence que ces experts tirent de leur collaboration avec l'industrie pharmaceutique. Les agences souhaitent bénéficier des effets indirects de ces collaborations qui, pour l'ensemble des acteurs (professionnels de santé, agences sanitaires, laboratoires pharmaceutiques), sont le seul moyen disponible pour que les experts possèdent un haut niveau de spécialisation et le conserve.

L'Afssaps souligne même que de tels rapports et participations constituent une source de connaissance précieuse lorsqu'ils donnent à l'expert une familiarité avec le dernier état des connaissances et l'innovation thérapeutique. L'ensemble de la communauté du médicament, à de rares exceptions près, considère que ces collaborations légitiment la compétence des experts et apportent des garanties supplémentaires en termes de sécurité sanitaire, lorsque les autorités font appel à des personnalités ainsi qualifiées.

L'audit mené conjointement par l'IGF et l'Igas en 2002 reconnaissait que le recours à l'expertise externe permettait de « mobiliser les spécialistes de la question sur des dossiers très pointus » et soulignait ses autres avantages, notamment pour :

« - compenser la faiblesse numérique des moyens internes ;

« - utiliser dans des conditions financières avantageuses une ressource scientifique de haut niveau ».

Environ 600 experts sont mobilisés pour siéger dans les différentes commissions une ou deux demi-journées par mois et au total, environ 2.000 experts, sont nommés sur proposition du directeur général de l'agence. Ils participent à la préparation des « avis et délibérations des commissions, l'instruction des différents dossiers inscrits à l'ordre du jour peut être confiée à des rapporteurs extérieurs, experts consultés oralement ou par écrit sur les différents points de l'ordre du jour^27(*). »

Leur collaboration consiste bien en une activité d'expertise et de conseil puisque la décision finale sur les différents dossiers que traite l'agence relève de son directeur général.

La grande majorité des experts externes sont des médecins hospitaliers ou hospitalo-universitaires, seule une centaine d'entre eux exerçant à titre libéral.

Ce mode de collaboration présuppose la compatibilité entre la qualité professionnelle de l'expert et l'activité d'expertise entreprise pour le compte de l'agence. Or, un décalage peut exister au regard des différences de méthodologie susceptibles d'exister entre les activités scientifiques exercées dans le cadre de la recherche hospitalo-universitaire et les compétences indispensables à l'évaluation d'un dossier pour le compte de l'Afssaps. Cet écart est comblé, semble-t-il, par la coopération entre les experts internes et externes et par l'expérience qu'acquièrent ces derniers au fur et à mesure de leurs vacations pour le compte de l'agence.

La direction de l'agence n'esquive pas ce problème et fait du renforcement de cette coopération entre les experts internes et externes un axe de travail à développer. L'efficacité de cette coopération est indispensable pour assurer une instruction optimale et homogène de l'ensemble des dossiers soumis à expertise.

La question d'une formation à l'expertise délivrée aux intervenants extérieurs mérite néanmoins d'être examinée.

Ces experts externes collaborent avec les équipes de l'agence qui contribuent également à l'analyse des dossiers.

Ce sont donc trois « catégories » d'experts qui prêtent ainsi leur concours à la préparation des décisions de l'agence : les experts internes employés par l'institution, les experts externes membres des commissions et des groupes de travail, et les experts externes intervenant ponctuellement en tant que rapporteurs.

Ce recours à une expertise mixte, au sein de laquelle collaborent une évaluation interne et une évaluation externe, est une spécificité française qui retient maintenant l'attention des agences étrangères notamment après la mise en cause de la qualité de l'expertise interne produite par la Food and Drug administration (FDA) américaine à l'occasion de la crise du Vioxx.

b) La clarification des modalités de recrutement des experts

On l'a vu, le système français se caractérise par le recours à une expertise externe qui intervient sur l'instruction des dossiers de l'agence et reçoit le soutien des experts employés par l'agence.

Formaliser les relations avec les hôpitaux

La plupart de ces experts sont recrutés dans le monde hospitalier ou hospitalo-universitaire, mais les modalités de recours à leurs compétences doivent être clarifiées, tant au regard de leur employeur qu'à l'égard de la transparence qu'on est en droit d'attendre d'une telle collaboration.

Le recours à cette catégorie de professionnels s'explique par l'adéquation qui existe entre leurs compétences et les besoins de l'agence mais également par des règles statutaires spécifiques qui rendent cette collaboration plus aisée.

L'amélioration des modalités de recrutement est d'autant plus indispensable que tous les experts, membres des commissions et groupes de travail participant aux travaux d'expertise de l'Afssaps, bénéficient d'un statut de collaborateur du service public. En cette qualité, ils profitent, dans l'exercice de leur mission, de la protection administrative de l'agence en cas de poursuites civiles et pénales. En cas de faute imputable à l'exercice de la fonction d'expert, c'est l'agence qui supportera la réparation du dommage.

La première démarche de clarification porte sur la conclusion d'une convention formalisant la contribution des experts hospitaliers aux travaux de l'agence.

L'activité d'expertise des personnels médicaux hospitaliers

La réglementation en vigueur dispose que les personnels hospitaliers universitaires et hospitaliers non universitaires doivent consacrer la totalité de leur activité professionnelle aux missions définies par leurs statuts respectifs. Toutefois certaines activités dérogent à cette règle, c'est notamment le cas des activités d'expertise.

Les expertises comportant l'examen d'un malade au profit d'un organisme privé s'effectuent dans le cadre et les limites de l'activité privée, tandis que les expertises sur dossier sont réputées effectuées en dehors du temps de service.

Ces expertises sont autorisées sans condition lorsqu'elles sont exécutées à la demande d'une autorité administrative ou judiciaire, d'un organisme de sécurité sociale, ou réalisées dans le cadre de la procédure de mise sur le marché d'une spécialité pharmaceutique.

Les règles de délivrance de l'autorisation soulèvent des difficultés juridiques et les autorités de tutelle ne sont pas aujourd'hui en mesure de recenser l'ensemble des activités d'expertise réalisées par les personnels médicaux hospitaliers.

Les règles de cumul de rémunération opposables à l'ensemble des agents publics s'appliquent à ces activités d'expertise. Une jurisprudence constante autorise un agent public à percevoir un complément de salaire égal à 100 % de son traitement de base. Cette règle ne vaut que pour les activités menées pour le compte d'une institution publique.

La seconde concerne une reconnaissance explicite de l'activité d'expertise en sécurité sanitaire. Il semble souhaitable d'inscrire cette mission parmi celles des praticiens hospitaliers et des praticiens hospitaliers universitaires dont le statut ne fait référence qu'à des missions plus larges. Ces aménagements pourraient être effectués par voie réglementaire, et devraient faciliter la signature de convention entre les établissements de santé et l'Afssaps. Ces conventions mentionneraient la périodicité des séances de travail pour les membres des commissions et le recrutement d'un expert serait systématiquement accompagné d'un courrier au président de la CME, au chef de service et au doyen de l'université.

Ces mesures, outre qu'elles permettraient aux autorités de tutelle de connaître précisément l'activité des personnels placés sous leur autorité, autoriseraient également la reconnaissance de ces activités dans le déroulement de la carrière des praticiens.

Procéder à des appels à candidature

Des éclaircissements doivent également être apportés aux modalités de recrutement des experts.

Le rapport d'audit mené par les inspections générales soulignait les faiblesses apparues dans le processus de désignation des experts : « La commission d'AMM peut faire appel à des rapporteurs et des experts choisis sur une liste établie par le directeur général de l'agence. Les modalités de constitution de cette liste sont insuffisamment explicitées. La transparence du processus de sélection est pour le moins insuffisante puisque aucun appel à candidature ou avis sur les besoins de l'expertise n'est publié en amont de la sélection. » Le rapport ajoute que « ce constat est valable pour d'autres commissions de l'agence ».

En conséquence, « le choix d'un appel massif à l'expertise externe n'est crédible qu'à condition que l'agence mette au point les modalités transparentes de désignation des experts. »

La direction de l'Afssaps a pris en considération ces recommandations et a mis en place, pour les commissions renouvelées en 2006 (commission d'AMM, commission des stupéfiants et des psychotropes, commission de la publicité des médicaments, commission de la matériovigilance, commission de la pharmacopée) une procédure de recrutement par appel à candidature avec constitution d'un jury.

Ce jury, composé par le président sortant de la commission, le directeur général, un membre du conseil scientifique et une personnalité qualifiée, examinera les candidatures en fonction des titres présentés par les candidats, mais également en tenant compte de la nécessité de couvrir l'ensemble des domaines scientifiques susceptibles d'être abordés par les commissions concernées.

Sur la base des délibérations du jury, la direction générale fera des propositions au ministre chargé de la santé en vue de la nomination des membres de chaque commission.

Le dossier de présentation, qui accompagne l'appel à candidature, fixe le cadre déontologique de l'expertise et précise les compétences recherchées. L'objectif avoué de la direction de l'agence est de renouveler 30 % de l'effectif des commissions, selon des modalités plus transparentes que précédemment.

2. Les conflits d'intérêts susceptibles de porter atteinte à l'indépendance des experts

On l'a vu, le modèle français a fait le choix d'un recours massif à l'expertise externe, afin de pouvoir de recourir aux meilleurs spécialistes de chaque discipline. Les collaborations que ces experts peuvent effectuer par ailleurs pour le compte des laboratoires pharmaceutiques sont connues et considérées comme un gage supplémentaire de compétence. L'indépendance des experts et la transparence de la procédure de nomination constituent donc un objectif premier et requièrent un mode de gestion des éventuels conflits d'intérêts.

Les agences sanitaires et les pouvoirs publics sont sensibilisés à cette situation et s'attachent, depuis la création de l'agence du médicament, à définir les outils indispensables à cette gestion.

Dans une lettre publiée sur le site de l'Afssaps, le directeur général souligne d'ailleurs que « si la crédibilité de notre expertise repose d'abord sur la compétence des personnes qui y participent et la bonne organisation des phases individuelles et collégiales de l'évaluation, elle s'appuie aussi sur l'image d'impartialité et d'indépendance de l'ensemble du processus. C'est pourquoi nous devons être en mesure d'appliquer pleinement et de façon cohérente les obligations déclaratives en matière de liens d'intérêts, et de gérer en toute transparence les décisions qu'appelle l'analyse des liens pour l'organisation du processus d'évaluation, notamment les délibérations collégiales des commissions et groupes de travail^28(*).»

a) Remédier aux imperfections de la gestion des conflits d'intérêts

L'Afssaps considère qu'il n'est pas incompatible, pour un expert, d'intervenir pour le compte de l'agence et d'avoir des collaborations régulières pour des recherches, des évaluations ou des conseils avec le secteur privé, c'est-à-dire notamment avec les laboratoires pharmaceutiques.

Pour autant, il est indispensable que dans l'accomplissement de la mission de service public, tout risque de conflits d'intérêts soit évité. Pour ce faire, l'agence a privilégié une approche préventive fondée sur la transparence des liens existant entre les industriels et les experts et non sur leur interdiction générale et absolue.

Définir des critères d'identification des conflits d'intérêts

Cette démarche a été engagée par l'agence du médicament, puis poursuivie par l'Afssaps. Elle a fait l'objet d'une réflexion interne destinée à clarifier la doctrine en matière de traitement des divers types de conflits d'intérêts et à renforcer la cohérence et la mise en oeuvre de ses principes, tant par les experts que par les secrétariats techniques des divers groupes et commissions.

Inspirées par les règles en vigueur dans les pays anglo-saxons et dans les instances européennes, ces mesures ont pour objet d'aider les experts à respecter les obligations qui sont les leurs.

La réflexion menée par l'Afssaps a débouché sur la mise en oeuvre d'un système à deux niveaux qui prévoit, d'une part, la définition de critères d'identification des conflits d'intérêts, classés en conflits majeurs ou mineurs, d'autre part, l'obligation pour chaque expert de remplir une déclaration publique d'intérêts.

Pour gérer les conflits d'intérêts, un tableau de classification des risques a été établi. Son élaboration doit faciliter l'identification des conflits d'intérêts et harmoniser leur gestion.

Dans la mesure où la notion de conflits d'intérêts n'est pas définie par la loi, l'agence a entrepris de classer les divers types d'intérêts et d'identifier les situations conflictuelles. Cette classification, qui ne saurait être exhaustive au regard de la diversité des situations, présente l'avantage de la simplicité et repose sur les critères suivants :

- prise en compte du caractère actuel ou passé des intérêts ;

- degré d'implication de l'expert au sein de l'entreprise concernée par la procédure (participation au capital d'une entreprise, salariat ou participation à un organe décisionnel, prestations régulières, responsable d'une institution dépendant financièrement d'un laboratoire pharmaceutique) ;

- travaux effectués en relation avec le produit spécifique soumis à évaluation ou l'affaire traitée et nature de ces liens (par exemple, investigateur principal).

Cette classification est mise à la disposition des commissions afin de vérifier l'absence de conflits d'intérêts des membres d'une instance avec les dossiers inscrits à l'ordre du jour de la réunion ou avant de confier un dossier à un expert. Ce tableau a été diffusé à tous les experts de l'agence et est accessible sur le site Internet de l'agence.

Le dépôt d'une déclaration publique d'intérêt individuel

Cette exigence de transparence repose sur l'obligation de dépôt, et d'actualisation régulière, d'une déclaration publique d'intérêts. Il en découle une impossibilité de participer à l'évaluation des dossiers avec lesquels l'expert a un lien direct ou indirect.

La déclaration publique d'intérêts est établie sous la responsabilité des experts. Instituée par décision du directeur de l'agence du médicament dès 1994, la déclaration d'intérêts est une obligation légale depuis la loi du 1^er juillet 1998 sur le renforcement de la sécurité sanitaire. Au moment de leur nomination ou de leur entrée en fonctions, les membres des instances scientifiques consultatives de l'Afssaps, ainsi que les experts collaborant aux travaux de l'agence, doivent remplir cette déclaration mentionnant les liens, directs ou indirects, existant avec les entreprises du médicament ou les établissements dont les produits entrent dans le champ de compétence de l'Afssaps. Afin de faciliter cette démarche, l'Afssaps a élaboré un formulaire-type indiquant les principaux liens à déclarer.

L'actualisation de ces documents est faite à l'initiative des experts concernés qui doivent signaler toute modification de situation.

Par ailleurs, un groupe référent sur l'indépendance de l'expertise est chargé de donner un avis sur la qualification du niveau de risque de conflits d'intérêts des experts et sur ses conséquences en termes de participation à une mission d'expertise. Ce groupe est appelé à intervenir en cas de difficulté pour déterminer le niveau de risque de conflits d'intérêts d'un expert intervenant pour le compte de l'agence. Il peut également donner, à la demande du directeur général ou à son initiative, des avis sur des situations particulières, des recommandations et des propositions de caractère général sur les mesures susceptibles de prévenir des manquements à l'indépendance des experts.

b) Contrôler les obligations en matière de déclaration individuelle

Dès l'origine, l'Afssaps, reprenant le modèle mis en oeuvre par l'agence du médicament en 1995, a engagé une politique volontariste en matière de gestion des conflits d'intérêts.

Le rôle de la cellule de veille déontologique

La gestion des conflits d'intérêts était confiée à une cellule de veille déontologique dont la direction était assurée par un magistrat de l'ordre judiciaire.

Cette structure s'est attachée à développer son activité autour de deux axes : d'une part, la classification précise des différents types de conflits d'intérêts, d'autre part, le développement d'un système de gestion global des experts à travers la base de données Fides (fichier informatique de déclarations d'intérêts).

La mission d'audit réalisée en 2002 a souligné les efforts importants entrepris par l'agence pour gérer ces questions ; elle n'en avait pas moins procédé à une critique sévère du fonctionnement de la base : « L'agence ne dispose pas de système global de gestion des experts externes. Le fichier Fides est géré par la cellule de veille déontologique, en totale déconnexion avec le service des ressources humaines et les directions opérationnelles. Il est destiné à recenser les intérêts déclarés, mais ne peut nullement suivre de manière dynamique le recours aux experts, leur nombre, leur évolution dans le temps. »

Une première réponse a été apportée à ces critiques lorsque la cellule de veille déontologique a intégré le département des ressources humaines de l'Afssaps en 2003 afin d'assurer une plus grande cohérence dans l'organisation de la gestion des experts et lui accorder des moyens d'action supplémentaires.

Des défaillances dans la gestion des conflits d'intérêts

La création de ces outils de gestion des conflits d'intérêts a été néanmoins portée au crédit de l'agence. Les critiques les plus sévères sont venues ensuite et portent sur la réalité de l'usage des bases.

« La mission a constaté tout d'abord que certains experts ne sont pas enregistrés.

« Parmi les experts enregistrés, tous n'ont pas rempli de déclaration d'intérêts. A la demande de la mission, la cellule de veille déontologique a chiffré à 16,5 % en 2000 et 10,5 % en 2001 la part des experts non déclarants des seules commissions dont les déclarations sont publiées par l'agence.

« S'agissant des experts sollicités dans le cadre de l'instruction des dossiers d'AMM, de même, sur un échantillon de six groupes de travail dépendant de la commission d'AMM et étudiés par la mission, le taux de déclaration non saisies dans la base FIDES oscille entre 18 % et 53 %. »

Une fois pointés ces défauts d'enregistrement, la mission concluait sa démonstration en soulignant que de surcroît « les déclarations d'intérêts existantes ne sont pas toujours exploitées pour détecter les éventuels conflits d'intérêts ».

Pour répondre aux observations de la mission d'audit, l'agence a procédé à une révision complète des listes des experts opérant pour son compte. Parallèlement, un travail de vérification des données enregistrées sur la base Fides a été accompli avant sa mise en ligne sur le site Internet de l'agence. Le développement de cet outil permet désormais aux experts de mettre à jour leur déclaration par voie électronique.

Si des aménagements institutionnels propres à l'agence ont pu être mis en oeuvre pour répondre aux remarques et recommandations faites par la mission d'audit, il semble que la procédure de contrôle des déclarations d'intérêts reste effective.

En effet, si l'agence affiche le principe d'une publication annuelle des déclarations d'intérêts des membres des commissions et des groupes de travail, force est de constater qu'au début du mois de mai 2006, seules les déclarations 2004 sont disponibles. Cette situation ne peut que susciter des interrogations sur l'importance réellement attachée par l'agence à une politique de transparence en la matière.

Par ailleurs, les auditions organisées par la mission d'information ont fait apparaître qu'environ 10 % des experts étaient en contravention par rapport à cette obligation de déclaration.

L'agence est toutefois consciente de la nécessité de ne pas relâcher sa politique de renforcement régulier des dispositifs de contrôle de l'indépendance de l'expertise externe et des règles de gestion des conflits d'intérêts.

La mise en oeuvre d'une procédure d'appel à candidature pour le recrutement des experts devrait remédier à l'absence de notification des intérêts, puisque les candidats doivent transmettre à l'agence un curriculum vitae et une déclaration publique d'intérêts.

Il faut souligner que cette politique de transparence à l'égard des conflits d'intérêts n'est plus de l'apanage des seules agences sanitaires. Les grandes revues scientifiques anglo-saxonnes ont signé, en septembre 2001, une charte précisant en ce domaine leurs exigences vis-à-vis des auteurs de publications. Désormais ces derniers devront préciser les recherches présentées dans l'article dont ils sont signataires et pour lesquelles ils ont reçu un financement privé.

3. Comment assurer la pérennité d'une expertise publique de haut niveau ?

La nécessité de maintenir un vivier d'experts de haut niveau susceptibles d'intervenir pour le compte des agences sanitaires de manière générale, et pour celui de l'Afssaps et de la Haute Autorité de santé en particulier, pose la question des conditions nécessaires et suffisantes à l'existence et au maintien de l'expertise externe.

In fine, la crédibilité de cette expertise ne sera assurée que par l'adoption de mesures concrètes dont certaines font déjà l'objet d'un consensus et par la conduite d'une réflexion globale sur la question d'un statut de l'expert.

a) Valoriser le travail des experts

L'ensemble des acteurs - agences sanitaires, autorités de tutelles, corps de contrôle - ayant assuré des audits sur le fonctionnement du système s'accorde à reconnaître la nécessité d'une véritable valorisation du rôle des experts.

Deux mesures destinées à assurer une meilleure reconnaissance de la tâche réalisée par les experts font l'objet d'un consensus mais n'ont pas encore reçu de réponses concrètes et globales : la rémunération et la prise en compte de ces travaux dans le déroulement de la carrière des agents publics.

La rémunération des experts

De manière générale, chaque agence détermine sa politique en matière de rémunération des activités d'expertise. Si l'Afssaps verse des vacations en contrepartie de la prestation fournie par les experts, l'agence de biomédecine limite sa contribution financière à la prise en charge des frais de déplacement.

En aucun cas, la rémunération ne constitue la motivation principale des experts pour collaborer avec les agences ; toutefois, la question des montants versés pour ces collaborations mérite d'être examinée sous différents point de vue.

Rémunération des experts

Le cadre juridique de la rémunération des experts par l'Afssaps est fixé par un décret du 30 décembre 2005 (article D 5321-7 du code de la santé publique) complété par des délibérations du conseil d'administration. Le taux de la vacation est fixé à 67 euros.

La rémunération des experts en tant que membres de commissions ou de groupes de travail n'est pas prévue, à l'exception de deux cas :

- les présidents de commission sont indemnisés à hauteur de douze vacations mensuelles et les présidents de groupes de travail à hauteur de six vacations mensuelles (revalorisation décidée par le conseil d'administration de l'agence en 2006) ;

- les membres libéraux sont indemnisés du temps passé à hauteur de 15 C par demi-journée de présence (indexé à la valeur conventionnelle de la lettre clé C).

