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La grippe A (H1N1)v : Retours sur « la première pandémie du XXIe siècle » (annexes)

29 juillet 2010 : Grippe A - La grippe A (H1N1)v : Retours sur « la première pandémie du XXIe siècle » (annexes) ( rapport de commission d'enquête )

Rapport n° 685 (2009-2010) de M. Alain MILON, fait au nom de la Commission d'enquête sur la grippe A, déposé le 29 juillet 2010

Disponible au format PDF (7 Moctets)


N° 685

SÉNAT

SESSION EXTRAORDINAIRE DE 2009-2010

Rapport remis à Monsieur le Président du Sénat le 29 juillet 2010

Enregistré à la Présidence du Sénat le 29 juillet 2010

Dépôt publié au Journal Officiel - Édition des Lois et Décrets du 30 juillet 2010

RAPPORT

de la commission d'enquête (1) sur le rôle des firmes pharmaceutiques dans la gestion par le Gouvernement de la grippe A (H1N1)v, créée sur la demande du groupe Communiste, Républicain et Citoyen et des sénateurs du Parti de Gauche, dont la Conférence des Présidents a pris acte le 10 février 2010, en vertu de l'article 6 bis, alinéa 3, du Règlement du Sénat.

Tome II : annexes

Président

M. François AUTAIN,

Rapporteur

M. Alain MILON,

Sénateurs.

(1) Cette commission est composée de : M. François Autain, président ; M. Alain Milon, rapporteur ; MM. Claude Domeizel, Jean-Jacques Jégou, vice-présidents ; Mmes Odette Herviaux, Christiane Kammermann, secrétaires ; M. Gilbert Barbier, Mme  Marie-Christine Blandin, MM.  Christian Demuynck, Marcel Deneux, Guy Fischer, Bruno Gilles, Jean-Pierre Godefroy, Michel Guerry, Mme  Marie-Thérèse Hermange, MM.  Alain Houpert, Serge Lagauche, Marc Laménie, Jacky Le Menn, Mme  Patricia Schillinger, M.  Alain Vasselle.

I. PROCÈS-VERBAUX DES AUDITIONS DE LA COMMISSION D'ENQUÊTE

Audition de MM. Thierry COUDERT,
directeur général de l'établissement de préparation
et de réponse aux urgences sanitaires (EPRUS)
et Claude AVARO, directeur général adjoint
(mardi 23 mars 2010)



Huis clos demandé
Audition de M. Noël RENAUDIN,
président du Comité économique des produits de santé
(mardi 23 mars 2010)

M. François Autain, président - Mes chers collègues, nous accueillons M. Noël Renaudin, président du CEPS qui, comme a eu l'occasion de l'indiquer Mme la ministre de la santé et des sports a pris une part importante à la négociation des contrats de fourniture de vaccins H1N1.

Conformément aux termes de l'article 6 de l'ordonnance du 17 novembre 1958 relative au fonctionnement des assemblées parlementaires, M. Noël Renaudin prête serment.

M. François Autain, président - Je vous remercie.

Je vous propose de commencer votre audition par un exposé liminaire puis de répondre aux questions de notre rapporteur, M. Alain Milon, et des membres de la commission.

Vous avez la parole.

M. Noël Renaudin - Je vous remercie M. le président. Je tiens tout d'abord à préciser que le Comité économique des produits de santé n'a joué aucun rôle, ni direct, ni indirect, dans la gestion de la crise de la grippe H1N1 ou dans l'acquisition de vaccins car ce n'est pas son métier.

Ses compétences, définies par la loi, consistent essentiellement à fixer les tarifs des médicaments ou des dispositifs médicaux remboursables mais ne s'étendent pas à l'achat de médicaments ou de vaccins pour le compte de l'Etat quand il est nécessaire de le faire. Dans ce cas, l'organisme compétent est l'EPRUS.

C'est donc à titre personnel, intuitu personae, que le ministère de la santé m'a demandé, à l'été 2009, de venir en appui de l'EPRUS pour finaliser les contrats d'acquisition des vaccins, ce que j'ai fait pendant une brève période de temps.

Je dirai d'abord quelques mots sur les rapports qui existent « en régime de croisière » entre les pouvoirs publics et l'industrie pharmaceutique, qui sont des rapports conduits avec des institutions et selon des procédures qui garantissent que ces rapports sont à la fois conformes à l'éthique et en adéquation avec l'intérêt général.

J'en viendrai ensuite au cas spécifique des contrats d'acquisition de vaccins, en insistant sur le fait que, dans ce cas, les rapports n'ont pas changé : on est toujours dans le contexte des rapports entre industrie et pouvoirs publics, qui sont des rapports sains.

Les rapports généraux entre l'industrie pharmaceutique et les pouvoirs publics se déroulent sur deux plans bien distincts dont les procédures ne se confondent pas, le plan au sens large de la politique industrielle et de la recherche, dans laquelle l'Etat, tout naturellement, a affaire aux entreprises pharmaceutiques - et la politique de santé et d'assurance maladie, dans la cadre de laquelle les rapports entre l'Etat et les entreprises pharmaceutiques sont des rapports de client à fournisseur : l'Etat négocie, prend des décisions vis-à-vis de l'industrie pharmaceutique en tant que fournisseur.

Ces deux aspects des rapports entre l'Etat et les pouvoirs publics en général et l'industrie pharmaceutique sont distincts.

Ce n'est pas par hasard car c'est justement en raison des risques qui pouvaient être attachés à la conduite, sous l'autorité directe ou indirecte des ministres, des prix et des tarifs dans des perspectives de politique industrielle ou de localisation d'entreprises au niveau régional ou local que, en 1993, le Gouvernement a décidé de créer le Comité économique du médicament, devenu CEPS en 2001, lorsqu'on lui a confié en outre la responsabilité des tarifs des dispositifs médicaux.

Cette distinction est importante.

Concernant la politique industrielle et la politique de recherche, les entreprises du médicament sont traitées comme les autres. Elles ont droit aux mêmes dispositifs et mesures incitatives, qui sont conduits selon des procédures publiques connues, et dont elles bénéficient lorsqu'elles remplissent les conditions pour cela.

Lorsque les entreprises du médicament demandent à bénéficier du crédit impôt-recherche, elles remplissent les mêmes dossiers que les entreprises des autres secteurs et obtiennent ce à quoi elles ont droit. Il en est de même pour la législation tendant à favoriser l'installation des entreprises dans certaines zones, au titre de l'aménagement du territoire, et pour beaucoup d'autres dispositifs.

Le second aspect des rapports entre les pouvoirs publics et l'industrie pharmaceutique concerne la fixation de ses tarifs aussi bien en médecine de ville que pour les médicaments distribués à l'hôpital.

Ces rapports ont été au fil du temps aménagés et encadrés de sorte que les pouvoirs publics soient insoupçonnables.

Cet encadrement s'est fait sur la base d'un certain nombre de principes qui sont la collégialité, la transparence et le contrôle juridictionnel. Les décisions prises par les pouvoirs publics vis-à-vis de l'industrie pharmaceutique le sont dans ce contexte.

Dans ce cadre, les rapports de l'Etat et de l'assurance maladie avec les entreprises pharmaceutiques sont banals : ces entreprises sont des entreprises capitalistes mues par le profit, qui interviennent sur le marché international - la France n'est pas une île de ce point de vue. Nous sommes sur un marché ouvert.

Pour mettre en oeuvre ces rapports, un certain nombre d'institutions se sont progressivement mises en place au fil du temps, toujours avec la même perspective de garantir l'éthique et l'efficacité des rapports entre l'industrie et les pouvoirs publics. Je peux citer la séparation des évaluateurs et des tarificateurs, qui constitue une spécificité française de grande portée : ce ne sont pas les mêmes personnes ni les mêmes institutions qui sont chargées des aspects purement économiques et de la négociation ou qui ont à dire si un médicament - ou un vaccin - présente un intérêt, de quelle nature et de quelle ampleur, par rapport à ce qui existe déjà.

Second élément : bien que l'indépendance intellectuelle de la commission de la transparence n'ait guère été contestée, l'Etat a cependant jugé utile, en 2004, de l'intégrer à la Haute Autorité de santé (HAS), créée à l'époque, dont l'indépendance réelle a été affirmée. Le CEPS, quant à lui, n'est pas une autorité indépendante puisqu'il obéit aux orientations générales des ministres, mais il jouit d'une certaine autonomie dans la fixation individuelle des prix ou des tarifs lorsqu'il s'agit de rembourser les médicaments. Cette autonomie - qui est selon moi un confort pour les pouvoirs publics - n'est jamais mise en cause.

Voici donc le cadre dans lequel s'exercent quotidiennement les rapports entre pouvoirs publics et industrie.

L'application de toutes ces règles et de toutes ces procédures fait-elle que les décisions sont parfaites ? Bien sûr que non ! Je ne sais d'ailleurs pas quel type d'institution pourrait garantir la perfection des décisions mais cela garantit - ce qui n'est pas négligeable - le fait que les décisions sont prises de bonne foi, motivées de façon explicite à partir de critères d'intérêt général et laissent peu d'espace - pour ne pas dire aucun - au manquement à la probité.

C'est ce système qui a été mis en place par les pouvoirs publics progressivement pour offrir ces garanties.

Le cas spécifique de l'acquisition des vaccins H1N1 s'est inscrit dans le même cadre de rapports sains et comptables entre l'Etat et ses fournisseurs.

Tout d'abord, il est indispensable, pour exprimer une opinion sur les aspects économiques de l'acquisition des vaccins et la nature des contrats, de rappeler le contexte concurrentiel de l'affaire. Il s'agit d'un contexte dans lequel la demande était beaucoup plus importante que l'offre. Tous les pays n'aspiraient qu'à une chose : avoir vite des vaccins et, dans le cas de la France, beaucoup de vaccins.

C'est dans ce contexte qu'ont été conclus les contrats passés essentiellement avec trois entreprises : GSK, Sanofi Pasteur et Novartis.

Il me semble que trois éléments des contrats qui peuvent soulever un certain intérêt : le prix, les clauses spécifiques et la question des tranches optionnelles.

Je suis intervenu entre fin juin 2009, période importante de la finalisation des contrats, et les 7 et 8 juillet 2009, dates de deux réunions tenues en ma présence à l'EPRUS, pour mettre la dernière main aux contrats passés avec GSK et Novartis. Je n'ai pas participé directement à la discussion avec Sanofi Pasteur.

Mon intervention sur les prix a été modeste, en réalité, mais je l'assume ; elle a consisté à dire au ministère de la santé, qui me l'avait demandé, que ces prix ne me paraissaient pas abusifs. Je suis prêt à répondre à toutes les questions pour expliquer pourquoi je l'ai dit à l'époque et pourquoi je continue à le dire.

Le second élément de ces contrats porte sur les clauses qui ont été évoquées. Je ne doute pas que le directeur de l'AFSSAPS vous en dise aussi beaucoup, ayant été comme moi associé à la finalisation de ces contrats.

Mon rôle essentiel dans cette affaire a été de faire supprimer la clause la moins acceptable dans les contrats types proposés à la France comme aux autres Etats, qui était une clause d'irresponsabilité des entreprises, y compris en cas de défectuosité des vaccins.

Les contrats initiaux étaient rédigés de telle manière que, outre les clauses d'irresponsabilité sur les effets secondaires - dont vous parlerez probablement -, il existait une clause proprement choquante qui voulait que, même si le vaccin n'avait pas été fait selon les règles de l'art, ce n'était pas la faute des laboratoires que nous avions contraints à agir dans l'urgence.

Je pense avoir joué un petit rôle dans la suppression de cette clause, pour laquelle il nous était objecté par les entreprises, notamment GSK, qu'elles ne pouvaient la changer, étant tenues par une sorte d'égalité de traitement entre leurs clients au niveau mondial. Je pense que le fait que je sois intervenu a compté. Nous leur avons dit que cette clause était insupportable, qu'elle serait certainement annulée en cas de contentieux et qu'il valait donc mieux ne pas la faire figurer dans le contrat initial.

Le troisième point concerne la question des tranches optionnelles. Je sais que l'on a considéré que si elles avaient existé, il aurait été plus facile de ne pas les lever et d'arrêter les commandes. Bien entendu, on y a pensé ! J'espère que personne ne fera l'injure à l'administration de croire qu'elle n'a pas eu l'idée de tranches optionnelles. La réalité est qu'en juin-juillet 2009, la préoccupation centrale de l'Etat était d'avoir très vite de grosses quantités. La décision avait été prise de vacciner tout le monde...

M. François Autain, président - Ceux qui le souhaitaient !

M. Noël Renaudin - Tout le monde, à l'exception de ceux qui ne le voulaient pas !

M. François Autain, président - C'est exprimé différemment mais cela revient au même !

M. Noël Renaudin - La volonté des pouvoirs publics était d'avoir rapidement des vaccins. Dans le contexte défavorable dans lequel se situait la demande de l'Etat par rapport à l'offre de vaccins, plus on en commandait de manière ferme, plus on les avait tôt.

C'est pourquoi on a eu des tranches optionnelles mais celles-ci étaient livrables assez tard dans le temps, à une époque et en un moment où il était raisonnable de penser que l'offre serait devenue plus abondante.

Pour des raisons de contraintes de fabrication, on savait que l'offre serait peu abondante en septembre, octobre et novembre, qu'en décembre on commencerait à disposer des vaccins et qu'on en aurait probablement autant qu'on en voulait en janvier, février et mars.

C'est pourquoi les tranches optionnelles ont concerné les quantités qui permettaient, dans le cas de la France, de dépasser si nécessaire 94 millions de doses, avec 30 millions de plus. On avait donc la possibilité d'acheter 124 millions de doses de vaccins.

Si on avait voulu des tranches optionnelles pour une part plus importante de la commande, par exemple une tranche ferme à 10 millions avec GSK et le reste en option, on n'aurait pas été servi. C'est le sentiment que chacun avait. Il a fallu se battre pour faire inscrire dans les contrats un calendrier même indicatif.

M. François Autain, président - Sans pénalité de retard ?

M. Noël Renaudin - Sans pénalité de retard.

M. François Autain, président - Cela a-t-il une valeur ?

M. Noël Renaudin - Oui, je le pense.

M. François Autain, président - Cela a-t-il été respecté ?

M. Noël Renaudin - La vérité - que vous avez certainement apprise de l'EPRUS - est que Sanofi Pasteur, contrairement à ce que l'on redoutait, a été plutôt rapide et que GSK, contrairement à ce qu'on espérait, a été un peu lent.

M. François Autain, président - Comme quoi on peut se tromper !

M. Noël Renaudin - En effet.

J'en ai terminé de mon exposé liminaire.

M. François Autain, président - Merci.

On peut ne pas être d'accord avec la première partie de votre exposé mais cela nécessiterait de créer une nouvelle commission d'enquête.

Vous avez évoqué la probité. Je suis d'accord avec vous. Je pense que ce serait encore plus facile à appliquer si les experts qui conseillent les laboratoires n'étaient pas les mêmes que ceux qui conseillent les instances publiques et les autorités sanitaires !

M. Noël Renaudin - D'un point de vue économique, je suis expert dans cette affaire mais vous savez que je n'ai pas de relations avec les laboratoires.

M. François Autain, président - C'est pourquoi je ne vous l'ai pas demandé. Vous le savez, chaque fois que l'on s'exprime, on doit maintenant décliner ses liens d'intérêts, mais vous savez, par ailleurs, que beaucoup d'autres experts ont des liens d'intérêts. Je pense que cela jette une ombre sur la probité des contrats et des prix qui peuvent être fixés.

M. Noël Renaudin - Pour ce qui est des prix, je me porte fort de la probité et de l'absence de liens d'intérêts des personnes qui appartiennent au CEPS.

Par ailleurs, je souhaite répéter que les règles de collégialité, de transparence et de contrôle juridictionnel sont un puissant moyen pour rendre les manoeuvres difficiles. Il est difficile de raconter des histoires à vingt personnes qui siègent dans la commission de la transparence.

M. François Autain, président - Vous n'avez pas tout à fait tort et j'aurais tendance à suivre les avis de la commission de la transparence puisque selon eux, 95 % des médicaments qui sont mis sur le marché aujourd'hui ne sont pas plus efficaces que ceux qui existent déjà ! Ce que je comprends moins, c'est que ces médicaments qui ne sont pas mieux que les autres sont vendus beaucoup plus cher !

M. Noël Renaudin - Vous me permettrez de répondre à cela dans le cadre d'un autre débat !

M. François Autain, président - On créera donc une nouvelle commission d'enquête !

Pour la partie qui nous concerne, je passe la parole à M. le rapporteur.

M. Alain Milon, rapporteur - Aviez-vous déjà été associé à la négociation des contrats passés en 2005 en prévision de la grippe H5N1 ?

M. Noël Renaudin - Non.

M. Alain Milon, rapporteur - Quels éléments ont été pris en compte pour la négociation et la fixation des prix des vaccins proposés par les quatre laboratoires fournisseurs ?

M. Noël Renaudin - Vous avez à juste titre fait remarquer que des contrats relatifs à la grippe H5N1 avaient été conclus auparavant entre certains Etats et différentes entreprises.

Le système n'a d'ailleurs pas été entièrement symétrique. GSK avait des contrats de réservation de vaccins H5N1 avec les Anglais et les Allemands mais pas avec nous, qui avions des contrats de réservation avec Novartis et Sanofi Pasteur. Le paysage n'est donc pas simple mais ces contrats existaient et pouvaient être activés par des avenants simples.

Les prix des doses avaient été fixés dans ces contrats. La commande du vaccin GSK a été notre plus grosse commande - 50 millions de doses. Le contrat a été passé, notamment avec les Anglais et les Allemands, à un prix ferme de 7 euros en mars 2006. Avec les Anglais, le prix était exprimé en livres sterling mais correspondait à l'époque à 7 euros, soit 4,83 livres environ, la livre étant à l'époque à 1,45 euro.

Lorsque le moment est arrivé de commander des vaccins, la France n'avait pas réservé de vaccins auprès de GSK. Mais, compte tenu des quantités, il était certain que l'on n'en aurait pas assez. Il fallait donc contracter avec GSK qui nous a dit, dans un premier temps, qu'il devait d'abord servir les Anglais et les Allemands qui avaient réservé. L'un des éléments de la discussion a consisté à obtenir, sur la production d'une usine de GSK, un droit de tirage suffisant pour ce que voulait l'Etat mais à un prix qui n'était plus discutable. Nous avons obtenu de ne pas payer les droits de réservation qu'avaient payés, nous disait-on, les Allemands et les Anglais pour le Pandemrix.

Ce qui a été négocié, c'est l'absence de compensations du fait que l'on n'avait pas payé de droits de réservation. Quant au prix lui-même, j'ai considéré qu'il n'était pas abusif. C'est ce que j'ai dit au ministère de la santé à l'époque. Pourquoi ? En premier lieu, l'élément de référence était le vaccin saisonnier. Les modes de fabrication sont en effet très voisins. Les vaccins saisonniers, en Europe, coûtent 7 euros, prix sortie d'usine, hors taxe et frais de distribution. Ce vaccin n'a toutefois pas le même prix partout, tous les pays n'ayant pas les mêmes mécanismes de fixation des prix.

M. François Autain, président - Les chiffres que j'ai pour les prix en officine, en France, sont entre 5,29 et 6,79 euros la dose !

M. Noël Renaudin - Mais on est sur un marché international ! Nous avons obtenu de payer le vaccin H1N1 à un prix européen de vaccin saisonnier.

En Europe, le vaccin saisonnier coûte entre 11 et 12 euros en Allemagne, entre 5 et 7 livres en Angleterre, ce qui faisait à l'époque 9 à 10 euros ; il coûtait 4,50 à 6,50 euros en Italie, l'Allemagne et le Royaume Uni pratiquant la liberté du prix des médicaments et des vaccins.

En France, il coûtait 4,10 euros. Je connais bien le prix fabricant, que le CEPS a négocié. Tous les vaccins - sauf un, qui est un peu adjuvé - coûtent en France 4,10 euros à la sortie d'usine.

Nous n'avons donc pas obtenu un prix français. Nous nous sommes assurés que nous n'étions pas victimes de discrimination mais nous n'avons pas obtenu pour ce vaccin, compte tenu du contexte du marché, le prix que nous avions obtenu pour le vaccin saisonnier il y a un certain nombre d'années, du fait de la concurrence qui existe pour le vaccin saisonnier.

M. François Autain, président - La pandémie est donc plus intéressante pour l'industrie que l'épidémie !

M. Noël Renaudin - Non, mais je n'ai probablement pas été assez clair.

Le prix du vaccin H1N1 a été fixé par chaque entreprise, dans l'ordre de grandeur de son prix de vente des vaccins saisonniers mais il s'est agi d'un prix unique en Europe.

Les pays qui avaient des vaccins saisonniers peu chers, comme la France, ont payé le vaccin pandémique plus cher ; les pays qui avaient un vaccin saisonnier cher ont payé le vaccin pandémique moins cher. Ainsi, les Allemands, au lieu de payer 11 ou 12 euros le vaccin H1N1, l'ont payé 7 euros seulement.

M. François Autain, président - Le vaccin pandémique est plus cher que le vaccin saisonnier.

M. Noël Renaudin - Uniquement en France. Il est moins cher en Allemagne et en Angleterre. Le prix est unique en Europe mais, en France, nous bénéficions d'un prix bas pour les vaccins saisonniers.

M. François Autain, président - Qui a fixé le prix européen ?

M. Noël Renaudin - Ce sont les entreprises qui ont fixé le prix en Europe de façon assez réaliste.

Que peut-on dire sur la différence entre les prix des vaccins saisonnier et pandémique d'un point de vue économique et d'un point de vue de rentabilité pour les entreprises ? Les coûts de fabrication sont les mêmes. En revanche, l'amortissement du développement n'est pas du tout le même. GSK a développé un vaccin H5N1 et n'en a jamais vendu une boîte ! Personne ne sait, aujourd'hui, combien les laboratoires vont pouvoir gagner d'argent - s'ils en gagnent - sur le vaccin H1N1.

M. François Autain, président - Si tout le monde se comporte comme le Gouvernement français, c'est une catastrophe !

M. Noël Renaudin - En quel sens ?

M. François Autain, président - En ce sens que la France a résilié une partie de ses commandes. Cela crée un manque à gagner considérable pour les laboratoires.

M. Noël Renaudin - Je ne souhaite pas interférer avec des discussions qui, à ma connaissance, ne sont pas closes...

M. François Autain, président - Elles ne sont donc pas closes ?

M. Noël Renaudin - Je pense que ce sera à Mme Roselyne Bachelot-Narquin de le dire. A ma connaissance, avant-hier, elles ne l'étaient pas. J'ai lu dans le Figaro qu'elles l'étaient. J'attendrai donc de le savoir par la voie officielle.

M. Alain Milon, rapporteur - Mme Roselyne Bachelot-Narquin l'a annoncé à l'Assemblée nationale tout à l'heure.

M. Noël Renaudin - J'attendrai de le savoir par la voie officielle !

Tous les gouvernements ont renégocié les contrats devant la réalité de cette affaire, la France comme les autres. Notre droit public le permet. Ce n'est pas choquant. Les entreprises qui contractent avec l'Etat - même les entreprises pharmaceutiques - savent que l'Etat peut, pour des motifs d'intérêt général, résilier un contrat qu'il a passé sous réserve d'une juste indemnité. Ce qui a fait l'objet de discussions qui, à ma connaissance, ne sont pas tout à fait terminées, c'est le montant de l'indemnité.

Supposons que les choses se soient passées autrement - car personne ne pensait que l'on en arriverait là en juillet 2009. Il n'en reste pas moins vrai, pour apprécier l'équilibre économique de cette affaire, que si l'amortissement du développement du vaccin pandémique ne se fait que sur la campagne 2009, les laboratoires ont du souci à se faire !

Les entreprises ne se sont pas précipitées pour transformer leur capacité de production de vaccins saisonniers en vaccins H1N1. Des entreprises comme Sanofi Pasteur sont très puissantes sur le marché du vaccin saisonnier...

M. François Autain, président - Il faudrait donc baisser les prix ?

M. Noël Renaudin - Les prix, en France, sont de beaucoup les plus bas en Europe pour les vaccins saisonniers. Il existe un fournisseur espagnol, Estève, qui vend le vaccin saisonnier 3,90 euros, un peu moins cher que le prix fixé en France mais le marché espagnol est plus haut en moyenne. Les marges de manoeuvre actuelles pour baisser le prix des vaccins saisonniers sont donc faibles, de mon point de vue.

