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X - SCIENCES DU VIVANT

Le génome et le post-génome constituent le premier des deux thèmes relatifs aux sciences du vivant que vos Rapporteurs ont examiné dans la perspective de leur étude sur les besoins de TGE. Le second est celui des neurosciences, examiné ci-après.

Les éléments qui suivent ne décrivent donc pas la problématique de l'ensemble des sciences du vivant mais mettent en lumière deux aspects importants au regard des grands investissements à pratiquer.

La génomique s'est affirmée au cours de la dernière décennie en tant que discipline permettant d'appréhender la biologie à grande échelle et nécessitant encore le développement de nombreuses technologies.

Le nouvel âge marqué par le séquençage des génomes est d'abord celui d'une théorie unificatrice, celle de l'importance déterminante de l'information contenue dans les gènes.

Ce nouvel âge est aussi celui de la nécessité d'emprunter la voie nouvelle des études systématiques, qui doivent être conduites avec des outils de taille quasiment industrielle et qui supposent des niveaux d'investissements en moyens matériels et en ressources humaines entièrement nouveaux.

C'est probablement avec les sciences du vivant que la notion de TGE dans son acception actuelle rencontre le plus de difficultés. La biologie met en effet en _uvre des plates-formes technologiques et des équipements en réseau qui n'entrent pas dans la nomenclature actuelle des TGE.

Toutefois, la nécessité de passer à l'échelle industrielle dans un certain nombre de recherches en biologie, et l'impératif d'accélérer les efforts faits dans les sciences du vivant sont incontestables et multiplient de fait les besoins d'investissement pour les années à venir.

1. Les équipements lourds des sciences du vivant actuellement recensés

Selon la nomenclature des TGE du ministère de la recherche, les sciences du vivant ne comprennent pour le moment que deux TGE, à savoir d'une part la contribution française à l'EMBL (European Molecular Biology Laboratory) qui est versée par le ministère des affaires étrangères et d'autre part, un poste intitulé " sciences de la vie dans l'espace ". Mais il faut également tenir compte des investissements du programme de génomique.

1.1. La contribution française à l'EMBL

La contribution annuelle de la France à l'EMBL représente un montant de 46 millions de francs pour 2000, montant qui a connu une augmentation moyenne de 4,8 % par an depuis 10 ans (voir tableau ci-dessous).

Tableau 1 : Evolution des dépenses relatives au TGE EMBL 1

millions de francs

dépenses

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

EMBL

(TGE scientifique)

personnel

18

20

20

21

22

22

25

25

25

27

28

exploitation

13

14

14

16

16

11

12

12

13

13

13

construction

 

 

 

 

 

6

4

4

5

5

5

total

31

34

34

37

38

39

41

41

43

45

46

L'EMBL est une organisation intergouvernementale européenne fondée en 1974, modelée sur l'exemple du CERN et qui rassemble 15 pays et Israël.

L'EMBL possède 5 implantations. La première, décidée en 1974, est opérationnelle à Heidelberg depuis 1978. En 1975, la décision a été prise de créer une antenne de l'EMBL à Hambourg, dans l'enceinte de DESY (Deutsche Elektronen Synchrotron). En 1976, la construction est décidée d'une autre antenne à proximité de l'ILL (Institut Laue Langevin) à Grenoble.

En 1993, la bibliothèque de données de l'EMBL, la première au monde à rassembler systématiquement des séquences de nucléotides, a été transférée d'Allemagne à Cambridge où elle deviendra en 1997 l'EBI (European Bioinformatics Institute) sur le campus du génome du Wellcome Trust.

Enfin, un nouveau programme de génétique de la souris a été lancé en 1999 à Monterotondo, à proximité de Rome.

1.2. Les sciences de la vie dans l'espace

La nomenclature des TGE du ministère de la recherche comprend actuellement une ligne intitulée " sciences de la vie dans l'espace ", pour un montant de 155 millions de francs en 2000

Tableau 2 : Evolution des dépenses relatives au TGE " sciences de la vie dans l'espace " 2

millions de francs

dépenses

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

Sciences de la vie

dans l'espace

(TGE scientifique)

personnel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

exploitation

15

17

19

21

28

 

 

 

 

 

 

construction

86

119

139

149

140

276

213

186

188

179

155

total

101

136

158

170

168

276

213

186

188

179

155

Les informations communiquées à vos Rapporteurs ne permettent pas de se faire une idée précise de ce que recouvre ce poste de dépenses.