Les travaux effectués par les rapporteurs qui présentent les dossiers devant les commissions sont rémunérés selon l'importance du dossier entre une demie et cinq vacations avec un plafond annuel de soixante-dix vacations par expert.

En 2005, l'Afssaps a rémunéré 862 experts pour des rapports d'expertise réalisés (toutes instances confondues), pour une somme totale de 458.000 euros, soit 7.038 vacations (dont 4.682 pour l'AMM). Pour cette même année, l'ensemble des rémunérations versées au titre de l'expertise (rapports, participation aux travaux des commissions et des groupes de travail s'élève 1.022.985 euros.

Dans le cadre des travaux de la commission de la transparence, la Haute Autorité de santé a prévu de rémunérer les travaux des rapporteurs par le versement de vacations attribuées selon les modalités suivantes :

- une vacation et demie par rapport présenté ;

- deux vacations par journée de présence (une vacation par demi-journée) ;

- une indemnité compensatoire pour perte de revenu de 2,6 vacations pour les rapporteurs exerçant une activité libérale.

Le montant de la vacation est fixé à 76 euros bruts.

Tout d'abord, les agences doivent améliorer leur fonctionnement afin d'assurer la rémunération des experts dans des délais raisonnables. L'Afssaps a connu, ces dernières années, des retards de paiement importants.

Ensuite et surtout, en entamant une réflexion sur le niveau de la rémunération versée aux présidents et membres des différentes commissions qui composent les agences sanitaires, et notamment l'Afssaps.

Cette réflexion globale doit déboucher sur une solution qui assure l'attractivité des postes à pourvoir au sein des commissions composant les différentes agences. La dimension financière constitue un élément important de cette réflexion.

Prendre en compte l'activité d'expertise dans le déroulement de la carrière

Une seconde piste pour la valorisation consisterait à reconnaître les travaux d'expertise en sécurité sanitaire au même titre que le sont les publications scientifiques pour l'évolution de la carrière des praticiens.

Cette question fait l'objet d'une négociation avec le ministère de l'enseignement supérieur, mais il ne semble pas que les membres des différentes sections du conseil national des universités soient très favorables à cette solution qui ne leur paraît pas conforme avec les règles de la carrière universitaire. Cette absence de reconnaissance est pourtant préjudiciable à double titre pour les praticiens qui effectuent des expertises pour le compte des agences sanitaires : d'une part, parce que le temps consacré à l'expertise est déduit du temps voué à la recherche universitaire et à la publication scientifique, d'autre part, et, de manière paradoxale, la participation à des études menées par les laboratoires pharmaceutiques conduiraient à ces publications et donc une telle collaboration, ce qui est donc de nature à favoriser la carrière des praticiens.

b) Assurer le développement de la recherche publique en matière de sécurité sanitaire

La sécurité sanitaire, dont toute l'action repose sur l'évaluation et la gestion du risque, s'appuie sur des connaissances scientifiques et techniques et sur l'évaluation des mesures et des décisions prises.

Après les progrès très importants accomplis au cours des dernières années pour organiser le système de gestion des risques, il importe de le conforter par la mise en oeuvre de programme de recherche spécifique à l'analyse du risque et au développement de l'expertise. Cette nécessité justifie à elle seule un effort dans le domaine de la sécurité sanitaire.

Le développement d'un pôle de recherche spécifique dans ce domaine, qui dépasse le seul cadre des produits de santé, répond a deux exigences complémentaires : d'une part, la nécessité de produire de nouvelles connaissances, en particulier dans les domaines qui ne sont pas couverts lors du développement ou de la commercialisation des produits, d'autre part, d'améliorer les conditions de travail des chercheurs.

Cette proposition a d'ailleurs été avancée par l'Afssa^29(*) : « une recherche finalisée comme soutien à l'expertise et à la décision publique permet de fonder ces décisions publiques sur des bases scientifiques, de disposer d'outils pour pouvoir prévoir, apprécier les effets de l'innovation et prévenir ses éventuelles conséquences négatives. Cette recherche doit être financée par de l'argent public ou par des fonds qui, si privés, doivent être collectés et gérés pour garantir l'indépendance de leur utilisation. Elle doit être réactive et répondre aux besoins des évaluateurs du risque et du décideur ».

Cet effort pourrait être coordonné dans le cadre de la nouvelle école des hautes études en santé publique, créée par la loi du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique, à laquelle le législateur a confié un rôle d'animation d'un réseau favorisant la mise en commun des ressources et des activités des organismes compétents dans le domaine de la santé publique, la promotion des activités de recherche et la coopération internationale en santé publique.

Le développement d'un tel pôle produirait des effets bénéfiques sur le développement de l'expertise indispensable aux agences de sécurité sanitaire en accroissant le nombre des experts potentiels et il leur donnerait les moyens de conforter leur indépendance.

c) Réfléchir à la création d'un organe tiers de contrôle

La création d'un organe tiers de contrôle a été évoquée par l'ancien responsable de la cellule de veille déontologique de l'Afssaps dans un rapport remis au ministre chargé de la justice et au ministre chargé de l'économie et des finances^30(*).

Missions confiées à l'organe tiers de contrôle

- L'expertise et le conseil juridique (aux experts, aux industriels recourant à leurs services...) ;

- la rédaction d'une Charte de l'expertise, l'élaboration d'un statut de l'expert et la mise en oeuvre d'une réflexion partenariale sur la valorisation de l'expertise et la reconnaissance institutionnelle de l'expert ;

- la formulation de recommandations et la diffusion de normes en matière de déontologie, la diffusion de l'information scientifique issue de l'expertise ;

- la définition de règles de recrutement des experts (de toutes les agences) ;

- l'élaboration des listes d'experts sur la base de critères déterminés (appels à candidature, constitution des jurys...) ;

- la formation des experts au risque déontologique et pénal, à l'assurance qualité et la mise en place de formations communes avec notamment les universités ayant déjà engagé un travail sur ces questions : Paris V, Paris VII, Aix-en-Provence-Marseille, l'intensification des relations avec les écoles ou entités de santé publique (école nationale de santé publique principalement).

Source : Rapport « Expertise en santé publique et principe de précaution »

Cette proposition repose sur l'hypothèse que l'ensemble des agences participant au système de veille et de sécurité sanitaire partage des problématiques communes en matière de gestion de l'indépendance des experts intervenant pour leur compte.

Elle est également sous-tendue par l'idée que le principal problème de la gestion des conflits d'intérêts réside dans un manque d'information des experts, ou plutôt dans l'absence d'un interlocuteur susceptible de délivrer une information précise et, on le suppose, individualisée, aux experts.

Cette structure pourrait également développer une fonction support pour le compte des agences sanitaires avec la mise en oeuvre d'une activité de conseil, voire de médiation susceptible d'aider leurs responsables à gérer les conflits d'intérêts.

A l'évidence, un certain nombre de pratiques telles que la fixation de modalités de recrutement des experts, le recours à la déclaration d'intérêt public et l'appel à candidature, la cotation des conflits d'intérêts, l'application de sanctions en cas de non-respect de ces dispositions peuvent faire l'objet d'un travail de formalisation et d'homogénéisation.

Mais la création d'une structure ad hoc, outre qu'elle viendrait alourdir une architecture institutionnelle déjà foisonnante peut aussi avoir pour effet de priver les agences d'une marge de manoeuvre et d'adaptation indispensable à la prise en compte de leurs spécificités.

En revanche, la mission considère que la rédaction d'une Charte, ou d'un statut de l'expert constituerait une avancée utile pour rationaliser les pratiques auxquelles ont recours les agences pour recruter leurs experts et gérer leurs conflits d'intérêts. Il semble qu'une base commune à l'ensemble des agences sanitaires puisse être définie.

III. LA SÉCURITÉ SANITAIRE : UN ENJEU POUR L'AVENIR

Les risques inhérents à l'utilisation de médicaments, comme les lacunes du système de mise sur le marché, rendent indispensables, pour garantir la sécurité des malades, la surveillance attentive de l'usage de ces produits « en vie réelle » par un système de pharmacovigilance réactif et la mise en oeuvre d'études approfondies sur des populations plus larges que celles testées avant la commercialisation du produit. L'objectif est de promouvoir, et si nécessaire d'ajuster, les conditions de bon usage qui permettront à la fois de minimiser les risques et de maximiser les bénéfices pour les patients.

A. LA PHARMACOVIGILANCE : UN OUTIL À DÉVELOPPER

1. La qualité reconnue du système français

a) Une organisation pyramidale

La surveillance du risque et du bon usage des produits sanitaires constitue, avec l'évaluation du rapport bénéfice/risque, le coeur de la mission de l'Afssaps. Celle-ci gère ainsi un réseau de surveillance divisé en plusieurs branches en fonction des produits étudiés : la pharmacovigilance pour les médicaments, l'hémovigilance pour la collecte de sang, la biovigilance pour le prélèvement et l'utilisation thérapeutique de produits du corps humain, la pharmacodépendance pour les substances psychoactives, la matériovigilance pour les dispositifs médicaux, enfin la réactovigilance pour les dispositifs médicaux de diagnostic in vitro.

La pharmacovigilance permet ainsi de connaître et de suivre les événements indésirables liés à la prise de médicaments. Cette activité de veille sanitaire s'exerce sur les médicaments bénéficiant d'une AMM nationale ou communautaire, ainsi que sur ceux qui ont obtenu une autorisation temporaire d'utilisation (ATU) en médecine de ville ou à l'hôpital. Les effets d'un médicament peuvent, en réalité, différer entre les essais cliniques sur quelques centaines de personnes et l'utilisation en vie réelle, dont les conséquences sont parfois imprévisibles.

Le dispositif français de pharmacovigilance est né en 1974 et se caractérise par son organisation géographique et pyramidale. Il repose sur la notification spontanée des professionnels de santé - médecins, pharmaciens et, dans une moindre mesure, sages-femmes et chirurgiens-dentistes - suivie, en cas de besoin, d'une enquête approfondie des organismes habilités aux niveaux régional et national et des mesures correctives nécessaires à un meilleur usage des produits. La notification est toutefois obligatoire, sous quinze jours, pour les effets les plus graves.

Origine des notifications recueillies par les centres régionaux
de pharmacovigilance (CRPV)

Source : Afssaps - Rapport annuel 2004.

Les centres régionaux de pharmacovigilance

Le système français est fondé sur un réseau de trente et un centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) rattachés à un centre hospitalier universitaire (CHU), dont ils constituent une unité fonctionnelle. Ils étaient, avant la création de l'Afssaps et la réorganisation du système de pharmacovigilance, des antennes de l'agence du médicament indépendantes des CHU. Ce nouveau statut leur a assuré une meilleure reconnaissance des professionnels de santé et un financement plus généreux, grâce à la participation des CHU et à la titularisation des vacataires gestionnaires des centres.

Les CRPV sont des structures légères, dont le personnel se compose en moyenne de 2,5 emplois équivalents temps plein de médecins ou de pharmaciens. Outre leur activité de pharmacovigilance, ils sont sollicités pour des activités dites « locorégionales » sous forme de demandes d'information sur les médicaments et d'aide à la prescription (près de 23.000 chaque année), de participation à diverses instances de veille et d'activités de formation d'étudiants ou de professionnels de santé à la pharmacovigilance.

L'exemple du centre régional de pharmacovigilance de Rouen

Le CRPV de Rouen, où votre mission d'information s'est rendue le 18 janvier 2006, couvre l'ensemble de la région Haute-Normandie (départements de la Seine-Maritime et de l'Eure), soit 1,8 million d'habitants.

Il reçoit, chaque année, environ six cents demandes de renseignements sur les médicaments et quatre cents notifications d'effets indésirables, dont 50 % concernent des accidents graves. Il emploie deux équivalents temps plein.

Son budget est constitué d'une contribution de l'Afssaps de 40.000 euros pour un équivalent temps plein, le reste étant fourni par le CHU de Rouen.

Les relations avec les médecins de ville de la région font l'objet d'une attention particulière depuis quelques années pour faire connaître le centre. Ainsi, le journal d'information du CRPV est envoyé à 4.000 d'entre eux et est disponible sur Internet.

Pour chaque signalement, le CRPV procède à la recherche de renseignements complémentaires : recueil des informations chronologiques et sémiologiques sur l'accident, recherche de précédents, etc. Les dossiers qui posent des problèmes sont ensuite étudiés par le comité technique de pharmacovigilance.

Le comité technique de pharmacovigilance

Le comité technique de pharmacovigilance, qui regroupe les responsables des CRPV, se réunit une fois par mois pour étudier les produits pour lesquels de nombreux incidents ont été signalés. Le comité peut décider de lancer une alerte ou de demander une enquête plus approfondie. C'est le cas pour une trentaine de dossiers par an.

Le temps de réactivité du système dépend donc du degré d'acuité plus ou moins fort du signal d'alarme envoyé par les praticiens.

La commission nationale de pharmacovigilance

Les résultats de l'enquête sont ensuite transmis à la commission nationale de pharmacovigilance de l'Afssaps, qui peut décider de modifier l'information sur le médicament, de préciser les contre-indications, voire de retirer l'AMM, comme cela a été le cas pour les antibiotiques par voie orale en septembre 2005 et les immunostimulants le mois suivant.

La commission comprend trente-neuf membres : six le sont de droit et représentent la direction générale de la santé (DGS), l'Afssaps, la direction de l'hospitalisation et de l'organisation des soins (DHOS), l'institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm), la commission nationale des stupéfiants et des psychotropes et la commission nationale de pharmacovigilance vétérinaire de l'agence française de sécurité sanitaire des aliments (Afssa). Les trente-trois autres sont des experts (médecins, pharmaciens, toxicologues, etc.) et des représentants des laboratoires pharmaceutiques et des malades nommés par le ministre chargé de la santé.

La commission se réunit tous les deux mois pour examiner les dossiers, dont les rapporteurs sont membres du comité technique. Dans un premier temps, le laboratoire est invité à exposer ses arguments en disposant, s'il le souhaite, de ses propres experts. La commission délibère ensuite et rend un avis au directeur général de l'Afssaps sur les suites à donner au dossier, qui est libre de le suivre ou de prendre une décision différente.

Les décisions de pharmacovigilance prises par l'Afssaps
	1998	1999	2000	2001	2002	2003	2004
Suspension-Arrêt de commercialisation	3	10	9	19	2	3	2
Dossiers présentés en Comité technique	84	61	59	62	47	45	43
Dossiers présentés en Commission nationale	37	30	21	29	18	19	18
Demandes nationales d'AMM		4	12	21	13	6	18
Demandes d'extension d'indication		9	11	21	27	20	15
Demandes de modifications de l'information médicale (DMI)	86	77	96	74	66	100	100
Lettres aux professionnels de santé	19	13	29	29	23	22	19
Effets CRPV (observations)
Nombre total	16.305	16.548	17.063	18.692	18.907	18.509	20.116
dont effets graves	7.590	7.835	7.853	8.721	8.666	8.883	*10.002*
Effets graves industriels (fiches de déclaration)	35.963	49.628	53.237	64.737	85.502	91.477	111.150
France	10.889	13.699	13.845	14.716	15.128	14.894	16.790*
Europe	2.532	3.494	1.894	2.009	2.846	4.072	5.133
Hors Europe	22.542	32.435	37.498	48.012	67.528	72.511	89.227
Nombre de rapports périodiques de pharmacovigilances	1.382	1.307	2.180	2.475	2.852	2.723	2.940
Observations Médicaments Dérivés du Santé (MDS)	424	360	297	392	380	388	488
* Correspondant à 10.867 observations (en tenant compte des doublons et des mises à jour)
Source : Afssaps - Rapport annuel 2004.

Lorsque les enquêtes de pharmacovigilance conduisent à un changement de RCP ou à l'inscription d'une précaution d'emploi supplémentaire, l'Afssaps ou le laboratoire concerné envoie une lettre d'information nominative au prescripteur (environ trente, chaque année), également disponible sur le site de l'agence, et diffuse un communiqué de presse. Les pharmaciens inscrits sur la liste de diffusion de l'Afssaps sont également destinataires de ces informations.

Les actions menées par l'Afssaps en 2004 en matière d'information

Sur la base des effets indésirables notifiés et de l'évaluation du bénéfice/risque qui en résulte, l'Afssaps a envoyé, en 2004, dix-neuf lettres d'information aux professionnels de santé relatives à :

- l'utilisation des antidépresseurs chez l'enfant et l'adolescent ;

- l'utilisation non recommandée d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) dans le traitement de la fièvre et/ou de la douleur chez l'enfant atteint de varicelle ;

- les précautions d'emploi concernant la prescription de rosuvastatine ;

- les risques et précautions d'emploi de la fluorescéine injectable ;

- le risque de mésusage du gel urétral de xylocaïne ;

- les nouvelles conditions de prescription du pergolide ;

- le risque cardiovasculaire des coxibs.

Source : Rapport annuel d'activité de l'Afssaps 2004.

Par ailleurs, l'agence peut décider, dès le stade de la délivrance de l'AMM, de soumettre un produit à un suivi national de pharmacovigilance, notamment lorsqu'il s'agit d'une nouvelle classe de molécules actives. Les CRPV sont alors incités à porter plus particulièrement leur attention sur les signalements relatifs au médicament concerné et à informer l'Afssaps de leurs observations.

C'est ainsi que, l'agence ayant des doutes sur le profil de sécurité globale de ces produits, le Vioxx et le Célébrex ont fait l'objet d'une telle procédure : un point de situation a eu lieu en février puis en mai 2001 en comité technique de pharmacovigilance et un examen en commission nationale de pharmacovigilance a été organisé en novembre de la même année.

L'action des laboratoires pharmaceutiques

Parallèlement au système institutionnel décrit précédemment, une seconde source d'information sur les effets indésirables d'un médicament provient du laboratoire pharmaceutique titulaire de l'AMM, qui a obligation de signaler dans les quinze jours tout effet grave ou inattendu lié à l'usage de son produit et de disposer d'un département de pharmacovigilance. Ces obligations sont notamment fixées par les directives 2004/27/CE et 2001/83/CE, ainsi que par le règlement 726/2004, qui encadrent très précisément l'activité de pharmacovigilance de l'industrie.

Chaque laboratoire dispose à cet effet d'un réseau de correspondants constitué de ses propres chercheurs et visiteurs médicaux, ainsi que de nombreux médecins, ce qui lui permet très souvent d'obtenir des données rapidement et au niveau mondial. En 2004, ces correspondants ont ainsi transmis à l'Afssaps 111.000 fiches de déclaration d'effets indésirables graves, dont 10.867 concernaient des incidents survenus en France.

De fait, le système de pharmacovigilance de l'industrie, de par sa taille et les enjeux financiers en cause, est souvent plus réactif que le système institutionnel lorsqu'un problème apparaît.

b) Un dispositif globalement efficace

Un système récemment consolidé

L'audit de l'Afssaps, achevé à la fin de l'année 2002 par les inspections générales des finances et des affaires sociales, portait une appréciation sévère sur l'activité de pharmacovigilance de l'agence. Celle-ci a, depuis lors, accompli un travail considérable pour remédier aux lacunes de son dispositif.

Le rapport du congrès de pharmacovigilance, qui s'est tenu à Bordeaux au mois d'avril 2005, a conclu au fonctionnement satisfaisant des trente et un CRPV. Ce constat est, pour partie, le résultat de l'effort consenti par l'Afssaps depuis 2004 en matière de surveillance du risque. A l'occasion de la révision des conventions qui la lient aux CRPV, l'agence leur a ainsi accordé une subvention exceptionnelle, afin de favoriser l'harmonisation des systèmes d'information et de revaloriser la situation des professionnels de santé attachés aux centres dont le statut est souvent précaire lorsqu'ils n'appartiennent pas à la fonction publique hospitalière.

Les axes de développement de l'Afssaps en matière de pharmacovigilance

1 - La création d'un département de surveillance du risque et du bon usage des médicaments

Ce nouveau département intègre, depuis septembre 2005, les activités d'évaluation susceptibles de contribuer à la surveillance du risque : la pharmacovigilance, la pharmacoépidémiologie, l'évaluation des cas d'abus et de pharmacodépendance et l'information sur le bon usage. Il permet d'organiser une veille continue, coordonnée et transversale de l'usage des médicaments.

2 - La mise en place de plans de gestion de risques

Les plans de gestion de risques sont prévus par la directive du 31 mars 2004 dans les situations justifiant une surveillance renforcée, afin de développer une gestion anticipée du risque. Ils doivent notamment accompagner les demandes d'AMM lorsqu'elles concernent une nouvelle substance active, un médicament générique, un produit princeps à risque, un biosimilaire, un produit ayant subi des changements significatifs ou dont l'utilisation est susceptible d'être large.

A la suite des différents retraits très médiatiques ayant ébranlé le monde pharmaceutique, en particulier celui de la cérivastatine, il est en effet apparu souhaitable aux agences nationales de renforcer leurs exigences en matière de pharmacovigilance. A cet effet, un groupe de travail ad hoc a été mis en place à l'automne 2002 pour réfléchir à la problématique de l'« european risk management strategy » (ERMS). Fruit de ce travail, le concept du « risk management plan » apparaît en janvier 2003. Désormais, depuis novembre 2005, l'EMEA, comme les agences nationales, mettent en oeuvre des plans de gestion de risques.