M. Alain Milon, rapporteur - Les clauses de limitation de la responsabilité des producteurs ont-elles eu pour contrepartie une limitation des prix ?

Les écarts de prix entre les différents vaccins paraissent-ils justifiés ?

Les clauses de confidentialité des prix qui semblent avoir été imposées par tous les fournisseurs à tous les Etats acheteurs de vaccins H1N1 sont-elles habituelles dans ce genre de contrat ? Peuvent-elles faire obstacle à l'équité d'accès aux vaccins pandémiques ?

M. Noël Renaudin - Je ne suis pas sûr de pouvoir objectiver les raisons des différences de prix entre vaccins.

Il existe une différence entre le vaccin Novartis et les autres qui réside dans le fait qu'il est fourni avec une seringue et une aiguille - mais cela ne coûte presque rien et ne peut donc pas expliquer la différence de prix.

Le vaccin de GSK comporte un adjuvant. GSK a dit que l'essentiel du prix était constitué par l'adjuvant. C'est de l'affichage car l'adjuvant n'est pas vendu seul. Vaccin et adjuvant forment un tout. Le vaccin adjuvé coûte 7 euros et le vaccin non adjuvé 6,25 euros.

On ne peut expliquer le prix des médicaments par leur coût de fabrication. Les prix des médicaments répondent pour une part à la loi de l'offre et de la demande. L'objectif de l'Etat, à l'époque, était d'obtenir le plus vite possible des quantités de vaccins.

Les différences de prix entre vaccins n'ont d'autres explications que l'intuition des entreprises, lorsqu'elles se sont mises sur le marché et ont proposé des contrats. Elles avaient des idées différentes sur le prix.

Cela entraîne-t-il des inégalités d'accès ? Non, bien sûr. Rien ne permet de dire aujourd'hui qu'il y a entre les vaccins des différences significatives de rapport bénéfice-risque et tous ceux qui le voulaient ont été servis.

Par ailleurs, les prix ont été construits de la manière que j'ai déjà indiquée. Les clauses de non-responsabilité étaient, pour une part, compréhensibles, du fait du temps minimum laissé aux essais cliniques : les laboratoires ne voulant pas être poursuivis et ruinés en cas d'effets secondaires inattendus.

Mme Marie Thérèse Hermange - Vous avez dit que le prix était un prix européen et fixé en fonction des quantités fournies ?

M. Noël Renaudin - Non, le prix était totalement indépendant des quantités fournies ; ce qui dépendait des quantités commandées, c'était la rapidité de fourniture des vaccins.

Mme Marie Thérèse Hermange - Pourquoi l'avis de l'Agence européenne des médicaments indiquant qu'il fallait une dose au lieu de deux a-t-il été donné aussi tardivement alors qu'il y avait vingt-deux personnes autour de la table ? Toute la politique du médicament étant définie au niveau européen, pourquoi la décision n'a-t-elle pas été prise au moment opportun ?

M. François Autain, président - Alors qu'aux Etats-Unis, on le savait en septembre !

M. Noël Renaudin - Je suis incapable de répondre à cette question, qui n'est pas du tout de ma compétence.

M. Jean Jacques Jégou - Vous êtes un expert des prix et vous avez dit que les aiguilles et les seringues coûtent très peu de chose. Je suis entièrement d'accord avec vous ! Comment se fait-il alors qu'on n'ait pu obtenir des doses individuelles prêtes à injecter ? Un laboratoire en a d'ailleurs fourni ; cela aurait peut-être pu éviter à nos concitoyens cinq à six heures de queue !

Vous avez évoqué par ailleurs la capacité des laboratoires de transformer le vaccin H5N1 en H1N1. Comment se fait-il que nous ayons encore reçu, en janvier 2010, 1,5 million de doses de H5N1 alors que la pandémie n'est pas survenue dans notre pays ?

Troisième question plus délicate : en votre âme et conscience, considérez-vous que dans cette affaire - même si, au moment où on a livré les doses, on ne pensait pas se trouver dans cette situation - le fait de pouvoir faire fonctionner la clause de droit public en résiliant la commande de cinquante millions de doses risque de créer des difficultés particulières pour les laboratoires, compte tenu des prix tirés que vous avez indiqués ? Cela ne risque-t-il pas de changer les rapports entre pouvoirs publics et laboratoires ?

M. Noël Renaudin - Concernant les différences de prix, je ne peux que répéter ce que j'ai déjà dit : les prix de Novartis et de Sanofi Pasteur ont été réactivés, car ils figuraient déjà dans les contrats de 2005. Quand on m'a demandé mon avis sur les prix, à l'été 2009, j'ai répondu qu'ils n'étaient pas abusifs. Je ne pensais pas qu'on pouvait obtenir mieux.

Si ces prix avaient été dramatiquement élevés, je l'aurais dit. Je pense que j'aurais été capable de le faire comprendre aux entreprises que je connais bien et qui me connaissent bien ; cela aurait peut-être changé les choses. Je suis obligé d'employer le conditionnel car les entreprises ont été selon moi raisonnables, chacune avec sa vision des choses. C'est ce que j'ai constaté et dont j'ai fait part à la ministre de la santé.

Je rappelle aussi que le Gouvernement attachait, avec raison, une grande importance à la diversité des approvisionnements.

Concernant les livraisons actuelles de vaccins H5N1, je ne puis pas vous répondre. Je ne suis pas au courant.

S'agissant de la situation des laboratoires après les résiliations, j'ai joué un rôle relativement modeste dans cette opération ; néanmoins, on m'avait demandé mon avis. Je l'ai donné, et il a été suivi, concernant le nombre de doses à résilier par entreprise. J'ai proposé de résilier au prorata des vaccins non livrés, ce qui était désavantageux pour GSK et qui le sanctionnait d'une certaine manière pour son retard de livraison.

Je me souviens de ma discussion avec les dirigeants de GSK au moment où la décision de Mme Roselyne Bachelot-Narquin se préparait. Ils pensaient être en avance sur les livraisons de Sanofi Aventis et ont été fort contents que je propose la règle du prorata. Lorsqu'ils se sont aperçus qu'ils étaient moins bien placés sur ce critère, ils ont déchanté mais ils sont restés beaux joueurs et ont estimé que le critère était raisonnable.

Cela va-t-il compliquer les rapports de l'Etat et notamment du CEPS avec les laboratoires ? Je ne le pense pas...

M. François Autain, président - Non, ils ont trop besoin de vous !

M. Noël Renaudin - Je ne crois pas que cela compliquera nos rapports. Il y a un peu d'amertume chez tel ou tel - ils ne se privent d'ailleurs pas de le faire savoir - mais nous sommes dans la fourchette basse de ce qui me paraît être la juste indemnité de résiliation. Les chiffres annoncés par la ministre de la santé sont, de mon point de vue, dans la fourchette de ce qui doit pouvoir être accepté en application de notre droit.

M. François Autain, président - Avant de nous quitter, je voudrais vous conseiller la lecture de « Pharmaceutiques » qui est, comme vous le savez, le magazine du LEEM (les entreprises du médicament) qui indique - sans doute à tort - que le prix du vaccin H1N1 en Angleterre est de 5,80 euros et que le vaccin contre la grippe saisonnière est du même ordre !

Il n'est donc pas plus cher que chez nous ! Vous avez dit que le vaccin saisonnier était en France le moins cher d'Europe, cela n'est donc pas exact !

M. Noël Renaudin - Je vous le confirme, c'est vrai ! Je rappelle que le contrat de mars 2006 avec les Anglais a été passé à 7 euros ; à l'époque, cela représentait 4,83 livres. Il était normal que GSK - entreprise d'origine anglaise - et le gouvernement anglais contractent en livres sterling. Personne n'aurait compris qu'ils contractent en euros ! Et il se trouve que ce prix était de l'ordre de grandeur de celui du vaccin saisonnier. Depuis, la livre, qui valait alors 1,45 euro, vaut maintenant 1,10 euro. Mais le prix n'a pas changé en livres pour les Anglais...

M. François Autain, président - Je parlais du vaccin saisonnier...

M. Noël Renaudin - Son prix n'a pas changé non plus !

M. François Autain, président - Il n'est donc pas plus élevé que chez nous !

M. Noël Renaudin - Pour beaucoup de médicaments, les entreprises n'ont pas relevé leurs prix à mesure que la livre se dépréciait.

M. François Autain, président - Je ne suis pas sûr d'avoir tout compris, mais nous aurons sans doute l'occasion d'en reparler ! Je vous remercie en tout cas, M. le président, pour les informations que vous nous avez apportées.

Audition de Mme Roselyne BACHELOT-NARQUIN,
ministre de la santé et des sports
(mardi 23 mars 2010)

M. François Autain, président - Nous accueillons Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre de la santé et des sports, que je remercie d'avoir bien voulu répondre à notre invitation.

Vous avez souhaité, madame la ministre, être accompagnée de M. Didier Houssin, directeur général de la santé, afin qu'il puisse, le cas échéant, compléter vos réponses sur certains points techniques. Nous y voyons, même s'il ne s'agit pas d'une démarche habituelle, le souci de nous répondre le plus concrètement possible et nous vous savons gré, naturellement, de ce souci.

Aujourd'hui, cependant, c'est surtout la ministre de la santé que nous souhaitons entendre. Nous avons prévu d'entendre demain M. le directeur général de la santé et peut-être pourra-t-il nous apporter alors certaines des précisions techniques que vous estimeriez nécessaires pour éclairer vos propos.

Conformément aux termes de l'ordonnance du 17 novembre 1958 relative au fonctionnement des assemblées parlementaires, Mme Roselyne Bachelot-Narquin et M. Didier Houssin prêtent serment.

M. François Autain, président - Je vous remercie.

Je vous propose de commencer cette audition par un bref exposé liminaire et de répondre ensuite aux questions du rapporteur et des membres de la commission. En introduction à ce dialogue, sans doute serait-il utile, madame la ministre, que vous nous précisiez quelle a été, dans la gestion gouvernementale de la crise pandémique, le rôle propre de la ministre de la santé, quelles décisions étaient de votre ressort, quelles responsabilités vous incombaient - et j'imagine qu'elles étaient importantes compte tenu de la nature de cette crise.

Vous avez la parole.

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Merci.

Monsieur le président, monsieur le rapporteur, mesdames les sénatrices, messieurs les sénateurs, expertise, indépendance, industrie et laboratoires pharmaceutiques, stocks de vaccins, coût, financement : tous ces aspects, vous avez commencé à les aborder et vous continuerez à le faire dans les prochaines semaines.

Aujourd'hui, c'est d'éthique, de justice et de responsabilité dont je veux vous parler, en un mot, c'est l'idée que je me fais de mon rôle de ministre de la santé et que je veux défendre devant vous.

Plus que les autres, les situations de tension questionnent nos valeurs et notre conception de l'existence.

En tant que responsable politique, je considère que la protection de tous et de chacun est un impératif absolu.

Cet impératif n'a pas surgi en avril 2009, lorsque l'alerte a été donnée. Il est le fruit de mon histoire et à l'origine de mon engagement politique.

Tout au long de ma vie, dans les combats que j'ai menés, j'ai voulu défendre cet impératif avec détermination, avec passion, avec conviction. Pour répondre à la menace sanitaire que nous avons traversée, j'ai fait des choix exigeants. J'ai fait le choix de protéger d'abord la santé de mes concitoyens - hommes et femmes, enfants et adultes, malades et bien portants - plutôt que d'envisager le seul coût financier. J'assume ces choix.

Avec le Gouvernement, j'ai fait le choix de préparer la France à affronter une menace sanitaire plutôt que celui d'improviser. Là encore, je l'assume.

Je crois que c'est précisément ce qu'attendent nos concitoyens de leur ministre de la santé : qu'avant tout, il protège leur santé. Pour ce faire, j'ai refusé les préjugés et les certitudes. J'ai préféré la prudence, l'analyse, l'honnêteté, l'exigence et l'ouverture du champ des possibles, de tous les possibles.

Faut-il le rappeler, un choix est un acte engagé. Pleinement consciente de cela, j'ai tenu, à chaque étape, à expliquer ce que je faisais, comment je le faisais et surtout pourquoi je le faisais.

Régulièrement, avec le maximum de pédagogie, de transparence, j'ai voulu rendre compte à nos concitoyens, dans le détail, de la politique de gestion du risque que je menais au nom du Gouvernement. L'exercice collectif qui s'ouvre aujourd'hui avec vous est dans la droite ligne de cette même démarche.

D'une période de menace sanitaire grave comme celle que nous avons connue, il faut tirer tous les enseignements utiles.

Je sais que nous avons en partage ce souhait de faire toujours progresser la connaissance et la gestion publique du risque sanitaire.

Le temps n'est donc plus à l'urgence mais au retour d'expérience. Il n'est plus à la réactivité mais à la sérénité et à la lucidité. C'est pourquoi je veux désormais, sans complaisance, répondre à toutes les interrogations qui ont pu se faire jour.

Je veux aussi en profiter pour mettre un terme à un certain nombre de fantasmes et de rumeurs qui ont pu s'exprimer. Je veux démasquer la désinformation ou l'irresponsabilité partout où elle a pu se manifester.

Les institutions de notre République nous le permettent. C'est ma fierté, en tant que ministre de la santé, de participer, comme je l'ai toujours fait, à l'intérêt général, en préparant efficacement l'avenir.

Je me livre maintenant bien volontiers à vos questions.

M. François Autain, président - Merci, madame la ministre. La parole est au rapporteur.

M. Alain Milon, rapporteur - Merci pour ces propos introductifs.

Concernant le dispositif de gestion de la crise, le président François Autain vous a demandé tout à l'heure de préciser votre rôle dans la gestion de la crise. Pourriez-vous aussi nous éclairer sur les rôles respectifs des groupes d'experts consultatifs qui ont travaillé sur la grippe H1N1 - le Comité de lutte contre la grippe, le Comité technique des vaccinations, la commission maladies transmissibles du Haut Conseil de santé publique - et sur la façon dont ils ont participé à l'élaboration des avis du HCSP ?

L'intervention de très nombreux acteurs, outre ceux que je viens de citer, dans la gestion des aspects sanitaires de la crise a-t-elle permis, dans un contexte d'urgence, d'optimiser les conditions de prise de décisions ?

Enfin, quelle appréciation avez-vous pu faire, à l'occasion de cette crise, des marges de manoeuvre dont dispose le décideur politique face aux recommandations des experts scientifiques dont il est entouré ? A votre connaissance, la situation sur ce point est-elle comparable en France et dans les autres pays, notamment européens ?

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Peut-être n'est-il pas inutile de rappeler d'où nous partons, la gestion de la pandémie grippale et la préparation de la campagne de vaccination ayant impliqué que le Gouvernement s'appuie sur une expertise plurielle.

Vous m'interrogez sur le rôle qu'a joué cette expertise dans la prise de décisions et sur l'indépendance des avis.

Dans quel cadre nous plaçons-nous ? La mobilisation de l'expertise nationale s'inscrit dans le cadre de la loi de 1998 et a répondu à un objectif de pluridisciplinarité et d'intégration de l'expertise qui est sollicitée dans tous ses aspects.

Dans la droite ligne de cette loi de 1998, je me suis d'abord appuyée sur l'expertise des agences publiques sanitaires.

En 1997, l'un des vôtres, le sénateur Claude Huriet, en posant le cadre de la loi de 1998, avait souhaité, tout comme vous et nous, que les institutions de contrôle soient fonctionnellement indépendantes et disposent d'une réelle légitimité scientifique.

La réforme mise en oeuvre en juillet 1998 relative au renforcement de la veille et de la sécurité sanitaire a suivi ces lignes directrices et s'est concrétisée par le rôle dévolu aux agences sanitaires : les fonctions de gestion sont séparées des fonctions d'évaluation des risques, d'alerte et de police sanitaire, le rôle des experts est clarifié pour limiter les conflits d'intérêts et les fonctions d'évaluation et de police sanitaire s'exercent indépendamment de la tutelle économique.

Le mode de fonctionnement des agences a donc été conçu pour assurer la qualité et l'indépendance de l'expertise. Plusieurs exigences sont donc requises ; la première est évidemment celle de la compétence. Il est naturel que les meilleurs experts soient mobilisés, tant par les organismes publics que par les sociétés privées.

Deuxième exigence : une expertise tournée vers un objectif de santé publique. Le pluralisme et la collégialité sont donc essentiels. Il est vrai que la vérité absolue n'existe pas en matière d'appréhension du risque sanitaire ; seule la collégialité permet de faire surgir une expertise argumentée, prévoir l'avenir étant toujours par définition un exercice périlleux.

C'est donc ainsi que sont organisés les agences et les comités d'expertise. Je n'ai pas de gourou et l'expertise devait être pour moi la plus large possible.

Troisième exigence : la transparence. Les experts font état de leur activité dans le cadre de leurs déclarations publiques d'intérêts et il est tenu compte de chaque question qui leur est posée pour assurer l'indépendance des expertises produites.

Il faut souligner qu'un lien d'intérêts n'est pas forcément un conflit d'intérêts. L'important est à mes yeux de pouvoir disposer de règles claires de gestion des liens d'intérêts déclarés.

Second point : une expertise pluridisciplinaire et transversale. D'abord, dans ce cadre, l'expertise scientifique et technique a reposé sur l'Institut de veille sanitaire - nous avons un remarquable outil pour les questions de surveillance et d'analyse du risque épidémiologique - et sur l'AFSSAPS pour les questions de qualité et de sécurité des vaccins. C'est une expertise interne aux agences qui a été ensuite été complétée par l'expertise interne des comités ad hoc, dont le Comité de lutte contre la grippe, mis en place dans le cadre de la réflexion sur les mesures de préparation à la grippe H5N1. Ses avis les plus importants sont passés par les fourches caudines du Comité technique des vaccinations et du Haut Conseil de la santé publique, le législateur ayant souhaité l'indépendance de cette instance d'expertise créée par la loi de santé publique du 9 août 2004.

Cette expertise a intégré également des dimensions sociales et éthiques. Alors que nous nous préparions depuis longtemps à une pandémie, nous avons sollicité le Comité consultatif national d'éthique qui s'est exprimé dans son avis n° 106 sur les grandes questions qui pourraient se poser en matière de pandémie, en particulier sur la nécessité de concilier équité et priorisation d'accès aux moyens de prévention disponibles.

J'ai également voulu que cette expertise soit complétée pas une expertise plus informelle à travers des réunions thématiques que j'ai organisées au ministère. Ainsi, les réanimateurs sont venus me parler des formes graves à travers leur société savante. J'ai fait une réunion de travail avec des pédiatres, des neurologues, des infectiologues.

Je veux souligner qu'il faut que cette expertise soit très réactive face à l'émergence d'une alerte sanitaire telle que la pandémie. Il faut s'appuyer sur une expertise de qualité. Ce n'est évidemment pas au moment de la crise que l'on crée une telle structure ! J'ai donc utilisé les organisations et comités dont je disposais, en particulier ceux déjà cités.

Bien entendu, l'expertise a été complétée par une expertise internationale et une expertise au niveau européen. Deux instances ont joué un rôle essentiel : le Centre européen de prévention et de contrôle des maladies - qui a participé à l'analyse de la situation épidémiologique et des évolutions prévisibles pour l'évaluation de la crise sanitaire - et l'Agence européenne du médicament qui a rassemblé l'ensemble de l'expertise des Etats membres sur les produits de santé.

Quant au niveau mondial, l'OMS a joué un rôle prépondérant.

L'expertise française n'était donc pas isolée. J'ai évidemment tenu compte de l'expérience des autres pays avec lesquels nous sous sommes souvent réunis - je parle bien sûr des pays qui ont des traditions de santé publique comparables aux nôtres - Canada, Etats-Unis, Royaume-Uni, Allemagne. Je suis d'ailleurs extrêmement surprise de voir évoquer la Pologne dans vos références et me ferai un plaisir de revenir sur ce point.

M. François Autain, président - Ce n'est pas parce qu'ils n'ont pas d'argent que ce sont des idiots !

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - J'espère que vous me poserez une question !

M. François Autain, président - Je ne sais si je répondrai à votre espoir. Je n'en suis pas sûr !

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Je pense que l'expertise est toujours perfectible - ce pourra être une conclusion de nos travaux après la commission d'enquête. Le ministère de la santé ne cesse de progresser sur la qualité de cette expertise. Depuis juin 2009, un groupe de travail s'est constitué au sein du CASA, Comité d'animation du système d'agences. L'administration de la santé étant fort parcellisée, il faut essayer de faire fonctionner tout cela ensemble. Il est piloté par la Haute Autorité de santé et mène une réflexion sur la prévention des conflits d'intérêts en matière d'expertise publique. Ses travaux ont abouti à la rédaction d'une charte de déontologie de l'expertise en santé publique qui constitue un socle commun de règles déontologiques. C'est une étape importante qui va se poursuivre.

Mme Valérie Pécresse, de son côté, a fait part, le 3 mars dernier, de son souhait de voir les organismes de recherche adopter une charte nationale de l'expertise scientifique et technique. C'est une question qui se pose dans d'autres pays.

Vous avez cité l'exemple des Etats-Unis qui, comme nous, commencent à réfléchir sur le sujet.

Nous devons mobiliser les professionnels les plus compétents et, dans un domaine donné, leur nombre est compté. Nous devons nous assurer de leur impartialité par le biais d'un certain nombre de dispositions qui, globalement, donnent satisfaction. On peut toujours les améliorer et je suis à la disposition des uns et des autres pour poursuivre dans ce dossier.

M. François Autain, président - J'ai quelques questions à poser à propos de l'expertise et de son indépendance...

M. Alain Milon, rapporteur - J'ai moi-même des questions à poser à ce sujet.

M. François Autain, président - Vous n'aurez donc pas besoin de les poser si je le fais : on va gagner du temps !

En ce qui concerne l'expertise, je sais que dans ce domaine, la ministre de la santé doit montrer l'exemple. Or, malheureusement, ce n'est pas toujours le cas !

Vous me permettrez donc de poser une première question : y-a-t-il des membres de votre cabinet qui ont ou ont eu des liens d'intérêts avec l'industrie pharmaceutique dans un passé récent - moins de cinq ans. La réponse est rapide : c'est oui ou c'est non.

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Je puis vous apporter cette réponse par écrit. Les membres de mon cabinet sont un certain nombre et il faut que je consulte leur CV !

M. François Autain, président - Autre exemple qui montre que vous ne vous précipitez pas pour appliquer la législation sur l'indépendance de l'expertise : les membres du Comité de lutte contre la grippe, que vous avez créé par décret en 2008, sont tenus, conformément à l'article L. 1421-3-1 du code de la santé publique, de déclarer leurs liens d'intérêts directs et indirects. Vous les ont-ils adressés au moment de leur nomination ? Dans le cas contraire, leur en avez-vous fait la demande ? Pourquoi ne les avez-vous pas rendus publics dès 2008 comme la loi vous l'impose ?

Voilà une question qui mérite une réponse plus argumentée et complète que celle que vous venez de me faire à l'instant !

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Je veux vous fournir des renseignements très précis. Vous me pardonnerez de ne pas connaître le CV complet à cinq ans de l'ensemble de mes collaborateurs. Tout cela sera complètement transparent !

M. François Autain, président - Bien entendu ! Je parle de la question concernant les membres du Comité de lutte contre la grippe. Je ne vais pas parler des membres du Comité technique des vaccinations, dont nous avons appris les liens d'intérêts après que la presse ait publié de nombreux articles fin novembre 2009, alors que la loi, encore une fois, vous imposait de le faire bien avant ! Pourquoi ne l'avez-vous pas fait ? Ne voulez-vous pas ou ne pouvez-vous pas appliquer ce texte ? Vous gêne-t-il ? Etes-vous d'accord ?

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Non seulement cela ne me gêne pas mais je souhaite en outre que les différents acteurs fassent connaître de la façon la plus exhaustive l'ensemble de leurs liens d'intérêts dans le cadre de la loi. Si la loi existe, elle doit être appliquée. Je suis extrêmement ferme sur ce sujet !

Ce n'est pas parce qu'un expert travaille intuitu personae pour un laboratoire que son expertise n'est pas valable ou qu'elle est orientée.

Pourquoi cette expertise est-elle transparente et valide ? D'abord parce qu'elle n'est pas unique et qu'elle est toujours rendue de façon collégiale et plurielle.