1.3. La structuration de la recherche génomique

Il paraît important de souligner que les investissements du programme Génomique, pourtant fondamentaux pour l'avenir des sciences du vivant, échappent au recensement des TGE dans sa version actuelle.

Ce programme pour la coordination et le développement des recherches sur les génomes comprend :

- la mise en place et le développement d'infrastructures à dimensions nationale et internationale : le centre national de séquençage (CNS-Génoscope), le centre national de génotypage (CNG) et le centre de ressources Infobiogen

- la mise en place du réseau national de génopoles

- les réseaux de recherche et d'innovation technologique : Genoplante et GenHomme.

Le réseau de génopoles, décidé lors du Comité Interministériel de la Recherche Scientifique et Technologique (CIRST) du 1er juin 1999, permet de renforcer la recherche en génomique sur tout le territoire national en assurant une complémentarité des recherches pour la génomique fonctionnelle.

Le génopole d'Evry a reçu les investissements lourds que sont le Centre national de séquençage et le Centre national de génotypage. Ces deux centres nationaux bénéficient d'un financement garanti pendant 10 ans.

On trouvera ci-dessous la répartition des crédits publics à ces programmes en 1999.

Tableau 3 : Actions incitatives en faveur des sciences du vivant en 1999

 

 

 

Action prioritaire

financement 1999

millions de francs

type d'action

Centre de génotypage

50

 

Centre de séquençage

80

 

Infobiogen

15

-

Génoplante

60

RT

Pour mémoire

Technologies appliquées à la médecine

60

ACI

Microbiologie médicale

35

ACI

Prions

15

ACI

Sida et paludisme

30

ACI

Réseau de génopoles

40

RT

Impact possible des OGM sur l'environnement

10

ACI

Total

395

 

1.4. L'évolution des crédits des TGE des sciences du vivant, un indicateur peu significatif

Les efforts des pouvoirs publics en faveur du programme Génomique n'étant pas inclus dans la nomenclature des TGE, l'évolution des dépenses annuelles des TGE des sciences du vivant, telle qu'elle est indiquée par le ministère de la recherche, n'a évidemment pas grand sens.

Figure 1 : Evolution des dépenses annuelles des TGE des sciences du vivant

Il en est de même de l'évolution de la part de TGE des sciences du vivant dans les dépenses totales.

Figure 2 : Evolution des dépenses relatives aux TGE des Sciences du vivant par rapport aux dépenses totales des TGE scientifiques et techniques

Au demeurant, il faut remarquer au plan scientifique que la contribution française au décryptage du génome humain n'atteindra au final en termes quantitatifs que quelques pour cents, alors que ses équipes de chercheurs avaient été parmi les pionniers des premières étapes du séquençage, avec les travaux précurseurs du Centre d'étude du polymorphisme humain.

Mais les crédits nécessaires à l'accélération de leurs travaux n'ont pas ultérieurement été dégagés au niveau requis, au contraire de ce qu'ont su faire d'autres pays, en particuliers les Etats-Unis mais aussi le Royaume-Uni.

2. Des besoins croissants à l'avenir en grands investissements

La post-génomique correspond à l'étape à venir de la compréhension et de l'utilisation systématique des données acquises sur le génome. Cette nouvelle étape de la recherche présente des difficultés scientifiques considérables, difficultés en tout état de cause beaucoup plus importantes que celles rencontrées au cours de l'étape précédente pour le séquençage du génome.

Pour simplifier, les recherches à venir appartiennent à trois grands domaines : l'approche structurale, l'approche génétique et l'approche biochimique.

Il est symptomatique que ces différentes étapes fassent appel à une instrumentation de plus en plus sophistiquée et à des équipements dont le poids financier est de plus en plus lourd.

2.1. L'approche structurale

La biologie structurale vient en complément direct de la mise en évidence des gènes. L'action d'un gène se faisant par l'intermédiaire d'une ou plusieurs protéines, la première étape consiste en " l'expression " du gène considéré. Celui-ci est inséré dans une bactérie adéquate, qui est ensuite cultivée de manière que la protéine étudiée soit produite en quantité suffisante. La deuxième étape est celle de la purification en vue d'isoler la protéine. La troisième étape est celle de la cristallisation, toujours difficile et quelquefois impossible dans le cas des protéines membranaires.