3 - Le renforcement du système de pharmacovigilance

Une actualisation des bonnes pratiques de pharmacovigilance, dont la version initiale date de 1994, a été réalisée pour tenir compte des nouvelles dispositions techniques et réglementaires, notamment communautaires. Elles sont devenues opposables par un arrêté du 28 avril 2005 et diffusées depuis aux professionnels de santé pour les sensibiliser à l'importance de la notification spontanée des effets indésirables.

En outre, les compétences des CRPV seront désormais sollicitées lors de la mise en place des plans de gestion de risques. Leur réactivité est en effet un facteur essentiel pour assurer une réponse adéquate en situation de crise.

Enfin, la nouvelle base informatique de pharmacovigilance devrait améliorer sous peu le traitement et la gestion de l'information recueillie, grâce à la déclaration électronique des effets indésirables.

4 - Le développement de la pharmaco-épidémiologie

La connaissance des conditions réelles de prescription et d'utilisation des médicaments est nécessaire pour évaluer les risques et assurer leur bon usage. La réalisation d'études de pharmaco-épidémiologie s'intègre donc dans les plans de gestion de risques pour compléter les données issues des notifications spontanées. Elles permettent de quantifier les risques, d'en identifier les facteurs mais aussi d'affiner l'évaluation du bénéfice sur la base de données de co-morbidité.

Leur réalisation requiert l'utilisation de bases de données complètes. Dans cette optique, l'Afssaps a engagé un état des lieux des outils, structures, méthodes et actions disponibles pour assurer ce type d'études. En outre, les CRPV sont invités à renforcer leurs liens avec les équipes universitaires spécialisées en pharmaco-épidémiologie dans le cadre d'études communes, comme celle menée sur les accidents automobiles et les médicaments.

5 - Le renforcement des inspections en pharmacovigilance

Les entreprises pharmaceutiques font l'objet d'inspections de leur système de pharmacovigilance, qui s'inscrivent dans un programme systématique d'inspections régulières globales des laboratoires ou dans un programme ciblé d'inspections approfondies.

6 - La gestion active de l'iatrogénèse médicamenteuse

Au-delà de la gestion des effets indésirables survenant dans des conditions normales, il s'agit de prendre en compte les accidents liés aux mauvaises pratiques et/ou aux problèmes de conditionnement du médicament. Aussi, un guichet unique a été créé au sein de l'Afssaps, dans le cadre du nouveau département de surveillance du risque et d'information sur le bon usage, pour recueillir et coordonner la gestion des signalements et des risques d'erreurs liés à un défaut de présentation du médicament, en particulier d'étiquetage.

7 - La promotion du bon usage des médicaments

Cette information de l'Afssaps s'adresse aux professionnels de santé et aux patients. Elle peut répondre à une question d'actualité concernant le médicament (mise au point) ou s'inscrire dans une démarche plus générale de stratégie thérapeutique (recommandation de bonne pratique). En décembre 2003, a ainsi été diffusée une mise au point actualisée sur le traitement hormonal substitutif de la ménopause (THS).

Un acteur de poids dans le système européen

Ce dispositif permet à la France d'avoir le taux de notification d'effets indésirables parmi les plus élevés d'Europe. Elle se classe, dans ce domaine, en deuxième position derrière la Grande-Bretagne, avec une moyenne de 20.000 signalements chaque année (20.117 en 2005), ce qui constitue un taux de retour important au regard des 50.000 médecins actuellement en activité.

La moitié des signalements effectués concernent des accidents graves mettant en jeu le pronostic vital, à l'origine d'un décès ou d'une hospitalisation. Toutefois, le système d'alerte étant spontané, il n'est, par définition, pas exhaustif. A titre d'exemple, une enquête menée en 1998 dans les hôpitaux faisait état d'un total de 130.000 effets indésirables observés chaque année en leur sein.

Le dispositif français passe pour être l'un des plus exigeants et des plus approfondis. De fait, son efficacité est largement reconnue au niveau européen, puisque qu'il fournit près de 25 % des informations de la base de pharmacovigilance de l'EMEA - Eudravigilance - qui mutualise les données de l'ensemble des Etats membres, conformément à la directive 2004/27/CE du 31 mars 2004. En outre, le système français sert régulièrement de modèle à l'étranger, notamment aux pays nouveaux entrant dans l'Union européenne.

L'article 102 de la directive 2004/27/CE du 31 mars 2004

« Afin d'assurer l'adoption de décisions réglementaires appropriées et harmonisées concernant les médicaments autorisés dans la Communauté, au vu des informations recueillies sur les effets indésirables des médicaments dans les conditions normales d'utilisation, les Etats membres mettent en oeuvre un système de pharmacovigilance. Ce système est chargé de recueillir des informations utiles pour la surveillance des médicaments, notamment quant à leurs effets indésirables sur l'homme, et d'évaluer scientifiquement ces informations.

« Les Etats membres veillent à ce que les informations appropriées recueillies à l'aide de ce système soient transmises aux autres Etats membres et à l'agence. Ces informations sont enregistrées dans la banque de données (...) et doivent pouvoir être consultées en permanence par tous les Etats membres et par le public, sans délai.

« Ce système tient compte également de toute information disponible sur les cas de mésusage à d'abus de médicaments pouvant avoir une incidence sur l'évaluation de leurs risques et bénéfices. »

Au niveau communautaire, l'optimisation des activités de surveillance du risque et du bon usage des médicaments s'inscrit dans une démarche commune de l'EMEA et de l'ensemble des responsables d'agences de sécurité sanitaire des produits de santé des Etats membres. L'Afssaps est donc en première ligne pour la mise en oeuvre de ces actions.

2. Des améliorations souhaitables

a) Lutter contre la sous-notification des effets indésirables

Le premier obstacle auquel se heurtent les professionnels de la pharmacovigilance des CRPV est l'insuffisante mobilisation des professionnels de santé en matière de notification spontanée des effets indésirables.

Sensibiliser les médecins de ville

Pour ce qui concerne les médecins, ce phénomène touche essentiellement la médecine de ville. Il faut reconnaître, à cet égard, que l'implantation des CRPV dans les CHU facilite la notification par les services hospitaliers qui sont à l'origine de la moitié des déclarations d'effets indésirables.

Le niveau de notification semble en effet satisfaisant à l'hôpital selon les critères de la HAS qui vérifie désormais l'organisation de la pharmacovigilance (présence d'un référent pharmacovigilance, notamment) lors de ses visites d'accréditation des établissements de santé. Lors de la première visite, il est toutefois apparu que 18 % d'entre eux doivent améliorer leur procédure en la matière.

Pour la médecine de ville, on estime à un tiers la proportion de praticiens qui préfèrent signaler directement un effet indésirable au laboratoire pharmaceutique concerné par le biais des visiteurs médicaux. La raison la plus fréquemment invoquée pour contourner le système institutionnel est la crainte d'être accusé d'une mauvaise prescription.

Sans pour autant rendre la notification obligatoire, il convient donc de sensibiliser les médecins aux enjeux de la pharmacovigilance et aux mécanismes du dispositif public et ce, dès leur formation initiale. Or, l'enseignement en pharmacovigilance se limite aujourd'hui à deux heures au cours de la quatrième année d'études de médecine, ce qui semble largement insuffisant malgré la création récente d'un cours d'iatrogénie médicamenteuse. Toutefois, il semble que l'effort d'information de l'Afssaps sur les bonnes pratiques de la pharmacovigilance commence à porter ses fruits, avec une légère augmentation du nombre de notifications.

Cet effort de sensibilisation passe également par une meilleure reconnaissance du rôle des médecins dans le système de pharmacovigilance, notamment en les informant systématiquement des suites données à leurs signalements.

En outre, afin de faciliter le travail de notification, souvent considéré comme une tâche administrative rebutante, il serait souhaitable de promouvoir, auprès des praticiens, les déclarations par Internet sur le site de l'Afssaps.

Renforcer le rôle des pharmaciens

Par ailleurs, les pharmaciens déclarent très peu d'effets indésirables - 87 % des notifications sont le fait des médecins -, malgré l'obligation qui leur est faite de signaler les accidents médicamenteux qu'ils observent dans le cadre de leur exercice professionnel. A cet effet, l'Ordre des pharmaciens met à leur disposition des fiches de pharmacovigilance. Il apparaît, en réalité, que les pharmaciens éprouvent des difficultés à renseigner l'intégralité des demandes formulées dans ces fiches et réorientent le plus souvent les patients souffrant d'effets secondaires vers les médecins prescripteurs.

C'est pourquoi l'Ordre des pharmaciens propose de renforcer l'implication de ces derniers en matière de pharmacovigilance par la généralisation du signalement informatique permettant au pharmacien de déclarer un accident à la fois au médecin prescripteur, qui compléterait la fiche de signalement en cas de besoin, et aux autorités sanitaires.^31(*) Il apparaît, plus largement, que le développement de nouveaux logiciels dédiés à l'activité des pharmaciens d'officine sera de nature à améliorer la sécurité des patients en facilitant une éventuelle demande de retrait grâce à une meilleure traçabilité des lots de médicaments.

Aussi l'Afssaps travaille actuellement avec l'Ordre des pharmaciens, à qui la loi de financement de la sécurité sociale pour 2006 a accordé des compétences en matière de développement des systèmes d'information dans les officines, sur un système de codage amélioré de ces lots - composé de seize caractères au lieu de douze actuellement - qui permettra d'identifier précisément une boîte de médicaments et de remonter jusqu'au patient.

Ce type de logiciel sera, en outre, compatible avec le futur dossier médical personnalisé (DMP), sans toutefois donner au pharmacien un accès à la totalité des données cliniques de l'assuré, ni même au diagnostic : il sera centré sur le suivi de la thérapeutique, c'est-à-dire des médicaments prescrits ou acquis sans ordonnance. De fait, aujourd'hui, lorsqu'un patient fréquente plusieurs pharmacies, il n'existe aucun moyen de suivre sa consommation médicamenteuse, ce qui complique considérablement la recherche du produit en cause en cas d'effet secondaire indésirable.

La mission d'information souhaite que cette initiative aboutisse rapidement, afin de renforcer le maillage du dispositif de pharmacovigilance grâce à la participation accrue des pharmaciens.

b) Réfléchir à la place des patients dans le système de pharmacovigilance

Les obstacles à la mise en oeuvre d'une notification directe

L'exclusion du patient du système français de pharmacovigilance - il ne peut pas directement signaler un effet indésirable observé à un CRPV ou à l'Afssaps - constitue également un facteur de sous-notification de ces événements.

Toutefois, les expériences de notification directe, notamment celle réalisée récemment avec des patients séropositifs, n'ont pas prouvé leur efficacité par rapport au système réservé aux professionnels. Pourtant, les déclarations individuelles constitueraient une source d'information complémentaire à la notification par les professionnels de santé et particulièrement utile pour mieux connaître les conséquences - prouvées ou ressenties - de l'utilisation de médicaments sur la qualité de vie, au-delà des constatations strictement médicales.

Il convient donc qu'une réflexion soit engagée sur les moyens d'organiser au mieux le recueil et le traitement des déclarations de patients pour en éviter les effets pervers.

Ainsi, pour prévenir un engorgement du système par un trop grand nombre de déclarations, la véracité des effets indésirables éprouvés par les patients pourrait être validée préalablement par un médecin ou un pharmacien, ou consister en une déclaration commune au patient et au professionnel de santé. De cette façon, seraient également évitées les démarches individuelles destinées à la seule réparation du préjudice.

Favoriser l'émergence des associations de malades comme acteurs de la pharmacovigilance

Une autre solution pour éviter les effets pervers de la notification directe consisterait à utiliser les associations de patients comme « filtre ». Elles recueilleraient ainsi les déclarations et en évalueraient l'intérêt avant de les transmettre à un CRPV ou à l'Afssaps.

Depuis la publication du décret n° 2004-99 du 29 janvier 2004, quelques associations de patients et de consommateurs ont intégré la commission nationale de pharmacovigilance.

En outre, certaines d'entre elles exercent déjà un rôle non négligeable de sécurité sanitaire, à l'instar de l'association d'aide aux victimes des accidents et maladies liés aux risques des médicaments (AAAVAM), même si leur action ne s'inscrit pas dans un cadre officiel.

L'AAAVAM recueille ainsi les déclarations de victimes de ce type d'incidents - soit 5.000 plaintes depuis la création de l'association en 1992 - sous forme d'un questionnaire de pharmacovigilance identique à celui distribué par les CRPV. Son président estime toutefois que le nombre de notifications serait bien supérieur si certains médecins n'exerçaient pas de pressions sur les patients, de peur de voir leur responsabilité engagée^32(*). Les fiches sont ensuite transmises à l'Afssaps, qui choisit de mener ou non une enquête approfondie. Parallèlement, si elle l'estime nécessaire, l'association conseille au patient de contacter un médecin-conseil ou un avocat.

A ce jour, les plaintes reçues par l'AAAVAM concernent essentiellement des médicaments prescrits au moment de la ménopause et pour limiter la cholestérolémie. En outre, environ deux cents dossiers, dont soixante-dix confirmés par l'Afssaps, portent sur les effets indésirables du Vioxx.

Une expérience pilote de notification spontanée des patients via une vingtaine d'associations de patients devrait voir le jour en 2006 sous l'égide de l'Afssaps. La mission d'information souhaite que les résultats soient rapidement connus afin, s'ils sont positifs, de compléter le dispositif de pharmacovigilance par l'intégration d'associations choisies pour cette mission.

Toutefois, les pouvoir publics devront être attentifs à n'agréer que des associations indépendantes. En effet, un risque existe avec les associations de patients vouées à telle ou telle pathologie, qui constituent une proie facile pour les laboratoires du fait de leur désir que soit testée toute thérapie susceptible de donner un espoir aux malades qu'elles représentent.

S'il apparaît, en revanche, que cette voie n'apporte pas de progrès substantiels à la politique de sécurité sanitaire, il conviendra, à tout le moins, de mieux informer le « grand public » sur les effets indésirables observés avec certains produits, notamment grâce à un accès libre à la base de données de l'Afssaps. Il s'agit de sensibiliser les patients au risque encouru en cas de mésusage d'un médicament, d'élargissement de la prescription et, plus largement, d'automédication.

c) Assurer une indemnisation juste et rapide des victimes

L'étude des données de pharmacovigilance fait apparaître le caractère complexe de ces accidents médicamenteux et leurs causes multiples : la défectuosité du produit, une réaction de l'organisme du patient, une surveillance insuffisante durant le traitement, une prescription inadaptée, notamment dans le cas d'une association de médicaments, ou une utilisation erronée du produit par le patient lui-même. Ce dernier cas est notamment observé chez des patients âgés qui suivent plusieurs traitements simultanément. On estime ainsi que 1,5 million de personnes de plus de soixante-cinq ans prennent plus de sept médicaments par jour.

La Cour des comptes indique, à cet égard, dans son rapport au Parlement sur la sécurité sociale de septembre 2003, que les personnes âgées « se voient fréquemment prescrire des médicaments non indispensables aggravant leur polymédication et relèvent de différents soignants, qui ne sont pas toujours coordonnés. Enfin, elles sont en pratique insuffisamment informées, ainsi que leurs prescripteurs, sur les bonnes pratiques de prescription et de consommation. »

La méconnaissance des causes exactes de certains effets pervers ne facilite pas l'indemnisation des victimes de ces accidents, alors que les conséquences en sont souvent graves (handicaps, décès, etc.).

En effet, selon le régime légal de responsabilité applicable à l'indemnisation des risques sanitaires (accidents médicaux, infections nosocomiales, affections iatrogènes) issu de la loi n° 2002-303 du 4 mars 2002 relative aux droits des malades et à la qualité du système de santé, hors le cas où leur responsabilité est encourue en raison d'un défaut d'un produit de santé, les professionnels de santé et les établissements qui réalisent des actes de prévention, de diagnostic ou de soins ne sont responsables des conséquences de ces actes qu'en cas de faute. Dans ce cas, il revient à la victime de prouver la faute, c'est-à-dire le plus souvent l'erreur de prescription.

En l'absence de faute, la solidarité nationale se substitue, via la saisine de l'office national d'indemnisation des accidents médicaux, des affections iatrogènes et des infections nosocomiales (Oniam) par un juge ou une commission régionale de conciliation et d'indemnisation (CRCI), à la responsabilité. Elle ne joue cependant qu'à certaines conditions :

- l'acte en cause est directement imputable à une action de prévention, de diagnostic ou de soins ;

- il a pour le patient des conséquences anormales au regard de son état de santé et de l'évolution prévisible de celui-ci ;

- il présente un caractère de gravité apprécié au regard de la perte de capacités fonctionnelles et des conséquences sur la vie privée et professionnelle. Ainsi, le taux d'incapacité permanente ouvrant droit à réparation est fixé à 24 %. La solidarité nationale joue également lorsque la durée de l'incapacité temporaire de travail est au moins égale à six mois où lorsque l'acte en cause entraîne des troubles particulièrement graves, y compris d'ordre économique, dans les conditions d'existence.

En outre, il apparaît que la place prépondérante des médecins dans les CRCI de l'Oniam et la réalisation des rapports annexés au dossier d'indemnisation des victimes par des experts pharmacologues en lien avec des laboratoires pharmaceutiques ne favorisent pas l'impartialité de traitement des cas d'accidents médicamenteux.

Par ailleurs, les actions tendant à mettre en cause la responsabilité des professionnels ou des établissements de santé se prescrivent par dix ans à compter de la consolidation du dommage. Or, les effets indésirables apparaissent parfois plusieurs années après la prescription d'un produit, en particulier lorsque celui-ci est prescrit pour un traitement de longue durée, comme par exemple les diabétiques et les hypertendus.

Il est enfin regrettable qu'ils n'apparaissent pas en tant que tels dans les dossiers traités par l'Oniam. Il serait en effet utile de disposer de ces données pour mieux connaître les conséquences de la politique de surveillance, de prise en charge et d'indemnisation des patients ayant souffert d'un effet indésirable lié à la prise de médicaments.

La mission d'information souhaite qu'un véritable effort des pouvoirs publics soit fait pour l'indemnisation des patients victimes d'un accident médicamenteux. Elle estime, à cet égard, que lorsqu'un médicament est suspecté d'avoir entraîné un effet indésirable, il est préférable que le doute profite à la victime et que la réparation du dommage soit rapide, notamment en cas de risque vital.

B. LES ÉTUDES POST-AMM : DES PISTES INNOVANTES

Souvent considérée comme « une vieille dame », la pharmacovigilance connaît aujourd'hui une profonde mutation et vient s'insérer dans une politique plus large de gestion souhaitée par les autorités européennes à la suite de quelques affaires très médiatisées dans le domaine des produits de santé.

Un des aspects les plus innovants issus de ces nouvelles modalités de surveillance de ces médicaments réside dans le développement des études post-autorisation de mise sur le marché (post-AMM), c'est-à-dire des études pharmaco-épidémiologiques qui sont menées une fois que les autorités sanitaires ont autorisé la commercialisation d'un médicament.

Ces études sont réalisées sous l'égide des autorités publiques et doivent être distinguées des études réalisées par les seuls laboratoires, afin d'élargir le champ de prescription d'un produit de santé.

Le développement de ces études correspond à un changement de paradigme dans le domaine de la sécurité sanitaire. Il ne s'agit plus de se reposer sur les essais cliniques réalisés antérieurement à l'AMM et des notifications transmises au réseau de pharmacovigilance, mais de développer une politique volontariste reposant sur l'anticipation d'éventuels effets indésirables lors de l'utilisation des médicaments auprès d'une large population (les experts parlent d'étude du médicament en vie réelle).

1. Un nouvel instrument de gestion du risque

Le principe du recours à des études post-AMM a été arrêté par le ministère chargé de la santé, sous l'impulsion du professeur Lucien Abenhaïm, directeur général de la santé entre 1999 et 2003. L'objectif poursuivi était de mettre à niveau la politique de veille sanitaire et de rattraper le retard accumulé par la France dans le domaine de la gestion des risques et de l'évaluation des médicaments après leur mise sur le marché, notamment par rapport aux autres pays d'Europe, au Japon et à l'Amérique du nord.

Ces études s'intègrent, notamment, dans les plans de gestion des risques exigés par les autorités européennes.

La mise en place des plans de gestion des risques

Depuis novembre 2005, et en application de la directive de 2004, les laboratoires pharmaceutiques doivent déposer un plan de gestion des risques avec le dossier d'AMM, dans des cas qu'il appartient aux agences concernées de préciser, compte tenu de la formulation de la directive (« le cas échéant »). Sur la base des réflexions convergentes conduites sur ce point en 2005 par l'Afssaps et au plan européen par l'EMEA, le dépôt d'un plan de gestion des risques sera requis notamment lorsqu'il s'agit d'une nouvelle substance active, d'un générique dont le princeps pose des problèmes de sécurité d'emploi, d'un biosimilaire, lors de toute demande d'extension d'AMM impliquant un changement significatif, ou à la demande des autorités compétentes ou encore à l'initiative de l'industriel. La plupart de ces plans de gestion des risques sont déposés dans le cadre de procédures européennes d'enregistrement mais certains peuvent l'être pour des produits relevant de la procédure nationale (exemple récent : les génériques du Subutex). Les plans de gestion des risques peuvent également être déposés en post-AMM à la demande de l'Afssaps ou des autorités compétentes au sein de l'Union européenne, suite à la mise en évidence d'un signal de pharmacovigilance.

Les plans de gestion des risques incluent un plan de surveillance qui peut comporter des études post-AMM réalisées par les industriels, et un plan de minimisation des risques avec des programmes d'information et d'éducation des professionnels de santé et des patients, ainsi que des études d'impact des mesures de minimisation.