C'est un milieu scientifique dans lequel les travaux des uns et des autres sont extrêmement inspectés et un expert ne se risquerait pas - sauf à voir sa crédibilité internationale et la qualité de ses travaux mis en cause - à un conseil et à une expertise qui ne seraient pas de qualité. La collégialité et la pluridisciplinarité sont les meilleures garanties.

En tout état de cause, la qualification de la pandémie relève d'organismes d'épidémiologie et de veille sanitaire où les experts n'ont pas de liens d'intérêts avec les laboratoires, qu'il s'agisse de l'InVS, de l'ECDC ou des cellules interrégionales d'épidémiologie. Ce sont eux qui qualifient la pandémie, qui en déterminent la qualité, la sévérité et la gravité.

M. François Autain, président - Non, c'est l'OMS qui qualifie la pandémie, non l'InVS !

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Absolument et nous croisons avec l'InVS.

M. François Autain, président - Or, l'OMS brille par son opacité en matière de liens d'intérêts.

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Je vous arrête : les alertes relatives à la pandémie sont faites par l'OMS - heureusement d'ailleurs, dans un monde global - mais ensuite, la qualification de l'épidémie est réalisée par l'InVS, qui informe l'OMS de ce qui se passe dans notre pays.

M. François Autain, président - Pour quelles raisons les membres du CLCG n'ont-ils pas publié leurs liens d'intérêts comme la loi l'exige ?

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Ils doivent le faire.

M. François Autain, président - Pourquoi ne l'ont-ils pas fait en 2008 ? Les avez-vous rappelés à leur devoir ?

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Bien sûr et ils doivent le faire !

M. François Autain, président - C'est une bonne nouvelle. On a donc des chances de voir les affaires progresser en ce domaine.

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Vous n'avez qu'à aller sur le site : vous allez les trouver !

M. François Autain, président - Ils viennent de le faire mais en 2008, il ne s'est rien passé ! Il a fallu que la presse exerce sa pression pour qu'on connaisse en effet les liens d'intérêts.

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Cela a été mis en ligne il y a plusieurs mois.

M. Alain Milon, rapporteur - L'intervention de tous ces acteurs vous permet-elle d'optimiser vraiment les conditions de prise de décisions ?

Quelle appréciation portez-vous sur les marges de manoeuvre dont dispose le décideur politique face à ses conseillers techniques qui vous disent de prendre telle ou telle décision ?

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Tout d'abord, les experts ne nous disent jamais de prendre telle ou telle décision. Les experts épidémiologistes nous donnent un certain nombre de scénarios. Cela ne se passe pas du tout comme votre question le laisse imaginer. Ils ne disent pas : « Voilà ce qui va se passer ». Ce serait d'ailleurs plus confortable pour le décideur politique mais ce n'est pas comme cela que cela se passe !

Tout au long de la gestion de l'épidémie, ils ont raisonné en disant : « On peut avoir trois types de scénario, un scénario sévère - qui n'a jamais été celui de la grippe de 1918, contrairement à ce que l'on a prétendu - un scénario probable - un pic, deux pics, etc. - et un dernier scénario où il ne se passe rien du tout ».

Les experts ont été extrêmement loyaux, posant d'ailleurs plus de questions qu'ils n'apportaient de réponses. C'est ensuite aux politiques de prendre des décisions. Je l'assume complètement ! Ils nous éclairent et c'est à nous de choisir le scénario de la facilité où il ne se passera rien ou d'exprimer un principe de sécurité en choisissant tous les scénarios.

La multiplicité des acteurs de l'expertise est-elle un handicap ou une chance ? Dans un Etat démocratique, c'est une chance. Certes, le gourou est plus confortable pour un ministre de la santé mais c'est une démarche éthique que de s'appuyer sur une expertise plurielle, parfois contradictoire, d'essayer à partir de celle-ci de dégager des consensus scientifiques les plus larges possibles. Ceci amène évidemment à éliminer les avis les plus éloignés de la moyenne même s'ils peuvent parfois se révéler a posteriori justifiés.

M. Alain Milon, rapporteur - Concernant l'OMS, nous avions demandé à votre cabinet la composition du comité d'urgence « grippe » de l'OMS. Il nous a été répondu que le Gouvernement n'avait pas souhaité en avoir communication. Si tel est bien le cas, pouvez-vous nous expliquer pour quelles raisons ?

D'après les quelques éléments dont nous disposons déjà, les comptes rendus de travaux de l'OMS font état d'interrogations des représentants de la Suisse et du Royaume-Uni sur :

- l'adaptation du plan pandémique de l'OMS en cas de pandémie de gravité modérée ou non encore connue et sur le critère uniquement géographique du déclenchement de la phase 6 ;

- la nécessité d'affiner les critères conduisant à une déclaration de pandémie ;

- l'intérêt d'une stratégie à long terme en matière de vaccination qui viserait à encourager le développement d'un vaccin à large spectre, peu coûteux et susceptible d'assurer une immunité de longue durée.

Les représentants français à l'OMS ont-ils-eu, eux aussi, des observations ou des suggestions à formuler sur la stratégie de l'OMS et les conditions de déclaration de la pandémie grippale ?

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - L'expertise de l'OMS repose sur des experts désignés sur la base de leurs compétences techniques et non d'experts désignés par les Etats membres. Il s'agit de l'article 37 de la constitution de l'OMS.

Dans le cadre de la réponse à la pandémie H1N1, deux structures ont été mobilisées. La première est le SAGE qui a pour mission de conseiller l'OMS en matière de politique vaccinale. Il est composé de quinze membres désignés pour trois ans par le directeur général de l'OMS.

Ces experts s'expriment en leur nom ; le SAGE est présidé jusqu'en avril 2010 par M. Salisbury, de Grande-Bretagne. Ce groupe se réunit deux fois par an pour travailler en sous-groupes dédiés à un certain nombre de souches.

D'une part, selon l'ordre du jour, l'OMS peut convier un certain nombre d'experts de façon informelle. C'est ainsi que M. Daniel Camus, un collaborateur de M. Didier Houssin, a été associé à certaines sessions. M. Christian Perronne, président du CTV, a également été entendu lors de la réunion du 7 juillet sur la vaccination. Ils ne font toutefois pas partie du comité : ce sont des experts invités. Aucun membre français ne siège au sein du SAGE depuis 2005.

D'autre part, le Comité d'urgence « grippe » a été constitué dans le cadre du règlement sanitaire international (RSI) pour savoir si un événement constitue une urgence de santé ou si celle-ci a pris fin ; il propose également d'émettre, de proroger ou d'annuler des recommandations temporaires.

Ce comité s'est réuni six fois à propos de la grippe. Il revient à l'OMS de fixer la composition de ce comité qui n'est donc pas permanent. La composition de ce comité n'a pas été rendue publique par l'OMS, l'OMS voulant le protéger des influences extérieures et en particulier de celles des Etats.

M. François Autain, président - Mais pas de celles des laboratoires ?

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Si, également, mais il existe des Etats qui ne veulent pas que l'on dise qu'il y a une urgence sanitaire.

On parle du risque de la dramatisation : l'intérêt des Etats n'est pas dans la dramatisation mais dans la minimisation d'une crise sanitaire. On l'a vu à de nombreuses reprises ! L'impact d'une crise sanitaire sur l'économie, le tissu social est connu et comporte un risque de trouble à l'ordre public.

Les chiffres de l'impact de la pandémie sur le Mexique et sur la diminution de son PIB sont maintenant connus. Les organismes financiers internationaux l'ont parfaitement chiffré.

Les Etats ont donc tout intérêt à ne pas communiquer et il faut pouvoir protéger ces experts de l'influence des Etats.

Ces membres sont choisis parmi un vivier d'experts et détectés dans le cadre de l'OMS pour l'appuyer dans le cadre du RSI.

Lors de ces réunions, la directrice de l'OMS a demandé à huit nouveaux membres qui représentaient l'Australie, le Canada, le Chili, le Japon, le Mexique, l'Espagne, le Royaume-Uni et les Etats-Unis, de participer à ce comité pour évoquer le possible passage en phase pandémique. Le président en est M. John Mackenzie qui a présidé en mai 2009, en marge de l'assemblée mondiale de la santé, une consultation de haut niveau sur la grippe.

A ce stade, rien ne me permet de mettre en doute l'indépendance des experts qui conseillent cette organisation.

Quand l'urgence de santé publique de portée internationale sera clôturée, l'OMS rendra publique la composition de son comité d'urgence et les déclarations d'intérêts des experts.

M. François Autain, président - Non !

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Si !

M. François Autain, président - Quand ?

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Quand l'urgence de santé publique sera clôturée. C'est une décision qui sera prise par l'OMS. Il s'agit évidemment d'une décision qui peut sembler différente de la stratégie de transparence que nous menons au niveau national. Il est vrai que les enjeux et les positions ne sont pas les mêmes au niveau national et au niveau de l'OMS. On peut comprendre l'OMS. Bien entendu, je proposerai les travaux nécessaires s'il est possible d'améliorer cela.

Voilà ce qui m'a conduit, dans le cadre de la procédure, à ne pas demander la composition de ce comité d'experts.

M. François Autain, président - Seriez-vous favorable à ce que cette composition soit rendue publique, oui ou non ?

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Vous me posez une question à laquelle je suis bien en peine de répondre. L'argument de l'influence des Etats est un argument qui n'est pas mince. Regardez ce qui s'était produit lors de l'épidémie du SRAS dans la province de Canton ! La Chine avait alors délibérément caché cette épidémie, qui a ainsi pu frapper Hong-Kong de plein fouet, avec les morts que l'on sait. Peut-être que s'il y avait eu une communication plus transparente, s'il n'y avait pas eu de rétention d'information, les choses se seraient passées différemment.

Si n'adhéraient à l'OMS que des pays comme la France, je vous dis oui tout de suite puisque c'est la stratégie que nous employons dans nos instances mais l'intérêt de l'OMS est précisément d'être une organisation mondiale.

M. François Autain, président - Etes-vous d'accord avec la façon dont l'OMS a évalué la menace ? Estimez-vous que le risque ait été correctement pris en compte ?

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Je présente mes excuses au rapporteur qui m'a posé la question.

Tout d'abord, je ne parlerai pas de menace. L'OMS a donné l'alerte. La question que vous posez revient à savoir si l'OMS a changé sa qualification de la pandémie en cours de route.

Je veux redire de façon précise, des informations contradictoires et erronées ayant circulé à ce sujet, que la définition de la pandémie par l'OMS n'a pas varié, les trois critères étant la globalité de l'épidémie, l'émergence d'un nouveau virus et la naïveté immunitaire de la population.

Dans le cadre de la révision de son plan pandémie, l'OMS a engagé bien avant 2009 un travail de modification de la définition des différentes phases d'une pandémie. La structure en six phases a été conservée mais en évoluant pour pouvoir s'appuyer sur des critères plus objectifs.

L'OMS avait engagé ce travail dès 2007 à travers des travaux scientifiques importants, une consultation publique d'octobre à novembre 2008, pour aboutir en janvier 2009 à une version définitive, validée et publiée officiellement en mai 2009. C'est une coïncidence si ce travail commencé en 2007 a abouti en 2009, alors que l'alerte était donnée pour la pandémie.

De la même façon, le travail actuel va faire l'objet d'une révision qui va aboutir en 2014. Il s'agit donc d'un travail continu de remise en chantier.

Contrairement à ce qui est dit, cette nouvelle classification de la pandémie est plus restrictive que l'ancienne. En effet, le plan de 2005 définissait les phases d'alerte en fonction de la transmission du virus sans considération d'extension géographique.

Par exemple, la phase 5 désignait des foyers importants mais localisés, ce qui donne lieu à une démarche interprétative non étayée. Dans la nouvelle définition, la phase 5 est définie par l'existence d'une transmission interhumaine dans au moins deux pays d'une même région OMS. Il s'agit là d'une information plus objective qui témoigne de l'imminence de l'extension d'une maladie.

Contrairement à ce qui a été dit, la sévérité ou le nombre de décès n'ont jamais été des critères de définition des phases d'alerte, ni en 2005, ni en 2009.

M. François Autain, président - On peut le regretter !

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - La sévérité d'une attaque peut être basée sur la mortalité. Vous avouerez que la mortalité est un critère bien difficile à apprécier. Où va-t-on constater la mortalité ? Dans des pays dont le système de santé est profondément différent. Quel critère va-t-on retenir ? Je suis persuadée que les critères retenus par l'OMS - sous bénéfice d'inventaire - sont étayés.

Contrairement à ce qui a été dit, si l'on avait eu les anciens critères de 2005, il est probable que le passage en phase 6 aurait été déclenché plus tôt.

Comme vous, j'ai constaté l'évolution de la définition non de la pandémie mais des critères de qualification des phases du plan.

Des observateurs ont soupçonné certains pays d'avoir retardé le passage en phase 6 en considérant objectivement qu'il aurait pu être fait par l'OMS un peu plus tôt sur les critères retenus à partir de l'étude de 2009.

Je note qu'à la demande de certains Etats parties, dont la France, l'OMS a assorti sa déclaration de pandémie d'une appréciation de la sévérité ; elle a en l'espèce été qualifiée par l'OMS de modérée.

M. François Autain, président - Ne pensez-vous pas que c'est l'absence d'appréciation portant sur la sévérité qui a permis de traiter une grippe banale comme une pandémie ? Si l'on avait tenu compte de la virulence du virus, on aurait pu qualifier cette épidémie - plutôt moins grave qu'une grippe saisonnière - de pandémie. Les mesures à prendre face à une grippe qui fait 60 % de morts comme la grippe aviaire ne peuvent être de même nature que celles à prendre face à une grippe qui fait un mort sur 10 000 ou sur 100 000. Ce n'est pas du même ordre ! D'où la nécessité d'un indicateur concernant la virulence du virus. Or, nous ne l'avons pas et c'est pourquoi nous avons eu une pandémie alors qu'il ne s'agissait que d'une grippe saisonnière qui ne méritait que le traitement d'une grippe saisonnière.

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Vous parlez d'or mais vous parlez en total asynchronisme ; vous vous exprimez maintenant. Reportez-vous au tableau de l'évaluation de la pandémie. Le passage en phase 6 a lieu le 11 juin. Nous commençons à avoir des éléments. Des experts s'expriment, qui ne peuvent être soupçonnés d'aucun lien avec un quelconque laboratoire, et émettent des avis divergents.

Vous ne pouvez jeter l'opprobre sur l'ensemble d'une collectivité scientifique !

M. François Autain, président - Pas sur l'ensemble !

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Nous y reviendrons lorsque nous évoquerons la question de ce qui a guidé mes choix sur la gestion de la pandémie qui, je suppose, viendra à un moment ou à un autre.

M. Alain Milon, rapporteur - On peut également juger d'une pandémie sur sa contagion et de la dangerosité d'un virus sur les populations qu'il frappe, en fonction de leur plus ou moins grande protection sanitaire.

S'agissant de la coopération européenne, vous aviez regretté, lorsque vous avez été entendue en janvier dernier par la commission des affaires sociales, que les Etats membres de l'Union européenne n'aient pu avoir une stratégie commune et coordonnée en matière de négociation des achats de vaccins.

Pouvez-vous nous préciser les raisons de cet échec, que nous regrettons autant que vous et nous informer sur les contacts que vous avez dit avoir eus, néanmoins, avec certains de vos homologues ?

Mme Marie Thérèse Hermange - L'avis de l'Agence européenne du médicament n'a-t-il pas été trop tardif ?

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Les experts nommés par l'Agence européenne du médicament sont désignés par les autorités nationales compétentes en charge des produits de santé des vingt-sept Etats membres de l'Union européenne, auxquels viennent se rajouter trois pays de l'Espace économique européen, la Norvège, le Lichtenstein et l'Islande.

Vous trouverez la liste sur le site de l'Agence européenne du médicament qui fournit leur déclaration d'intérêts sur simple demande.

C'est l'AFSSAPS qui désigne les experts français. J'ai ici leurs noms afin de les joindre au dossier de la commission.

M. Alain Milon, rapporteur - On le joindra au rapport.

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - La désignation des membres français fait l'objet d'une notification formelle aux instances européennes ; plus spécifiquement, dans le cadre des travaux relatifs à la grippe a été mobilisé le comité ad hoc du Comité des médicaments à usage humain en charge de la vaccination : missions, programme de travail, composition du groupe de travail sont accessibles sur le site de l'Agence européenne du médicament.

L'avis est-il trop tardif ? Je trouve que l'Agence a travaillé vite et bien. Elle a garanti des produits de qualité - c'est là son travail. On ne peut lui faire le reproche d'avoir travaillé trop lentement.

M. François Autain, président - On peut peut-être lui faire le reproche inverse !

M. François Autain, président - Je ne le lui fais pas non plus !

Les choses ont-elles bien fonctionné ? Nous nous sommes trouvés face aux laboratoires dans des négociations de vaccins avec la tentation pour certains laboratoires de nous faire accepter des clauses scélérates, en particulier la clause de responsabilité des Etats en cas de produit défectueux, qui avait été acceptée par les Etats-Unis.

Nous avons mis ce sujet à notre réunion informelle, en Suède, le 6 juillet 2009 et l'ensemble des pays européens n'a pas accepté cette clause scélérate. Certaines choses ont bien fonctionné dans la mise en commun.

Nous avions précédé ce travail de mise en commun d'un certain nombre de réunions de travail. J'avais placé ma présidence française sous l'égide de la préparation à une pandémie grippale. Nous sommes au dernier semestre de 2008 ; nous avions pu échanger sur nos différences et renforcer le rôle du HSC - Health security committee - qui nous a été fort utile. M. Didier Houssin s'est réuni avec ses collègues pratiquement de façon quotidienne au début de la pandémie pour échanger nos informations. Les travaux du HSC ont continué mais de manière évidemment plus intermittente.

On peut sans doute aller plus loin mais des choses importantes ont eu lieu.

M. Alain Milon, rapporteur - Concernant les contrats de fourniture de vaccins, pouvez-vous nous retracer l'historique des négociations avec les différents laboratoires concernés, qu'il s'agisse de celles des avenants aux anciens contrats H5N1 ou de celles des nouveaux contrats ?

A quelle période ont été arrêtées les quantités commandées à chacun des différents fournisseurs ?

A quel moment a-t-il été décidé de passer des commandes publiques permettant à toute personne qui le souhaiterait de se faire vacciner ? D'autres scénarios ont-ils été envisagés ? Pour quelles raisons ont-ils été écartés ?

Pour quelle raison les contrats de commandes de vaccins ne comportaient-ils pas de clause de révision, ce qu'auraient pu notamment justifier, avant même le constat de l'inutilité d'une double injection, les incertitudes sur l'importance et la gravité de la pandémie ?

N'aurait-il pas fallu également prévoir la possibilité de modifier l'importance des commandes en fonction des dates auxquelles elles pourraient être livrées, l'intérêt de la vaccination et son utilité pour enrayer la pandémie dépendant du moment de sa mise en place ?

Devant la mission d'information H5N1 de l'Assemblée nationale, les représentants du laboratoire Sanofi Pasteur avaient indiqué que les accords passés en 2005 avec la France, en ce qui concerne la vaccination H5N1, portaient sur la fourniture de traitements et non de doses, car à ce moment on ignorait si la vaccination contre la grippe H5N1 nécessiterait une ou deux injections. La même solution n'aurait-elle pas dû être retenue pour tenir compte, dans le cas du vaccin H1N1, de la même incertitude ?

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Quelle a été la stratégie d'acquisition des vaccins ?

Nous avions un certain nombre d'acquis dans la préparation du H5N1. Dans le cadre de la préparation à cette éventuelle pandémie, mes prédécesseurs avaient passé, en 2006, deux contrats de pré-réservation de vaccins avec Novartis et Sanofi Pasteur qui comprenaient une tranche ferme et une tranche conditionnelle portant sur la fourniture de quarante millions de doses de vaccins pandémiques.

Les prototypes de vaccins H5N1 bénéficient d'un régime particulier d'AMM, d'autorisations centralisées. M. Jean Marimbert, que vous entendez demain, pourra vous donner en détail toutes les procédures qui ont pour but d'accélérer l'autorisation d'utilisation effective, dès que les souches pandémiques sont disponibles.

La réflexion engagée dans le cadre de cette préparation quant à la stratégie vaccinale à adopter pointait les difficultés probables d'approvisionnement en vaccins face à une demande sociale importante ; la nécessité de catégoriser des personnes à vacciner en priorité apparaissait clairement.

Il était alors proposé d'identifier trois groupes de population, les personnes particulièrement exposées, en contact permanent avec les malades grippés - les professionnels de santé entre autres -, les personnes à rôle critique en pandémie qui, de par leurs responsabilités dans l'organisation de la société doivent être protégées pour éviter que celle-ci fasse face à des situations de crise ou de graves dysfonctionnements, et la population générale dans laquelle était identifié le sous-groupe des personnes vulnérables. L'avis 106 du Comité national consultatif d'éthique a retenu le principe d'une vaccination générale mais proposée de façon séquentielle selon les livraisons de vaccins et sur la base de ces populations et de cette classification.

M. François Autain, président - Et du volontariat.

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Oui, bien sûr.

S'agissant des objectifs que nous nous sommes fixés dans le cadre du H1N1, les acquisitions ont été dimensionnées de manière à pouvoir proposer la vaccination à l'ensemble de la population pour répondre aux critères éthiques mis en avant par le Comité consultatif national d'éthique.

J'ai ici un tableau qui compare la stratégie de vaccination des vingt-sept pays européens. Je pense qu'il s'agit d'un élément important pour votre commission.

M. François Autain, président - Peut-on mettre en face la façon dont a évolué l'épidémie dans ces pays, de manière à établir le cas échéant un lien entre l'évolution de l'épidémie et la stratégie ?

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - On pourra le faire.

M. François Autain, président - Je n'ai pas l'impression qu'il existe une différence considérable entre les pays malgré les stratégies différentes.

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Quels groupes stratégiques trouve-t-on dans les pays ? Nous avons d'abord des pays qui, au moment de la pandémie, font le choix de protéger l'ensemble de leur population par une vaccination à deux doses. Dix pays font ce choix au début. Ils vont ensuite être confrontés à des difficultés d'approvisionnement qui ne sont pas minces. Seuls trois pays font le choix de n'acheter aucun vaccin : la Pologne, la Slovaquie et la Lettonie.

Dix pays veulent couvrir 100 % de la population avec une vaccination à deux doses, en particulier les Etats-Unis qui veulent en quelque sorte disposer de l'ensemble du potentiel de fabrication mondiale, le Royaume-Uni, les Pays-Bas, l'Autriche, la Norvège, Chypre, l'Allemagne, le Luxembourg, l'Irlande, la Suède.

Un second groupe de pays veut ensuite couvrir 100 % de la population mais, devant les difficultés financières, procède à un principe d'équité, propose la vaccination à l'ensemble des citoyens mais ne peut payer qu'une dose. C'est une stratégie bizarre dans la configuration actuelle : n'ayant pas d'argent pour protéger tout le monde, ils décident de protéger tout le monde à moitié. Il s'agit de Malte, de la Belgique, de la Finlande et de l'Islande.

Certains pays vont choisir la stratégie des populations cibles.

La France n'entre dans aucune de ces catégories. La France va choisir de proposer à l'ensemble de la population la possibilité de se vacciner mais en calculant un taux d'attrition. Nous obéissons à un principe de justice mais aussi à un principe de réalité. Nous partons du principe que, très probablement, tous les citoyens ne voudront ou ne pourront se faire vacciner. C'est le calcul de ce taux d'attrition qui pose problème : comment le choisir ? Comment connaître à l'avance le nombre de citoyens qui ne se feront pas vacciner ?

Pour choisir ce taux, nous avons deux éléments, en premier lieu, le taux d'attrition des personnes à qui on propose le vaccin grippal dans la population cible et qui ne se font pas vacciner néanmoins. Ce taux est de 35 % : 65 % des personnes à qui l'on propose la vaccination grippale dans la vaccination cible se font vacciner. Un second élément nous permet d'évaluer ce taux d'attrition probable : c'est la vaccination de la méningite à méningocoque. Dans les zones frappées par la méningite, et en particulier la Seine Maritime, le taux de vaccination atteint entre 65 et 85 % dans certaines zones.