La structure des protéines cristallisées est déterminée le plus souvent en recourant au rayonnement synchrotron qui constitue le moyen d'investigation le plus performant à l'heure actuelle. Lorsque la protéine n'est pas cristallisable, l'on recourt alors à la résonance magnétique nucléaire ou bien aux sources de neutrons. Pour autant, la résonance magnétique nucléaire est limitée pour le moment à des poids moléculaires relativement faibles. Quant aux sources de neutrons, leurs faisceaux devront gagner en brillance pour apporter un service optimal.

L'étude des structures des protéines est en tout état de cause un des enjeux majeurs du post-génome.

Des études de deux types seront conduites, d'une part les études systématiques sur un nombre de protéines considérables résultant d'une approche quasi-industrielle et, d'autre part, des études longues et plus spécialisées sur des questions complexes comme la structure du ribosome.

L'élucidation à l'échelle industrielle des structures d'un nombre très important de protéines constitue une approche lourde et consommatrice de crédits. Certains chercheurs considèrent qu'à bien des égards, il s'agit d'une mode. Cette approche est en tout état de cause critiquée parce qu'elle aura une rentabilité réduite, puisqu'on peut s'attendre que de très nombreuses protéines dont on aura déterminé la structure se révéleront ultérieurement sans intérêt.

Mais les partisans de la démarche systématique font valoir plusieurs arguments. Cette approche entraînera en premier lieu des progrès importants dans un ensemble de technologies. En second lieu la connaissance des structures ensemencera toute la biologie, car la fonction d'une protéine est souvent liée à sa structure. Enfin, à condition de diffuser très largement les structures élucidées, la valorisation des résultats obtenus pourrait bien être supérieure aux attentes.

En tout état de cause, la course à la détermination en masse des structures des protéines a d'ores et déjà débuté. Les Etats-Unis se sont fixé comme objectif la détermination de la structure de 10 000 protéines dans les dix prochaines années. Un programme de 150 millions de dollars est déjà lancé pour les 5 ans à venir, bénéficiant à 9 sites de recherche.

La France est loin d'être inactive dans ce domaine.

La décision de construire le synchrotron de 3ème génération SOLEIL va, à un horizon que l'on espère le plus proche possible, permettre aux biologistes français de disposer des ressources nécessaires en temps d'accès à des faisceaux de rayons X - X durs, avec des brillances d'un excellent niveau.

Mais les analyses de structure devront être automatisées pour être plus rapides.

Par ailleurs, il est indispensable de développer les techniques d'expression des gènes, de purification et de cristallisation des protéines.

Ces axes de recherche et développement sont au c_ur du programme américain. L'ESRF et l'antenne grenobloise de l'EMBL y travaillent également de concert.

La coopération entre ces deux organismes au sein du Joint Structural Biology Group, a déjà permis de réaliser un microgoniomètre automatique fort utile pour le positionnement des microcristaux, et a désormais pour objectif la mise au point d'une chaîne entièrement automatisée d'installation et d'alignement optique des cristaux, d'analyse des mesures et de détermination des structures.

Au delà de cet important développement, le groupe travaille aussi à la création à Grenoble d'un laboratoire d'expression des gènes et de cristallisation de protéines dans le cadre d'un consortium associant l'ESRF, l'EMBL et dix entreprises pharmaceutiques.

Ce projet correspond à un investissement initial de 43 millions de francs et à un budget de fonctionnement, personnel compris, de 25 millions de francs. Le laboratoire, qui inclurait 30 personnes, dans un bâtiment de 1200 m², aurait pour mission la préparation des cristaux de protéines dans la perspective de leur analyse sur les lignes de lumière de l'ESRF qui serait doté d'une ligne de lumière supplémentaire à l'usage exclusif du consortium.

Formulé trop tard pour faire partie du plan stratégique de l'EMBL pour la période 2001-2005, ce projet intéresse le Wellcome Trust. Celui-ci pourrait créer un " charity trust " qui serait alimenté par les entreprises intéressées et financerait l'EMBL et l'ESRF, à qui il incomberait de réaliser et de gérer le laboratoire.