Soixante-dix-neuf plans de gestion des risques déposés par les industriels ont ainsi été évalués par l'Afssaps, dont cinquante-cinq avec le dossier d'AMM et vingt-quatre en post-AMM.

a) Les objectifs poursuivis

Les études post-AMM ont pour objet de permettre une véritable évaluation des effets d'un médicament après sa commercialisation.

Un tel objectif peut paraître surprenant puisque l'autorisation de mise sur le marché d'un produit de santé n'est délivrée qu'après une analyse de sa balance bénéfice-risque et que la décision de remboursement survient après analyse du service médical rendu.

Mais le recours à de telles études se justifie par le fait que la décision de mise sur le marché ne porte en aucun cas sur l'impact du médicament sur la santé publique mais uniquement sur la qualité du produit évaluée à partir de recherches expérimentales menées sur des échantillons réduits de population.

Les études post-AMM visent à apporter des éléments de réponse aux interrogations sur les conditions réelles de prescription et d'utilisation du médicament (caractéristiques du prescripteur et des patients, traitements choisis, durée du traitement, respect des référentiels et des recommandations de bonne pratique), la comparaison des résultats observés en conditions réelles de prescription et d'utilisation par rapport aux données des essais thérapeutiques, les risques non étudiés ou tardifs qui pourraient apparaître lors de l'utilisation d'un médicament, l'impact sur le système de soins (utilisation des services de soins, place effective dans la stratégie de prise en charge d'une pathologie) de la transposabilité des résultats des essais en « vie réelle ».

La méthodologie retenue pour mener à bien ces études repose sur de nouveaux essais cliniques, l'observation et l'exploitation de bases de données informatisées, notamment celles de l'assurance maladie.

Le résultat de ces études peut se traduire par une modification des indications retenues pour le remboursement du produit ou par une modification du prix du médicament. Enfin, il peut avoir une conséquence sur l'AMM si l'étude démontre un risque qui s'avère plus important que prévu.

b) Le contexte réglementaire et institutionnel

Le recours aux études post-AMM est possible dans le cadre légal et réglementaire existant en matière de sécurité sanitaire.

Une première demande d'étude est possible dans le cadre de l'article R 163-18 du code de la sécurité sociale^33(*). Ce texte dispose que la commission de la transparence peut demander « des informations et des études complémentaires indispensables à la réévaluation du service médical rendu par le médicament ». Ces études post-inscription doivent être présentées par le demandeur à l'occasion du renouvellement de l'inscription sur la liste des produits pris en charge par la sécurité sociale. Il s'agit là d'un suivi de l'intérêt du médicament au regard de la santé publique.

Pour élargir le champ des études post-AMM et répondre aux exigences nouvelles de la gestion du risque et assurer leur financement, les autorités sanitaires ont également eu recours à la voie conventionnelle prévue à l'article 162-17-4 du code de la sécurité sociale qui régit les relations entre le comité économique des produits de santé et les laboratoires pharmaceutiques.

Ce choix a été concrétisé au sein de l'accord-cadre conclu en juin 2003 pour une période de trois ans.

L'article 6 de la convention, intitulé « Suivi des nouveaux médicaments en pratique médicale réelle - Perspectives de santé publique » prévoit les règles relatives à la mise en oeuvre d'études post-AMM.

Ces études peuvent être demandées pour les médicaments disposant d'une ASMR I, II ou III relevant d'une des catégories suivantes :

- les médicaments pouvant être utilisés par une large population ;

- les médicaments pour lesquels il existe une forte probabilité d'utilisation hors des indications, qui exposerait la population ainsi traitée à un risque non évalué ;

- les médicaments susceptibles d'avoir un impact significatif sur l'organisation du système de santé.

L'objet et le cahier des charges de ces études, ainsi que les délais dans lesquels elles doivent être entreprises, sont définis conventionnellement. Les conventions précisent les conditions dans lesquelles est validé le cahier des charges scientifique de l'étude et prévoient également la publication obligatoire des études.

Depuis 2003, les demandes d'études sont systématiquement insérées dans ce cadre conventionnel, notamment lorsqu'elles sont menées à l'initiative de la commission de la transparence.

Le résultat des études est remis au comité économique des produits de santé (CEPS) et à la commission de la transparence de la HAS.

Les conclusions des études sont examinées par la commission de la transparence et sont prises en compte, notamment lors du renouvellement de l'inscription des médicaments concernés.

L'accord-cadre prévoit explicitement que ces études sont financées par les laboratoires pharmaceutiques, sous réserve que le coût de ces études soit raisonnable « au regard des usages de la profession et au maintien d'une proportion raisonnable entre la charge globale que représente pour l'entreprise la dépense relative à l'étude sur l'utilisation en situation réelle d'une spécialité et le chiffre d'affaires hors taxes attendu de sa commercialisation ». Dans les faits, cette proportion est fixée entre 2 % et 5 % du chiffre d'affaires hors taxes du médicament concerné.

Le recours à cette solution pragmatique ne doit pas dissimuler les effets indésirables produits par la complexité du système français sur le recours aux études post-AMM. En effet, l'ensemble des structures intervenant à chacune des étapes conduisant à la commercialisation et à la prise en charge d'un produit est susceptible de recourir à des études post-AMM, qu'il s'agisse de l'Afssaps, de la HAS, du CEPS, de la DGS, et même de l'assurance maladie.

Deux structures ont donc été mises en place afin d'assurer la promotion et la coordination des études post-AMM.

La première dispose d'un cadre institutionnel bien défini sous la forme d'un groupement d'intérêt scientifique, (GIS) « évaluation épidémiologique des produits de santé » regroupant la direction générale de la santé (DGS), la caisse nationale de l'assurance maladie des travailleurs salariés (Cnam), la direction de la sécurité sociale (DSS) et l'institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm).

Ce GIS doit permettre de développer l'évaluation de l'utilisation et l'impact sur la santé des médicaments et produits de santé en situation réelle, au moyen d'études médico-épidémiologiques en exploitant les données de l'assurance maladie, qui permettront de mieux évaluer les effets des médicaments et la façon dont les patients recourent au système de soins. Le GIS a pour mission d'organiser le choix et le déroulement de ces études, dans le contexte du remboursement des produits de santé.

La seconde prend la forme d'un comité de liaison informel regroupant la DGS, l'Afssaps, la HAS et le CEPS, et dont l'objet est de coordonner les demandes d'études post-AMM souhaitées par les différentes parties. La création de ce comité de liaison répond à une demande exprimée par les professionnels de santé.

Par ailleurs, les deux principales agences concernées par les études post-AMM ont récemment aménagé leur organigramme afin de participer à la conception, à la réalisation et à l'exploitation de ces études par la création d'un département ou d'un service en charge de leur suivi, au sein de la direction de l'évaluation des médicaments et des produits biologiques à l'Afssaps, au sein de la direction de l'évaluation des actes et des produits de santé au sein de la HAS.

2. Une politique ambitieuse en matière d'études pharmaco-épidémiologiques

La première étude visant à mesurer l'effet d'un produit en « vie réelle » a été lancée dans le cadre de la commercialisation du Vioxx ; ses résultats n'ont été publiés qu'au premier trimestre 2006, plusieurs mois après l'arrêt de la commercialisation du produit.

Cet exemple illustre, si besoin est, les difficultés inhérentes au recours à des études post-AMM (complexité de la procédure de lancement, durée nécessaire à la réalisation de l'étude). Ces dernières constituent bien un outil indispensable à la politique de gestion dynamique que les autorités sanitaires souhaitent promouvoir au niveau tant européen que français ; elles s'intègrent dans cette démarche de renforcement des outils de sécurité sanitaire des produits de santé engagée il y a maintenant presque vingt ans avec la création de l'agence du médicament.

a) Les obstacles au développement des études post-AMM

Outre les difficultés liées à l'éparpillement institutionnel, le développement des études post-AMM se heurte à des difficultés de deux ordres qui sont les modalités de financement et l'exploitation des bases de données de l'assurance maladie.

Jusqu'à présent, la majorité des études ont été commandées dans le cadre de l'activité de la commission de la transparence ; il a semblé normal de faire financer les travaux par les laboratoires pharmaceutiques. L'article 6 de l'accord-cadre prévoit spécifiquement cette situation et l'entoure de précautions en prévoyant que « le comité veille au coût raisonnable de ces études au regard des usages de la profession et au maintien d'une proportion raisonnable entre la charge globale que représente pour l'entreprise la dépense relative à l'étude sur l'utilisation en situation réelle d'une spécialité et le chiffre d'affaires hors taxes attendu de sa commercialisation ».

En dehors du cadre du remboursement des médicaments, les pouvoirs publics peuvent financer des études post-AMM, et ce pour des raisons de santé publique, lorsque les études dépassent le seul produit remboursé et concernent une classe thérapeutique, une pathologie ou des pratiques médicales.

La question du financement est au coeur de la problématique des études post-AMM. Une enveloppe de crédits publics pourrait être créée au sein de l'agence nationale de la recherche (ANR) pour faciliter le développement de ces études.

Ces études doivent, en effet, faire l'objet d'un financement clarifié. Compte tenu des enjeux de santé publique sous-jacents, la question de la propriété intellectuelle de leurs résultats doit également être posée.

Le second obstacle rencontré pour le développement des études post-AMM concerne l'accès à la gestion des bases de données gérées par l'assurance maladie. La mission a constaté que les autorités sanitaires se plaignaient de la politique restrictive d'accès à ces bases de données conduite par la Cnam.

Cette dernière développe sa propre politique de gestion du risque et a mené de nombreux travaux destinés à évaluer la qualité de la pratique médicale et la consommation des produits de santé. Depuis 2004, elle a accentué l'exploitation de ces études en développant des actions concrètes, notamment sur les prescriptions de statines, d'antibiotiques ou d'anxiolytiques.

Par ailleurs, l'assurance maladie s'est engagée à faciliter la consultation de ces bases par les autres acteurs du système de santé. Cette politique d'ouverture sera calquée sur le modèle mis en oeuvre par l'institut national de la statistique et des études économiques (Insee). Elle comportera trois niveaux : des données accessibles gratuitement, des extractions statistiques réalisées pour le compte d'un tiers dans le cadre d'un accord conventionnel, et enfin des études réalisées à la demande. Ces deux derniers niveaux feront l'objet d'une rémunération.

Le développement d'études post-AMM sur une population large est freiné dans l'attente de la mise en oeuvre de la nouvelle politique de gestion des bases de données gérées par l'assurance maladie.

Depuis 1999, l'Afssaps a affirmé sa volonté de participer au financement ou de financer des études réalisées sur les produits de santé après leur mise sur le marché. Cette activité s'est particulièrement renforcée depuis 2005. En effet, à cette date, l'Afssaps s'est dotée d'un programme d'étude, tourné vers le soutien à la réalisation d'études répondant aux problématiques liées à ses missions de sécurité sanitaire, et financé par redéploiement de ses moyens financiers. Les grands axes de programme ont été soumis au conseil scientifique, auquel sont présentés ensuite les projets précis, avec leurs protocoles. Ils concernent : l'exploration de l'association entre l'exposition à un produit de santé et un risque ; la mise en place de mécanismes d'observation pharmaco-épidémiologique ; la promotion d'essais thérapeutiques ou de suivis de cohorte, répondant à des besoins et pour lesquels l'industrie ne serait pas promotrice ; la qualité des produits de santé.

Au total, vingt-deux études ont été financées, soit six de 1999 à 2004, puis seize de 2005 à juin 2006.

b) Des premiers résultats mitigés

A ce jour, suivant les informations recueillies auprès de la direction générale de la santé, instance qui coordonne le comité de liaison des études post-AMM, 105 études ont été commandées par les autorités sanitaires depuis 1997.

Il s'agit d'études demandées dans le cadre du suivi du remboursement des médicaments assurés par la commission de la transparence, et donc financées par les laboratoires pharmaceutiques selon les modalités prévues par l'accord cadre de 2003.

Bilan des études post-inscription 1997-2006 demandées par la Commission
de la transparence et/ou le Comité économique des produits de santé

Source : Haute Autorité de santé - Mai 2006

Le graphique ci-dessus fait apparaître l'importance prise par les études post-AMM dans le dispositif de gestion des risques développés au cours des toutes dernières années. Cette montée en charge coïncide également avec la mise en oeuvre d'un mécanisme de prise en charge de ces études.

Le second schéma fait, en revanche, apparaître une réalité plus nuancée quant à l'usage qui peut être fait de ces études.

Bilan des études post-inscription 1997-2006 demandées par la Commission
de la transparence et/ou le Comité économique des produits de santé

Source : Haute Autorité de santé - Mai 2006

En effet, seules 7 % des études commandées ont été menées à leur terme. Les résultats ont été transmis à la commission de la transparence et sont actuellement en cours d'analyse.

Par ailleurs, 54 % des études demandées n'ont pas encore commencé, dont 30 % pour lesquelles aucun document n'a été reçu et 24 % pour lesquelles le protocole est en cours de validation, alors qu'un tiers de ces demandes a été formulé avant mai 2005.

Cette lenteur dans la réalisation des études est en partie due à la procédure retenue pour conduire de telles études. La répartition des tâches entre le laboratoire et les autorités publiques a pour effet de ralentir la mise en oeuvre de l'étude puisque son protocole doit être validé par les commanditaires, alors que le laboratoire prendra en charge les dépenses afférentes.

Cette lourdeur administrative n'est pas seule en cause, la complexité des études à mener est telle que leur réalisation n'est envisageable que sur une période de plusieurs mois, voire de plusieurs années. Le projet Cadeus constitue à cet égard un condensé de la problématique des études post-AMM.

Un exemple d'étude post-AMM : l'étude Cadeus

L'étude épidémiologique Cadeus (pour COX-2 et AINSc : description des utilisateurs) est une étude réalisée :

· à la demande des pouvoirs publics et plus précisément du comité économique des produits de santé (CEPS) ;

· conformément à l'article 6 de l'accord cadre signé en juin 2003 entre le CEPS et les entreprises du médicament (Leem).

Cette étude, placée sous le contrôle d'un comité scientifique international indépendant, a été réalisée par le département de pharmacologie de l'université Victor Segalen Bordeaux 2 (Centre coordinateur) en collaboration avec la Cnam.

Objectif

L'objectif de l'étude CADEUS était de mieux comprendre l'utilisation des médicaments anti-inflammatoires, inhibiteurs de la cyclo-oxygénase 2 (COX-2) ou coxibs (Vioxx®, Célébrex®) et anti-inflammatoires non stéroïdiens classiques (AINSc, ex. : Aspirine, Ibuprofene), en France. Elle devait répondre aux interrogations du CEPS, relatives aux pathologies traitées, aux antécédents médicaux, aux modalités de coprescriptions et aux traitements antérieurs, associés à l'utilisation de ces médicaments en pratique réelle. Dans le cadre d'un complément d'étude, l'étude Cadeus a également recherché la survenance d'hospitalisations pour événements cardio-vasculaires ou digestifs.

Partenaires

Différents acteurs ont participé à cette étude :

· la Cnam a fourni chaque mois un échantillon de patients ayant acheté à la pharmacie un anti-inflammatoire non stéroïdien. Elle a transmis au centre coordinateur les coordonnées de ces patients ainsi que celles de leurs médecins prescripteurs dans des conditions précises de confidentialité ;

· le centre coordinateur a contacté par courrier, les médecins et patients identifiés par la Cnam et leur a proposé de participer à l'étude. L'équipe Cadeus était composée de 42 personnes qui s'occupaient de la gestion des courriers, des appels téléphoniques et de la saisie des données ;

· les patients ont reçu un courrier contenant une lettre d'information, un questionnaire et un formulaire de participation. Le questionnaire s'intéresse au mode de vie et à la consommation médicamenteuse ;

· les médecins prescripteurs d'anti-inflammatoires ont reçu une lettre d'information et un questionnaire destiné à recueillir les motifs de prescription de l'anti-inflammatoire ;

· les médecins traitants sont les médecins qui assurent le suivi médical des patients. Leurs noms et leurs coordonnées ont été communiqués par les patients. Ils ont été contactés afin de recueillir les antécédents médicaux des patients.

Confidentialité

La confidentialité des données recueillies pour Cadeus a été garantie par :

· l'approbation de l'ensemble de l'étude par la commission nationale informatique et libertés (Cnil) ;

· le secret professionnel auquel ont été soumis tous les membres de l'équipe Cadeus et la signature d'un engagement de confidentialité personnel par chacun d'eux ;

· les noms et adresses fournis par la Cnam qui n'ont été utilisés que pour contacter les patients et les médecins et qui seront détruits une fois l'analyse des données achevée et les résultats communiqués aux participants ;

· l'analyse des données recueillies qui a été faite de manière strictement anonyme.

Le conseil national de l'ordre des médecins a examiné le protocole et les conditions de réalisation de l'étude et a encouragé les patients et les médecins à y participer (avis du Cnom).

Méthode

L'étude Cadeus porte sur une cohorte de sujets affiliés à la Cnam, ayant bénéficié entre août 2003 et juin 2004 d'une délivrance de coxibs ou d'AINSc. Les patients étaient sélectionnés par tirage au sort dans la base de données de la Cnam. Un questionnaire, adressé à chaque patient sélectionné et au médecin prescripteur de l'AINS d'intérêt, a permis de recueillir les informations demandées par le CEPS.

Principaux résultats

Populations de l'étude :

222.879 patients ayant reçu une délivrance de coxibs ou d'AINSc et leurs médecins prescripteurs ont été contactés. 20,8 % des patients ont accepté de participer à l'étude (46.454 patients).

20,3 % (45.217 patients) ont été inclus dans l'étude Cadeus, les 0,6 % restants (1.237 patients) n'ayant pas répondu dans les délais.

Pour 60 % de ces patients, le médecin prescripteur a également répondu. Parmi ces 26.618 patients avec données médicales, 13.065 avaient reçu un coxib et 13.553 un AINSc.

Les patients inclus dans l'étude étaient pour les deux tiers des femmes, d'âge moyen 50 ans pour les AINSc et 64 ans pour les coxibs. Les médecins prescripteurs de coxibs étaient principalement des médecins généralistes (83,7 %) et pour un nombre plus restreint, des rhumatologues (11,7 %).

Pathologies traitées : les coxibs étaient prescrits à plus de 80 % dans l'arthrose des membres et dans la polyarthrite rhumatoïde conformément aux indications de l'autorisation de mise sur le marché, ou dans des indications proches comme les autres rhumatismes inflammatoires ou les douleurs dorsales, probablement arthrosiques.

Antécédents médicaux :

Comparés aux AINSc, les coxibs étaient utilisés plus souvent chez des sujets présentant plus d'antécédents digestifs. Le différentiel observé dans les antécédents cardiovasculaires est lié à la différence d'âge entre les deux groupes.

Coprescriptions de gastroprotecteurs :

Les gastroprotecteurs sont des médicaments souvent prescrits avec les anti-inflammatoires pour prévenir les effets digestifs de ces médicaments. Dans l'étude Cadeus, la coprescription des gastroprotecteurs était d'environ 25 % chez les patients traités avec des coxibs et 23 % chez ceux qui étaient traités avec des AINSc. Néanmoins pour une même indication (rhumatisme inflammatoire ou arthrose), à âges et antécédents digestifs égaux, les utilisateurs d'AINSc avaient plus souvent reçu des gastroprotecteurs que les patients traités par coxibs.

Traitements antérieurs :

Dans les six mois précédant la délivrance de coxibs, 70 % des patients avaient déjà eu une prescription de coxibs et 30 % une prescription d'AINSc.

Hospitalisations pour événements cardio-vasculaires ou digestifs :

La recherche des événements cardio-vasculaires et digestifs a été effectuée sur les 46.454 patients inclus, sur une durée de 75 jours (délai entre la date de délivrance et la date de remplissage du questionnaire).

1.780 hospitalisations ont été signalées dans les questionnaires, elles ont toutes été étudiées. 21 événements cardio-vasculaires et 21 événements digestifs ont été confirmés.

La faible fréquence des événements digestifs (21 sur 46.454), beaucoup plus faible qu'attendue d'après les essais cliniques, pourrait être liée aux coprescriptions de gastroprotecteurs ainsi qu'aux modalités d'utilisation des AINS, différentes de celles imposées au cours des essais.

La fréquence des événements cardio-vasculaires n'est pas supérieure à celle attendue dans une population française de référence de même âge qui aurait été suivie pendant la même période.

Conclusion

L'étude Cadeus a répondu aux interrogations du CEPS et montre que l'utilisation des coxibs en France était conforme aux recommandations en vigueur. Par ailleurs, le nombre d'événements cardio-vasculaires et digestifs n'est pas supérieur à celui attendu dans la population française. Les résultats ont été communiqués aux autorités de santé et seront envoyés par courrier à l'ensemble des patients et des médecins qui ont participés. Ils ont fait l'objet de nombreuses communications scientifiques nationales et internationales.

Source : www.pharmacologie.u-bordeaux.fr/Cadeus/ - Mise à jour le 26/04/2006

Le recours à de telles études suscite un véritable intérêt de la part des autorités sanitaires qui les considèrent comme un axe central d'une nouvelle politique de gestion des risques. L'attention à porter au développement de ces études est d'autant plus importante qu'elles apportent une protection supplémentaire aux patients face aux imperfections du modèle de connaissance qui régit la recherche pharmaceutique depuis la révolution pasteurienne et qui se trouve remis en cause par l'apparition de produits à prescription longue.