C'est pourquoi nous commandons quarante-sept millions de vaccins en deux doses. Ce dimensionnement a été validé en réunion interministérielle le 3 juillet. Sur les questions sanitaires, le ministère de la santé est en première ligne mais toutes les décisions concernant la vaccination - stratégie d'achat de vaccins, organisation de la campagne - sont prises au niveau interministériel et sous la responsabilité du Premier ministre, le ministère de la santé ayant un rôle de conseil, d'évaluation et d'expertise.

C'est sur cette base que, le 4 juillet, j'ai donné mandat à mon directeur de cabinet et au directeur général de la santé de lancer les procédures d'acquisition auprès des laboratoires.

Les négociations avec les industriels se sont déroulées en trois phases : pré-réservation, négociations contractuelles, notification des contrats. Notre but était de nouer le plus tôt possible des contacts avec les fournisseurs afin de positionner la France au sein des pays retenus comme prioritaires au regard des livraisons, démarche particulièrement importante car nous n'avions à ce moment de contrats de préréservation qu'avec Novartis et Sanofi. Or, GSK se trouvait être le plus prometteur dans la fabrication de vaccins et dans la rapidité de livraison.

C'est pourquoi, dès la mi-mai, nous avons envoyé des lettres d'intention aux industriels pour pouvoir évaluer la quantité de vaccins qu'ils pourraient éventuellement mettre à la disposition de la France. C'est sur cette base que GSK s'est engagé à réserver pour la France 8,33 % de sa capacité de production. Baxter, qui avait initialement accepté l'hypothèse d'une commande de quatre millions de doses, est revenu en arrière au début de l'été, avant notification du contrat. C'est en effet sur une culture cellulaire que sont fabriqués les vaccins Baxter et non sur un milieu d'oeufs et les rendements ont été jugés décevants.

Novartis a également abaissé ses quantités disponibles de 24 millions de tranches fermes à 16, tandis que Sanofi Pasteur a accepté d'augmenter les doses livrables.

Une fois ces lettres d'intention envoyées, mission a été confiée à l'EPRUS d'engager les négociations avec les laboratoires. Novartis et Sanofi étaient donc titulaires de marchés de fourniture de vaccins pré-pandémiques et de réservation de vaccins pandémiques ; les tranches conditionnelles ont donc été modifiées par avenant pour contractualiser l'acquisition de vaccins H1N1.

Les contrats avec GSK et Baxter se sont évidemment faits sur la base de contrats nouveaux.

Les négociations s'engagent à un moment où les laboratoires ne disposent pas de la souche du virus pour la mise en production, qui leur sera ensuite fournie par l'OMS.

Les laboratoires sont bien entendu en position de force, un très grand déséquilibre existant entre l'offre et la demande à l'échelle mondiale. Ils subordonnent tout engagement de fourniture de vaccin à la formulation par les pays intéressés de commandes fermes portant sur des quantités significatives, les quantités de vaccins livrées au début étant proportionnelles à la quantité globale commandée.

M. François Autain, président - Qu'est-ce qu'une quantité significative ?

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Cela dépend de la possibilité de fabrication des vaccins : la plus élevée possible !

M. François Autain, président - Vous aviez déjà commandé 40 millions de doses grâce aux contrats dormants.

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - On ignorait alors la capacité de production du vaccin H1N1 !

S'agissant des calendriers de livraison, aucun des laboratoires n'a consenti à s'engager fermement, compte tenu des incertitudes sur le rendement des cultures. Seuls des échéanciers indicatifs sur les différentes hypothèses ont pu être retenus. Au départ, l'offre des laboratoires, à l'exception de Novartis, n'a concerné que des présentations multidoses, Novartis prévoyant la fourniture de 10 % de la commande en seringue monodose.

Au terme des discussions, l'EPRUS a, conformément à mes directives, exigé l'obtention d'une AMM comme base du dispositif contractuel ; cette exigence a fragilisé davantage encore les échéanciers de livraison, compte tenu du fait que les laboratoires n'avaient pas connaissance, au moment de la négociation, de la date d'obtention de l'AMM pour leurs produits.

De la même façon, l'EPRUS a dû faire face à l'attitude des laboratoires qui rejetaient sur l'Etat toute responsabilité due à l'utilisation des produits, y compris celle concernant les conséquences d'aléas de fabrication. Cette attitude a été combattue par l'EPRUS, avec l'assistance du directeur de l'AFSSAPS et du président du CEPS, qui a dû vous le confirmer.

Nous avons voulu aussi avoir à notre disposition des notices en français en nombre suffisant et des étiquettes indiquant le numéro de lot, ce qui n'était pas prévu au départ.

La notification du contrat a donc eu lieu le 3 juillet, suite à l'arbitrage du Premier ministre qui a été rendu sur les quantités globales à commander.

Les dotations de l'Etat et de l'assurance maladie à l'EPRUS pour 2009 n'étaient naturellement pas suffisantes pour financer l'achat des vaccins. Dans l'attente de la révision de la loi de finances et de la loi de financement de la sécurité sociale, M. Eric Woerth et moi-même avons demandé par courrier au directeur général de la CNAMTS de faire l'avance de la totalité à l'EPRUS, à charge ensuite de régulariser la situation dans les lois de financement suivantes.

Nous avons calculé le montant de cette avance sur une TVA à 19,6 % et fixé le contrat de la totalité de l'opération à 879 millions d'euros. La dotation des régimes d'assurance maladie à l'EPRUS pour 2009 a donc été modifiée, révisée lors du PLFSS 2010, passant à 414,8 millions d'euros, en tenant compte d'une révision à la baisse des besoins de l'EPRUS du fait du taux réduit de TVA.

De la même façon, les ouvertures de crédits prévues en loi de finances rectificative au titre de la subvention à l'EPRUS sont passées de 204 millions d'euros en autorisation d'engagement et 284 millions d'euros en crédits de paiement à 354 millions d'euros en autorisation d'engagement et 434 millions d'euros en crédits de paiement.

S'agissant de l'absence de clauses de sauvegarde dans les contrats, je le répète, le contexte n'était pas favorable aux Etats qui passaient commande. En mai 2009, la capacité de production de vaccins de l'industrie pharmaceutique se situe entre 500 millions et moins d'un milliard de doses.

Si le rendement de la souche virale était inférieur aux prévisions, la capacité de production pouvait descendre à 250 millions de doses.

Les Etats-Unis, à eux seuls, veulent 600 millions de doses et désirent capter l'intégralité des capacités de production des laboratoires. Il s'agit d'un marché de demandes et non d'offres et il faut placer la France dans la meilleure position pour obtenir des livraisons conséquentes le plus tôt possible. Ceci explique les lettres d'intention que mon directeur de cabinet, en mon nom, signe dès la mi-mai. Ce contexte va perdurer jusqu'à la notification des contrats, en juillet, mettant les industriels en situation de force.

En second lieu, la France a un handicap par rapport à GSK, le plus avancé sur le vaccin pandémique et le mieux à même d'en fournir rapidement des quantités importantes. Il dispose de grandes capacités de production, d'une AMM pour des vaccins pandémiques et pré-pandémiques dans le cadre des travaux liés au H5N1. Novartis a les mêmes AMM mais ne dispose pas de capacités de production analogues. Sanofi n'a pas les mêmes et son dossier de vaccin pandémique non adjuvanté a été rejeté par l'Agence européenne du médicament début 2009.

Nous ne disposons pas de contrats de pré-réservation avec GSK, contrairement à Sanofi et Novartis car GSK n'avait pas répondu à l'appel d'offres qui avait été lancé par mes prédécesseurs en 2005. A l'inverse, l'Allemagne et le Royaume-Uni disposent d'un tel contrat de pré-réservation.

La question n'est donc pas celle de l'utilisation effective des doses mais de savoir si les doses seraient livrables et utilisables en temps utile. Or, nous avons une incertitude sur la mise à disposition de la souche A H1N1 par l'OMS. La question de la date de la remise de la souche par l'OMS a pesé au début des négociations puisqu'elle conditionnait le lancement des travaux par les industriels et le calendrier à suivre.

Seconde incertitude : l'obtention de l'AMM. Au moment de la négociation, l'inquiétude était de savoir si les laboratoires obtiendraient l'AMM en temps utile. L'Agence européenne du médicament n'a annoncé qu'elle suivrait la procédure « mock-up » que le 27 juillet, après la notification des contrats.

Sanofi n'a obtenu son AMM pour le vaccin adjuvanté prévu au contrat qu'en février 2010. L'un des objectifs principaux des négociations a donc été de se prémunir quant à un risque de retard dans l'obtention de l'AMM.

La troisième incertitude porte sur les rendements. L'exemple le plus flagrant est celui de Baxter, que j'ai déjà exposé, Baxter finissant par conclure un contrat pour 50 000 doses.

Le calcul du nombre de doses est alors réaliste et n'est pas contesté. En ce début juillet, nous avions un virus qui restait très mal connu ; nous étions encore dans la phase systématique d'hospitalisation des cas qui ne s'est arrêtée que le 23 juillet, avec la bascule sur la médecine ambulatoire. Le 4 juillet, nous n'avions pas de retour de l'hémisphère Sud. Certes, on commençait à savoir que le virus semblait moins sévère qu'on ne le craignait mais qu'il était très contaminant, ce qui laissait entendre que l'ensemble de la population était concernée.

Le Royaume-Uni annonce, à ce moment-là, l'hypothèse de 100 000 cas par jour avant fin août et les 47 millions de vaccins sont calculés sur une moyenne objective de compliance à la vaccination dont je vous ai exposé les attendus.

Les négociations ont été difficiles ; elles ont duré près de deux mois, de mi-mai à mi-juillet. On ne peut dire qu'elles ont été bâclées ! Malgré le caractère d'urgence, nous avons voulu que cette négociation soit menée de manière extrêmement soigneuse. Nous avons voulu qu'il existe un lien entre les quantités affermies et le calendrier de livraison. Si nous commandons 47 millions de vaccins, cela vient du fait que les industriels lient les livraisons et ces quantités affermies. Dans un contexte qui faisait que les vaccins allaient arriver peu de temps avant - voire en même temps - que le pic pandémique, la notion de flux était primordiale. Pour sécuriser ce flux, la France a été contrainte d'affermir des quantités importantes de vaccins.

GSK, par exemple, a décidé d'attribuer un pourcentage de sa capacité de production à chaque Etat en fonction des commandes fermes. Pour la France, c'est la commande de 50 millions de doses qui a permis de se voir attribuer l'équivalent de 8,33 % de la production de Dresde garantissant ainsi un flux important dès le début.

Si la France avait décidé de ne commander ferme que 25 millions de doses, nous aurions eu la moitié de la production de Dresde.

Novartis, de son côté, rejetait toute livraison de tranche conditionnelle dans un deuxième stade de production, début 2010. Seules les tranches fermes avaient vocation à être livrées en 2009.

Les négociations portaient sur les clauses de responsabilité, sur la condition d'obtention d'une AMM - à notre connaissance, la France est le seul pays à l'avoir obtenue dans les contrats - et l'obtention d'un partage de responsabilités équilibré en rejetant la clause visant à reporter sur l'Etat la responsabilité d'un défaut de qualité du produit...

M. François Autain, président - Les effets indésirables, c'est nous qui les supporterons !

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Comme nous le faisons pour les autres produits !

Les inconvénients en termes de réduction de flux d'une réduction des commandes fermes l'emportaient alors largement sur la sécurité économique d'une bascule de quantités importantes en tranches conditionnelles. Ces contrats ne nous ont pas empêchés de résilier des quantités importantes de vaccins selon les prérogatives de la puissance publique puisque nous avons résilié 50 millions de doses.

Vous avez évoqué la Pologne. Les déclarations de la ministre polonaise sont reprises en boucle par un certain nombre de ligues ou de sectes anti-vaccinales et je pense qu'il n'est pas inintéressant d'y répondre point par point d'autant que c'est un argument qui étaye votre argumentation, monsieur le président, dans la demande de commission d'enquête.

J'avoue que je suis surprise de voir la Pologne présentée comme un exemple alors que ce pays est cité en cinquantième position par les instances internationales pour la performance de son système de santé. J'en suis d'autant plus surprise que les déclarations de la ministre de la santé polonaise devant le Parlement polonais ont frisé la désinformation !

Elle a d'abord traité le vaccin d'« eau miraculeuse » et a remis en cause la sécurité d'emploi des produits de santé évaluée par l'Agence européenne du médicament, à laquelle son pays contribue.

Pars ailleurs, la réalité des faits lui a donné tort : les vaccins ont été utilisés par dizaines de millions d'exemplaires en toute sécurité. C'est déjà un élément que nous tirons de tout cela...

M. François Autain, président - Et en toute efficacité !

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - La Pologne est un des rares Etats du monde développé à avoir déclaré ne pas vouloir vacciner sa population.

Il est intéressant de revoir la chronologie des faits. Nous nous réunissons trois fois à ce sujet ; certes, la ministre polonaise n'est pas là. Elle a sans doute jugé peu intéressant de nous faire profiter de son expérience mais le directeur général de la santé polonais, l'équivalent de M. Didier Houssin, est là. Croyez-vous qu'il nous avertit des doutes des autorités polonaises ? Que nenni, monsieur le président ! Aucun représentant des autorités polonais ne nous dit ne pas croire au vaccin !

Après sa déclaration tonitruante devant le Parlement polonais, nous recevons enfin la ministre le 1er décembre. Elle pourrait nous dire sur quels éléments se basaient ses déclarations. Que nous dit-elle ? ... Qu'ils voulaient acheter des vaccins mais qu'ils auraient souhaité que ce soient les pharmaciens et les grossistes polonais qui les achètent directement aux laboratoires ! Vous avez raison, monsieur le président : ce n'est pas que la Pologne n'a pas voulu acheter de vaccins, c'est qu'elle n'a pas pu le faire !

M. François Autain, président - Au moins n'a-t-elle pas besoin de les revendre !

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Je trouve que cela ne doit pas susciter le rire ! Je veux simplement, pour clore le débat - puisque vous avez utilisé un avis que vous qualifiez de scientifique et que vous parlez de hauteur de vue, de capacités d'analyse...

M. François Autain, président - C'est un terme que je n'emploie jamais, contrairement à vous !

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Je ne résiste pas au plaisir de verser aux pièces annexes de votre commission d'enquête la lettre qu'envoie à mon cabinet l'ambassadeur de Pologne fin septembre : « Suite à la pandémie de la grippe H1N1, nous souhaitons vous adresser une proposition d'établissement d'une coopération entre les ministères de la santé français et polonais pour mener une série de vaccinations pour le personnel diplomatique polonais en France et français en Pologne. Cela pourrait être vu comme un geste de solidarité. Le ministère de la santé polonais disposera du vaccin contre la grippe A-H1N1 dans les mois suivants mais déjà est prêt pour accueillir les propositions françaises concernant une élaboration d'un éventuel accord en cette matière » ! Vous avouerez que se servir des déclarations des autorités polonaises comme invalidant les stratégies de vaccination et la qualité des vaccins constitue un double langage !

Certes, les autorités polonaises, du fait de difficultés financières et de difficultés de leur système de santé, n'ont pas pu mener une campagne de vaccination mais ce n'est pas qu'elles ne l'ont pas voulu !

M. François Autain, président - Il est intéressant de comparer l'évolution de l'épidémie en Pologne et en Suède par exemple, où on a vacciné à 60 %.

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Il n'existe pas de système de veille sanitaire en Pologne pour faire le bilan de la pandémie grippale !

M. Alain Milon, rapporteur - En tant que médecin, tout ce que vous avez dit me convient.

Une chose m'étonne toutefois : pourquoi, alors que le vaccin risquait d'arriver en pleine pandémie, a-t-on continué à administrer deux doses à trois semaines d'intervalle ?

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Il y a une efficacité sociale et une efficacité individuelle. L'immunité d'un vaccin ne se déclenche pas automatiquement. Certes, l'immunité est maximale au bout d'un certain temps mais elle débute dès l'injection.

Sur ce sujet technique, je vais laisser le directeur général de la santé s'exprimer.

M. Didier Houssin - Nous n'avions aucune connaissance précise du moment où pourrait survenir une vague pandémique. Nous avions des éléments surprenants et préoccupants de ce point de vue : nous avions fait face, dès les mois de mai et juin, à quelque chose qui ressemblait à une vague pandémique en Grande-Bretagne, en Espagne, au Canada, aux Etats-Unis, pays où, a priori, à ce moment de l'année, il n'existe pas de vague épidémique grippale.

Nous pressentions donc qu'à l'occasion de l'évolution climatologique -  abaissement de la température et baisse du degré d'humidité - nous allions peut-être être confrontés à une vague pandémique mais nous n'avions aucune notion du moment où celle-ci surviendrait.

C'est pourquoi nous étions extrêmement concentrés sur la question du calendrier de livraison. Plus les doses étaient livrées tôt, plus nous avions de chances de nous trouver au début ou avant le pic pandémique.

L'expérience a d'ailleurs montré que le seuil épidémique a été franchi fin août ou début septembre. Nous avons eu la chance de constater que la montée de septembre a été plus progressive que nous le craignions. La fermeture des classes en Ile-de-France a probablement ralenti le processus de propagation du virus.

L'accentuation de la courbe épidémique s'est produite alors que nous avions commencé la vaccination mais nous aurions bien aimé pouvoir la débuter plus tôt.

M. François Autain, président - Si j'ai bien compris, la protection individuelle l'emportait sur la protection collective. Après l'explication de M. le directeur de la santé, il était très improbable que la vaccination puisse se faire suffisamment tôt pour ralentir l'épidémie. Dans les faits, elle est intervenue plus d'un mois et demi - voire deux mois - après l'apparition du virus. De ce point de vue, elle était inutile puisqu'elle n'a, en quoi que ce soit, modifié le déroulement de l'épidémie !

Je m'inspire là des avis du Haut Conseil de la santé publique, selon lequel la vaccination, pour être efficace, doit intervenir pas moins d'un mois après la circulation du virus. Or, elle n'est intervenue que le 12 novembre, trop tard pour que l'on soit immunisé individuellement.

Prenons un enfant dont la vaccination a commencé le 25 novembre : il lui fallait deux injections. Il a donc été immunisé biologiquement six semaines après, début janvier, au moment où le virus avait disparu ! Cette protection ne lui a donc servi à rien. Il est certes aisé de porter un jugement après-coup mais cette vaccination a pratiquement été inutile. Les Français l'ont bien compris puisqu'ils n'ont été que 6 % à se faire vacciner. Parfois, il faut faire confiance au bon sens populaire.

Je crains que dans cette affaire - et je le regrette - la crédibilité de la parole publique en ait pâti, de même que la crédibilité de la vaccination !

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Ce sont là des affirmations polémiques auxquelles je me dois de répondre.

Vous posez une question capitale qui est celle de la protection générale et de la protection individuelle. En termes de santé publique, c'est un sujet que nous ne résoudrons sans doute pas ce soir.

Il est vrai que certains ont dit qu'il suffisait de vacciner la moitié de la population pour en protéger l'ensemble.

Si une telle démarche pouvait être battue en brèche, c'est bien à travers cette pandémie dont la caractéristique, lorsqu'on observe ce qui va arriver de l'hémisphère Sud, fait que les cas mortels et les cas graves vont survenir chez des sujets que l'on n'a pas l'habitude de rencontrer. On va se rendre compte qu'il existe une immunité acquise chez les personnes les plus âgées. Néanmoins, la démarche éthique et médicale se doit de proposer cette protection à l'ensemble de la population - et je suis fière d'avoir été en mesure de le faire.

M. François Autain, président - Dans ce cas, il fallait faire un sondage : vous auriez commandé moins de vaccins !

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Vous avez vos références : je n'utiliserai pas celle-là pour mener mes politiques de santé publique !

Vous avez évoqué le taux de vaccination. La France est le seul pays à avoir des chiffres fiables en matière de vaccination - sans doute minimisés. Nous sommes les seuls à avoir tenu une comptabilité à partir de coupons sur des vaccinations réellement effectuées. Sans doute ces vaccinations sont-elles minimisées puisque des personnes ont été vaccinées sans bon et certains bons n'ont pas été renvoyés. Aucun autre pays n'a tenu cette comptabilité. Les évaluations de taux de vaccination sont faites par tous les pays à partir de la diffusion des vaccins dans les circuits de vaccination.

Si nous comptions comme les autres pays, nous aurions 16 millions de personnes vaccinées - ce qui serait une absurdité. Les taux comparatifs sont donc à prendre avec beaucoup de prudence.

M. François Autain, président - Nous sommes les meilleurs !

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Nous sommes le seul pays à avoir une véritable comptabilité : je ne porte pas de jugement de valeur ! Comme quoi un Etat organisé en ces termes peut avoir des avantages pour évaluer les politiques de santé publique.

Mme Marie-Thérèse Hermange - Un quotidien annonçait ce matin que vous aviez envoyé des courriers à chacun des trois laboratoires leur indiquant que l'Etat verserait 48 millions d'euros de compensation aux fabricants des vaccins. Ces informations sont-elles exactes ?

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Je comptais réserver cette information à votre commission. Lors des questions au Gouvernement à l'Assemblée nationale, le rapporteur de la mission d'information sur la grippe H1N1 m'a interpellée sur ce sujet.

J'ai, le 4 janvier dernier, résilié 50 millions de doses, trente-deux auprès de GSK, onze auprès de Sanofi Pasteur et sept auprès de Novartis. Je dois dire que Sanofi Pasteur a ensuite de lui-même résilié sans indemnisation 9 millions de doses ; il en restait donc deux en négociation avec ce laboratoire. Je l'ai fait sur la base de la possibilité de résiliation d'un contrat qui est donnée à la puissance publique. Nous sommes ensuite entrés en négociation avec ces laboratoires. Résiliation certes, mais celle-ci ouvre la voie à indemnisation.

Je me suis basée sur deux principes. En premier lieu, je voulais que les laboratoires soient tous traités à la même enseigne et qu'en second lieu, l'indemnisation ne soit en aucun cas calculée sur un éventuel manque à gagner des laboratoires. Je ne voulais indemniser que des dépenses réellement constatées et engagées par le laboratoire. Nous sommes arrivés avec Novartis à une indemnisation à 16 % ; cela constitue une excellente base d'évaluation.

Nous continuons les négociations avec les autres laboratoires. Je souhaite privilégier la démarche transactionnelle mais si dans les jours à venir celle-ci n'aboutissait pas, nous notifierions une indemnisation unilatérale sur les mêmes bases que celles du contrat Novartis. Votre commission sera la première informée de l'heureuse signature de ces contrats.

Mme Marie Christine Blandin - Madame la ministre, ne serait-il pas opportun de travailler pour le futur et d'avoir l'assurance que des études sérologiques soient financées par votre collègue de la recherche ou par l'Agence nationale de la recherche (ANR), qui n'a pas encore pu se mobiliser sur le sujet ?

Par ailleurs, la garantie de l'indépendance de l'expertise a beaucoup été évoquée ; j'interroge donc la représentante du Gouvernement que vous êtes sur la mise en oeuvre de l'instance spécifique que le Parlement a votée à l'unanimité dans le Grenelle I. M. Jean Louis Borloo l'a approuvée, elle devait être mise en place sous douze mois ; nous allons arriver en juillet et elle n'existe toujours pas ! Il s'agissait simplement de pouvoir externaliser la lecture des CV et des intérêts liés, de garantir les protocoles d'écoute aux lanceurs d'alerte. Cette instance aurait été précieuse afin que M. Bruno Lina dorme mieux lorsque son nom sort dans les journaux ou pour que les citoyens soient mieux informés lorsqu'on leur conseille de se faire vacciner !

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Je laisse M. Didier Houssin répondre à propos de l'ANR.

M. Didier Houssin - En effet, il aurait été très utile de disposer très tôt d'une connaissance précise de l'état de l'immunité de la population. Nous avons vite constaté que les personnes nées avant 1957, dans un pourcentage important de cas, possédaient des anticorps permettant de neutraliser ce virus.

Récemment, des informations très importantes ont été publiées concernant l'immunité médiée par les cellules T. Il est possible qu'une des explications à la moindre gravité de cette pandémie soit liée à une immunité non détectée au début et difficilement détectable, qui tienne en particulier à une immunité adaptative des cellules T.

Le projet que vous évoquez qui consiste à approfondir la relation entre ce virus et l'état immunitaire des populations est un projet important. Il existe des travaux en cours en ce sens. J'aurai l'occasion d'entrer demain dans le détail des travaux de recherche qui ont été lancés ou qui pourraient l'être dans ce domaine.

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Mme Marie-Christine Blandin pose la question de l'expertise.