Une autre solution pourrait être la création d'une société civile rassemblant tous les protagonistes, ce qui semble préférable à l'EMBL qui tient à sauvegarder son principe de fonctionnement, à savoir des équipes peu nombreuses et mobiles dans leur activité.

Il est vraisemblable que les investissements décidés en faveur des génopoles ne suffiront pas au développement d'un tel programme dans notre pays.

Dès lors, l'aide de l'Union européenne apparaît indispensable. Elle serait d'autant plus justifiée que de nombreux observateurs estiment qu'elle devrait être répartie entre plusieurs centres européens. Or l'EMBL offre un cadre préexistant et approprié.

2.2. L'approche génétique

La deuxième catégorie d'études relatives au post-génome est celle qui a pour but l'intégration au niveau des organes ou des organismes des connaissances acquises avec la biologie structurale et la génomique fonctionnelle.

La méthode consiste à provoquer des mutations génétiques et à examiner leurs conséquences, de manière à identifier la responsabilité des gènes dans le fonctionnement des organes et des organismes.

Pour cette branche de la recherche post-génomique, les animaleries représentent un outil indispensable. Un exemple d'animalerie actuellement en fonctionnement est la " Mutant Mouse Bank " italienne, implantée près de Rome, un équipement lancé par l'Italie et au financement duquel l'Union européenne participe désormais. La souris présente l'avantage de pouvoir être mutée facilement, d'avoir une période de gestation très courte et de donner naissance à un nombre important de descendants, ce qui permet de tester les conséquences des mutations sur un grand nombre d'individus appartenant à des générations différentes.

La France a décidé et commencé la construction d'une animalerie de souris transgéniques de 4000 m² environ à Strasbourg. L'investissement correspondant est important, tant pour l'animalerie proprement dite que pour les instruments d'examen physiologique des souris. Un autre poste de dépenses conséquent est celui des personnels qualifiés de laboratoires, formés aux techniques de la physiologie, qui devront être nombreux pour examiner les animaux transgéniques.

En tout état de cause, cette animalerie de souris transgéniques devrait être complétée ultérieurement par une animalerie de primates, dont le coût serait, selon toute vraisemblance, beaucoup plus élevé.

2.3. L'approche biochimique

Le principe de l'approche biochimique est d'examiner avec quelles molécules les protéines interagissent. Ces interactions et leurs modifications explicitent la fonction biochimique des protéines.

Les techniques utilisées sont essentiellement celles de la biochimie.

Parmi les grands instruments utilisés figurent principalement ceux qui permettent les études de structures en solution et les études de dynamique, c'est-à-dire la résonance magnétique nucléaire et les sources de neutrons. Les sources de neutrons sont en particulier utilisées pour l'étude de la dynamique de réactions, pour l'étude des liaisons entre protéines et molécules d'eau ou pour celle des agrégats de protéines ou des complexes lipo-protéïques.

Ce secteur de recherche est jugé d'un intérêt stratégique par l'industrie pharmaceutique.

Les protéines sont en effet des sortes de micromachines dont la structure détermine souvent le fonctionnement. A cet égard, grâce à la greffe de molécules adéquates sur une partie précise de la protéine, il est possible de bloquer leur fonctionnement.

D'où l'intérêt de l'industrie pharmaceutique pour la connaissance non seulement de la structure des protéines mais également de leurs fonctions.

En tout état de cause, l'approche biochimique est placée dans les deux premières priorités de l'EMBL pour la période 2001-2005.

2.4. La bioinformatique

D'autres types d'investissements lourds sont requis par les sciences du vivant.

Il s'agit en premier lieu de la bioinformatique. Il s'agit des capacités de traitement, de stockage et de transmission de l'information pour gérer et exploiter la quantité gigantesque de données issues du séquençage du génome, des études de structures des protéines et de la biochimie.

Mais, à cet égard, les moyens physiques ne sont qu'un élément de solution au problème.

Il faut en réalité développer d'urgence dans notre pays des compétences humaines en bioinformatique et former des personnels compétents.