Les laboratoires pharmaceutiques partagent cette analyse et reconnaissent la nécessité d'apprécier la vie des médicaments en aval de l'autorisation de mise sur le marché.

Ce consensus sur l'utilité des études post-AMM ne doit pas conduire à perdre de vue deux éléments de nature à peser sur la sécurité sanitaire au cours des prochaines années :

- d'abord, le développement d'une politique de gestion des risques en aval de l'AMM n'a pas vocation à pallier l'éventuelle absence de sérieux des études réalisées avant la délivrance de l'autorisation de mise sur le marché, et par là même dégager la responsabilité des acteurs en amont du circuit administratif du médicament ;

- ensuite, les études post-AMM sont aujourd'hui essentiellement organisées dans le cadre de la procédure de prise en charge collective des produits de santé commandée par la commission de la transparence, au niveau de la procédure de remboursement.

Au-delà de cette politique de gestion du risque, les études post-AMM doivent servir de marchepied pour le développement à plus grande échelle d'études pharmaco-épidémiologiques sur les produits de santé. Ces études doivent dépasser le cadre de la sécurité sanitaire pour explorer celui d'une politique de santé publique dynamique en matière de produits de santé

Des études doivent être entreprises non plus pour examiner le seul produit remboursé, mais toute une classe thérapeutique, une pathologie ou encore des pratiques médicales.

Le développement de ces études se heurte à des problèmes de financement puisqu'elles vont au-delà des dispositions prévues dans l'accord-cadre de 2003. Les pouvoirs publics doivent alors participer à la prise en charge de ces recherches, comme c'est le cas pour E3N, destinées à mieux connaître le risque cardiovasculaire lié à la prise de THS chez les femmes.

Elles trouvent toutefois un écho du côté de l'assurance maladie qui a développé des premières études sur les prescriptions médicales.

Enfin la modification de la législation relative aux soins courants doit favoriser les études comparatives sur les différentes thérapeutiques disponibles et juger ainsi de l'efficacité des produits mis à la disposition des patients.

LES RECOMMANDATIONS DE LA MISSION D'INFORMATION

Vingt-cinq recommandations pour améliorer la commercialisation,
l'usage et le suivi des médicaments

Sur le fonctionnement du système institutionnel :

1. Etendre l'obligation de publicité à l'intégralité des travaux et à toutes les agences sanitaires.

2. Rendre obligatoire la mise à disposition d'essais comparatifs contre médicaments dans les dossiers de demande d'AMM.

3. Clarifier la répartition des compétences entre l'Afssaps et la Haute Autorité de santé en matière de recommandations de police sanitaire et de recommandations de bonnes pratiques, rationaliser les relations entre institutions et agences, renforcer le financement public de ces agences.

4. Mettre en place l'Institut des données de santé, prévu par la loi du 13 août 2004.

5. Veiller au suivi des recommandations formulées par la Haute Autorité de santé en matière de déremboursement des médicaments, pour lesquels le service médical rendu est jugé insuffisant.

Sur la formation initiale et continue des médecins :

6. Renforcer la formation médicale initiale en matière de pharmacologie et de pharmacovigilance, par un rééquilibrage des enseignements.

7. Organiser l'évaluation systématique des connaissances des étudiants en thérapeutique à la fin de leur cursus.

8. Accélérer la mise en place de la formation médicale continue telle que prévue par les lois du 4 mars 2002 et du 9 août 2004.

9. Harmoniser le système de crédits de formation continue au niveau communautaire par la création d'un label unique.

10. Faire certifier les revues et journaux pris en compte au titre de la formation médicale continue.

Sur l'information des professionnels de santé et du grand public :

11. Etendre la charte de la visite médicale à l'hôpital et l'appliquer sans exception aux DOM.

12. Développer, aux côtés des délégués médicaux, le réseau de délégués de l'Assurance maladie chargés notamment de la diffusion des recommandations émises par l'Afssaps et la Haute Autorité de santé.

13. Assurer l'indépendance des logiciels de prescription ou faire figurer clairement leurs concepteurs et leur financement.

14. Multiplier les campagnes d'information à destination du grand public sur le modèle des antibiotiques et contrôler les informations médicales grand public diffusées par les médias radiodiffusés et télédiffusés.

15. Sensibiliser le corps enseignant à l'éducation à la santé en milieu scolaire en mettant à leur disposition des outils adaptés.

Sur l'expertise :

16. Elaborer un statut de l'expert.

17. Valoriser l'expertise dans la carrière des praticiens hospitaliers et des professeurs d'université-praticiens hospitaliers.

18. Formaliser les relations entre les agences et les établissements de santé pour le recours aux praticiens hospitaliers et aux professeurs d'université-praticiens hospitaliers.

19. Assurer le développement de la recherche publique en matière de sécurité sanitaire dans le cadre de l'Ecole des hautes études en santé publique (EHESP).

Sur les instruments de sécurité sanitaire :

20. Etendre l'obligation de pharmacovigilance à tous les professionnels de santé par des moyens simplifiés.

21. Informer systématiquement les professions de santé de la suite donnée à leurs signalements.

22. Associer les associations agréées de patients au système de pharmacovigilance.

23. Obliger les laboratoires à rendre publique la liste des associations de patients qu'ils subventionnent.

24. Distinguer dans les risques gérés par l'Oniam ceux qui concernent les accidents médicamenteux.

25. Renforcer les financements publics pour les études post-AMM.

CONTRIBUTION DE M. FRANÇOIS AUTAIN ET DU GROUPE COMMUNISTE RÉPUBLICAIN ET CITOYEN

Le rapport dresse un état des lieux fidèle à la réalité telle qu'elle est apparue à la mission au cours de ses investigations.

Il met en évidence les failles de notre système de contrôle de la sécurité des médicaments et en identifie parfaitement les causes :

- sa dépendance à l'égard de l'industrie pharmaceutique ;

- la complexité du processus de décision qui conduit à la mise sur le marché d'un médicament ;

- une architecture organisationnelle éclatée qui nuit à sa cohérence et à son efficacité ;

- l'opacité du fonctionnement des agences ;

- et enfin une insuffisance criante de moyens.

Au regard de ce constat critique, on ne peut qu'être surpris par la faiblesse des recommandations sur lesquelles il débouche. Ce que nous proposent nos deux rapporteurs confine à une simple amélioration à la marge du système, qui entérine finalement la situation actuelle et ses dysfonctionnements. Les sénateurs communistes républicains et citoyens ne sauraient s'en satisfaire : c'est pourquoi, lors du vote final, ils se sont abstenus.

L'objet de la présente contribution est de présenter trente-trois propositions pour l'avenir afin :

- de poser les bases d'une nouvelle règle du jeu plus respectueuse des objectifs de santé publique ;

- d'assurer un rééquilibrage entre les différents acteurs du médicament : les agences, l'Etat, les citoyens, les médecins et l'industrie pharmaceutique.

RECOMMANDATIONS

I- L'architecture du système de sécurité des médicaments

1) Création au sein de l'Afssaps d'une entité « sécurité du médicament » comprenant trois départements :

- département « autorisation de mise sur le marché (AMM) et évaluation du médicament » regroupant la commission d'AMM et la commission de la transparence qui restent cependant deux entités distinctes ;

- département « pharmacovigilance et études post-AMM » ;

- département « information médicale et diffusion » auquel est rattachée la commission chargée du contrôle de la publicité.

2) Suppression du Comité économique des produits de santé (CEPS).

3) Transfert aux caisses (Uncam, Unocam) des compétences relatives à l'inscription des médicaments au remboursement par l'assurance maladie et à la fixation de leur prix.

II- La procédure d'AMM, l'évaluation et le remboursement

4) Création au sein de l'Afssaps d'un registre public d'essais cliniques où toutes les données les concernant (protocole résultats, analyses, rapport) seront disponibles. Cette base de données sera accessible à tous, quel que soit le sort réservé par la commission à la demande d'AMM sollicitée par le laboratoire.

5) Application de l'article 29 de la déclaration d'Helsinki rendant obligatoires les essais cliniques comparatifs versus traitements de référence, au moins pour la procédure nationale d'obtention d'une autorisation de mise sur le marché d'un nouveau médicament.

6) Création d'une commission pour le renouvellement quinquennal de l'AMM rattachée au département « pharmacovigilance - études post-AMM » de l'Afssaps.

7) Modification de l'article R. 163-5-1-2° du code la sécurité sociale afin que les médicaments n'apportant pas d'amélioration du service médical rendu (ASMR) ne puissent pas être inscrits sur la liste des médicaments remboursés par l'assurance maladie.

8) Abrogation de la mesure prévoyant un raccourcissement des délais de traitement des demandes d'AMM à 100 jours en 2008.

9) Refus d'AMM et retrait du marché des médicaments qui contiennent dans leurs adjuvants ou excipients des substances cancérigènes, mutagènes ou reprotoxiques.

10) Ouverture au public des réunions de la commission d'AMM et de la commission de la transparence.

11) Incompatibilité de tout lien d'intérêts et des fonctions de président et vice-président des commissions d'AMM et de la transparence, de la commission nationale de pharmacovigilance et de la commission chargée du contrôle de la publicité et de la diffusion des recommandations sur le bon dosage des médicaments.

12) Limitation à deux mandats de quatre ans pour les membres de la commission d'AMM et de la commission de la transparence.

13) Représentation de l'Uncam et de l'Unocam au sein de la commission d'AMM.

14) Suppression de la représentation du syndicat professionnel de l'industrie pharmaceutique (Leem) au sein de la commission de la transparence.

III- L'indépendance des systèmes de sécurité du médicament

15) Renforcement de l'expertise de l'Afssaps par son rééquilibrage en faveur de l'expertise interne de manière à garantir sa capacité d'investigation autonome.

16) Création d'une taxe sur le chiffre d'affaires de l'industrie pharmaceutique (38 milliards d'euros en 2004). Le produit de cette taxe serait appelé notamment à se substituer au mode actuel de financement de l'Afssaps dont la mission reconnaît qu'il n'est pas de nature à assurer son indépendance.

17) Accroissement du financement public de l'Afssaps à hauteur des missions dont l'Etat demeure responsable (veille sanitaire, pharmacovigilance, inspections).

18) Associer les patients au système de pharmacovigilance en leur donnant la possibilité de transmettre directement aux centres régionaux de pharmacovigilance leurs propres notifications des effets indésirables.

IV- L'expertise

19) Création d'une autorité de contrôle de l'expertise scientifique, autorité administrative indépendante assumant à la fois une mission de conseil, de contrôle et de sanction.

20) Prise en compte dans le déroulement de la carrière des experts universitaires ou appartenant à des organismes publics (CNRS, Inserm) des travaux d'expertise scientifique effectués pour le compte des agences.

21) Contractualisation de la pratique des experts hospitaliers travaillant pour l'agence sous la forme de conventions passées entre l'hôpital employeur qui se verrait indemnisé pour les absences de ses praticiens.

22) Revalorisation des indemnités et création d'un système d'aide personnalisé (bibliographie, secrétariat personnel, formation et amélioration des conditions matérielles d'exercice, prise en charge des frais de déplacement).

V- La formation des médecins

23) Lutter contre les ingérences des firmes dans la formation des futurs médecins, en interdisant notamment les actions de type sponsoring ou lobbying (attribution de bourses, remise de prix ou de cadeaux, visites médicales).

24) Adapter le contenu des enseignements :

- doublement du nombre d'heures consacrées à l'enseignement de la pharmacologie dans la formation initiale ;

- enseignement de la thérapeutique en dénomination commune internationale (DCI).

25) Introduire la culture de l'indépendance et de la transparence dans l'enseignement et la pratique médicale, chaque enseignant de faculté devant déclarer ses conflits d'intérêts : conflits d'intérêts généraux dans une déclaration annuelle actualisée et conflits d'intérêts spécifiques au cours enseigné.

26) Assurer l'indépendance de la formation continue à l'égard de l'industrie pharmaceutique en interdisant le financement exclusif et direct par l'industrie pharmaceutique des actions de formation médicale continue (modification des articles L. 361-1 et L. 4113-6 du code de la santé publique).

27) Mettre à la disposition du corps médical des logiciels d'aide à la prescription, élaborés par l'Afssaps sur une base d'information médicamenteuse indépendante et fiable.

28) Inciter les médecins à prescrire en DCI par la mise à disposition de logiciels dédiés.

VI. L'information et la transparence

29) Création d'un répertoire officiel commenté des médicaments indiquant notamment le niveau d'ASMR de chacune de leurs indications.

30) Création d'une bibliothèque de ressources documentaires destinée aux professionnels de santé accessible à tous les patients. Elle aura aussi pour mission d'assurer une surveillance systématique des informations paraissant dans la presse relative « aux nouvelles avancées de la médecine » et de produire une analyse critique de ces informations portant non seulement sur le travail des journalistes, mais aussi sur celui des chercheurs.

31) Création d'une instance rattachée au département information de l'Afssaps chargée de transmettre auprès des médecins une information alternative sur les médicaments, grâce à des visiteurs médicaux dont la tâche serait de promouvoir le bon usage des médicaments, singulièrement ceux qui sont injustement délaissés par les prescripteurs en dépit de leur bon rapport bénéfice/risque.

32) Publication de toutes les contributions financières versées aux unités de recherche médicale par les firmes pharmaceutiques.

33) Obligation pour les laboratoires de rendre publique la liste des associations qu'ils subventionnent et à quelle hauteur.

ANNEXE - CHARTE DE LA VISITE MÉDICALE

La visite médicale a pour objet principal d'assurer la promotion des médicaments auprès du corps médical et de contribuer au développement des entreprises du médicament. Elle doit, à cette occasion, favoriser la qualité du traitement médical dans le souci d'éviter le mésusage du médicament, de ne pas occasionner de dépenses inutiles et de participer à l'information des médecins.

Conformément à la loi, la Charte de la visite médicale a pour but de renforcer le rôle de la visite médicale dans le bon usage du médicament et la qualité de l'information.

Elément de la réforme de l'assurance maladie et de la modification des comportements, la Charte de la visite médicale doit contribuer, au même titre que les autres actions entreprises, au succès de cette réforme.

I - LES MISSIONS DU DELÉGUÉ MÉDICAL

1. Le délégué médical, de façon exclusive et en dehors de toute activité commerciale, présente les spécialités pharmaceutiques afin d'en assurer la promotion dans le respect des orientations de l'entreprise et d'en permettre la connaissance par les membres du corps médical, ainsi qu'une utilisation conforme au bon usage.

2. Assurer la connaissance implique d'informer le médecin sur tous les aspects réglementaires et pharmacothérapeutiques relatifs au médicament présenté : indications thérapeutiques de l'autorisation de mise sur le marché, posologies (en particulier les posologies pédiatriques si elles existent), durées de traitement, effets indésirables et éléments de surveillance, interactions médicamenteuses, surveillance du traitement, restrictions de prescription et modalités de prise en charge (indications remboursées aux assurés sociaux et taux de remboursement).

3. Assurer le bon usage implique de présenter au médecin la place du médicament dans la pathologie visée et la stratégie thérapeutique recommandée, validée par la commission de la transparence et conforme aux recommandations issues de la haute autorité de santé, de l'Afssaps et de l'Institut national du cancer, ainsi qu'aux conférences de consensus validées par la Haute Autorité de santé. Cette place doit tenir compte des campagnes de bon usage et des programmes de santé publique.

4. La mise en place (recrutement et relations financières avec les médecins) d'analyses pharmaco-économiques, ainsi que d'études cliniques, y compris celles de phase IV, et d'études observationnelles ne rentrent pas dans les missions du délégué médical. En revanche, ce dernier peut en assurer le suivi.

II - LA QUALITÉ DE L'INFORMATION DÉLIVRÉE

1 - La mise en forme de l'information par l'entreprise

a) Constitution de la documentation et des supports de formation

L'entreprise élabore, conformément à l'article L. 5122 du CSP (y compris respect de l'AMM), des documents promotionnels destinés à être mis à la disposition du délégué médical. Ces documents portent la date à laquelle les informations ont été produites ou mises à jour.

Les informations concernant l'usage du produit, et notamment les effets indésirables, précautions d'emploi et contre-indications, sont mentionnées clairement de sorte que soit mise en évidence leur relation avec l'indication et le bénéfice avancé.

b) Actualisation des supports de promotion

L'entreprise veille à l'actualisation scientifique, médicale et réglementaire des documents de la visite médicale.

c) Études postérieures à l'AMM et non prises en compte par la commission de la transparence

Les études qui peuvent être utilisées sont les études publiées dans une revue à comité de lecture réalisées dans les conditions d'utilisation du médicament définies par l'AMM du produit et les autres référentiels existants (avis de la commission de la transparence, recommandations de bonne pratique). L'utilisation de résumés de communication de congrès (abstract) est acceptable dans la mesure où ceux-ci sont conformes aux RCP et aux référentiels existants, récents (moins de douze mois) et présents dans une revue référencée.

Lorsque l'entreprise utilise de telles études, elle les présente de façon impartiale.

d) Publicité comparative

L'information délivrée sur la spécialité et sur les spécialités concurrentes, à même visée thérapeutique et rentrant dans la stratégie thérapeutique définie par la commission de la transparence, doit répondre aux critères définis pour la publicité comparative ainsi :

Toute publicité qui met en comparaison des médicaments en identifiant, implicitement ou explicitement, des médicaments commercialisés par un concurrent ne peut-être utilisée que si :

1° elle n'est pas trompeuse ou de nature à induire en erreur ;

2° elle porte sur des médicaments répondant aux mêmes besoins ou ayant la même indication thérapeutique ;

3° elle compare objectivement une ou plusieurs caractéristiques essentielles, pertinentes, vérifiables et représentatives de ces médicaments, dont le prix peut faire partie.

La publicité comparative ne peut :

1° tirer indûment profit de la notoriété attachée à une marque, à un nom commercial, à d'autres signes distinctifs d'un concurrent ;

2° entraîner le discrédit ou le dénigrement des marques, noms commerciaux, autres signes distinctifs ou situation d'un concurrent ;

3° engendrer de confusion entre l'annonceur et un concurrent ou entre les marques, noms commerciaux, autres signes distinctifs, de l'annonceur et ceux d'un concurrent ;

4° sous réserve des dispositions relatives aux spécialités génériques, présenter des médicaments comme une imitation ou une reproduction d'un autre médicament bénéficiant d'une marque ou d'un nom commercial protégé.

2 - La formation du délégué médical sur le médicament présenté

a) La formation du délégué médical

Conformément aux dispositions légales, réglementaires et conventionnelles, le délégué médical bénéficie d'une formation initiale suffisante, attestée par un diplôme, titre ou certificat.

Il bénéficie également d'une formation continue visant à l'actualisation de ses connaissances, au maintien et au développement de ses compétences professionnelles.

b) La préparation à la présentation orale.

Le contenu de la présentation orale doit être conforme aux lois et règlements en vigueur.

L'entreprise s'assure que la présentation orale du délégué médical répond aux exigences fixées par la présente charte par sa mise en situation en présence d'un responsable scientifique et médical mandaté par le pharmacien responsable.

L'entreprise privilégie le contenu de la visite médicale par rapport à la fréquence des visites, afin que l'information délivrée soit la plus complète et objective possible et qu'en particulier, le temps nécessaire à l'information du prescripteur sur le bon usage du médicament soit disponible.

L'entreprise veille à ce que l'activité de visite, tous réseaux confondus, relative à une même spécialité ne revête pas un caractère abusif.

3 - Les documents utilisés

Le délégué médical assure ses missions de promotion par le moyen exclusif de documents datés mis à sa disposition par le laboratoire, portant le nom et la signature du pharmacien responsable et dont le dépôt a été réalisé auprès de l'Afssaps. Lorsqu'un document a été actualisé par l'entreprise, seul le plus récent peut être utilisé.

Conformément à l'article R. 5122-11 du code de la santé publique, sont obligatoirement remis au médecin :

- le résumé des caractéristiques du produit mentionné à l'article R. 5121-21 du code de la santé publique ;

- le classement du médicament en matière de prescription et de délivrance mentionné dans l'AMM ;

- le prix limite de vente au public lorsqu'un tel prix est fixé en application des lois et règlements en vigueur, accompagné, dans ce cas, du coût du traitement journalier ;

- la situation du médicament au regard du remboursement par les organismes d'assurance maladie ou de l'agrément pour les collectivités publiques prévu à l'article L. 5123-2 ;

- l'avis rendu en application de l'article R. 163-4 du code de la sécurité sociale par la commission de la transparence mentionnée à l'article R. 163-15 du même code et le plus récemment publié dans les conditions prévues au dernier alinéa du III de l'article R. 163-16 de ce code (lorsque le médicament fait l'objet de plusieurs avis en raison d'une extension des indications thérapeutiques, la notion d'avis s'entend de l'ensemble des avis comportant une appréciation du service médical rendu dans chacune des indications thérapeutiques du médicament concerné).

Sont, en outre, obligatoirement remis au médecin les documents jugés nécessaires par la Haute Autorité de santé, l'Afssaps ou l'Institut national du cancer.

Ces documents doivent être parfaitement lisibles et comporter la date à laquelle ils ont été établis ou révisés en dernier lieu.

Les documents suivants doivent être présentés et peuvent être remis par le visiteur médical : fiches produits, recommandations de bonne pratique, conférences de consensus, ou autres référentiels émis ou validés par la Haute Autorité de santé, l'Afssaps ou l'Institut national du cancer.

L'utilisation de supports audio, vidéo ou interactifs est obligatoirement accompagnée d'un document remis au médecin.