Mme Marie-Christine Blandin - Je ne pose pas la question : le Parlement l'a votée !

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Elle a été votée pour la partie ayant trait à l'environnement mais demande évidemment concernant la santé - ce que veut faire Mme Valérie Pécresse - une superstructure qui expertisera les experts, avec des collèges, etc.

Tout d'abord, quels experts peuvent expertiser les experts ? C'est un cercle vicieux ! En général, les experts qui sont sollicités sont les meilleurs dans leur spécialité et peu nombreux. Il n'y a que trois ou quatre virologues de la qualité de celui que vous avez cité et quelques dizaines dans le monde ! Juger les experts et la qualité de leur expertise est difficile. Il ne s'agit pas seulement de qualifier l'absence de conflit d'intérêts ou de connaître les liens d'intérêts mais d'avoir une démarche non seulement éthique mais également technique.

Ceci étant, cela ne garantit pas l'honnêteté des uns ni celle des autres. Je ne fais de procès à personne mais imaginons que ce soit le cas. Il existe des gens malhonnêtes partout. Qui empêche qu'un expert cultive des liens d'intérêts avec un laboratoire ? Ce peut être le cas dans une instance indépendante ! Quelle garantie avez-vous du contraire ? Prenons garde de ne pas ajouter plus de confusion au sujet !

J'ai tenu à la présence d'experts pour me conseiller mais j'ai aussi voulu m'appuyer sur le réseau des agences sanitaires et que toutes les décisions soient prises en très grand lien avec les professionnels de terrain et les échelons territoriaux que nous avons mobilisés. Nous avons, de façon constante, multiplié les réunions avec les DRASS, les DDASS, les acteurs de terrain de l'administration ; nous avons établi un panel de représentants des services déconcentrés des agences régionales de l'hospitalisation (ARH) afin d'évaluer l'adaptation des mesures proposées ; le Directeur général de la santé et la DGS ont participé à des conférences téléphoniques hebdomadaires mises en place par le ministère de l'intérieur avec les préfets de zones de défense et réuni régulièrement les conseillers sanitaires des DRASS ; nous avons entretenu un lien continu avec l'offre de soins.

Dès le 22 juillet, un espace dédié aux professionnels de santé à la grippe pandémique était ouvert sur le site Internet du ministère de la santé ; nous avons réuni de façon constante les médecins libéraux, le 5 mai, le 15 juin, le 2 juillet, le 15 juillet, le 17 septembre, le 29 octobre, le 19 novembre, le 7 et le 26 janvier. Six réunions ont eu lieu avec les représentants des pharmaciens d'officine, le 20 mai, le 5 octobre, le 10 décembre, le 14 janvier, les 21 et 26 janvier. Dix réunions ont eu lieu avec les représentants des infirmières ; douze messages DGS urgents ont été envoyés. Nous avons demandé aux préfets de réunir les comités départementaux d'aide médicale urgente de la permanence des soins et des transports sanitaires avant les vacances, après les vacances et tenu des réunions d'information avec eux pour qu'ils aient le maximum d'informations. On peut citer aussi quatorze réunions des établissements de santé, 34 messages d'alerte. J'ai écrit individuellement, le 15 juillet, à l'ensemble des 80 000 médecins généralistes, pédiatres et pneumologues. Le 29 septembre, j'ai écrit à nouveau à l'ensemble des professionnels de santé.

M. François Autain, président - Les recommandations du directeur général de la santé en matière de traitement n'ont pas toujours été bien avisées !

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Pouvez-vous préciser le sens de votre remarque ?

M. François Autain, président - Il s'agit du Tamiflu.

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - M. Didier Houssin sera très heureux de vous répondre ! Il serait peut-être intéressant qu'il réponde tout de suite.

M. François Autain, président - Nous verrons demain !

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Soit vous proférez votre accusation demain devant la commission, soit vous la proférez maintenant et le directeur général de la santé y répond tout de suite !

M. Alain Milon, rapporteur - Il était prévu que nous interrogions M. Didier Houssin demain au sujet du Tamiflu.

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Dans ce cas, M. le président de la commission d'enquête n'interpelle pas le directeur général de la santé !

M. Alain Milon, rapporteur - Si M. Didier Houssin désire répondre, je souhaite qu'il le fasse maintenant.

M. Didier Houssin - Je pense que vous faites référence aux recommandations formulées à l'intention des médecins durant cette pandémie.

Suite aux avis formulés par les experts du Comité de lutte contre la grippe au sujet des mesures d'hygiène ou des antiviraux ou par le Haut Conseil de la santé publique concernant les questions relatives à la vaccination, nous avons été conduits à formuler des recommandations soit aux établissements de santé et aux professionnels y exerçant, soit à l'intention des pharmaciens ou des médecins libéraux.

Depuis quelques années, nous nous efforçons de constituer un fichier électronique de volontaires à travers un dispositif appelé « DGS-urgent » qui nous permet de transmettre rapidement des informations qui nous paraissent importantes. Nous essayons de faire preuve de discernement à la fois dans le rythme des envois et l'importance des objets traités.

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Pouvez-vous dire à combien s'élève le nombre d'adhérents à « DGS-urgent » du fait de la grippe ?

M. Didier Houssin - On n'est pas loin de 50 000.

M. François Autain, président - Il ne s'agit pas ici du Tamiflu !

M. Didier Houssin - Le Tamiflu - ou oseltamivir - est un produit virostatique, une anti-neuraminidase qui, parmi les différents antiviraux possibles, est celui qui est susceptible d'être utilisé dans le cadre de la grippe. En France, s'agissant de la grippe saisonnière, il n'existe pas de recommandations d'utilisation de l'oseltamivir. L'utilisation de ce produit est d'ailleurs assez faible dans notre pays, comparée au Japon où les antiviraux sont beaucoup plus largement utilisés.

Nous n'étions pas dans une situation de grippe saisonnière mais de pandémie où nous avons assez rapidement observé qu'un certain nombre de personnes étaient susceptibles de développer des complications graves - jeunes, femmes enceintes - et nous nous sommes rapidement inquiétés des conséquences possibles liées à ce virus.

C'est pourquoi ont été formulées à partir du mois de mai des recommandations concernant le traitement par antiviraux souhaitable, si possible dans un délai très rapide car il a été démontré que ces antiviraux sont d'autant plus efficaces que le délai d'administration est précoce, un antiviral administré après quarante-huit heures n'ayant plus guère d'efficacité. Nous avons également formulé ces recommandations pour les personnes contacts.

Durant l'été 2009, nous avons noté un certain nombre de publications en provenance du Mexique, des Etats-Unis, puis du Chili et de France. L'étude faite par l'InVS nous a montré que lorsqu'on étudiait les cohortes de personnes hospitalisées pour grippe pandémique, on observait que les personnes hospitalisées en réanimation ou décédées n'avaient pas reçu de traitement antiviral - ou tardivement.

Un avis du Comité de lutte contre la grippe le 11 ou 12 novembre a suggéré que, compte tenu de l'augmentation du nombre des cas graves en France, il était souhaitable d'accroître la prescription d'antiviraux, comme l'avaient fait les Britanniques à peu près au même moment.

C'est pourquoi nous avons formulé une recommandation à l'intention des médecins par tout moyen, notamment par le biais de « DGS-urgent », les invitant à utiliser plus largement les antiviraux, y compris dans un contexte préemptif où le traitement n'est non plus prophylactique à dose faible pendant une durée longue mais un traitement à dose curative pendant une durée brève. Nous avions pris la précaution de nous assurer que l'AFSSAPS donnait son aval à cette approche, s'agissant d'une utilisation hors AMM.

Nous n'avons aucun regret d'avoir fait cette recommandation ; je vous invite à lire la publication des autorités sanitaires chiliennes du mois de décembre qui a montré que s'il n'y a vraisemblablement pas eu de mortalité importante au Chili, c'est en grande partie grâce à une utilisation très large des antiviraux.

Je sais qu'un certain nombre de médecins se sont étonnés de cette recommandation des autorités sanitaires ; j'ai reçu ces médecins et je leur ai expliqué les raisons pour lesquelles nous avions fait ces recommandations, que je ne regrette en aucune façon !

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Je voudrais revenir sur le rôle du politique. En premier lieu, nous sommes face à une souche virale inconnue et nous colligeons un certain nombre de renseignements qui amènent à des inflexions - ce qui est normal.

En second lieu, certains ont tiré argument d'un article du British medical journal qui indiquait que l'oseltamivir n'avait pas d'efficacité sur la grippe saisonnière, en la confondant avec la grippe A H1N1. Je comprends que l'attention des journalistes d'une presse généraliste ait été détournée.

Tertio, le colligement des études internationales ayant été réalisé, c'est le rôle de « DGS-urgent » de porter à la connaissance de la communauté médicale les avis de ce colligement. C'est précisément le rôle d'une direction générale de la santé. Il ne s'agissait en aucun cas d'un ordre mais d'une recommandation, chaque médecin restant libre de sa prescription.

M. Serge Lagauche - J'ai l'impression que la communication, sur le terrain, a quand même eu du mal à passer.

Je ne doute pas que des réunions ont eu lieu mais, sur le terrain, les nouvelles se transformaient. A l'hôpital Henri Mondor, j'ai constaté que le personnel soignant n'allait pas se faire vacciner, pour tout un tas de raisons. Je pense que l'essentiel est d'avoir les relais sur le terrain. Cela me paraît essentiel sur le plan de la communication.

Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre - Vous soulevez-là un point capital. Il s'agit de la communication en situation de pandémie par rapport à une société multiple, où les émetteurs d'informations sont extrêmement nombreux, où se mêlent la puissance publique, les acteurs locaux, Internet, etc.

Je souhaite qu'un certain nombre de spécialistes de sciences de la communication se penchent sur ce sujet pour arriver à convaincre nos concitoyens que cette communication est sécurisée.

Toutefois, nous avons gagné sur le plan de la communication auprès des professionnels de santé. Vous évoquez l'hôpital Henri Mondor. Le président de la Commission médicale d'établissement (CME), M. Laurent Brochard, m'a confirmé que, alors que 17 % des professionnels de santé avaient l'intention de se faire vacciner, ils ont été 60 % à la fin de la campagne de vaccination. La stratégie de communication a gagné chez les médecins et les infirmières, qui avaient encore moins l'intention de se faire vacciner. Ce chiffre, nous le retrouvons à peu près dans tous les hôpitaux de France.

Pourquoi avons-nous gagné cette bataille ? D'abord parce qu'un professionnel de santé, peut-être mieux qu'un autre, a la possibilité de confronter son information à la formation qu'il a reçue et de valider telle ou telle information fantaisiste.

Lorsque je me suis faite vacciner - M. Alain Milon était là, il peut en témoigner - un brave homme m'a demandé si on ne profitait pas du vaccin pour lui implanter une puce destinée à le suivre dans ses déplacements ! Un professionnel de santé ne peut croire à de telles balivernes. Ils ont également été confrontés à des cas graves, comme M. Laurent Brochard, président de la CME, qui est réanimateur. Quand, dans un service, vous voyez une jeune femme enceinte perdre la vie, le processus de vaccination change du tout au tout !

M. François Autain, président - On en a vu aussi beaucoup à la télévision !

Il ne suffit pas d'envoyer des lettres pour convaincre les médecins et pour se faire adopter par eux. Je crois qu'il existe actuellement un défaut de compréhension et de communication. On s'en est aperçu à la faveur de cette crise. Un certain nombre de recommandations ne passent pas, même si elles s'appuient sur les meilleurs niveaux de preuves possibles. En effet, trois sociétés savantes de généralistes se sont profondément offusquées de cette recommandation. Nous aurons l'occasion d'en reparler demain avec le directeur général de la santé.

M. Alain Milon, rapporteur - Je remercie Mme la ministre et ses collaborateurs d'avoir répondu franchement à l'ensemble de nos questions. Je voudrais par ailleurs rappeler combien, dans l'histoire de notre pays, la vaccination a été utile pour sauver des millions de vies. Cela devrait continuer !

M. François Autain, président - Je remercie à mon tour Mme la ministre et M. le directeur général de la santé d'avoir répondu avec précision à toutes nos questions.

Audition de M. Jean MARIMBERT,
directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire
des produits de santé
(mercredi 24 mars 2010)

M. François Autain, président - Nous accueillons aujourd'hui M. Jean Marimbert, directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS).

Conformément aux termes de l'article 6 de l'ordonnance du 17 novembre 1958 relative au fonctionnement des assemblées parlementaires, M. Jean Marimbert prête serment.

M. François Autain, président - Merci, monsieur le directeur général. Je vous propose de commencer cette audition par un exposé liminaire de votre part. Vous aurez ensuite à répondre aux questions de notre rapporteur, Alain Milon, et des membres de la commission ici présents. Monsieur le directeur général, vous avez la parole.

M. Jean Marimbert - Monsieur le président, monsieur le rapporteur, mesdames et messieurs les sénatrices et sénateurs, comme m'y a invité votre président, je vais développer en une dizaine de minutes quelques considérations introductives en rapport avec l'objet des travaux de votre commission d'enquête.

Je rappellerai brièvement, dans un premier temps, les principales activités que l'Agence française de sécurité sanitaire et des produits de santé (AFSSAPS) a déployées dans le cadre de la préparation, puis de la gestion de la pandémie grippale, avant d'évoquer l'organisation même des processus de travail, notamment, mais pas uniquement, d'expertises sur la base desquelles elle a apporté sa contribution à ce chantier, impliquant de très nombreux acteurs publics.

L'évocation de ce processus de travail me permettra d'aborder la question des liaisons opérationnelles avec les industriels concernés et celle de l'expertise externe.

Cette préparation avait commencé bien avant l'apparition du virus pandémique A (H1N1)v ; l'Agence avait participé à la préparation d'un plan, pour faire face à une probable pandémie, pour laquelle on redoutait surtout une évolution du virus H5N1 qui aurait permis de le rendre facilement transmissible entre humains.

Dans toute cette phase qui précède l'apparition du virus A (H1N1)v et son identification, nous avons apporté un certain nombre de contributions aux travaux menés par le ministère de la santé. Sans entrer dans le détail, je citerai en particulier :

- le contrôle des stocks stratégiques de produits de santé détenus par l'Etat, ce qui a permis, par exemple, de certifier à l'Etat, à l'automne 2008, que l'on pouvait utiliser plus de cinq ans les stocks de Tamiflu. Le Committee for Medicinal products for Human Use (CHMP) de l'Agence européenne des médicaments (EMA) a officiellement entériné l'extension de la durée de validité du Tamiflu à sept ans au mois de mai 2009 ;

- la préparation d'une liste de médicaments et de dispositifs médicaux indispensables ou nécessaires en cas de pandémie ; cet exercice moins connu est probablement unique en Europe ;

Bien évidemment, l'apparition du virus A (H1N1)v, le passage à la pandémie ensuite, vont démultiplier les actions de l'Agence, comme celles de l'ensemble des acteurs publics qui ont été impliqués dans le courant du printemps. Par commodité, on peut les regrouper en deux catégories.

La première catégorie regroupe les activités liées à l'exercice des missions propres de l'AFSSAPS - je veux dire par là - qui débouchent sur des décisions de son directeur général au nom de l'Etat. Il s'agit notamment, pour les vaccins, des autorisations d'essais cliniques accordées durant l'été 2009 pour des essais ou des études de suivi concernant le virus A (H1N1)v, des autorisations d'importation de vaccins, des certificats de libération de lots de vaccins délivrés par le site de Lyon de la direction des laboratoires et des contrôles de l'AFSSAPS.

Il faut rappeler à ce stade que, contrairement à tous les médicaments, chaque lot de vaccins doit faire l'objet d'un certificat de libération par un organisme public de contrôle habilité. L'AFSSAPS libère ainsi environ 40 % des vaccins commercialisés en Europe, et plus de la moitié des lots commercialisés en France.

Il s'agit aussi, dans les missions propres de l'AFSSAPS, de l'évaluation, en tant que pays de référence - j'y reviendrai -, du vaccin non adjuvanté Panenza, en vue d'une autorisation délivrée par l'AFSSAPS le 16 novembre 2009, mais également de l'évaluation de l'oseltamivir PG, c'est-à-dire une forme de Tamiflu. Je ne devrais pas dire cela, car le Tamiflu est un nom commercial. Je rectifie tout de suite : il s'agit de l'oseltamivir PG, développé par la pharmacie centrale des armées, sous forme de comprimés sécables, et qui a fait l'objet d'une autorisation le 26 novembre 2009.

Il faut y ajouter un ample dispositif de suivi des effets de l'utilisation des vaccins conjuguant, pour faire court, un dispositif renforcé de pharmacovigilance que nous avons ouvert, pour la circonstance, à la déclaration par les patients eux-mêmes, et une série d'études de suivis épidémiologiques centrées sur certaines populations, les femmes enceintes par exemple, ou certains risques comme le syndrome de Guillain-Barré.

L'AFSSAPS a également inspecté elle-même - ou participé à l'inspection - de sites de production de vaccins ou adjuvants.

En dehors de ce domaine, il faut mentionner aussi les évaluations qui ont été faites sur les antiviraux, pour lesquels se posait notamment la question des formes pédiatriques les plus adaptées, ou encore les solutions hydroalcooliques qui ont donné lieu à des recommandations publiques de l'Agence.

Cette première catégorie recouvre les activités de l'Agence débouchant sur des décisions qui lui sont propres. Il en existe une deuxième.

L'Agence a fourni au ministère de la santé les éléments d'expertise et des avis susceptibles de l'éclairer dans les décisions qui lui incombaient en propre, et à la ministre in fine. L'Agence a participé, notamment dans ce cadre, aux travaux du Haut Conseil de la santé publique, où elle est représentée. Elle a également donné régulièrement des informations et des interprétations au ministère sur la portée des avis d'étape pris à l'échelon européen par le CHMP.

Elle a également participé aux travaux du Comité de lutte contre la grippe et du comité technique des vaccinations du Haut Conseil de la santé publique (HCSP), où elle était représentée par deux de ses agents.

Enfin, l'Agence a participé à l'effort beaucoup plus large de production et de diffusion d'informations concernant les produits de santé utilisés en période pandémique pour les professionnels de santé et pour le grand public. C'est dans cet esprit que nous avons organisé deux conférences de presse, l'une le 25 septembre 2009, juste après que le CHMP, à l'échelon européen, a pris une position favorable aux deux premiers vaccins pandémiques centralisés. Nous avons tenu une deuxième conférence de presse le 16 novembre 2009, dans les heures qui ont suivi l'octroi de l'autorisation du vaccin non adjuvanté Panenza, pour présenter les éléments de l'évaluation.

Le plus souvent, j'ai été amené, ou mon adjoint, à présenter également, dans le cadre des points de presse organisés par le ministère de la santé, un point hebdomadaire de pharmacovigilance, à partir de la première quinzaine de novembre. Un bulletin hebdomadaire a été mis en ligne dans la foulée. Nous avons fait, à intervalles un peu plus espacés, un bulletin analogue pour les antiviraux.

Comment ont été organisés les processus d'intervention de l'AFSSAPS ? Tout ce que je viens de vous présenter concerne la liste des différents types d'intervention.

Il faut d'abord souligner que beaucoup de ces processus sont assurés intégralement par des agents de l'établissement public. C'est le cas pour le contrôle en laboratoire ; c'est le cas pour les inspections sur site.

Pour la pharmacovigilance, le processus a reposé essentiellement sur la collaboration entre les équipes internes du service concerné de l'AFSSAPS et le réseau des centres régionaux de pharmacovigilance qui sont, comme vous le savez, logés pour la plupart dans les CHU, et qui recevaient les signalements des professionnels de santé et des patients avec, pour la circonstance, un rôle de coordination donné au centre régional de pharmacovigilance de Toulouse.

Pour la mise au point des études de suivi, des échanges ont eu lieu entre les équipes de l'AFSSAPS et un certain nombre de centres académiques, ou pour le problème spécifique du syndrome de Guillain-Barré qui, vous vous en souvenez, notamment au mois de septembre et octobre, suscitait beaucoup de débats et d'interrogations, avec un réseau de cliniciens spécialisés dans le traitement de ce syndrome.

Concernant les travaux d'évaluation des vaccins, il faut distinguer deux niveaux : le premier niveau est la participation de l'Agence aux travaux européens menés au sein du CHMP, où elle dispose d'un représentant titulaire et d'un représentant suppléant en permanence. Le second niveau concerne les travaux d'évaluation menés en dehors du cadre centralisé. Je fais ici allusion notamment à l'évaluation du vaccin Panenza.

Cette évaluation de Panenza a reposé, pour l'essentiel, sur le travail d'une équipe d'évaluateurs internes, qui a interagi avec quelques experts externes et avec les évaluateurs des agences des quatre autres pays qui étaient parties à la procédure dite « de reconnaissance mutuelle ».

C'est une procédure non pas centralisée, mais de reconnaissance mutuelle où un Etat fait un rapport. Le pays de référence était la France, en l'occurrence. Il confronte son point de vue avec tous les autres Etats intéressés à prendre une autorisation de mise sur le marché (AMM) sur ce produit. S'ils sont d'accord, ils prennent, chacun de leur côté, la même décision. C'est ce qui s'est passé.

Pour Panenza, nous avons appliqué une méthodologie homogène avec celle utilisée dans le cadre de la procédure centralisée, c'est-à-dire utilisant les mêmes critères d'immunogénicité - j'y reviendrai si nécessaire. La méthodologie était la même, mais le cas de figure était un peu différent, parce que l'évaluation de Panenza s'effectuait plutôt par référence à un vaccin de grippe saisonnière préexistant.

L'évaluation de l'oseltamivir PG par la pharmacie centrale des armées a également reposé sur un processus associant les compétences des évaluateurs internes de l'Agence et de leurs collègues des laboratoires, avec la consultation des groupes de travail de la commission d'AMM compétents pour les questions de qualité pharmaceutique, puis en plénière, de la commission d'AMM.

On peut aussi mentionner les avis que l'AFSSAPS a demandés, au fil de l'automne, à un groupe d'experts cliniciens sur l'utilisation des antiviraux hors AMM ou sans AMM, dans le cadre d'autorisations temporaires d'utilisation pour les cas graves de grippe A (H1N1)v.

M. François Autain, président - Pas seulement pour les cas graves.

M. Jean Marimbert Je fais allusion aux cas graves, mais vous avez tout à fait raison. Il y a un autre aspect.

M. François Autain, président - C'est là où est le problème.

M. Jean Marimbert - Nous en parlerons. Ce groupe était chargé de donner un avis sur les cas graves. Le deuxième aspect a été le débat sur l'usage préemptif début décembre. Je crois que vous faites allusion à cela, mais nous pourrons y revenir si vous le souhaitez.

Toutes ces démarches d'évaluation ont été mises en oeuvre dans le respect des principes de base qui gouvernent cette activité à l'Agence, c'est-à-dire principalement : la collégialité et la pluridisciplinarité ; la déclaration des intérêts et leur prise en compte, pour écarter de l'évaluation ou des délibérations les experts qui présenteraient un conflit d'intérêts élevé pour le produit concerné ; et la transparence du processus qui se traduit par la mise en ligne de documents de synthèse, comme nous l'avons fait pour Panenza et pour les vaccins pandémiques centralisés, des rapports publics d'évaluation. Il se traduit également par la mise en ligne des comptes rendus des séances des commissions. Celle-ci est régulière depuis le premier trimestre 2006 pour la commission nationale de pharmacovigilance. Elle est obligatoire depuis 2007 pour d'autres commissions, comme la commission de contrôle de la publicité et la commission d'AMM.

Ces différents processus s'accompagnent de contacts fréquents, d'ordre opérationnel avec les firmes, et principalement les laboratoires pharmaceutiques. En particulier, l'instruction de dossiers de demande d'autorisation implique souvent un va-et-vient de questions et de réponses à caractère scientifique et technique. Il en va de même pour les processus de libération des lots, au cours desquels la direction des laboratoires et des contrôles de l'AFSSAPS étudie les dossiers des lots de vaccins fournis par les producteurs, mais procède également, de son côté, à des contrôles internes sur échantillon, pour vérifier des paramètres essentiels de conformité du produit, par exemple la conformité microbiologique du produit.