2.5. La conservation des souches

Le deuxième type d'équipements lourds est celui des bibliothèques du vivant. Les sciences de la vie exigent la mise à disposition d'infrastructures pour stocker les cellules souches. Il est également indispensable de disposer de serres de grande taille ainsi que de centres de ressources biologiques assurant le stockage de cellules et de matières biologiques indispensables pour les biotechnologies.

Les collections biologiques constituent un enjeu stratégique majeur, pour le développement des biotechnologies de la santé et du secteur agro-alimentaire.

La mise à disposition d'échantillons biologiques avec des garanties de qualité et de traçabilité est indispensable pour valider et étendre les acquis de la génomique.

Ces besoins doivent se traduisent par des investissements lourds à réaliser le plus rapidement possible. Le coût de mise en place d'une grande biothèque du vivant est évalué à 500 millions de francs, avec un budget de fonctionnement estimé à 15 millions de francs par an.

3. Le modèle d'organisation des sciences du vivant

Certains biologistes estiment que la centralisation des chercheurs dans des équipes de grande taille, ainsi qu'une coordination très étroite de celles-ci dans le cadre de grands organismes ne sont pas adaptées à la nature des recherches en biologie.

Au contraire, la répartition des efforts en de nombreuses équipes de petite taille et jouissant d'une liberté d'action importante garantit une créativité et des résultats supérieurs.

Pourtant, on peut légitimement se demander si cette forme d'organisation répartie n'a pas vécu alors que le post-génome nécessite des recherches systématiques et des moyens quasi industriels.

Certains biologistes considèrent que, si des unités de recherche de taille plus importante devront nécessairement être mises sur pied, en réalité, non seulement il faudra veiller à conserver la dissémination et l'autonomie des chercheurs dans des équipes de petite taille, mais il sera également nécessaire de limiter au maximum la taille des équipements et de les répartir au sein de réseaux maillés.

Selon cette orientation, il serait contre productif de confier à un seul laboratoire européen et même national, la responsabilité de la biologie structurale.

A titre d'exemple, dans le domaine de la biologie structurale, une fois l'expression des gènes et la purification des protéines réalisée, il serait préférable de disséminer la résolution des structures dans plusieurs centres pour atteindre une meilleure efficacité.

S'agissant de l'approche génétique, il pourrait être dangereux de construire des animaleries géantes, du seul fait des risques accrus d'épidémies dans les populations animales.

Au final, comme l'atteste la création en France du réseau de génopoles, c'est un modèle réparti que semblent appeler de leurs v_ux ces biologistes. Ceci va évidemment à l'encontre de la création de TGE au sens classique d'équipements centralisés mais ne supprime en rien les besoins d'investissements lourds de la discipline.

4. Un effort vital

Selon de nombreux observateurs qualifiés des sciences du vivant, l'Europe dispose d'une fenêtre d'opportunité de 2 à 3 ans pour rattraper son retard dans le domaine des sciences du vivant et prendre place dans la compétition mondiale en tant qu'acteur de premier plan doté d'une puissance suffisante.

Faute de relever ce défi en temps utile, l'on assistera dans le domaine de la biologie à la formation d'un monopole scientifique et industriel des Etats-Unis voire à celle d'un duopole Etats-Unis - Japon.

Dans cette compétition, l'Europe n'est pas démunie d'atouts, bien au contraire, avec une capacité d'innovation très importante. Ainsi, la première base de données de grande ampleur sur les séquences de nucléotides a été créée par l'EMBL, un an avant le NIH américain. Mais, après un démarrage très lent, le budget de la base de données américaine est trois fois et demi supérieur à celui de la base de données de l'EMBL. De même, selon toute probabilité ce n'est qu'en raison d'investissements insuffisants que la France a perdu son leadership dans le séquençage du génome.

La question financière est donc d'une importance critique. La France possède des équipes de pointe dans chacun des grands domaines de la biologie. Son retard sur le Royaume-Uni dans les sciences du vivant est d'ordre quantitatif et non pas qualitatif.

Dans ces conditions, des investissements accrus sont indispensables. Mais ils doivent s'accompagner d'efforts de formation et de recrutement considérables, pour combler des écarts d'effectifs majeurs avec les pays jouant les premiers rôles au plan mondial et pour anticiper les effets d'une vague de départs à la retraite qui s'accéléreront dans quatre à cinq ans.