III - DÉONTOLOGIE DU DÉLÉGUÉ MÉDICAL

Le présent chapitre sera complété avant le 31 juillet 2005 par les dispositions spécifiques à prévoir pour la visite médicale auprès des établissements de santé.

1 - Vis-à-vis des patients

Le délégué médical est soumis au secret professionnel et ne doit rien révéler de ce qu'il a pu voir ou entendre dans les locaux du cabinet médical lors de la visite médicale. Il doit observer un comportement discret dans la salle d'attente, respectant le médecin et ses patients ainsi que la relation du médecin avec ses patients (limitation des conversations entre professionnels, utilisation du téléphone portable, tenue vestimentaire sobre et adéquate).

2 - Vis-à-vis du médecin

a) Organisation et fréquence des visites

L'encadrement des délégués médicaux s'assure de l'optimisation de l'organisation, de la planification et de la fréquence des visites.

Le délégué médical ne doit pas utiliser d'incitations pour obtenir un droit de visite ni offrir à cette fin aucune rémunération ou dédommagement.

Il respecte le rythme et les horaires de visites souhaités par le médecin et s'enquiert de l'échéance à laquelle celui-ci souhaite le revoir.

Il s'attache à ne pas perturber le bon fonctionnement du cabinet médical.

b) Identité - Visites accompagnées

Le délégué médical s'assure que son interlocuteur a une parfaite connaissance de son identité et de celle de l'entreprise pharmaceutique et/ou du réseau qu'il représente, ainsi que du titulaire de l'AMM de la spécialité présentée.

Les visites accompagnées (par exemple avec le directeur régional), doivent recevoir l'assentiment du médecin. L'accompagnant doit décliner son identité et sa fonction.

c) Recueil d'informations

Les informations relatives aux médecins collectées par le délégué médical le sont conformément à la loi sur l'informatique et les libertés (loi n° 78-17 du 6 janvier 1978).

L'objectif du recueil de ces informations est de mieux comprendre les attentes du médecin vis-à-vis du médicament et de son usage, ou vis-à-vis de la classe thérapeutique concernée, de lui donner une information personnalisée et de rationaliser le travail du visiteur médical.

Les informations répertoriées au sein de cette base de données ne doivent ainsi prendre en compte que des éléments professionnels et factuels et non des jugements de valeur ou des informations à caractère subjectif.

La base de données dans laquelle ces informations sont réunies est déclarée à la CNIL. Conformément à la loi, les médecins sont informés de l'existence d'un recueil de données informatiques les concernant. Le délégué médical doit informer le médecin sur les données obtenues à leur sujet lors d'enquêtes de prescription ou de dispensation et qui sont à sa disposition.

d) Relations professionnelles - congrès- cadeaux - échantillons

Le délégué médical n'a pas à proposer au médecin de cadeaux en nature ou en espèces, ni à répondre à d'éventuelles sollicitations dans ce domaine, émanant du professionnel de santé.

Cette interdiction vise également les cadeaux ne faisant pas l'objet d'une convention : don de petits matériels et mobilier de bureau, remise de bons d'achat divers (chèque-voyage, chèque-cadeau, etc.).

Les avantages suivants, en vertu des dispositions de l'article L. 4113-6 du code de la santé publique, doivent faire l'objet d'une convention transmise à l'Ordre : invitation à des congrès scientifiques ou à des manifestations de promotion et/ou à des actions de formation, participation à des activités de recherche ou d'évaluation scientifique.

La remise d'échantillons par le visiteur médical est interdite. A titre temporaire, cette interdiction ne s'applique pas dans les DOM.

3 - Vis-à-vis des entreprises concurrentes

L'information délivrée par le délégué médical sur la spécialité dont il assure la promotion et sur les spécialités concurrentes à même visée thérapeutique et figurant dans la stratégie thérapeutique définie par la Commission de la transparence doit être exempte de tout dénigrement et s'appuyer principalement sur les avis de la Commission de la transparence. Le niveau d'ASMR obtenu est présenté loyalement au médecin.

Le délégué médical s'abstient notamment de dénigrer les spécialités appartenant au même groupe générique que la spécialité présentée, ainsi que d'inciter le prescripteur à s'opposer à la substitution par le pharmacien.

4 - Vis-à-vis de son entreprise

Le délégué médical porte sans délai à la connaissance du pharmacien responsable toute information recueillie auprès du médecin relative à la pharmacovigilance des produits commercialisés par l'entreprise.

5 - Vis-à-vis de l'assurance maladie

Le délégué médical précise les indications remboursables et non remboursables des spécialités qu'il présente.

Il présente les divers conditionnements au regard de leur coût pour l'assurance maladie, et notamment pour les traitements chroniques, les conditionnements les mieux adaptés au patient et les plus économiques.

Il précise si la spécialité qu'il présente fait l'objet d'un TFR.

IV - LE CONTRÔLE DE L'ACTIVITÉ DU DÉLÉGUÉ MÉDICAL

1 - Responsabilité du pharmacien responsable

a) Sur les contenus

Le pharmacien responsable est en charge de la qualité scientifique et économique des supports papier et des aides audio-visuelles utilisés pour la visite médicale et de manière générale du respect du II-1 de la présente charte. Il date et signe ces documents sous le nom de l'entreprise et le sien propre.

Il tient à jour les listes des documents qui peuvent et doivent être remis par le délégué médical.

Il est responsable du contenu des messages délivrés par le délégué médical.

b) Sur la formation

Le pharmacien responsable s'assure que le délégué médical possède les connaissances nécessaires à l'exercice de son métier et qu'il reçoit une formation continue régulière, visant à l'actualisation de ses connaissances et à la préparation des campagnes de promotion.

c) Sur les procédures

Le pharmacien responsable assure au sein de l'entreprise l'élaboration et l'application des procédures relatives à la visite médicale.

2 - Procédures

a) Traçabilité des documents

Le pharmacien responsable veille à ce que les documents utilisés pour la visite médicale soient, à tout moment, ceux, et uniquement ceux, dont il a garanti, par sa signature datée, la qualité scientifique, médicale et économique.

b) Remontée d'informations

Les médecins visités sont régulièrement mis en mesure de faire connaître, sans frais, à l'entreprise leur appréciation sur la qualité scientifique de la visite médicale, son objectivité et sa conformité aux lois et règlements, ainsi qu'à la présente charte.

Les appréciations transmises par les médecins sont enregistrées et analysées par le pharmacien responsable.

c) Suivi des contacts

L'entreprise se donne les moyens de mesurer régulièrement l'activité de sa visite médicale. Ces données sont détenues par le pharmacien responsable.

3 - Certification et audits

Conformément à l'article L. 162-17-4 du code de la sécurité sociale, il est établi, dans des conditions à déterminer par la Haute Autorité de santé, un référentiel de certification garantissant le respect, par les entreprises certifiées, des dispositions de la présente charte.

Ce référentiel prévoit, en outre, les procédures selon lesquelles est assurée l'adhésion personnelle à la charte des dirigeants de l'entreprise, de l'encadrement de la visite médicale et des délégués médicaux eux-mêmes.

Lorsqu'une entreprise fait appel, pour la promotion de ses médicaments, à un prestataire de services ou à une autre entreprise pharmaceutique, elle est responsable de la conformité à la charte des pratiques mises en oeuvre par ce prestataire de services ou cette entreprise pharmaceutique.

V - SUIVI PARITAIRE

Les parties conviennent de créer un comité paritaire de suivi relatif à l'application de la présente charte et à la réalisation des objectifs qu'elle poursuit. Ce comité de suivi associe à ses travaux les représentants des médecins. Il se réunit à l'initiative de l'une ou l'autre des parties et notamment chaque année en juin ; il examine les points proposés par chacune des deux parties.

Spécifiquement, sur des questions justifiant un délai supplémentaire de réflexion et de négociation, les parties conviennent de poursuivre dans le cadre de ce comité les discussions en vue de préparer avant le 30 juin 2005, les dispositions appropriées, y compris sous la forme de modifications ou d'adjonctions à la présente charte :

Sur le point I-4, le comité de suivi évaluera les effets de l'interdiction énoncée dans le champ mentionné afin d'en préciser éventuellement la portée.

Sur le point II-2-c, il définira d'éventuels abus et proposera les indicateurs permettant de les identifier et les moyens propres à y remédier.

Sur le point III-2-d, il analysera les conséquences de l'interdiction totale des échantillons en vue d'y apporter d'éventuelles exceptions nécessaires.

Sur le point IV-3, il examinera, en fonction des décisions ou avis de la Haute Autorité de santé, les modifications à apporter éventuellement à la Charte pour faciliter la mise en oeuvre de la certification.

Fait à Paris en deux exemplaires le 22 décembre 2004

LISTE DES PERSONNES AUDITIONNÉES

25 octobre 2005

- M. Jean Marimbert, directeur général et Mme Emmanuelle Wargon, adjointe au directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) ;

- M. Didier Eyssartier, adjoint au directeur général de la santé et Mme Hélène Sainte Marie, sous-directeur de la politique des produits de santé à la Direction générale de la santé.

8 novembre 2005

- M. Alexandre Biosse Duplan et Mme Laure Lechertier, membres du Collectif Europe et Médicament ;

- M. Philippe Even, professeur de médecine ;

- M. Marc Girard, expert judiciaire près la cour d'appel de Versailles.

22 novembre 2005

- MM. Yannick Pletan, vice-président des affaires médicales et Bruno Rivals, directeur des affaires publiques de Pfizer ;

- M. Bruno Toussaint, directeur de la rédaction de la revue « Prescrire ».

29 novembre 2005

- M. Christophe Weber, président du LIR (Laboratoires Internationaux de Recherche) ;

- Pr. Geneviève Chêne de l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm).

6 décembre 2005

- MM. Claude Huriet, président et Dominique Martin, directeur de l'Office national d'indemnisation des accidents médicaux, des affections iatrogènes et des infections nosocomiales (Oniam).

13 décembre 2005

- M. Noël Renaudin, président du Comité économique des produits de santé (CEPS) ;

- Pr. François Chollet, président du conseil d'administration de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps).

20 décembre 2005

- M. Jean Parrot, président du Conseil national de l'ordre des pharmaciens et Mme Isabelle Adenot, présidente du conseil central des pharmaciens d'officine ;

- M. Jean-Pierre Cassan, président de la Fédération française des industries de santé (Fefis) et M. Richard Lerat, secrétaire général du Leem (Les entreprises du médicament).

17 janvier 2006

- M. Jean-Luc Belinger, porte-parole du G5 ;

- M. Georges-Alexandre Imbert, président de l'Association d'aide aux victimes des accidents des médicaments (AAAVAM).

24 janvier 2006

- M. Laurent Degos, président de la Haute Autorité de santé (Has) ;

- M. Etienne Caniard, président de la commission qualité et diffusion de l'information médicale de la Haute Autorité de santé (Has).

31 janvier 2006

- M. Daniel Vittecoq, président de la commission d'autorisation de mise sur le marché de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) ;

- M. Gilles Bouvenot, président de la commission de la transparence de la Haute Autorité de santé (Has) ;

- M. Philippe Foucras, président du collectif Formindep ;

- M. Philippe Pignarre, ancien cadre dirigeant de l'industrie pharmaceutique, auteur de « Le Grand secret de l'industrie pharmaceutique ».

7 février 2006

- M. Bernard Lemoine, vice-président délégué, Mme Catherine Lassale, directeur des affaires scientifiques, pharmaceutiques et médicales et M. Yves Juillet, conseiller du président du Leem (Les entreprises du médicament) ;

- M. Lionel Benaiche, vice-président du Tribunal de Grande Instance de Nanterre.

21 février 2006

- M. Jean Marimbert, directeur général et Mme Emmanuelle Wargon, adjointe au directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps).

28 février 2006

- M. Philippe Kourilsky, professeur au Collège de France ;

- M. Guy Frija, président de la commission nationale de matériovigilance de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) ;

- M. Daniel Lenoir, directeur général de la Mutualité Française.

7 mars 2006

- M. Frédéric Van Roekeghem, directeur général de la Caisse nationale de l'assurance maladie des travailleurs salariés (Cnam) ;

- M. Claude Béraud, professeur honoraire à l'Université de Bordeaux ;

- M. Jacques Caron, président de la commission nationale de pharmacovigilance de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps).

14 mars 2006

- Mme Danielle Toupillier, chef de service du Pôle professions de santé et affaires générales à la Direction de l'hospitalisation et de l'organisation des soins (DHOS) ;

- M. Bernard Ortolan, président du Conseil national de la formation médicale continue des médecins libéraux.

11 avril 2006

- Mme Marie-Laurence Gourlay, médecin, chef du département de la publicité et du bon usage des produits de santé de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) ;

- Pr. Jean-Paul Giroud, membre de l'Académie nationale de médecine ;

- M. Xavier Bertrand, ministre de la santé et des solidarités.

TRAVAUX DE LA COMMISSION

I. AUDITION DU MINISTRE

Audition de M. Xavier BERTRAND, ministre de la santé et des solidarités (mardi 11 avril 2006)

M. Gilbert BARBIER, président - Notre commission arrive aujourd'hui au terme de ses auditions. Nous en avons réalisé trente-six, ce qui nous a permis de balayer assez largement la problématique du médicament. Comme vous le savez, nous avons envisagé cette mission sous les quatre angles suivants :

· le rôle de l'Afssaps ;

· l'indépendance et les conflits d'intérêt en matière d'expertise ;

· l'information du corps médical (charte du visiteur médical) ;

· la qualité et l'efficacité des études post AMM.

Nous avons également évoqué un dernier dossier indirectement lié à celui des médicaments. Il s'agissait en effet de la problématique des produits de santé, des dispositifs médicaux et du matériel qui échappent au contrôle faute de passer par le dispositif habituel. Si vous le voulez bien, je vais dès à présent céder la parole aux deux rapporteurs.

Mme Marie-Thérèse HERMANGE, rapporteur - Sans doute est-ce parce que nous sommes des femmes que nous sommes deux à avoir été nommées ! Nous redoublerons de force et non de faiblesse.

M. Xavier BERTRAND, ministre de la santé et des solidarités - Ayant parcouru avec attention un certain nombre des auditions effectuées, je voudrais, en préambule et sans prétendre à l'exhaustivité, vous faire partager la lecture du ministère concernant le médicament. Les récents événements ayant touché les médicaments nouvellement commercialisés - je fais notamment allusion à l'affaire du Vioxx - ont fait émerger de nombreuses questions sur les méthodes et la qualité de l'évaluation du médicament en France et en Europe. Quelques observations tout d'abord : l'affaire Vioxx nous a permis de constater que la France avait été la première à s'interroger et à interroger l'Europe sur la tolérance de cette classe de médicaments. A l'époque, sa démarche fut critiquée. Nous avons cependant observé que notre réglementation sur la publicité a permis de mieux encadrer l'usage du produit dans des limites de doses ou de durée raisonnables, et nous a probablement permis d'éviter les problèmes de grande ampleur rencontrés par certains pays. Ce n'est pas pour autant que nous ne devons pas nous livrer à un réexamen de nos choix en ce domaine en nous demandant si nous avons clairement mis en place les moyens d'une évaluation suffisamment rigoureuse, impartiale, efficace et continue.

Je voudrais souligner les progrès qui sont en train de se réaliser tant en matière de formation et d'information des médecins qu'en termes de transparence des décisions. Ces deux dernières années ont vu, avec la mise en oeuvre de la réforme de l'assurance maladie, l'installation de la Haute Autorité de santé, la mise en place d'un encadrement de la visite médicale, celle du cadre de la formation médicale continue et de sa valorisation, l'instauration d'une procédure rigoureuse de gestion des experts par l'Afssaps, Les procédures sont également plus transparentes, puisque l'Afssaps rend désormais publics progressivement les débats des commissions et les appels à candidature de leurs membres. Surtout, le nouveau cadre des plans de gestion et de minimisation des risques qui, complétant le dispositif existant de pharmacovigilance, permet de mieux évaluer les médicaments, en particulier lors des premières années de leur commercialisation et de remettre éventuellement en cause leur intérêt à tout moment Ce sont autant de progrès qui nous permettent d'augmenter la qualité et la transparence de l'évaluation. Je voudrais également souligner la qualité du travail d'investigation qui est mené. J'ignorais que cette audition était la 36^e que vous réalisiez. Je suis néanmoins certain que les conclusions que vous tirerez de ce long travail nous aideront également pour aller vers encore davantage de qualité.

Je souhaite tout d'abord redire clairement ma conviction : la structure actuelle du système français d'évaluation du médicament est légitime. Ce dernier peut apparaître comme différent de ceux en vigueur dans d'autres pays. Je pense cependant que, sur le fond, tous les systèmes d'évaluation du médicament répondent aux mêmes questions, avec des méthodes proches. La décision de mettre un médicament à disposition de la collectivité, c'est-à-dire de le rembourser, doit reposer et repose chez nous sur une succession d'évaluations et de critères qui ne peuvent être confondus et qui s'enchaînent logiquement. Il s'agit d'abord des évaluations scientifiques, qui concernent la sécurité et l'efficacité du médicament, puis celles de son service rendu et de sa valeur thérapeutique ajoutée. Les unes répondent à la question de la sécurité sanitaire ; les autres permettent de classer les médicaments en fonction de critères qui vont bien au-delà du rapport bénéfice/risque tels que notamment la gravité de la maladie ou l'intérêt en termes de santé publique. En effet, recourir à un classement en fonction du seul rapport bénéfice/risque revient à ignorer une grande partie des autres questions que nous sommes en droit de nous poser sur l'intérêt thérapeutique d'un médicament.

La décision de rembourser repose également sur des critères économiques pour fixer le prix et l'acceptabilité du prix par la collectivité en fonction de la valeur thérapeutique du médicament. Cette décision relève également d'un choix public, qui est celui de ce que nous estimons utile et nécessaire pour la santé de nos concitoyens. Les différentes étapes de l'évaluation sont donc nécessaires et complémentaires. Les instances qui les examinent s'articulent, que ce soit la commission de transparence qui s'appuie sur l'AMM pour évaluer les données d'efficacité et de tolérance ou le CEPS qui se fonde sur l'avis de la commission de transparence pour fixer le prix. La HAS et l'Afssaps se coordonnent lorsque c'est nécessaire, par exemple en cas de demande d'étude post-inscription. Quant à la synthèse de ces avis, vous savez qu'elle appartient au ministre qui puise en chacun de ses avis des motifs d'inscription au remboursement.

Je suis conscient des interrogations autour de l'apparente absence de sélectivité des inscriptions au remboursement des médicaments. Je sais que ce sujet a largement alimenté les débats de cette commission. La sélection des médicaments à prendre en charge est une question de politique de santé qui ne peut pas être résolue simplement et seulement par les données scientifiques ou seulement par des calculs économiques ou financiers. C'est une décision qui engage en effet les choix de politique de santé. Plusieurs questions doivent donc être posées avant d'envisager des méthodes ou des procédures nouvelles. La première est de savoir très franchement si notre pays est prêt à accepter que l'on refuse d'inscrire des médicaments indiqués dans une pathologie au motif qu'il existe déjà un ou plusieurs médicaments ayant cette indication. Sommes-nous prêts à le faire ? Je pense que tel n'est pas le cas, car, aujourd'hui, toute innovation même modeste est supposée devoir être rendue accessible à tous. Que l'on hiérarchise au sein d'une classe en fonction de la valeur thérapeutique ajoutée est acceptable, mais que l'on discrimine au sein d'une classe entre des médicaments équivalents a priori paraît moins admissible pour de nombreux observateurs.

Je vois également un certain nombre de dangers à la sélection entre médicaments équivalents si elle était décrétée comme une règle générale. Je passerai rapidement sur les écueils juridiques, qui sont pourtant de taille. En l'état actuel des textes nationaux et communautaires, il faut en effet pouvoir motiver scientifiquement ou économiquement le fait qu'une molécule identique mais moins chère ne puisse pas accéder au marché. Il existe également des difficultés de mise en oeuvre. A partir de combien de molécules considérerait-on que le besoin thérapeutique est couvert et que l'on doit arrêter d'inscrire les produits. Un autre danger existe : celui de voir une course à la première AMM se faisant de plus en plus radicale au détriment de la qualité des dossiers. Dans ces conditions, il apparaît que la seule discrimination au sein des classes doit être celle que nous opérons déjà par les prix, laquelle est d'ailleurs prévue par les textes. Si un nouveau médicament arrive qui n'apporte rien de plus que les précédents, il doit donc apporter des économies pour l'assurance maladie Obligatoire, faute de quoi il ne sera pas inscrit. Ces nouvelles inscriptions permettent donc d'élargir le choix thérapeutique des médecins à un prix moindre pour un service équivalent. Ainsi, la dernière statine inscrite l'a été au prix des génériques de la première. Elle apporte par conséquent une alternative nettement moins chère que les médicaments restant brevetés.

Il est certain qu'une molécule nouvelle peut toujours élargir le marché. Cependant ce risque est d'ores et déjà pris en compte lors de la fixation du prix. En revanche, il serait légitime que les nouveaux produits, qui n'auraient pas d'ASMR et pourraient entraîner une perte de chance par rapport aux thérapies existantes, ne soient pas inscrits. Le décret transparence en préparation précisera la possibilité pour la commission de donner des avis en ce sens. Je souhaite également profiter de la mise à jour de ce décret sur la transparence pour doter cette commission de critères supplémentaires qui permettraient aux décideurs de mieux distinguer les produits prioritaires des produits non prioritaires grâce à des motifs explicites ayant trait autant à l'intérêt clinique du produit qu'à son intérêt pour la santé publique ou pour la collectivité.