Il faut ajouter enfin que, dans le contexte d'incertitude et de changement de données qui a caractérisé la période de gestion de la pandémie, des réunions, en particulier l'été dernier, ont parfois été organisées délibérément par l'Agence avec les laboratoires pharmaceutiques pour obtenir, en cours de route, des éléments d'information actualisés sur certains paramètres essentiels pour la gestion de ce chantier par l'Agence. Des réunions ont également été organisées avec les autorités sanitaires en général, sur les rendements vaccinaux sur lesquels il y avait des incertitudes, et la montée en charge de la production, qui conditionnait le respect des calendriers de livraison.

Tels sont, monsieur le président, monsieur le rapporteur, mesdames et messieurs les sénatrices et sénateurs, les quelques points essentiels que je voulais souligner dans le cadre de cette présentation initiale.

M. Alain Milon, rapporteur - Monsieur le directeur général, je vous remercie pour ce propos introductif. Permettez-moi de vous poser des groupes de questions.

La ministre de la santé a indiqué que l'AFSSAPS et ses experts avaient, avec le président du Comité économique des produits de santé (CEPS) et le directeur général de l'Etablissement de préparation et de réponse aux urgences sanitaires (EPRUS), participé à la négociation collégiale des marchés de fournitures de vaccins. Pouvez-vous nous dire quelle a été sa participation ? A partir de quand avez-vous été inclus dans la participation aux négociations ? Quel a été, en dehors de la négociation des contrats, le rôle que vous avez joué dans la gestion de la grippe ?

Deuxième groupe de questions concernant l'articulation nationale et européenne : pouvez-vous nous présenter l'articulation des compétences entre l'AFSSAPS et l'Agence européenne des médicaments dans les procédures d'autorisation de mise sur le marché de ces vaccins ? Pouvez-vous nous présenter le rôle de l'AFSSAPS au sein du réseau européen des laboratoires ? Quelles relations l'AFSSAPS entretient-elle avec ses « homologues » européens ?

Afin de pouvoir vous préparer, j'aurai ensuite des questions sur les procédures accélérées d'AMM, sur la surveillance des effets indésirables, et enfin sur les modalités de la vaccination. Je vous laisse d'abord répondre aux premières questions.

M. Jean Marimbert - Sur votre première question relative à la participation à la négociation des vaccins, j'ai participé, à partir d'un certain stade que je vais préciser, à la phase plutôt finale de la négociation des vaccins, car elle a commencé plus tôt, en mai, je crois.

M. Alain Milon, rapporteur - Le 15 mai.

M. Jean Marimbert - La ministre de la santé, son directeur de cabinet plus précisément, m'a demandé, aux côtés de M. Noël Renaudin qui était également associé, de participer à une dernière phase de négociations avec les laboratoires. La justification de cette intervention n'était pas tant l'aspect directement économique car je n'ai pas, sur ces sujets, de compétences institutionnelles ni personnelles. Il y avait des discussions âpres sur les questions de responsabilité. J'ai été amené à analyser les termes proposés par les fabricants, tels qu'ils se présentaient au début de la deuxième quinzaine de juin. Cela a commencé durant la troisième semaine de juin.

En dehors de cette analyse, j'ai été amené à participer, de mémoire, à deux réunions terminales de négociations avec deux des trois producteurs, dont on pouvait penser que leur vaccin allait être autorisé d'ici quelques mois, et qui avaient des offres en quelque sorte. Ces réunions ont eu lieu au tout début du mois de juillet.

Pour finir de répondre sur ce point, mon apport dans la négociation était d'essayer de contribuer à une amélioration des clauses de responsabilité par rapport aux termes initiaux, tels qu'ils étaient proposés par certains laboratoires, qui posaient des difficultés majeures. Nous avons été notamment confrontés, à un moment donné de la négociation - c'était le cas lorsqu'on m'a demandé d'y participer - à une clause qui entendait exclure toute forme de responsabilité pour le laboratoire, quelle qu'elle soit, y compris dans le cas où les dommages causés seraient dus à un défaut de fabrication du produit.

M. François Autain, président - Pensez-vous que cette responsabilité en matière de défaut de fabrication est plus importante ou plus coûteuse, pour les laboratoires, que celle qui consiste à prendre en charge les conséquences que peut avoir le vaccin en matière d'effets indésirables ? J'ai le sentiment que ce n'est pas tout à fait égal. Dans un cas, on risque beaucoup, et dans l'autre, on risque un peu moins.

M. Jean Marimbert - Dans le droit commun de la responsabilité pharmaceutique d'un producteur de vaccins, il n'y a pas que la responsabilité pour les dommages liés à un défaut de fabrication. Ce n'est qu'une partie de la responsabilité. Encore fallait-il qu'elle soit bien introduite dans les contrats et que les laboratoires assument au moins cette part de responsabilité-là. Ce qui n'était pas le cas, encore une fois, dans le cadre des versions de contrats qui m'avaient été soumises, pour avis, au début de la deuxième quinzaine de juin. Il y a eu ce débat assez âpre sur ce point, je ne vous le cache pas.

Dans le droit commun, cela va plus loin que cela. Il faut se souvenir que le droit commun doit être tempéré par l'article L. 3131-3 du code de la santé publique qui institue, en cas de menace sanitaire d'ampleur, la possibilité d'un régime spécifique, qui déplace la responsabilité dans un sens plus favorable aux laboratoires, et plus défavorable à l'Etat. Ce régime national de l'article L. 3131-3 a une base communautaire : une directive communautaire, dont j'ai oublié la référence dans l'instant présent mais que je pourrai vous donner, a prévu, quelques années auparavant, ces dispositions en cas de menace sanitaire d'ampleur.

L'enjeu de la négociation, vu du point de vue du participant que j'étais, était d'essayer de tirer les contrats signés vers quelque chose qui soit le plus près possible de l'article L. 3131-3, plus que du droit commun, ce qui, pour terminer ma réponse, n'était pas complètement trivial dans la mesure où nous étions manifestement dans une période de négociation et où le rapport de force - si vous me permettez cette expression - était assez favorable aux offreurs, qui étaient les producteurs. C'est en tout cas la perception que j'ai eue.

M. François Autain, président - En d'autres termes, grâce à vous, le contrat dont nous disposons est moins défavorable à l'Etat qu'il aurait pu l'être.

M. Jean Marimbert - Je ne dirai pas cela, monsieur le président. J'ai été un intervenant dans la négociation. J'ai dit ce que j'avais à dire, dans le sens que je vous ai expliqué. Je pense que d'autres le pensaient comme moi.

En ce qui concerne mon rôle dans la gestion de la grippe, j'ai peut-être déjà répondu, au moins partiellement, dans mon intervention initiale. J'ai essayé d'identifier les types d'intervention de l'Agence dans la gestion de la grippe.

Concernant l'articulation des compétences entre l'Europe et la France pour l'évaluation des vaccins, on ne peut pas dire dans cette affaire que, de manière générale, tous les vaccins soient soumis à la procédure centralisée. La procédure centralisée européenne, menée au niveau de l'Agence européenne des médicaments (EMA), dans un comité où sont représentées toutes les agences nationales, est obligatoire pour un certain nombre de types de médicaments, en particulier, historiquement, tous les médicaments issus des biotechnologies. S'est ajoutée une série de rubriques dans la révision de 2004, qui a été transposée par le législateur français en 2007, mais qui ne vise pas les vaccins en général, en tant que tels.

Concernant les vaccins, il existe une distinction entre les vaccins qui utilisent des mécanismes de recombinaison génétiques, et les autres. Pour les premiers, on va en procédure centralisée obligatoirement ; pour les autres, on n'est pas forcé d'aller en procédure centralisée. Cela vous explique que, par exemple, les vaccins « grippe saisonnière » qu'on utilise régulièrement ne sont pas en procédure centralisée. Ils sont dans une procédure de reconnaissance mutuelle.

Cela explique aussi que pour le vaccin Panenza, on ait pu utiliser une procédure de reconnaissance mutuelle, qui se termine par une décision juridiquement nationale. En fait, il s'agit d'un partage de compétences dans ce domaine des vaccins. Un point est important, et je reviens à ce que je disais dans ma présentation introductive : même si les voies d'examen sont juridiquement différentes, il faut que la méthodologie puisse être homogène.

Vous m'avez également interrogé sur le rôle de l'AFSSAPS au sein du réseau européen des laboratoires. Je suis content que vous me posiez cette question, monsieur le rapporteur, parce que l'action publique dans le domaine des laboratoires n'est pas l'aspect le plus connu de la régulation sanitaire, et pourtant elle est très importante dans le domaine des vaccins. C'est le seul domaine - vaccins et médicaments dérivés du sang - pour lequel il y a obligation d'un certificat de libération de lots par une autorité publique. Ce n'est pas le cas pour l'ensemble des médicaments.

Notre site de Lyon est amené à libérer des lots qui ne sont pas tous les lots utilisés sur le marché français. La règle est que chaque lot de vaccins, quelle qu'en soit la marque, doit avoir un certificat de libération délivré par ce qu'on appelle un OMCL, un organisme public de contrôle en laboratoire. Il doit pouvoir le produire. Cela peut être l'organisme de contrôle français, l'organisme allemand, ou tout autre organisme européen compétent. Ce qui est indispensable, c'est d'avoir un certificat de libération de lot. Il y a de fait une reconnaissance mutuelle ensuite au sein de l'Europe de ces certificats de contrôle.

Nous sommes un membre très actif de ce réseau des laboratoires, lequel est animé au niveau européen, non pas par la Commission de Bruxelles, non pas par l'EMA, mais par un organisme qui s'appelle la Direction européenne de la qualité du médicament (DEQM) et qui est rattachée au Conseil de l'Europe.

Comme je l'ai dit enfin en introduction, les laboratoires de l'AFSSAPS jouent un rôle important dans cette activité de libération publique des lots, puisque cela concerne plus de la moitié des lots de vaccins libérés sur le marché français, et un peu moins de 40 % des lots libérés sur le marché européen.

Monsieur le rapporteur, vous m'avez interrogé aussi sur...

M. Alain Milon, rapporteur - Sur vos relations avec vos homologues européens.

M. François Autain, président - Sur ce point, Mme Hermange souhaite intervenir.

Mme Marie-Thérèse Hermange - L'Agence européenne a donné l'indication des deux doses uniquement le 24 novembre. En tant que responsable de l'AFSSAPS, pourquoi ne pas avoir sollicité plus tôt l'Agence européenne, pour savoir s'il fallait une ou deux doses en temps voulu, avant les commandes ?

M. Alain Milon, rapporteur - Je m'excuse auprès de Mme Marie-Thérèse Hermange. Je passe aux AMM. Quand nous arriverons à la question des vaccins, nous pourrons reposer la question.

Mme Marie-Thérèse Hermange - D'accord.

M. Alain Milon, rapporteur - Je passe aux procédures accélérées d'autorisations de mise sur le marché. Pour disposer rapidement d'un vaccin pandémique, l'EMA a adapté ses procédures d'évaluation pour réduire, dans la mesure du possible, le délai d'attribution des AMM.

Pouvez-vous nous présenter le calendrier précis de délivrance des AMM des différents vaccins ? Dans quels cas ces procédures accélérées peuvent-elles être mises en place ? Le recours à ces procédures était-il subordonné à une modification de la définition de la notion de pandémie par l'OMS ? Quelles sont les spécificités de ces procédures et leur fiabilité ?

Alors que les vaccins des laboratoires GSK, Novartis et Baxter ont obtenu une AMM avant la fin du mois de septembre et le début du mois d'octobre 2009, le vaccin Humenza du laboratoire Sanofi Pasteur n'a reçu son AMM qu'au mois de février 2010. Comment s'explique la différence plus tardive de l'AMM de ce vaccin ?

M. Jean Marimbert - Sur les procédures européennes, quelle a été la philosophie du dispositif européen ? Comme je vous l'ai dit, on s'est préparé, à partir de 2005, à une menace pandémique dont on pensait plutôt qu'elle serait une menace H5N1, avec la crainte d'un passage à une transmission interhumaine du virus H5N1 qui était terriblement virulent, avec plus de 60 % de mortalité, mais pas facilement transmissible d'humain à humain, heureusement.

Dans ce cadre, au niveau européen, l'EMA, avec la participation de toutes les agences, a pensé qu'il fallait anticiper : si nous commencions le processus d'évaluation des vaccins seulement au moment où nous aurions identifié la souche pandémique, nous ne pourrions pas arriver à une situation où des vaccins pourraient être mis à disposition à temps pour couvrir des populations très importantes.

Cela a débouché sur une procédure en deux temps, qu'on baptise procédure « mock-up » en anglais. Je parlerai plutôt d'une procédure en deux temps, fondée sur un vaccin prototype.

Premier temps : les laboratoires, à partir de 2005/2006, développent des dossiers de vaccins assez complets, comportant une partie qualité pharmaceutique et une partie essais cliniques sur des milliers de personnes, avec un antigène H5N1. Ils développent des vaccins prototypes H5N1. Le CHMP, c'est-à-dire l'EMA, évalue ces dossiers prototypes. Cela s'est passé fin 2008 et début 2009 pour vérifier si ces dossiers sont solides par rapport aux critères, en particulier ceux relatifs à la qualité et à l'immunogénicité des vaccins, sur la base d'essais cliniques. On leur donne un premier label. C'est une AMM de première phase pour ces vaccins prototypes.

Arrive ensuite la souche pandémique. Elle est identifiée au premier trimestre 2009. L'organisation mondiale de la santé (OMS) la caractérise et la rend publique. A partir de ce moment-là, les laboratoires vont, dans le cadre de ce qu'on appelle une « variation pharmaceutique », produire le vaccin pandémique en gardant les mêmes processus de fabrication que ceux qui étaient dans le dossier prototype « mock-up » et les mêmes modalités de contrôle des vaccins, mais en changeant l'antigène, c'est-à-dire en remplaçant l'antigène H5N1 par l'antigène H1N1.

On leur accorde ensuite une variation d'AMM qui, en quelque sorte, prend acte du changement d'antigène, le reste des paramètres de fabrication, de contrôle, de contenu de dossier n'étant pas modifié. Sur quelles bases ? Sur la base d'un raisonnement d'extrapolation qui consiste à dire : on a de bonnes raisons scientifiquement de penser que si un vaccin, dans le cadre d'essais cliniques sur le H5N1, a été efficace, a rempli les critères d'immunogénicité avec une population « naïve », c'est-à-dire n'ayant pas rencontré le virus auparavant, il sera aussi efficace au substitut, l'antigène H1N1, en n'ayant changé aucun des paramètres fondamentaux de fabrication et de contrôle.

C'est la base du raisonnement d'extrapolation qui a été suivi au niveau européen et qui a été développé scientifiquement, dans des documents publics qui ont été mis en ligne et que nous avons fait traduire en français. Ils sont en ligne sur le site de l'AFSSAPS depuis fin septembre ou début octobre. Les Américains ont fait aussi un raisonnement d'extrapolation, mais au lieu d'extrapoler par rapport à un dossier complet clinique et de qualité pharmaceutique H5N1, ils ont extrapolé par rapport à des dossiers classiques de vaccin grippe saisonnière. C'est la principale différence.

M. François Autain, président - Il n'est pas inutile, monsieur le directeur général, de rappeler que les Américains, contrairement aux Français, ont utilisé des vaccins qui ne comportaient pas d'adjuvants et qui étaient fabriqués selon les méthodes traditionnelles. Je pense que ce sont des mesures de précaution que notre pays aurait bien fait d'adopter. Personnellement, je le regrette. Cela me permet de poser une question : pourquoi ce qui est possible aux Etats-Unis ne l'est-il pas en France ?

M. Jean Marimbert - Pourquoi, au niveau européen, a-t-on accepté des dossiers prototypes H5N1, puis des dossiers H1N1 avec des adjuvants ? La raison principale est la suivante : mettre des adjuvants dans un vaccin vous permet d'avoir a priori le même effet d'immunogénicité et le même niveau d'efficacité.

M. François Autain, président - Biologique.

M. Jean Marimbert - On y reviendra. Vous avez tout à fait raison. Immunogénicité et efficacité clinique sont deux choses différentes. Cela permet le même niveau d'immunogénicité en utilisant une quantité moindre d'antigènes, c'est-à-dire de matières premières vaccinales. C'est extrêmement important quand il s'agit de mettre à la disposition très vite, avec quelques mois de fabrication, un vaccin pour couvrir des populations très larges. Pour vous donner une idée, l'utilisation d'adjuvants dans les vaccins pandémiques centralisés amène à utiliser, selon les produits, deux à quatre fois moins d'antigènes pour avoir une dose et pour couvrir quelqu'un. Ce n'est pas rien quand il faut couvrir tout le monde très vite.

La deuxième justification - je fais état de ce que disent les scientifiques, mais ils pourront être interrogés sur ce point -, sur la base des études cliniques faites avec H5N1, on a constaté que, lorsqu'il y avait une variation du virus, le fait d'avoir un vaccin adjuvanté donnait un plus large spectre, une capacité à couvrir en cas de variation du virus, ce qui n'est pas différent avec les virus grippaux. Les virus grippaux ont pour caractéristique essentielle de muter. Ils bougent : c'est une de leurs complexités. Pour ces deux raisons, le choix de l'adjuvanté a été retenu au niveau européen.

Cela me permet de répondre à la deuxième question. Si je n'ai pu autoriser Panenza qu'un mois et demi après que les vaccins centralisés aient été autorisés par la commission, c'est que, s'agissant d'un vaccin non adjuvanté, pour avoir un niveau de quantité important, il faut plus de temps pour le produire. Il y a eu « un retard à l'allumage », mais il n'a pas été très important au final. C'est-à-dire que, malgré tout, le producteur a fait diligence sur ce point. Nous nous sommes efforcés - il faut le dire aussi - de faire diligence : nous avons évalué le produit en six ou sept semaines.

M. François Autain, président - Sans compromettre les règles de sécurité, il faut le préciser.

M. Jean Marimbert - Sans compromettre les règles de sécurité. C'est une des choses que j'ai dites dès le mois d'octobre quand tout le monde m'a interrogé : on prendra le temps nécessaire minimum pour faire un bon travail. Voilà pour les adjuvants, mais on pourra y revenir.

Pourquoi Humenza plus tard ? C'est une des questions que vous m'avez posées, mais j'en ai peut-être oublié. Humenza est le vaccin non adjuvanté de Sanofi-Aventis. Pardonnez-moi, je dis une bêtise. Sanofi-Aventis a fait deux vaccins centralisés. En fait, il en a fait trois d'une certaine manière. Il y a aussi Panenza non adjuvanté.

Par ailleurs, Sanofi-Aventis, en 2008, avait déposé un dossier dans le cadre de la procédure centralisée « mock-up » prototype. Ce dossier était le vaccin Emerflu, mais à l'époque Sanofi-Aventis n'a pas eu l'AMM dans le cadre du « mock-up », le CHMP et l'EMA estimant que les critères d'immunogénicité pour ce vaccin n'étaient pas atteints pleinement. Il n'a donc pas pu avoir l'AMM, ce qui fait que ce laboratoire, pour la partie vaccin adjuvanté, a changé son fusil d'épaule et a dû se mettre à développer un dossier complet en dehors de la procédure « mock-up ». On n'est plus dans la procédure « mock-up », on est dans une procédure accélérée classique.

C'est Humenza, mais pour Humenza il y a, si je puis dire, « un retard à l'allumage », du fait de l'échec d'Emerflu, c'est-à-dire de l'échec de ce vaccin « mock-up » prototype. Ceci explique ces quelques mois de retard de l'autorisation d'Humenza par rapport à l'autorisation des trois autres vaccins centralisés.

M. Alain Milon, rapporteur - Il me reste deux séries de questions. Des procédures particulières de surveillance pharmacologique des effets indésirables des vaccins ont-elles été mises en place ? En avez-vous constaté ?

Avez-vous constaté des effets indésirables des adjuvants ? Je reviendrai sur la question de Mme Hermange.

Mme Marie-Thérèse Hermange - L'Agence européenne du médicament a indiqué une dose et non deux doses.

M. Alain Milon, rapporteur - Je vais compléter la question. Lorsque la commission des affaires sociales a entendu, en janvier dernier, les laboratoires pharmaceutiques fournisseurs des vaccins H1N1 utilisés en France, un de leurs représentants - je ne dirai pas lequel - nous a expliqué que le choix du vaccin à deux injections n'avait pas été fait par les laboratoires, mais par les autorités des différents pays, qui avaient supposé que deux doses étaient nécessaires compte tenu du précédent H5N1, ce que vous nous avez appris tout à l'heure. N'aurait-on pu, dans ces conditions, poursuivre un peu plus loin les essais des vaccins H5N1 pour résoudre ces questions avant l'apparition du virus H1N1 ?

Pourriez-vous nous apporter une réponse que nous attendons ? Pourquoi le choix de l'injection unique a-t-il été fait aux Etats-Unis en septembre 2009 et seulement fin novembre en Europe ?

Mme Marie-Thérèse Hermange - Pourquoi, à votre avis, la délibération de l'Agence a-t-elle été si tardive alors que des éléments existant antérieurement pouvaient montrer qu'une dose, et non deux, suffisait ?

M. Jean Marimbert - Je suis un peu surpris par ce que vous me dites et la déclaration que vous me rapportez. Dans le cadre des dossiers prototypes et de leur évaluation, je n'ai pas eu connaissance d'un désaccord qui aurait existé, entre les laboratoires et l'Agence européenne, sur le fait que, sur la base des essais menés pour ces vaccins prototypes, le vaccin H5N1, sur plusieurs milliers de personnes, deux doses étaient nécessaires dans la généralité des cas. De fait, quand fin septembre, le CHMP examine ces dossiers, c'est sur cette base, et tout naturellement d'ailleurs, qu'il dit a priori deux doses. Que se passe-t-il à ce moment-là ?

On commence à avoir des résultats préliminaires d'études cliniques faites sur le vaccin A (H1N1)v, étude ayant débuté très tard, après la fabrication, donc durant l'été. Ils le resteront jusqu'à fin octobre, et tendent à montrer que dans la population adulte, avec Focetria et Pandemrix, mais pas avec Celvapan, une dose paraît susceptible de remplir les trois critères d'immunogénicité. Ces résultats sont préliminaires. Ils portent sur un nombre faible de personnes.

C'est ce qui conduit le CHMP, le 23 octobre, quand il se penche de nouveau sur le sujet, à sortir un communiqué très prudent qui dit : il se peut que le passage à une dose soit suffisant, mais les données sont encore trop préliminaires ; on veut avoir des données complémentaires pour pouvoir se prononcer, de façon ferme, sur le caractère suffisant d'une ou deux doses.

En tant que directeur général de l'AFSSAPS, lorsqu'on m'a demandé mon avis, j'ai dit qu'il fallait rester prudent à ce stade et ne pas se démarquer de la position prudente prise par le CHMP. Livrer le message univoque à toute la population, selon lequel deux doses étaient nécessaires jusqu'à présent, mais que maintenant une dose suffit, ne peut se faire que lorsqu'on est vraiment sûr de son fait. C'est en tout cas l'avis que j'ai donné. Sur la base de données préliminaires, ce serait bien hasardeux de le dire.

Que s'est-il passé ? Un mois plus tard, le CHMP en a de nouveau débattu dans sa séance de fin novembre ; il a infléchi sa position, estimant avoir une masse critique d'éléments et de données suffisantes, compte tenu de tout ce qui était sorti dans l'intervalle, pour dire qu'une dose suffit chez les adultes, dans la tranche 18-65 ans, et même sur une partie des tranches enfants.

J'attire votre attention sur le fait qu'il ne l'a toujours pas dit pour Celvapan. Pour le troisième vaccin, ce sont toujours deux doses qui sont jugées nécessaires. Pour ce qui me concerne, j'assume parfaitement l'avis que j'ai donné sur ce point, mais je n'étais pas le seul.

Envoyer un message consistant à dire aux gens que contrairement à ce qu'on avait dit jusqu'à présent, ils pouvaient être rassurés, qu'une seule dose était suffisante, ne peut se faire que lorsqu'on en est vraiment sûr.

Concernant les effets indésirables, c'était un enjeu très important. Malgré tout le sérieux mis dans l'évaluation des dossiers prototypes centralisés, puis la variation, puis l'évaluation en cours d'automne des premiers résultats qui tombaient semaine après semaine, des essais cliniques sur H1N1, cette fois-ci, on n'avait pas un recul énorme. En particulier, il n'y avait pas de données cliniques sur les femmes enceintes et sur les très jeunes enfants. Il existait beaucoup de raisons de mettre en place un dispositif très solide de suivi.