Enfin, je voudrais réaffirmer mon engagement pour que les véritables innovations soient discernées et mises à disposition des patients dans les meilleures conditions, c'est-à-dire sans délai et avec les meilleures garanties de sécurité à chaque étape. C'est l'objectif des mesures prises dans le cadre du comité stratégique pour l'industrie de façon à favoriser l'innovation, et aussi de la mise en place des études post-AMM ainsi que les plans de gestion et de minimisation des risques. Je voudrais rappeler que chaque année, en France, près de 150 médicaments nouveaux sont inscrits au remboursement pour près de 1 milliard d'euros. Certains d'entre eux comme les biothérapies dans la polyarthrite rhumatoïde ont profondément modifié la vie quotidienne des patients, quand bien même le coût de ce traitement est de 1.375 euros par mois. Vous connaissez également le médicament qui a permis de réduire de 50 % le taux de rechute des femmes atteintes d'un cancer du sein. Il s'agit également d'un traitement dont le coût s'élève à 1.500 euros par mois. Voilà aujourd'hui ce que, dans notre pays, nous sommes capables de prendre en charge.

Je suis néanmoins conscient que des progrès restent à faire dans notre système d'évaluation, notamment pour améliorer la situation de l'expertise et, plus globalement, pour aller plus loin dans l'encadrement de l'intervention de l'industrie pharmaceutique dans la formation médicale continue. Le plus urgent concerne les experts. Nous leur imposons à juste titre des contraintes de plus en plus rigoureuses. Nous savons qu'ils ont également besoin de reconnaissance de leur travail. Je souhaite faire rapidement des propositions pour un véritable statut de l'expert avec une reconnaissance dans leur carrière de leur action de service public. De la même façon, je veux aller plus loin dans l'encadrement de la FMC et notamment de l'intervention de l'industrie pharmaceutique. Est-il raisonnable et réaliste de vouloir supprimer tous les partenariats dans la formation médicale continue, qu'il s'agisse de l'industrie pharmaceutique ou d'autres partenaires ? Mon objectif est plutôt d'encadrer leur intervention en fixant des règles qui permettront d'en garantir les limites. Je souhaite, plutôt que de multiplier les interdits, apporter aux médecins une véritable formation critique. Je souhaite enfin que l'évaluation des médicaments en situation réelle ne soit pas dépendante de la seule industrie pharmaceutique. L'expérience du Vioxx, des THS, de la Cérivastatine, montre que les autorités n'ont, à l'époque, pas pu se donner les moyens d'une évaluation rapide des risques. Les initiatives publiques, dans les cadres dont nous disposons actuellement - PHRC ou agence nationale de recherche - ont un délai de mise en oeuvre qui ne permet pas une réaction rapide. Je souhaite par conséquent que nous puissions également installer un fonds public d'intervention sur le médicament qui permettrait d'engager des études plus rapidement, dès qu'un doute sur la réalité du rapport bénéfice/risque est avéré.

Voilà ce que je voulais souligner en introduction, monsieur le président et mesdames et messieurs les commissaires, car je crois avoir constaté que les sujets que j'ai voulu aborder avaient fait l'objet d'autant de questions et d'attention de votre part.

M. Gilbert BARBIER, président - Nous vous remercions monsieur le ministre. Vous avez effectivement balayé le champ de notre mission en apportant un certain nombre de réponses. Peut-être certaines paraîtront-elles trop rapides aux yeux des rapporteurs à qui nous allons sans plus attendre céder la parole.

Mme Marie-Thérèse HERMANGE, rapporteur - En quoi la directive 2004/24/CE et le règlement n° 726/2004 du 31 mars 2004 sont-ils de nature à améliorer l'examen et le suivi de l'AMM des médicaments ? Quel est le calendrier prévu pour la transposition de cette directive en droit interne ? Le ministère incite-t-il d'ores et déjà les agences à appliquer certaines dispositions notamment en matière de publicité des travaux ? Est-il prévu d'aller plus loin, à l'occasion de la transposition législative des dispositions, que les notions communautaires « d'efficacité » et de « qualité pharmaceutique » des médicaments pour leur préférer l'analyse systématique de la « valeur thérapeutique ajoutée » ? Une audition nous a permis de constater que l'ensemble des AMM était autorisé à partir d'un modèle de connaissances élaboré sur le modèle pasteurien, c'est-à-dire sur des prises relativement réduites de médicaments. Or, aujourd'hui, une majorité de la population est amenée à prendre des médicaments sur le long terme. Ne faut-il pas réfléchir à la notion de « valeur thérapeutique ajoutée » au regard de l'observation qui nous a été faite et qui a peut-être plus de conséquence que nous ne l'imaginons sur la notion d'AMM et de post AMM ?

M. Xavier BERTRAND, ministre de la santé et des solidarités - La transposition de la directive a pris du temps, notamment parce qu'un certain nombre de questions d'interprétation ont dû être tranchées au niveau de la commission européenne, et que ces avis n'ont été obtenus qu'à l'automne 2005. Il reste également à vaincre un certain « embouteillage » parlementaire. Nous sommes intervenus à différentes reprises auprès d'Henri Cuq, le ministre chargé des relations avec le Parlement, pour que ce texte soit rapidement inscrit à l'ordre du jour. Le projet de loi est actuellement en cours d'examen au Conseil d'Etat. Il est aujourd'hui, mardi 11 avril, soumis en section sociale. Nous espérons être en mesure de le passer en Conseil des ministres dans le courant du mois de mai en vue d'une adoption définitive avant la fin de l'année 2006. J'ai repris une formule dont l'efficacité a été prouvée à l'occasion de la réforme des retraites et qui consiste à préparer les décrets en parallèle du projet de loi. Nous devrions par conséquent être en mesure de publier les décrets moins de trois mois après la promulgation de la loi.

Je pense notamment à l'introduction des plans de gestion du risque et au renforcement de la pharmacovigilance dans le cadre desdits plans et de la réévaluation du bénéfice/risque en post AMM. Je suis en effet très attaché à la pharmacovigilance. J'ai notamment été saisi ces jours derniers d'un sujet qui intéresse particulièrement la population dont Anne-Marie Payet est la représentante et qui concerne un certain nombre de molécules pour lesquelles il convient de renforcer la pharmacovigilance. Deux articles ont particulièrement un impact sur le renforcement de l'expertise, mais je tiens à noter que, sans attendre la directive, ces mesures sont déjà appliquées ou en cours de mise en oeuvre en France. Il s'agit notamment de la mention disposant que les Etats membres veillent à ce que les experts contribuant à l'autorisation et au contrôle des médicaments n'aient dans l'industrie pharmaceutique aucun intérêt financier ou autre qui pourrait nuire à leur impartialité des mesures relatives à la transparence des débats et des votes sont déjà en cours de mise en place..

M. François AUTAIN - Nous ne nous en étions pas aperçus.

M. Xavier BERTRAND, ministre de la santé et des solidarités - J'aurai l'occasion de revenir sur ce point. Je vous ai fait part d'exigences de ma part qui, à mon avis, doivent rejoindre les vôtres.

M. Gilbert BARBIER, président - Un certain nombre d'experts s'affranchissent de la déclaration obligatoire.

M. Xavier BERTRAND, ministre de la santé et des solidarités - J'aurai l'occasion d'aborder à nouveau ce point dont je me suis entretenu avec l'Afssaps. Vous me demandiez si le ministère incitait les agences à appliquer dès maintenant certaines dispositions. A ce titre, je tiens à préciser que j'ai, dès l'été 2005, totalement soutenu l'Agence dans la mise en oeuvre de cette transparence. Les documents suivants sont notamment mis en ligne depuis le mois de mars 2006 ou le seront dans le courant du printemps :

· les règlements intérieurs des commissions d'AMM et de pharmacovigilance ;

· l'ordre du jour de ces commissions ainsi que des groupes de travail spécialisés préparant les délibérations de la commission d'AMM ;

· les comptes rendus des commissions (pharmacovigilance puis AMM).

M. François AUTAIN - Je n'avais pas remarqué que les comptes rendus des commissions étaient accessibles.

M. Xavier BERTRAND, ministre de la santé et des solidarités - Ils ont commencé à être mis en ligne en mars 2006. Je vous informe des documents mis en ligne sans attendre la transposition de la directive.

Mme Marie-Thérèse HERMANGE, rapporteur - Nous avons été informés de la mise en ligne des comptes rendus. En revanche, je ne crois pas que les débats soient ouverts au public.

M. Xavier BERTRAND, ministre de la santé et des solidarités - J'ignore depuis quand vous n'avez pas été surfer sur Internet. Les comptes rendus sont en ligne depuis mars 2006. Par ailleurs, la publication des rapports publics d'évaluation a été engagée sur une base facultative dans la mesure où cela représente pour l'Afssaps 830 produits par an. Elle est mise en oeuvre de façon progressive en commençant par toutes les nouvelles AMM correspondant à de nouvelles entités physiques et biologiques et par les extensions d'indications majeures. J'ajoute que, dans le cadre du contrat d'objectifs et de moyens en cours de finalisation entre l'Agence et l'Etat, j'ai, au nom du ministère de la santé, demandé que les mesures soient intégralement appliquées y compris pour la publication des rapports publics d'évaluation.

M. Gilbert BARBIER, président - Avez-vous également l'intention de publier les résultats des votes ?

M. Xavier BERTRAND, ministre de la santé et des solidarités - Le contrat d'objectifs et de moyens est en cours de finalisation.

M. Gilbert BARBIER, président - Cette question fait suite à une discussion prolongée. En effet, un certain nombre d'experts ont déploré que les votes ne soient pas d'une transparence absolue. Il s'agit me semble-t-il d'un sujet essentiel. Le compte rendu devra faire mention des interventions en faveur ou en défaveur des médicaments et des résultats nominatifs des votes faute de manquer de transparence. En effet, sans soupçonner quiconque de malversation, il convient de reconnaître qu'un certain nombre de personnes, notamment les experts, peuvent avoir ou avoir eu des relations avec des laboratoires. Les représentants de l'Agence nous ont évidemment assuré que tout allait pour le mieux dans le meilleur des mondes. Cependant, tel n'est pas tout à fait notre sentiment. Je crois que nous avons intérêt à garantir une transparence parfaite des votes et des prises de position des uns et des autres. Je pense que vous partagez cette position.

M. Xavier BERTRAND, ministre de la santé et des solidarités - Monsieur le président, je pourrais, dans les fonctions qui sont les miennes, vous citer moult exemples où la transparence a toujours été ma ligne de conduite. En effet, celle-ci est le préalable de la confiance. C'est moi-même qui aie tout révélé de l'affaire de l'Hôpital Saint-Vincent de Paul. Je suis également le premier à avoir décidé de publier le tableau de bord des infections nosocomiales. Je pense en effet que nous devons à la fois reconnaître que nous ne savons pas tout et dire tout ce que nous savons. S'agissant du sujet qui nous occupe et sans dévoiler ce qui sera définitivement finalisé entre l'Agence et le ministère, il me semble important de préciser que le compte rendu de la commission d'AMM intégrera les conclusions des travaux préalables des groupes spécialisés qui auront servi de base à ces délibérations et qui feront apparaître, le cas échéant, l'existence d'opinions minoritaires. J'ignore si cette mesure répond à vos préoccupations, mais je tiens à préciser que l'audience des opinions minoritaires et leurs motivations scientifiques seront également mentionnées. Ces différents points seront finalisés dans la convention d'objectifs et de moyens.

Par ailleurs, une seconde partie de votre question concernait les critères d'efficacité. Sur ce point, je tiens à rappeler que les critères d'efficacité, de qualité pharmaceutique et de sécurité demeurent les trois piliers de l'évaluation d'un médicament en AMM. En cela, ni la directive, ni le règlement n'ont modifié les règles d'évaluation. La notion de valeur thérapeutique ajoutée, qui est un critère de transparence, n'est pas prévue dans les textes régissant l'évaluation de l'AMM. Si la France introduisait d'autres critères d'octroi de l'AMM, cela ne la dispenserait pas d'avoir à accepter sur son territoire des médicaments qui auraient été autorisés par les autres procédures d'AMM et notamment l'AMM centralisée ou décentralisée européenne qui n'auraient pas introduit ce critère dans leur évaluation. Il convient par conséquent de distinguer la finalité de sécurité sanitaire, qui vise à satisfaire les besoins des patients dans les meilleures conditions possibles de maîtrise du risque, de la finalité de la gestion des produits remboursables dans un contexte de maîtrise des dépenses. Les logiques sont en effet totalement différentes. Je tenais à le préciser et à souligner que nous n'avons évidemment pas attendu pour commencer à travailler. En ce qui concerne le reste, je ne voudrais pas vous demander de vous faire les relais du Gouvernement auprès de l'Assemblée nationale. Il est toutefois évident que nous présenterons le texte dès que nous disposerons d'un créneau pour ce faire.

M. Gilbert BARBIER, président - Un problème se pose cependant. En effet, il revient à la commission de mise sur le marché d'évaluer le bénéfice/risque. Or la commission de la transparence nous a indiqué que le bénéfice ne pouvait être remis en cause. En d'autres termes, il ne peut exister de service médical rendu négatif. Ce dernier ne peut être qu'égal ou positif. Le médicament est autorisé avec un taux plus important lorsque le service médical rendu est positif. Je me suis ce week-end intéressé à un médicament très prescrit, à savoir le Lipanthyl. Ce médicament portait le numéro 200 dans sa première formule puis le numéro 67 et enfin le numéro 160. Le 14 février est sorti le Lipanthyl 145. Les pharmaciens se demandent pourquoi cette dernière version fait l'objet d'une publicité de la part des visiteurs médicaux. En effet, le Lipanthyl 145 ne diffère pas réellement du 160 en matière de dosage et a pour seul avantage de pouvoir être pris à n'importe quel moment de la journée et non pas obligatoirement au moment des repas. Le résultat en matière de prescription est assez ubuesque. Le médecin prescripteur ne s'y retrouve certainement pas. Nous pourrions multiplier cet exemple. Vous connaissez sans doute également la nouvelle forme d'Aspegic commercialisée qui présente l'avantage d'être beaucoup mieux tolérée. Lorsque nous évoquons le sujet, les représentants de la commission d'AMM nous répondent qu'ils se chargent uniquement d'évaluer le bénéfice/risque. Le Lipanthyl a reçu son AMM il y a plus d'un an, mais n'est toujours pas remboursé. La décision de remboursement est, me semble-t-il, intervenue le 14 février dernier. Ce sujet est pour nous source d'interrogation

M. Xavier BERTRAND, ministre de la santé et des solidarités - Pouvez-vous m'indiquer le prix du Lipanthyl 145 par rapport au Lipanthyl 160 ?

M. Gilbert BARBIER, président - Il coûte 7,75 euros contre 11 euros pour le Lipanthyl 160.

M. Xavier BERTRAND, ministre de la santé et des solidarités - Le Lypanthyl 145, qui est mis sur le marché, doit visiblement présenter un intérêt identique à ses prédécesseurs sur le plan thérapeutique et a l'avantage d'être moins cher. Faut-il par conséquent refuser sa mise sur le marché ?

Mme Anne-Marie PAYET, rapporteur - Nos auditions font apparaître l'existence d'une faille dans la procédure qui, passant par l'Afssaps, la HAS, le CEPS, l'Uncam et le ministre chargé de la santé conduit à la commercialisation de nouveaux médicaments. S'il ne fait aucun doute que chacun de ces organismes assume pleinement son rôle, il semble qu'il n'existe pas de coordination entre ces différents acteurs pour juger de la commercialisation d'un produit au regard de son intérêt pour la santé publique. Ne serait-il pas souhaitable de renforcer la compétence de l'un de ces acteurs, la Haute Autorité de santé par exemple, pour établir l'intérêt du produit au regard de la santé publique avant que le prix du médicament et son admission au remboursement ne soient décidés ?

M. Xavier BERTRAND, ministre de la santé et des solidarités - Je souhaitais souligner dans mon propos introductif que chacune des instances intervenait à son tour, c'est-à-dire selon une succession d'étapes bien définies où chacun a un rôle et des responsabilités claires. Chacun intervient également à un moment où il a connaissance des avis des intervenants précédents et peut prendre en compte, en tant que de besoin, les attributions respectives ne se confondant pas et ne se recoupant pas. Ainsi, l'AMM et ses motivations sont connues lorsque démarre le processus d'inscription au remboursement. De la même façon, l'avis de la commission de la transparence est connu du ministre en charge de la décision d'inscription mais aussi de l'Uncam en charge de la fixation du taux, lorsque ceux-ci prennent leur décision. C'est ce même avis, par le niveau d'amélioration du service rendu, qui sert à la fixation du prix. Le ministère constitue en outre un point de la synthèse finale qui concerne le choix des produits à inscrire. Il s'appuie pour ce faire sur l'avis scientifique de la commission de la transparence ainsi que sur les éléments économiques fournis par le CEPS. Je souhaite en effet rappeler qu'un produit qui n'apporte rien de plus que l'existant ne peut être inscrit que s'il apporte une économie à l'assurance maladie obligatoire.

En second lieu, les instances communiquent entre elles et chacune est entendue à la fois en amont et en aval. L'Afssaps est notamment représentée au sein de la commission de la transparence. Les représentants des deux commissions (AMM et Transparence) échangent tous les quinze jours sur les sujets en cours, en présence de mes services. Je crois globalement que le système fonctionne. Nous n'enregistrons pas de problèmes consécutifs à une absence de coordination qui aurait été révélée entre les autorités. Le seul point, à mon sens, sur lequel une amélioration et une visibilité plus grande des administrations compétentes ont pu ou auraient pu apparaître concerne les demandes d'études post-commercialisation. C'est la raison pour laquelle j'ai mis en place le 13 septembre 2005 un comité de liaison dans lequel siègent l'ensemble des autorités qui peuvent demander des études ainsi que l'Uncam dont les bases de données pourraient faciliter la réalisation de ces études. Au-delà de son objectif premier qui consiste à mieux organiser la circulation de l'information entre les autorités afin notamment de garantir l'absence de demandes faisant double emploi, son rôle pourrait être élargi à la définition d'une véritable stratégie en la matière.

En ce qui concerne le point de savoir si l'autorité compétente en matière d'AMM ne devrait pas être chargée d'établir l'intérêt du produit pour la santé publique, il convient de noter que c'est la commission de la transparence, qui fait partie de la Haute Autorité de santé, qui est en charge de l'évaluation de santé publique d'un médicament. Or ce critère, comme l'avis que le collège de la HAS peut donner, est progressivement amené à intervenir de façon de plus en plus importante dans la décision d'inscription. Je souhaitais également vous annoncer qu'il est envisagé, dans le cadre de la mise à jour du décret sur la transparence mentionnée en introduction, de renforcer encore la part prise dans l'avis de la commission de la transparence et de la HAS par l'évaluation de l'intérêt de santé publique. La question que vous posez sur la coordination est en fait celle de l'établissement d'un filtre pour sélectionner les médicaments. Ai-je raison ?

M. Gilbert BARBIER, président - Tout à fait.

M. Xavier BERTRAND, ministre de la santé et des solidarités - J'ai déjà répondu à cette question. Je ne suis pas certain que regrouper l'ensemble des évaluations soit une solution. Je crois davantage à la coordination des évaluations et à ce rôle de synthèse exercé par le ministère. Je suis persuadé qu'il revient au politique de continuer à jouer ce rôle principal. Si nous avons besoin de renforcer la vision scientifique, il ne faut pas oublier celui qui, en bout de ligne, est chargé de prendre en compte les besoins de santé définis collectivement et politiquement. Je pense que chaque acteur doit réellement prendre sa place avant de penser à aller au-delà.

M. Gilbert BARBIER, président - La dilution des responsabilités au sein des diverses commissions pose réellement problème. Nous avons auditionné l'ensemble des responsables et constaté qu'il existait un jeu de ping-pong manifeste. Chacun se renvoie les responsabilités. La commission de transparence ne réévalue pas totalement le bénéfice/risque. Ce matin, nous avons auditionné le chef de département de la publicité de l'Afssaps qui nous a indiqué qu'elle examinait plus de 9.000 dossiers par an et prononçait des mises en demeure et des décisions d'interdiction. Ces dernières étaient au nombre de vingt-quatre au titre de l'année 2005. Nous l'avons interrogée sur le suivi des décisions d'interdiction. Or elle a répondu qu'elle ignorait totalement quelle suite était donnée par le CEPS.

M. François AUTAIN - Ce n'est pas le plus grave. Il existe deux formes de contrôle : celui opéré a priori qui me paraît totalement justifié s'agissant de médicaments non remboursés, à prescription facultative et pris à des fins d'automédication et celui réalisé a posteriori qui concerne les médicaments soumis à prescription et remboursés par la sécurité sociale. Cette différence de traitement ne se justifie absolument pas et ce d'autant qu'il peut s'écouler de trois mois à un an entre le moment où le laboratoire commence sa campagne et celui où la commission émet un avis. Cela signifie que, pendant un an, un laboratoire peut mener une campagne sur des thèmes qui ne sont pas en accord avec les prescriptions de l'AMM sans que personne ne puisse intervenir. Il s'agit selon moi d'un point à régler. Il n'y a aucune raison d'exercer dans certains cas un contrôle a priori et dans d'autres un contrôle a posteriori. Il n'existe d'ailleurs pas d'exemple de publicités contrôlées a posteriori hormis en ce qui concerne les médicaments prescrits. Estimez-vous cette situation normale ? Ne pensez-vous pas qu'elle peut avoir des conséquences sur la santé de nos concitoyens ?