C'est ce que nous avons choisi de faire. La France n'a pas été la seule ; cela s'est fait dans d'autres pays d'Europe. On a choisi de faire un dispositif renforcé, en donnant aux patients la possibilité de déclarer par simple téléchargement et envoi aux centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV). Cela a eu un résultat, car un quart des signalements qui nous sont parvenus, dans le cadre de cette campagne pandémique, sont venus des patients et trois quarts des professionnels de santé.

On a pensé qu'il était absolument indispensable de fournir aux professionnels de santé et à l'opinion un point hebdomadaire sur cette question, un point le plus possible en temps réel sur les effets indésirables. C'est ce que nous avons fait. C'est ce qui m'a amené à présenter, souvent moi-même, ou des proches collaborateurs, le bulletin pandémique toutes les semaines.

Parallèlement, il est très important de souligner qu'on ne peut pas se contenter de la pharmacovigilance fondée sur la notification spontanée. Pour suivre les effets indésirables de ces vaccins, il faut aussi mettre en place des études de suivi épidémiologiques à plus long terme, pour suivre des cohortes de femmes enceintes qui ont été vaccinées, suivre la question du syndrome de Guillain-Barré pour voir si on en a plus ou moins, par rapport au bruit de fond, c'est-à-dire au taux annuel de signalements que nous avons régulièrement. En dehors de toute campagne de vaccination, il faut des études à côté de la notification spontanée.

Qu'avons-nous constaté en pratique ? Je vais être bref, car il faudrait beaucoup de temps pour répondre à cette question. Le suivi, semaine après semaine, n'a pas montré de signal préoccupant. Il faut le dire.

M. François Autain, président - Sauf à une exception. Elle a fait l'objet d'une lettre à Mme la ministre concernant une sclérose en plaques.

M. Jean Marimbert - Je ne parle pas de cas individuels.

M. François Autain, président - Ceci a été signalé depuis plusieurs semaines, voire plusieurs mois.

M. Jean Marimbert - Attendez. On ne peut pas déduire un rôle du vaccin et un lien de cause à effet d'un cas individuel.

M. François Autain, président - On peut en parler.

M. Jean Marimbert - On peut, et il faut en parler.

M. François Autain, président - Ce que je reproche, c'est de ne pas en avoir parlé du tout. Sur aucun de vos bulletins n'est signalée cette sclérose en plaques.

M. Jean Marimbert - Les bulletins de pharmacovigilance publiés en ligne ont fait état de tous les cas qui nous étaient signalés comme suspicion, surtout si cela portait sur des maladies graves. Croyez-moi, en tant que directeur général de l'AFSSAPS, j'y ai veillé, c'est une condition de crédibilité de l'action publique dans ce domaine. J'ai présenté publiquement le premier cas, sans savoir si c'était lié au vaccin. Il y a eu une mort intra-utérine ; je l'ai annoncé publiquement. Les cas de sclérose en plaques, de poussées ou de rechute de sclérose en plaques qui nous ont été signalés en pharmacovigilance ont été mis en ligne. Nous rajouterons au bulletin et au point hebdomadaire ceux qui n'ont pas été signalés en pharmacovigilance et qui sont signalés aujourd'hui. La transparence a été totale sur ce point, monsieur le président.

Après, nous pouvons nous rejoindre. On constate dans les jours ou les semaines qui suivent, chez une personne qui a été vaccinée le jour J, la survenance d'une maladie : pour savoir s'il y a un lien de cause à effet, il faut faire deux types d'analyse : une analyse clinique individuelle de l'imputabilité et une analyse collective. Compte tenu du nombre que j'ai répertorié pendant la période de poussée de scléroses en plaques, du nombre de syndromes de Guillain-Barré, est-ce, oui ou non, supérieur au nombre que je constate habituellement ? Nous avons essayé de le faire petit à petit pour chacune des grandes catégories, si vous regardez nos bulletins.

M. François Autain, président - Je consulte vos bulletins.

M. Jean Marimbert - Je n'en doute pas, monsieur le président.

M. François Autain, président -  Madame Blandin, vous avez la parole.

Mme Marie-Christine Blandin - Pour des raisons de sécurité biologique, il était nécessaire qu'il y ait un additif, le Thiomersal, pour garantir la pureté du produit. Franchement, la population s'est émue au-delà du raisonnable sur Internet, mais on lui a aussi donné des raisons de s'inquiéter. Je vais dire pourquoi. Sur le site de l'AFSSAPS, depuis 1999, il y a la déclaration de l'Agence européenne d'évaluation des médicaments, à propos du Thiomersal.

Vous rappelez sur votre propre site qu'il ne faut surtout pas l'employer pour les jeunes enfants et nourrissons, qu'il est exigé que les laboratoires producteurs de vaccins soumettent un plan d'action pour achever de retirer le Thiomersal de tous les vaccins. Vous recommandez l'utilisation de vaccins sans Thiomersal quand ils étaient disponibles, au minimum pour la vaccination des nouveau-nés.

La crise arrive. Sur votre site, il est écrit : « Les propriétés du Thiomersal sont particulièrement utiles dans le cadre de campagnes de vaccination où les conditionnements multidoses sont utilisés. Le Thiomersal est actuellement présent dans tous les vaccins à des doses tout à fait sans risque de toxicité, etc. »

Le changement de ton est troublant pour les gens qui ont en mémoire ce qu'il y avait sur votre site. Il y a quelques années, il fallait le retirer parce que c'était inquiétant : ce n'était pas bon que le mercure reste dans le tissu des jeunes enfants. Là, d'un seul coup, on en a besoin, cela devient inoffensif. Je voulais vous alerter et vous interroger sur ce changement de ton qui n'est pas propre à créer la confiance.

M. Jean Marimbert - Madame la sénatrice, si M. le président le permet, je réponds à votre question. L'évaluation sur le Thiomersal a commencé au niveau européen, comme au niveau français, à la fin des années quatre-vingt-dix. Il y a eu plusieurs prises de position en 1999, et dans les années 2000. La dernière a été prise par le CHMP, en particulier, en 2007. Je ne me souviens pas aujourd'hui si nous l'avons répercutée ; en tout cas, nous avons été parties prenantes. Celle de 2007 à coup sûr, et peut-être celle d'avant, était déjà sur la ligne de ce que nous avions mis sur le site après la conférence de presse fin septembre. Elle rappelait les propriétés utiles du Thiomersal dans le cadre d'un conditionnement multidoses, des propriétés de conservateur en particulier, comme vous l'avez rappelé.

Elle rappelait aussi que, selon les études toxicologiques qui ont été faites, mais qui sont discutables et sujettes à débats comme toute donnée scientifique, les doses de Thiomersal contenues dans une dose de vaccin sont très inférieures aux doses considérées comme susceptibles de produire des effets indésirables. Cette position de 2007 rappelait aussi que les débats sur le lien avec les manifestations de type autisme en particulier - vous vous souvenez - surtout dans les pays anglo-saxons, ont été discutés scientifiquement. Au niveau de l'évaluation européenne, on a jugé que ce lien ne pouvait pas être considéré comme établi.

Ce qui a pu se produire - je ne l'exclus pas, madame, car si vous le dites, c'est bien que vous avez perçu cette différence -, c'est que nous n'ayons pas suffisamment répertorié sur notre site les positions de 2007, dont pourtant nous étions parties prenantes, et qu'on ait eu cette impression de « changement de pied » au moment de la pandémie, auquel cas il est fâcheux que ce maillon que je viens de rappeler soit manquant. Sur le fond, il n'y a pas eu du tout de rupture de position de notre part sur ce point.

M. Michel Guerry - On nous dit depuis deux jours qu'on a des relations avec les autres pays européens. On nous a dit aussi que les Etats-Unis voulaient acheter 600 millions de doses de médicaments. Une dose, deux doses, etc. J'aimerais bien savoir comment les choses se sont passées. Si j'ai bien compris, tout s'est passé pour que les vaccins puissent être acceptés plus tôt que ce qui s'est passé en Europe. Dans cette affaire, les services européens ont-ils suivi ce qu'il s'est passé aux Etats-Unis ? Aux Etats-Unis, comme au Canada, il y a eu une vaccination très large de la population, et même un peu forcée. On nous a parlé de ces commandes qui empêchaient que nous en ayons nous-mêmes un nombre suffisant. Etait-ce les mêmes vaccins ou quelque chose d'autre ? Je n'ai pas bien compris.

M. Jean Marimbert - Non, ce n'était pas tout à fait les mêmes vaccins. J'ai un peu esquissé le sujet dans ma présentation tout à l'heure. Le choix qu'ils ont fait aux Etats-Unis est aussi le choix d'extrapoler par rapport aux vaccins classiques utilisés dans le cadre de la grippe saisonnière tous les ans.

Ceci pourrait nous retenir peut-être, au passage, d'un éloge trop rapide des choix américains. Cela veut dire que les vaccins américains sont autorisés par la Food and Drug Administration (FDA) sans l'once d'un essai clinique, contrairement aux vaccins européens, par simples variations par rapport aux vaccins de la grippe saisonnière : donc sur dossier, sans essai clinique. C'est l'extrapolation pure.

Deuxièmement, aux Etats-Unis, le choix a été fait de vaccins sans adjuvants. Oui, mais il y a eu une conséquence : vous vous souvenez qu'à la mi-octobre, il y a eu un début de panique. On manquait de vaccins. Les gens se sont précipités vers les centres de vaccination, et les autorités, à l'époque, n'étaient pas en mesure de satisfaire rapidement toute la demande. Une des raisons est que le choix avait été massivement celui du non adjuvanté.

On doit produire beaucoup plus d'antigènes pour couvrir le même nombre de personnes - deux à quatre fois plus. Cela met plus de temps de mettre le nombre de doses nécessaires sur le marché. Il y avait un aspect de pari considérable dans le choix des autorités américaines de faire prioritairement - pas tout à fait exclusivement - le choix du sans adjuvant. Si on avait eu un développement épidémique plus radical, avec un taux d'attaque beaucoup plus large que celui qu'on a eu, les difficultés d'approvisionnement auraient pu être importantes et durables.

Je dis cela pas du tout pour critiquer le choix des collègues américains : chacun fait ses choix. Au final, telles que les choses se sont passées, il n'y a pas eu de difficultés majeures, il y a eu une période de pénurie appuyée dans le courant du mois d'octobre, aux Etats-Unis. Je voulais souligner que ces choix ont été différents pour partie, et qu'ils reposaient sur un certain pari de la part des autorités américaines sur le profil d'évolution qu'aurait cette pandémie.

Mme Christiane Kammermann - Je n'ai pas compris quelque chose. Une personne, par exemple, aurait en elle une maladie de sclérose en plaques, qui n'est pas apparue : le vaccin pourrait-il la déclarer ? Le fait de vacciner cette personne pourrait-il déclencher cette maladie ?

M. Jean Marimbert - Tout un débat a eu lieu. On a donné les explications qui nous paraissaient importantes dans le courant de l'automne, deux points principalement.

Premièrement, le syndrome de Guillain-Barré apparaît dans près de trois quarts des cas au décours de syndromes infectieux, grippaux ou paragrippaux. Autrement dit, la grippe ou des syndromes paragrippaux produisent du Guillain-Barré, ce qui d'ailleurs contribue à expliquer, qu'en dehors de toute campagne de vaccination, on ait chaque année en Europe entre deux et quatre cas pour 100 000 de syndromes de Guillain-Barré. Deux tiers à trois quarts des cas sont consécutifs à un épisode infectieux. La grippe produit du Guillain-Barré.

En sens inverse, si j'ose dire, la question scientifique et sanitaire se posait dans les termes suivants : peut-on imaginer que le vaccin lui-même puisse déclencher le syndrome de Guillain-Barré ?

Mme Christiane Kammermann - Ou des scléroses en plaques.

M. Jean Marimbert - C'est très différent. Pour le syndrome de Guillain-Barré, la question a été posée à partir d'un épisode aux Etats-Unis en 1976. On a vacciné massivement la population - plusieurs dizaines de millions de personnes -, et on a constaté, à cette époque, une montée temporaire du nombre de cas de Guillain-Barré. Un certain nombre d'études ont été réalisées ensuite qui tendent plutôt à écarter le lien causal, ou à estimer qu'un effet déclencheur de Guillain-Barré par les vaccins contre la grippe saisonnière, pour lesquels on avait du recul, est très faible ; beaucoup plus faible en termes de pour cent millièmes que le risque que la grippe elle-même produise du Guillain-Barré.

J'ai été amené à dire ceci publiquement. On ne peut pas nier qu'il y ait un petit risque - plutôt du genre du millionième - que la vaccination saisonnière ou H1N1 puisse produire du syndrome de Guillain-Barré. Cependant, on sait que la grippe provoque plutôt deux à quatre cas sur 100 000 de Guillain-Barré.

Mme Christiane Kammermann - Cela peut-il se produire à retardement, c'est-à-dire dans quelques années, comme cela a été dit, dans la mesure où on n'a pas de recul ?

M. Jean Marimbert - Vous interrogerez des médecins sur le sujet, mais tout ce que j'ai lu en tant que non scientifique, c'est que le Guillain-Barré très retardé, comme syndrome neurologique, paraît peu probable.

M. François Autain, président - Comme vous me l'avez suggéré au début de votre audition, je reviens sur l'oseltamivir, puisque la direction générale de la santé vous avez demandé le 3 décembre 2009 d'émettre un avis sur une nouvelle utilisation, une utilisation hors AMM, qui avait l'avantage de permettre aux médecins de prescrire beaucoup plus d'oseltamivir qu'ils n'en prescrivaient habituellement. Je ne dis pas que c'est pour écouler les stocks que nous avons, mais cela avait au moins cet avantage marginal.

Vous avez donc émis cet avis, mais au lieu - comme il m'aurait paru normal, semble-t-il - de saisir la commission d'AMM, puisqu'il s'agit de modification de l'AMM, vous avez saisi le groupe de travail antibiotiques et antiviraux. L'avis que vous avez émis est favorable, bien qu'il soit assorti d'un certain nombre de réserves qui correspondent plutôt à un avis défavorable.

Pourquoi n'avez-vous pas saisi la commission d'AMM ? Pourquoi, pour cette nouvelle utilisation de l'oseltamivir, préconisez-vous que la pharmacovigilance soit assurée par Roche, le producteur de l'oseltamivir, au lieu d'être assurée par la commission qui a été créée à cet effet au sein de votre institution et qui assure cette surveillance pour les prescriptions de l'oseltamivir ?

J'ai une troisième question concernant l'indépendance des experts. Vous avez fait d'énormes progrès dans ce domaine depuis quelques années. Il en reste encore un certain nombre à réaliser. Disposez-vous d'une instance dotée de moyens adéquats pour exercer un contrôle, ne serait-ce que ponctuel, sur la sincérité des déclarations d'intérêts des experts ? Actuellement, il n'y a pas de sanction, ni de contrôle. Les experts sont tous de bonne foi, mais ils peuvent se tromper, faire des erreurs, avoir des oublis. Il serait intéressant que vous puissiez disposer d'une telle instance. Existe-t-elle et de quelle nature est-elle ?

Mme Marie-Christine Blandin - L'AFSSAPS a-t-elle modifié, à la demande du ministère, les dates de péremption d'antiviraux situés dans les stocks, par une analyse ?

M. Jean Marimbert - Je commence par la dernière question qui est factuelle. J'ai fait une petite allusion rapide dans la présentation. Dès avant la pandémie, dans le cadre d'une démarche plus globale, qui est un programme de contrôle des stocks stratégiques, sous l'angle AFSSAPS, contrôle en laboratoire, le ministère nous avait demandé de faire des contrôles pour voir si le Tamiflu, qui faisait partie des stocks de l'Etat et qui était sur le point d'approcher la péremption prévue par l'AMM des cinq ans, était toujours stable, avec une bonne composition, donc valable et utilisable. On a fait des analyses et j'ai pu écrire au directeur général de la santé, en octobre ou novembre 2008, qu'on pouvait porter la péremption de cinq à sept ans. Cela a été validé au niveau européen. L'AMM a été modifiée en mai ou juin 2009 pour porter la péremption de cinq à sept ans. C'est un type d'approche qui peut ensuite être utilisé pour d'autres éléments du stock de l'Etat.

Pour ce qui concerne les recommandations d'usage de l'oseltamivir, je vérifierai, monsieur le président, car mon souvenir n'est pas précis sur ce point. Je ne veux pas donner d'informations inexactes.

M. François Autain, président - J'ai la même source sous les yeux.

M. Jean Marimbert - Je vérifierai ce que vous avez dit. On a consulté le groupe de travail antibiotiques, mais on n'est pas du tout allé en commission d'AMM.

M. François Autain, président - Pourquoi ?

M. Jean Marimbert - Je vais vérifier.

M. François Autain, président - Vous ne pouvez pas me répondre ?

M. Jean Marimbert - Pas tout de suite. Je m'engage à vous répondre le plus vite possible sur cette question. Je ne suis pas sûr de mon fait sur ce point.

Sur le fond, ce qui est essentiel, c'est que nous avons donné cette position le 7 décembre, dans un contexte qu'il faut rappeler. Nous sommes avant le pic pandémique, avant le début de la baisse, qui ne va commencer à se manifester que mi-décembre ou troisième semaine de décembre, à un moment où cela continue à monter.

M. François Autain, président - On savait ce qui s'était passé dans l'hémisphère Sud. On savait très bien que ce n'était pas exceptionnel.

M. Jean Marimbert - Pourquoi l'Agence est-elle saisie dans ce contexte ? Nous avions discuté en son sein d'une possible évolution des recommandations d'usage pour permettre un usage de type préemptif, c'est-à-dire un usage en prévention, notamment pour des personnes qui sont au contact de personnes ayant le virus ou étant fortement suspectées de l'avoir.

M. François Autain, président - Cela permet de multiplier la prescription par trois ou quatre.

M. Jean Marimbert - La prescription, auparavant, se faisait à demi-dose. Le préemptif était de dire : dose complète pour ces catégories de personnes. L'Agence est saisie pour donner son avis. Sur la base de la proposition du groupe, comme d'ailleurs en interne - les experts internes - l'avis a été favorable. Pourquoi favorable ? L'argument était de dire : cela peut présenter l'avantage de diminuer les résistances, même s'il y en a peu. De façon générale, les traitements préemptifs ou prophylactiques sont généralement à dose curative complète et non pas à demi-dose.

En revanche, on a souligné - je pense que vous faisiez allusion à cela, monsieur le président, pour cette note - qu'il faut prendre en compte le risque de toxicité. Les experts que nous avons consultés, dans le cadre du groupe, ont considéré que ce risque de toxicité n'était pas tant, de leur point de vue, lié à la dose à donner pendant cinq jours qu'à la durée du traitement. Ils ont clairement dit qu'ils étaient d'accord pour le passage à une dose complète, à condition que le traitement soit limité à une durée de cinq jours, pour se prémunir contre d'éventuels risques de toxicité qui seraient plutôt « durée dépendante » que « dose immédiate dépendante ». J'ai repris cet avis.

Pour la pharmacovigilance, j'ai écrit dans cette note - nous avons les mêmes sources - que l'on allait demander un suivi détaillé de pharmacovigilance à la firme. Il ne faut pas prendre tout au pied de la lettre.

M. François Autain, président - Ce n'est pas terrible. Ce sont des exclusivités.

M. Jean Marimbert - Non, pas du tout, c'est une interprétation. Je rappelle simplement qu'il y a une responsabilité de base du producteur en matière de pharmacovigilance. Il faut la garder. Il faut surtout que les laboratoires ne désinvestissent pas dans leur système interne de pharmacovigilance. Il fait partie de leurs obligations de contribuer à suivre les effets indésirables des produits qu'ils mettent sur le marché. Nous nous rejoindrons peut-être sur ce point, monsieur le président. La pharmacovigilance ne saurait reposer uniquement sur les déclarations des laboratoires.

Il y a d'abord la déclaration par les professionnels de santé. C'est extrêmement important. Elle est, vous le savez, non négligeable en milieu hospitalier. Elle est beaucoup plus limitée, il est vrai, en ville ; il faut le reconnaître. Nous avons des progrès à faire sur ce point. Par ailleurs, il y a la déclaration par les patients qui ont leur mot à dire.

M. François Autain, président - Je crois que cela a été voté.

M. Jean Marimbert - Vous avez parfaitement raison, monsieur le président. Il s'agit de la loi portant réforme de l'hôpital et relative aux patients, à la santé et aux territoires (HPST).

M. François Autain, président - C'est très récent. Cela a été très difficile.

M. Jean Marimbert - Le législateur, en 2009, dans la loi HPST a voté l'obligation d'organiser une pharmacovigilance « patients ». Nous y travaillons - soyez-en sûr - de façon générale. La pandémie nous a servi de banc d'essai. Comme je l'ai dit tout à l'heure, cela a donné des résultats assez intéressants : près d'un quart des signalements nous sont venus par le canal signalement patient.

M. François Autain, président - Je considère que vous ne voulez pas me répondre sur cette question : avez-vous une instance qui permette de contrôler la sincérité ?

M. Jean Marimbert - C'est une omission. Ce n'est pas un acte manqué. Je vous remercie, monsieur le président, d'avoir donné acte aux équipes de l'Agence des efforts que nous avons faits depuis quelques années.

M. François Autain, président - Ce n'était pas difficile, il n'y avait rien.

M. Jean Marimbert - En tout cas, j'en prends acte. Je le prends comme un encouragement pour faire encore mieux.

M. François Autain, président - C'est ainsi qu'il faut le prendre.

M. Jean Marimbert - Il y a encore des progrès à faire, nous ne le cachons pas. Je suis d'accord, pour avoir été longuement auditionné par la commission à deux reprises en 2005 et 2008. Je me permets aussi de dire que cela a été un aiguillon pour nous, c'est indéniable. La décision stratégique de la mise en ligne des comptes rendus de pharmacovigilance, je l'ai prise avant, car les auditions de 2006 que vous avez pratiquées ont achevé de me convaincre de la nécessité d'une plus grande transparence. C'est une exigence aujourd'hui. Si on veut être plus crédible, il faut montrer comment on travaille, sans cacher les progrès qu'on a encore à réaliser.

M. François Autain, président - La transparence ne suffit pas.

M. Jean Marimbert - Monsieur le président, je n'ai pas encore totalement répondu à votre question. La déclaration que j'ai là, que nous faisons signer aux experts, est une déclaration sur l'honneur. Cela veut dire ce que cela veut dire. Si un expert ne déclare pas des éléments et des liens, c'est une faute.

M. François Autain, président - Il n'y a pas de sanction.

M. Jean Marimbert - Si.

M. François Autain, président - Avez-vous sanctionné des experts ?

M. Jean Marimbert - Il m'est déjà arrivé d'inviter les experts à venir dans mon bureau et de leur dire : « voilà ce qui s'est passé ». Je n'ai jamais été confronté à des déclarations mensongères. J'ai été confronté à des retards de production de déclaration. Ils peuvent encore exister. L'Agence avait, en l'an 2000, 84 % de taux de déclaration. Nous en avions 99 % en 2008. Ce n'est pas encore assez. Il faut aller aux 100 %.

M. François Autain, président - Ce n'est pas ce que j'ai dit. Sur les 99 %, il y en avait qui dataient de deux ans.

M. Jean Marimbert - Vous avez raison. Nous avons encore des retards de déclaration. A partir de maintenant, en tant que directeur général, je demande à avoir des indicateurs en cours d'année sur les taux de déclaration. C'est la raison pour laquelle j'ai adressé un courrier au président de la commission d'AMM et à tous les présidents de groupe, il y a encore quinze jours, trois semaines, à l'occasion de leur nomination, leur rappelant les trois ou quatre règles absolument essentielles sur les conflits d'intérêts. Il disait en substance : vous êtes comptables, avec nous, avec la direction générale, avec les équipes de l'Agence, mais vous, en tant que président d'une instance, vous êtes comptable du bon respect de toutes ces règles qui doivent être appliquées.

M. Jean-Jacques Jégou - Je voudrais, monsieur le directeur général, revenir sur les réponses que vous avez faites à Mme Marie-Christine Blandin. C'est parfaitement exact que l'AFSSAPS a fait un travail en réponse à la question du gouvernement relative à la péremption du Tamiflu. Il est vrai, comme j'ai pu le constater, lors de ma mission de contrôle sur l'EPRUS, que vous avez envoyé une lettre indiquant que la molécule était intacte cinq ans après et qu'on pouvait prolonger de deux ans sa durée de validité, d'où une réaction mitigée d'ailleurs du laboratoire concerné, pour des raisons qu'on peut imaginer. Il n'y a pas eu cependant de décision prise sur les questions d'étiquetage. Il en est de même pour les masques. Je suis cela avec attention.