M. Xavier BERTRAND, ministre de la santé et des solidarités - Faites-vous référence aux visas grand public ou à la publicité grand public ?

M. François AUTAIN - Je faisais la différence entre les médicaments grand public contrôlés a priori et ceux contrôlés a posteriori en précisant que cette différence de traitement ne me paraissait pas justifiée. Il me paraît souhaitable d'établir un contrôle a priori des médicaments donnant lieu à prescription et remboursés par la sécurité sociale.

M. Nicolas ABOUT, président de la commission des affaires sociales - Peut-être avez-vous raison. Toutefois, pour avoir été responsable de communication dans l'industrie, je me demande si cela n'entraîne pas un sentiment de responsabilité plus grand de la part des industriels. Ces derniers semblent en effet opérer les contrôles de manière responsable sachant que les sanctions peuvent être beaucoup plus fortes à l'égard des produits diffusés. J'aimerais savoir quel bilan le ministère tire aujourd'hui des contrôles a posteriori ?

M. François AUTAIN - Je précise que sur 9.000 dossiers examinés, vingt -quatre interdictions et 329 mises en demeure ont été prononcées.

M. Gilbert BARBIER, président - J'ajoute que les décisions d'interdiction induisent une amende qui peut représenter jusqu'à 10 % du chiffre d'affaires.

M. Xavier BERTRAND, ministre de la santé et des solidarités - Sur ce point précis, il me paraît important de rappeler que les interdictions sont publiées au Journal officiel, ce qui n'est pas neutre. Vous n'ignorez pas les conséquences du retrait d'un médicament pour un industriel. Il me semble par conséquent que la discipline mise en oeuvre fonctionne et que le faible nombre d'interdictions en est la preuve.

M. Gilbert BARBIER, président - En 2004, sur 8.800 dossiers examinés, 305 mises en demeure, dix-huit interdictions dont une assortie d'un rectificatif et 248 courriers d'avertissement ont été adressés.

M. François AUTAIN - Un contrôle a priori permettrait d'éviter le risque important de bâtir une campagne contradictoire avec les prescriptions de l'AMM. Si la campagne émettait un avis favorable avant la campagne, elle n'aurait plus à prononcer d'interdiction.

M. Nicolas ABOUT, président de la commission des affaires sociales - Il me semble que les contrôles a posteriori sont destinés à favoriser le dynamisme de l'industrie. Un contrôle a priori supposerait que tous les dossiers soient passés au crible.

M. François AUTAIN - Des contrôles a posteriori sont organisés dans les autres secteurs de l'industrie, ce qui n'empêche pas leur dynamisme.

M. Nicolas ABOUT, président de la commission des affaires sociales - Dans le cas présent, la sanction est assez lourde et crée des dommages considérables dans la relation avec le médecin. Il me semble qu'avec 4 % d'avertissement et moins de 1 % d'interdictions, le dispositif mis en place est assez efficace. Ne risquons-nous pas de l'alourdir en systématisant le contrôle a priori.

M. François AUTAIN - Monsieur le président, je suggère que nous systématisions le contrôle a posteriori dans l'ensemble du secteur industriel de façon à le dynamiser !

M. Gilbert BARBIER, président - J'ai cité cet exemple car les différentes auditions que nous avons menées nous ont donné le sentiment d'un manque d'interaction entre les entités au cours des différentes étapes jalonnant la mise sur le marché d'un médicament. Ainsi, les expertises s'apparentent davantage à des contrôles de texte qu'à un examen attentif du rapport bénéfice/risque.

M. Xavier BERTRAND, ministre de la santé et des solidarités - Vous avez posé la question du CEPS. Je peux, si vous le souhaitez, vous transmettre la liste des cas pour lesquels des sanctions ont été mises en oeuvre. Cette instance prend en compte les deux critères suivants :

· l'atteinte à la santé publique que la publicité interdit ;

· le surcoût pour l'assurance maladie que la publicité a pu entraîner.

Je souhaite aborder un dernier point afin de répondre à votre question de façon exhaustive. Il me semble en effet important d'ajouter que la transposition renforcera le contrôle de la publicité des médicaments d'automédication. Pourront être interdites les publicités pour les médicaments qui ne sont pas adaptés à un usage sans avis médical préalable. Vous constatez par conséquent que nous nous inscrivons dans une logique de renforcement du contrôle.

Mme Marie-Thérèse HERMANGE, rapporteur - La question de l'indépendance des experts est revenue de façon récurrente au cours des auditions. Quels sont, selon vous, les critères qui doivent déterminer cette indépendance. Est-il possible de mettre en place un statut pour les experts alors que la connaissance évolue ? Comment valoriser le travail effectué par les experts ? Quelles formes concrètes pourrait prendre cette valorisation ?

M. Gilbert BARBIER, président - Il semble que 10 à 15 % des experts ne répondent pas aux injonctions de déclaration d'intérêt dans les diverses commissions.

M. Xavier BERTRAND, ministre de la santé et des solidarités - Quelles sont vos sources ?

M. François AUTAIN - J'ai réalisé ce travail qui n'a pas été contredit par le professeur Humbert qui avait réalisé une étude similaire en 2003. Nous sommes parvenus aux mêmes conclusions. Environ 12 à 15 % des experts ne produisent pas de déclarations d'intérêt. Ne pensez-vous pas que le président et le vice-président de la commission d'AMM ne doivent pas avoir des liens d'intérêt avec les laboratoires ? La commission d'AMM est présidée par quelqu'un de très compétent mais qui entretient des liens d'intérêt avec quatre laboratoires de dimension internationale. Dans la mesure où le vice-président a des intérêts avec quatre autres laboratoires, ils couvrent à eux deux la quasi-totalité de l'éventail.

M. Gilbert BARBIER, président - Nous reprenons les conclusions du rapport de la mission parlementaire relative à l'évaluation des soixante études techniques de l'Afssaps.

M. Xavier BERTRAND, ministre de la santé et des solidarités - Si nous parvenons à mettre en place un statut, nous nommerons un président à temps plein qui, par définition, n'entretiendra pas de liens avec les laboratoires. La question de l'évaluation des conflits d'intérêt est incontournable. Il me paraît nécessaire de rappeler que les experts sont sollicités par les commissions dans l'accomplissement de la mission de service public de l'Agence et par conséquent libres de tout risque de conflit d'intérêts dans le dossier qu'ils examinent. L'Afssaps autant que l'EMEA ont développé des approches de plus en plus rigoureuses concernant ces aspects déontologiques. L'Agence a notamment renforcé les procédures de recherche de conflits d'intérêts lors de chaque réunion de chaque recrutement d'expert en publiant les déclarations d'intérêt et mis en place, outre la cellule déontologique, un groupe référent pour les cas les plus complexes. Elle a également mis en place pour la désignation des membres et présidents de commission des procédures d'appel public à candidature ainsi qu'un jury.

L'application de ces règles a renforcé le constat suivant : la recherche d'experts externes libres de tout conflit d'intérêts et compétents dans une discipline pharmacologique ou clinique se heurte également à certaines limites. Tout expert compétent ne peut pas préserver cette compétence sans recherche. Or, dans le domaine du médicament, recherche et innovation se font rarement sans la collaboration de l'industrie pharmaceutique. Les agences rencontrent donc des difficultés réelles dans la recherche d'experts libres de tout lien. Je suis pour ma part particulièrement attentif à cette question. Les procédures en vigueur nous permettent cependant de limiter considérablement les conséquences d'un éventuel conflit d'intérêts individuel par plusieurs de leurs caractéristiques :

· l'exclusion de l'expert concerné des débats sur les dossiers pour lesquels il a un conflit ;

· la transparence des décisions ;

· la collégialité de celles-ci : la décision n'est pas prise par l'expert seul ;

· le suivi des dossiers par les experts internes, qui n'ont par définition aucun lien avec l'industrie, permettant de garantir la maîtrise des conséquences des conflits.

L'approche de l'Afssaps est une démarche préventive qui privilégie la transparence des liens entre industriels et experts. Elle passe par conséquent par l'obligation de dépôt et l'actualisation régulière de la déclaration publique d'intérêt ainsi que par l'obligation de ne pas participer à l'évaluation des dossiers avec lesquels l'expert entretient un lien direct ou indirect.

M. Gilbert BARBIER, président - Que le lien soit positif ou négatif...

M. Xavier BERTRAND, ministre de la santé et des solidarités - Est-ce un sujet que vous avez abordé avec l'Afssaps ?

M. Gilbert BARBIER, président - C'est en effet un problème. Si l'expert entretient des liens avec un laboratoire concurrent...

M. Xavier BERTRAND, ministre de la santé et des solidarités - Cela ne m'a pas échappé. Je me conforme cependant à la logique du conflit d'intérêts. J'ajoute que la décision n'incombe pas à un seul expert. La collégialité a également toute son importance. Je ne prétends pas qu'il n'est pas nécessaire de revoir le système. J'ai clairement indiqué quelles étaient les voies d'amélioration envisagées.

M. Gilbert BARBIER, président - C'est la raison pour laquelle nous pensons qu'il convient de favoriser la transparence des débats en mentionnant les avis éventuellement contradictoires émis par les experts.

M. Xavier BERTRAND, ministre de la santé et des solidarités - Il convient également de garantir l'équilibre entre les expertises interne et externe. L'association des deux constitue me semble-t-il un atout pour notre pays. Au-delà de la labellisation des prestations des experts, il convient de mettre en place une démarche tournée vers la recherche d'une complète effectivité des règles et obligations déontologiques. Cette dernière est indissociable d'un effort de valorisation de l'utilité collective du travail de l'expertise en sécurité sanitaire tant au sein qu'en dehors de l'Agence. Il convient également de privilégier une approche plus ambitieuse, plus globale et plus équilibrée des droits et obligations de l'expert. Si les rémunérations des experts ont été revalorisées, elles sont encore loin d'être suffisantes pour compenser l'investissement en temps et les contraintes liées aux obligations déontologiques notamment pour les présidents de commission. Nous devrons également nous donner les moyens d'opter pour le choix d'une présidence à temps plein.

Vous savez également que les chercheurs, les hospitaliers et les hospitalo-universitaires qui consacrent un temps important à l'expertise souhaitent à juste titre que celle-ci soit prise en compte notamment en matière de promotion. La loi Recherche qui vient d'être votée prévoit explicitement que les missions d'expertises soient un critère d'évaluation des chercheurs et des universitaires, ce qui constitue d'ores et déjà un réel progrès. Il nous faut cependant aller plus loin en établissant que la présidence de commission ou de groupes de travail doit être reconnue comme un élément de promotion dans la carrière hospitalo-universitaire.

J'ai d'ores et déjà mis en place, en partenariat avec l'éducation nationale, un groupe de travail qui devra faire, avant la fin de l'année, des propositions en matière de valorisation des experts. Un chiffrage sera nécessaire. Il conviendra de décider si nous nous donnons ou non les moyens de mettre en place ces mesures. Je me tourne, en déclarant cela, vers les parlementaires. J'estime que ces questions sont très importantes à la fois pour l'efficacité du système d'évaluation, mais aussi pour la crédibilité des décisions publiques. Je pense également que nous avons besoin d'un lieu où il est possible d'élaborer une vraie politique de l'expertise. Celui-ci devra constituer une référence et permettre l'arbitrage des situations les plus difficiles. Je souhaite par conséquent que soit envisagée la création d'un Haut Conseil de l'expertise qui serait la référence pour cette question dans le domaine de la santé. Il s'agira d'une structure assez souple qui aura le mérite d'être efficace. Elle pourra être composée de scientifiques, de juristes, de magistrats et de personnalités qualifiées. Ses missions seront les suivantes :

· faire des propositions pour la valorisation de l'expertise externe dans le domaine de la santé ;

· expertiser la politique de gestion des experts et de prévention des conflits d'intérêts des institutions rendant des avis dans le domaine de la santé ;

· faire toute proposition pour améliorer la contribution de l'expertise aux décisions de santé ;

· rendre à la demande des institutions concernées ou du ministère de la santé un avis sur des situations particulières.

Je serai heureux de connaître l'accueil que reçoit cette proposition ainsi que vos propositions alternatives. Je tente d'apporter des solutions sur ces sujets.

M. Gilbert BARBIER, président - Le problème est que nombre d'autorisations passent par une procédure centralisée qui échappe quelque peu à la procédure nationale. Pour la Commission européenne le fait qu'un expert ne puisse être totalement libre de lien avec l'industrie pharmaceutique ne pose pas véritablement problème. Elle considère qu'un bon expert en pharmacologie ou en toxicologie a forcément travaillé à un moment ou à un autre avec l'industrie pharmaceutique. En revanche, il me paraîtrait de bonne conduite de garantir la transparence totale des conflits d'intérêts des experts par la publication des comptes rendus exhaustifs des commissions, notamment en ce qui concerne les votes.

M. Xavier BERTRAND, ministre de la santé et des solidarités - Je vous ai indiqué que le processus était en cours et inscrit noir sur blanc dans le contrat d'objectifs et de moyens qui va être signé entre le ministère et l'Afssaps. La publication des déclarations d'intérêt prévue par la loi permet également au public de vérifier, par rapprochement avec la publication des comptes rendus, que l'Agence a bien géré le problème. Il me semble à ce titre important de rappeler que les décisions de prises en charge sont et demeurent nationales.

Mme Anne-Marie PAYET, rapporteur - Le thème de la formation continue des médecins s'est imposé au fil de nos auditions comme un élément majeur du débat sur la prescription et la surconsommation de médicaments en France. De quels moyens disposent les pouvoirs publics pour assurer l'indépendance de cette formation, dont le coût nécessite pourtant le recours au financement par les laboratoires pharmaceutiques ? Avec la mise en place de la charte de la visite médicale, un contrôle effectif du contenu de l'information délivrée par les délégués médicaux est-il envisageable ?

M. Gilbert BARBIER, président - Seriez-vous éventuellement prêt à faire une intervention sur la formation médicale initiale ? A quel niveau la pharmacologie et la thérapeutique doivent-elles être enseignées ? Des contacts sont-ils pris en matière de réorganisation de l'enseignement de ces matières ? La pharmacologie est en effet enseignée avant que les étudiants aient eu un contact avec les pathologies. Peut-être ce sujet n'est-il pas de votre ressort. Je pense cependant que vous pourriez donner quelques directives au ministre de l'éducation.

Mme Anne-Marie PAYET, rapporteur - J'aimerais également recueillir votre avis en ce qui concerne la nouvelle loi allemande sur la réduction des dépenses pharmaceutiques qui prévoit notamment l'introduction d'un système bonus-malus pour les comportements de prescription. Pensez-vous qu'un tel système pourrait être imposé en France ?

M. Xavier BERTRAND, ministre de la santé et des solidarités - Pouvez-vous me fournir davantage d'informations sur cette loi. J'échangeais récemment sur ce sujet avec Ulla Schmidt, ministre de la santé. Pour ne rien vous cacher, je ne suis pas allé dans le détail de cette loi.

Mme Anne-Marie PAYET, rapporteur - Les articles de presse faisaient mention de l'introduction d'un système bonus-malus collectif pour les comportements de prescription et du gel des prix de tous les médicaments jusqu'en 2008.

M. Xavier BERTRAND, ministre de la santé et des solidarités - Je suis favorable à une baisse des prix tant que cela est possible, ce qui signifie que je suis opposé au gel. La baisse du prix de nombreux médicaments n'a peut-être pas été assez soulignée. C'est un point sur lequel j'avais voulu que nous puissions intervenir dès lors que cela était possible. Il convient en effet de veiller à ce que le cycle d'investissement d'un nouveau médicament puisse retrouver sa juste rémunération, faute de quoi un certain nombre de médicaments parmi les plus récents et admis au remboursement dans d'autres pays ne seront même pas présentés en France. Je ne tiens pas à ce que notre pays n'ait pas accès à l'ensemble des nouveaux médicaments. Ce qui se fait en Allemagne s'apparente selon moi à de la maîtrise comptable. Je ne suis pas partisan de cette doctrine. Depuis maintenant dix-huit mois, nous avons fait, Gouvernement et majorité, le choix de la maîtrise médicalisée et enregistrons de bons résultats. En un an et demi, le déficit de l'assurance maladie qui aurait dû être de 16 milliards d'euros ne s'est en définitive établi qu'à 8 milliards d'euros. A ce titre, je trouve regrettable que le propos de M. le sénateur François Autain indiquant hors micro que les résultats de l'assurance maladie sont extraordinaires, ne figure pas au procès-verbal.

Des approches telles que celle retenue par l'Allemagne me gênent dans la mesure où elles ne permettent pas de prescrire librement à un patient tous les médicaments dont il a besoin. Un médecin qui, face à un patient, se rend compte qu'il a été au-delà de ses objectifs de prescription sera-t-il capable de s'affranchir de ces normes pour prescrire autant de lignes de médicaments que de besoin ? La maîtrise médicalisée consiste en effet à fournir les lignes de médicament dont un patient a besoin sans aucune autre référence. Je refuse que les mesures prises aient la moindre incidence sur l'état et les besoins de santé des Français. Je suis convaincu que la maîtrise médicalisée dans un système organisé et bien géré est sans doute la seule réponse valable car inscrite dans la durée. La maîtrise comptable a sans doute des effets à court terme mais qui ne sont en rien pérennes.

M. Gilbert BARBIER, président - Vous n'êtes donc pas favorable à l'ordonnance verte, c'est-à-dire à la consultation n'induisant pas systématiquement une ordonnance de médicaments.

M. Xavier BERTRAND, ministre de la santé et des solidarités - Des consultations se font déjà sans aucune délivrance de médicaments.

M. Gilbert BARBIER, président - L'ordonnance verte peut par exemple consister en la prise en charge par la sécurité sociale de l'adhésion à un club de gymnastique. De telles mesures sont mises en place en Nouvelle-Zélande et en Hollande.

M. Xavier BERTRAND, ministre de la santé et des solidarités - La Hollande a un taux de prescription de médicaments parmi les plus faibles au monde. Cela tient à d'autres prises en charge que médicamenteuse des patients. Le recours aux psychiatres est plus important que dans notre pays. La question que vous m'avez posée concernait la formation et l'information. S'agissant de la formation initiale, François Goulard, ministre délégué à l'enseignement supérieur, et moi-même nous sommes lancés dans un chantier partagé. Je ne vous cache pas que si la question des cursus m'intéresse, celle de leur contenu me passionne davantage encore. En tant que ministre de la santé, ce qui m'intéresse est de savoir à dix ans, à quinze ans et à vingt ans ce que les futurs praticiens auront retenu de ce qu'ils ont appris aujourd'hui. Je ne suis en effet pas persuadé qu'un certain nombre de maladies infectieuses nouvelles bénéficient de suffisamment d'heures de formation ou que la prévention trouve sa juste place dans les cursus de formation.

La formation médicale continue n'a plus vocation à être l'arlésienne de notre système de santé. Vous savez que la loi du 4 mars 2002 a rendu la FMC obligatoire pour tous les médecins afin de permettre à la fois le perfectionnement de la connaissance et l'amélioration de la qualité des soins. J'ai demandé, dès 2005, un rapport à l'Igas afin de donner un caractère opérationnel à la mise en place de cette obligation. Le cadre a été fixé dans un décret qui est, à l'heure actuelle, en cours de publication. Il prévoit les deux mécanismes suivants pour renforcer l'indépendance de la formation :

· l'agrément des organismes formateurs délivré après l'examen du dossier de demande d'agrément par les organismes de formation continue sur la base de la qualité des programmes, de la transparence des financements et de l'engagement de l'absence de promotion ;

· la validation de l'obligation de formation médicale continue pour chaque médecin.

L'évaluation des pratiques professionnelles est également liée à la formation médicale continue. En effet, un aller-retour entre la FMC et l'EPP est pratiqué afin d'enrichir les programmes. La mise en place des conseils nationaux et régionaux de FMC complète le dispositif.

En ce qui concerne le financement, je souhaite à la fois être efficace et pragmatique. Il est impératif que les financements, quelle que soit leur origine, ne puissent être admis que dans un cadre de transparence et de rigueur, ce qui garantit l'absence d'influence sur les contenus de la formation médicale continue. Comme le proposait le rapport de l'Igas, j'ai commencé à échanger avec le Conseil national de la formation médicale continue ainsi qu'avec le Leem sur le principe d'un cadre de bonnes pratiques ou d'une charte qui garantirait la transparence des financements et qui permettrait de labelliser les formations en évitant ainsi toute tentation d'utilisation des actions de formation à des fins promotionnelles.

M. François AUTAIN - Je suis absolument opposé au financement de la formation continue par l'industrie pharmaceutique.

M. Xavier BERTRAND, ministre de la santé et des solidarités - Quelle solution proposez-vous dans ce cas ?

M. François AUTAIN - La formation doit être financée sur le budget de la santé.

M. Xavier BERTRAND, ministre de la santé et des solidarités - A quelle hauteur ?

M. François AUTAIN - Je crois que 300 millions d'euros sont nécessaires.

M. Xavier BERTRAND, ministre de la santé et des solidarités - Il s'agit en réalité de 600 millions d'euros.

M. François AUTAIN - Vous avez raison. Il faut savoir ce que nous voulons. En ce qui me concerne, je suis absolument opposé à la participation de l'industrie pharmaceutique dans le financement de la formation continue et ceci pour des raisons évidentes. En effet, une charte ne permettra pas de différencie