Indépendamment de la pandémie, quelles vont être les conséquences concernant ce que vous avez indiqué sur la possibilité de prolongation du Tamiflu ? Quelle va être la réaction d'un de nos concitoyens si, en cas de besoin, on lui remet une boîte sur laquelle la date serait périmée ?

Peut-être ne suis-je pas tout à fait en face du bon interlocuteur, mais peut-être aurez-vous un avis sur ce point : je m'étonne tout de même qu'on ait stocké autant de millions de traitements et que les personnes touchées par la grippe A (H1N1)v aient reçu peu de Tamiflu. Avez-vous un avis sur ce point ?

Dans le cadre de mon rapport, je m'étais renseigné pour savoir si le Tamiflu est efficace. Certains m'ont dit oui, d'autres non. Il fallait, en tout cas, le prescrire très vite sinon il n'avait pas d'efficacité.

Il paraît que 5 millions de nos concitoyens ont été touchés par la grippe A (H1N1)v. Je ne vois pas d'ailleurs comment on peut les compter puisqu'on n'a pas fait de déclaration, mais on peut l'estimer. En tout cas, si 5 millions de nos concitoyens ont été touchés, pourquoi n'y a-t-il pas eu plus de prescription de Tamiflu dans ce cas ?

M. Jean Marimbert - Sur le premier point, il est clair que si une péremption est allongée, sur la base d'un avis de laboratoire qui montre que le produit est bon pour l'usage au-delà de sa péremption initiale, il n'est pas concevable que le produit soit distribué, sans que l'utilisateur, que ce soit le professionnel de santé ou le patient lui-même, ait une information qu'il est valable sept ans et non pas cinq ans.

Cela peut poser des problèmes logistiques, vous avez raison. Parfois on les résout. Ceci nous est arrivé pour d'autres médicaments que ceux qui sont dans le stock de l'Etat par un système de stickers. Quand on ne peut pas refaire le conditionnement très vite, on met un sticker sur le conditionnement extérieur et, éventuellement sur le conditionnement intérieur si on veut aller jusqu'au bout, qui indique la modification, c'est-à-dire que c'est valable jusqu'à telle date et non pas telle date. C'est difficile, mais ce n'est pas complètement insurmontable.

Votre deuxième question est la suivante : pourquoi une prescription relativement limitée pendant la pandémie ? Vous avez vous-même apporté certains éléments de réponse. Le discours sur le Tamiflu, y compris le discours public, de manière générale, - je ne parle pas de l'usage pour les formes graves, car c'est un autre sujet - était un discours qui a toujours été nuancé, consistant à dire : cela peut être utile, mais cela ne l'est que s'il est utilisé très vite, c'est-à-dire dans les quarante-huit heures maximum après l'apparition des signes cliniques. Encore faut-il que le médecin soit amené à intervenir moins de quarante-huit heures après l'apparition des signes cliniques.

On m'a prescrit une fois du Tamiflu dans ma vie. J'ai fait une grippe le premier jour d'une semaine de vacances, malheureusement. J'étais dans le premier jour des signes cliniques. Je pense que les médecins avaient bien intériorisé ce message. Cela pouvait les amener, dans un certain nombre de cas, surtout si le patient venait après plusieurs jours, à ne pas leur prescrire de Tamiflu dans ces conditions.

Il y a aussi d'autres médicaments pour traiter les symptômes. Le discours n'a jamais été univoque sur le Tamiflu. C'est une explication, beaucoup plus qu'une crainte pour la sécurité du produit. Les éléments qu'on a encore aujourd'hui sur la sécurité du produit ne sont pas particulièrement inquiétants en pharmacovigilance. Je pense que d'autres personnes, plus compétentes que moi, pourront donner des éléments d'explication à cette consommation assez faible de Tamiflu. Cela ne m'étonne pas tant que cela.

M. François Autain, président - Monsieur le directeur général, je tiens à vous remercier pour avoir répondu complètement à toutes les nombreuses questions qui vous ont été posées. Je remercie aussi les collègues de l'attention qu'ils ont portée à votre intervention.

Audition de Mme Françoise WEBER, directrice générale,
et de M. Jean-Claude DESENCLOS, directeur scientifique,
de l'Institut de veille sanitaire (InVS)
(mercredi 24 mars 2010)

M. François Autain, président - Mes chers collègues, nous accueillons aujourd'hui Mme Françoise Weber, directrice générale de l'Institut de veille sanitaire (InVS) et M. Jean-Claude Desenclos, directeur scientifique de l'InVS que nous allons entendre sur le bilan épidémiologique, en France, de la grippe A (H1N1)v et sur les résultats des mesures prises pour la combattre.

Conformément aux termes de l'article 6 de l'ordonnance du 17 novembre 1958 relative au fonctionnement des assemblées parlementaires, Mme Françoise Weber et M. Jean-Claude Desenclos prêtent serment.

M. François Autain, président - Je vous propose de commencer cette audition par un exposé liminaire. Vous aurez ensuite à répondre aux questions de notre rapporteur Alain Milon et des membres de la commission ici présents. Madame la directrice générale, vous avez la parole.

Mme Françoise Weber - Merci beaucoup monsieur le président, monsieur le rapporteur, mesdames et messieurs les sénateurs. Vous m'avez proposé d'intervenir brièvement en préliminaire à cette audition. Je souhaite essentiellement éclairer la commission en lui apportant quelques éléments sur le déroulement de la pandémie et sur son bilan.

Il est important au préalable de rappeler quelles sont les missions de l'Institut de veille sanitaire, missions définies par la loi de 1998 puis de 2004. C'est, d'une part, la surveillance permanente de l'état de santé de la population et, d'autre part, la veille et l'alerte sur les menaces sanitaires, quelle qu'en soit la nature.

Comment travaillons-nous ? Nous nous basons sur l'analyse et la synthèse permanente et réactive des données épidémiologiques. Nous recueillons ces données dans le cadre de nos activités de veille et de surveillance nationale et internationale, et au travers de réseaux de surveillance, d'études épidémiologiques et de la littérature scientifique. Il est très important que nos sources soient parfaitement claires.

L'expertise de l'InVS est une expertise interne, menée par les agents de l'InVS qui sont épidémiologistes, biostatisticiens ou experts en santé publique. Dès le 23 avril 2009, l'InVS a été fortement mobilisé par la pandémie. Il a alerté les pouvoirs publics, documenté, analysé et évalué la menace en permanence. C'est sur la base de ce travail qu'il a appuyé les autorités de santé pour la gestion de la crise.

Une de ses missions clés était notamment de réévaluer très régulièrement les hypothèses, les scénarios possibles et plausibles pour l'évolution de cette pandémie, ceci dans le but d'aider les pouvoirs publics à décider des mesures de prévention et de préparation du système de soins à la prise en charge des malades. C'était un des objectifs principaux.

Mesdames et messieurs les sénateurs, pour répondre aux questions qui vous occupent, il me paraît également important de rappeler comment ont évolué, au cours du temps, les connaissances et les estimations de l'impact plausible de cette pandémie. Il faut rappeler au préalable que le potentiel évolutif des virus grippaux est immense. Ceci rend l'évolution des pandémies grippales extrêmement difficile, voire impossible à prévoir. Je crois que d'autres experts se sont largement exprimés sur ce sujet.

Ainsi, si les pandémies qui sont survenues au XXe siècle ont eu un taux d'attaque à peu près identique, de l'ordre de 25 %, leurs niveaux de létalité, c'est-à-dire le nombre de décès par rapport au nombre de malades, ont été très différents. La pandémie la plus grave a été celle de 1918, qui a tué à peu près 1 % de la population européenne. La moins grave a été celle de 1968-1969 qui a, malgré tout, entraîné un excès de 20 à 30 000 décès en France. Il est à noter que la plus grande partie de cette mortalité n'a pas eu lieu en 1968, mais en 1969 et au début de 1970. Le comportement des pandémies est extrêmement variable et difficile à prévoir.

Depuis la fin d'avril 2009, comment a évolué la connaissance que nous avions de cette pandémie ?

On peut décrire cette évolution en trois phases.

Tout d'abord, une première phase, entre avril et septembre, pendant laquelle certaines caractéristiques de la pandémie se sont dégagées assez rapidement, alors que son évolution possible restait très difficile à prévoir. On a constaté assez rapidement qu'il s'agissait bien d'une pandémie, au sens scientifique et épidémiologique du terme, c'est-à-dire que c'était un virus nouveau qui s'est répandu très rapidement sur tous les continents. Il se transmettait de plus très aisément chez les jeunes. C'était donc bien une pandémie.

En mai, les premières données en provenance du Mexique, fortement touché, évoquent un taux d'attaque et une létalité supérieurs à la grippe saisonnière. On n'en sait pas beaucoup plus à ce moment-là. Dès le mois de juin, il se confirme que la majorité des cas sont bénins et que la létalité est du même ordre de grandeur que celle de la grippe saisonnière. La pandémie est qualifiée de « modérément grave » sur l'échelle de l'Organisation mondiale de la santé (OMS).

A ce moment-là, on peut abandonner les hypothèses les plus pessimistes. Il se confirme néanmoins, au même moment, que certaines populations sont touchées par des formes beaucoup plus graves, plus sévères que celles de la grippe saisonnière, notamment les femmes enceintes et les adultes de moins de 65 ans, avec ou sans facteurs de risque. En France, les premiers cas très sévères, nécessitant un recours prolongé à l'oxygénation extracorporelle, sont rapportés fin juin.

On a un double tableau, celui d'une pandémie modérément grave du point de vue populationnel, et néanmoins une proportion que l'on ne connaît pas de cas sévères, qui commencent à apparaître et qui nécessitent des mesures de réanimation extrêmement lourdes, que l'on n'utilise pas habituellement au moment de la grippe saisonnière, en particulier l'oxygénation extracorporelle.

Il est à noter qu'on ne peut à ce stade abandonner l'hypothèse selon laquelle une létalité même identique à celle de la grippe saisonnière, si elle s'appliquait à un taux d'attaque important, conduirait à un nombre de cas graves et de décès très important. Le dénominateur du nombre de malades augmentant, la même proportion de décès et de cas graves donnerait un nombre extrêmement important de patients en réanimation, avec des mesures de réanimation très lourdes et des décès. Voilà où nous en étions cet été.

A partir de septembre, nous avons abordé une seconde phase, au cours de laquelle nous avons vu se préciser les projections, notamment sur les caractéristiques des cas graves, mais où des inconnues persistaient.

Nous avons pu préciser certains paramètres sur la base des données internationales les plus récentes, notamment des observations réalisées au cours de l'hiver austral et de l'épidémie estivale aux Etats-Unis et au Royaume-Uni. Mais les données recueillies au cours de ces épisodes ne permettent toujours pas de faire une projection univoque sur la sévérité de la vague à venir dans l'hémisphère Nord.

Par exemple, le taux d'hospitalisation était de 3 pour 100 000 aux USA, de 22 pour 100 000 en Nouvelle-Zélande et de 19 pour 100 000 en Australie. Ce taux d'hospitalisation semble croître. On ne sait pas s'il va rester stable ou s'il va continuer à croître, voire devenir exponentiel.

Il persiste également des inconnues sur le comportement de la pandémie lors de son passage hivernal dans l'hémisphère Nord, parce que le virus peut évoluer ou muter entre les deux hémisphères. On a vu, lors des pandémies précédentes, des aggravations entre l'hiver austral et celui de l'hémisphère Nord. Fin septembre, en France, néanmoins, comme dans les autres pays, ce sont les valeurs les plus basses des hypothèses de gravité d'une pandémie qui sont retenues comme les plus plausibles.

La troisième phase est celle de la précision de l'ensemble des paramètres, et notamment du taux d'attaque. Nous pouvons établir cette précision à partir des observations réalisées à partir de la seconde quinzaine de novembre, c'est-à-dire du pic dans la plupart des pays européens. Jusqu'à ce pic, nous voyons une épidémie croître, mais nous ne savons pas jusqu'où elle allait croître. Nous ne disposons d'aucun élément pour savoir jusqu'où elle allait croître, sachant que l'ensemble des pays européens, à quinze jours près, évoluait de la même façon.

Nous avons pu finalement conclure que l'impact de la pandémie resterait, pour cette première vague, en deçà de toutes les projections réalisées, y compris les plus récentes, et on ne peut que s'en réjouir. Nous pourrons revenir ultérieurement, monsieur le président, sur les facteurs qui ont joué un rôle dans cette évolution favorable.

Quel est précisément le bilan que nous pouvons faire aujourd'hui de cette vague hivernale en France ?

Lorsqu'on la compare à l'épidémie saisonnière la plus forte de ces dix dernières années - celle de 1999-2000 -, elle a été plus précoce, un peu plus longue et d'intensité légèrement supérieure. Son impact a été particulièrement important chez les enfants.

Autre caractéristique : les formes asymptomatiques ou peu symptomatiques ont été, probablement, plus nombreuses que pendant la grippe saisonnière. Le nombre de personnes atteintes par le virus, symptomatique ou non, pouvait être estimé en janvier entre 8 et 15 millions de personnes, soit entre 12 et 24 % de la population. Si on ajoute environ 5 millions de personnes protégées par la vaccination, ce sont 13 à 20 millions de personnes qui seraient aujourd'hui immunisées, soit entre 20 et 30 % de la population française, proportion à laquelle on doit ajouter une partie importante des personnes âgées de plus de 50 ans dont on sait maintenant qu'elles étaient d'emblée protégées.

En ce qui concerne les hospitalisations et les formes graves qui constituent une des caractéristiques de cette pandémie, le nombre d'hospitalisations parmi les consultations des services d'urgence a été multiplié par huit par rapport à la saison grippale précédente. L'amélioration du codage intervient probablement pour une part dans cette progression, néanmoins c'est un nombre beaucoup plus important que pour une grippe saisonnière.

La distribution des âges des personnes hospitalisées est aussi très différente de celle qu'on observe en grippe saisonnière, avec une augmentation portant essentiellement sur les tranches 10-19 ans et 20-64 ans.

Le nombre de patients admis en soins intensifs et en réanimation est estimé à au moins 1 330, chiffre en cours de consolidation, mais d'ores et déjà très supérieur à ce qui est observé en période de grippe saisonnière. Nous pourrons revenir sur ces chiffres. Il atteste d'une sévérité particulière du virus A (H1N1)v 2009 par rapport au virus saisonnier, avec une fréquence beaucoup plus importante de syndromes de détresse respiratoire aiguë, liés directement au virus, et de la nécessité du recours à l'oxygénation extracorporelle.

Enfin, 20 % des personnes hospitalisées en unités de soins intensifs ou de réanimation ne présentaient pas de facteurs de risque, et l'âge de ces patients était beaucoup moins élevé qu'avec la grippe saisonnière.

Le nombre des décès notifiés à ce jour comme directement liés à la grippe est de 310. Ce chiffre ne prend cependant pas en compte un grand nombre des décès, notamment ceux qui sont survenus hors établissements de santé, ou ceux qui ont été causés indirectement par le virus chez des personnes porteuses d'affections chroniques. C'est la raison pour laquelle il ne faut surtout pas comparer ces 310 décès aux 2 000 à 6 000 qui sont enregistrés chaque année avec la grippe saisonnière.

M. François Autain, président - Ils ne sont en effet pas comparables.

Mme Françoise Weber - On peut cependant mettre en perspective cette pandémie par rapport aux 2 000 à 6 000 morts, à l'excès de mortalité habituelle de la grippe saisonnière. Je pourrais, monsieur le président, vous montrer tout à l'heure comment on peut approcher cette comparaison aux 2 000 à 6 000 morts.

Nous avons 310 décès directs qui sont notifiés, ceux-là chez des patients qui étaient en réanimation et qui ont fait des grippes extrêmement sévères, nécessitant des moyens de réanimation très lourds, voire des patients qui sont décédés pour certains à domicile.

Seules des études menées a posteriori permettront d'estimer précisément la part de la mortalité attribuable directement ou indirectement au virus. C'est ce que l'on fait d'ailleurs pour les épidémies saisonnières. On ne compte pas sur le moment les 2 000 à 6 000 morts ; c'est toujours un travail rétrospectif. Nous pourrons revenir sur ce sujet.

On peut néanmoins, d'ores et déjà, dire que cette mortalité a été plus faible que celle envisagée par tous les scénarios. Je crois qu'on peut aujourd'hui l'affirmer.

M. François Autain, président - On peut le dire.

Mme Françoise Weber - On peut le dire, ces données nécessitant néanmoins d'être consolidées. Cela ne veut pas dire qu'il n'y a pas eu de mortalité. Encore une fois, j'aurai l'occasion d'y revenir. Les données rassurantes sur l'impact épidémiologique de la première vague se sont accumulées progressivement au cours du temps. En France, comme dans la plupart des pays, le bilan se révèle en deçà des estimations de septembre 2009, malgré une sévérité particulière, très différente par ses formes physiques de celle de la grippe saisonnière, et surtout touchant une population beaucoup plus jeune.

Que faut-il attendre des mois qui viennent ? Compte tenu du bilan que je viens d'esquisser, notamment du taux estimé d'immunisation de la population et des données les plus récentes de la littérature internationale, et à condition que le virus reste stable dans les mois qui viennent, la survenue d'une épidémie de grande ampleur apparaît très peu probable avant l'hiver prochain. Des foyers localisés dans des groupes de population peu immunisés ne peuvent néanmoins être totalement exclus.

En ce qui concerne la prochaine saison grippale, sur la base de l'expérience des pandémies précédentes, l'hypothèse la plus probable est que le virus A (H1N1)v 2009 circulera à nouveau. L'ampleur de sa circulation et de celle des autres virus, ses caractéristiques de sévérité ne peuvent toutefois pas être précisées à ce jour.

C'est donc un scénario pandémique particulièrement favorable qui s'est déroulé jusqu'à présent. Il est néanmoins nécessaire de rester toujours extrêmement vigilant, car il peut évoluer encore entre son premier passage et son retour dans l'hémisphère Nord. L'InVS maintient une vigilance élevée sur cette menace, comme il le fait sur les quelque 90 alertes qu'il traite chaque année. Il faut aussi préciser qu'il reste tout aussi mobilisé sur des menaces moins visibles et de plus long terme, que ce soit en matière de maladies chroniques, de menaces environnementales ou d'alertes infectieuses.

M. François Autain, président - Merci, madame la directrice générale. Maintenant nous allons pouvoir poser les questions et je vais donner la parole à monsieur le rapporteur.

M. Alain Milon, rapporteur - Madame la directrice générale, j'ai quatre questions à vous poser.

Première question : l'Institut de veille sanitaire (InVS) a réalisé avec l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (INSERM), en septembre 2008, des modélisations des effets du vaccin pandémique H5N1. Ces modélisations ont été un des éléments pris en compte pour mesurer l'intérêt du recours à la vaccination contre le virus H1N1 et l'ampleur qu'elle devrait prendre selon le temps écoulé depuis le début de l'épidémie.

Pourriez-vous nous dire si ces modélisations, dont le Haut Conseil de la santé publique (HCSP) avait relevé dans son avis du 26 juin 2009 les «aléas potentiels», ont été confirmées par les faits ? Quels étaient les effets estimés sur la pandémie en cas de vaccination de l'ensemble de la population après le début de la pandémie en France ?

Deuxième question : dès le mois de juin, le HCSP soulignait que la morbidité et la létalité de la grippe A (H1N1)v étaient modérées et proches de celles de la grippe saisonnière. Peut-on affiner cette comparaison entre la grippe A (H1N1)v et les grippes dites saisonnières, dont la sévérité est d'ailleurs très variable ?

Troisième question : comment expliquez-vous que, malgré des stratégies, notamment vaccinales, très différentes selon les pays, la grippe A (H1N1)v ait revêtu à peu près partout les mêmes caractères, tant en ce qui concerne la bénignité et la forte contagiosité du virus, que le taux d'attaque, la létalité et la durée de l'épidémie ?

Enfin, les mesures prises dans le cadre de la préparation à une éventuelle pandémie H5N1 ont certainement permis d'accélérer la mise au point de la réponse vaccinale à la grippe A (H1N1)v. Malgré cela, même dans les pays qui ont consenti de très importants efforts pour mettre en place la vaccination dans les plus brefs délais, le virus a été plus rapide que le vaccin.

Cette constatation ne doit-elle pas conduire à remettre en cause la priorité donnée à la « réponse vaccinale » aux pandémies grippales, d'autant plus que l'efficacité clinique des vaccinations antigrippales est, semble-t-il, relative ? Dans quelles voies devrait, selon vous, s'orienter la recherche d'une réponse efficace aux pandémies grippales ?

Mme Françoise Weber - En ce qui concerne les modélisations - sur lesquelles je demanderai au directeur scientifique de l'Institut de veille sanitaire de nous apporter des précisions - je crois que les termes « aléas potentiels » sont tout à fait adaptés. Comme je l'ai dit tout à l'heure, les modélisations s'appliquent à un virus grippal, qui est un des virus qui a le plus grand potentiel de variabilité et de mutation.

Les travaux que nous menons et que nous réalisons avec l'INSERM, notamment ceux que nous avons réalisés dans le cadre de la pandémie H5N1, s'appuient essentiellement sur l'expérience que nous avons des pandémies précédentes, de la grippe saisonnière et tous les enseignements que nous avons pu en tirer. Mais nous n'avons pas tous les modèles existants ni toutes les hypothèses. A chaque fois que ces modélisations sont effectuées, il est rappelé que ce ne sont que des hypothèses basées sur ce que nous savons du virus. L'expérience a montré encore une fois que le virus avait des potentiels extrêmement variés. Je vais laisser la parole à M. Jean-Claude Desenclos qui souhaite commenter ce point.

M. Jean-Claude Desenclos - Dans ces situations, en France comme dans beaucoup d'autres pays, la modélisation est surtout utilisée pour analyser l'impact relatif de différents scénarios de couverture vaccinale et de combinaison de différentes stratégies - si on associe de la prospective, du traitement, de la vaccination - et montrer à partir de quand cela reste relativement efficace.

Dans la perspective du H5N1, cette modélisation a été faite pour voir si cela paraissait légitime, sur la base d'hypothèses, de recommander ou non, pour le Haut Conseil de la santé publique, l'acquisition d'un stock de vaccins H5N1.

D'après ce que je sais, et malgré ces aléas qui ont été mentionnés, cela a aidé le Conseil à s'orienter vers la décision de recommander la constitution progressive d'un stock de vaccins H5N1.

Comme le virus H1N1 semblait présenter, d'après les premières données en provenance du Mexique, des caractéristiques de transmissibilité proches de celles du virus H5N1 - je ne parle pas de sa gravité - cet investissement, qui avait eu lieu avant, a été réutilisé pour aider à la décision, parmi d'autres éléments. Car un modèle ne permet pas de prédire ; il permet, sur la base d'hypothèses consenties et partagées, dans une perspective d'aide à la décision, d'aider ou de formaliser la démarche, de comprendre un peu comment on peut comparer différentes stratégies.

Dans un modèle, on ne connaît pas l'efficacité des vaccins. On fait des hypothèses sur cette efficacité. Après il y a différentes orientations. Soit on se dit qu'on va vacciner pour réduire la transmission - dans ce cas-là, on vise les enfants jeunes - soit on protège les personnes les plus fragiles. Ce qui sort du modèle n'est que le reflet de ce que l'on met dans le modèle.

L'efficacité clinique du vaccin n'est actuellement pas connue. Des travaux ont été faits, ils ne sont pas encore publiés au niveau européen. On essaie de voir si ceux qui sont vaccinés contractent beaucoup moins souvent la maladie. Nous n'avons pas encore les résultats. Nous ne pouvons pas les inventer avant, nous sommes donc obligés de faire des hypothèses. Même sur une base d'une inefficacité vaccinale de 30 ou 40 %, on a un gain, dans un scénario grave, en termes de prévention et de nombre d'hospitalisations, d'écrêtage du pic et de décès évités, pour peu qu'on puisse vacciner avant, ce qui est très intéressant par rapport à des stratégies collectives.

M. Alain Milon, rapporteur - Ma question ne concernait pas la vaccination avant, mais après le début de la pandémie.

M. Jean-Claude Desenclos - Après le début de la pandémie, on ne peut plus agir sur la transmission. Il faut vacciner les populations connues comme étant les plus fragiles. C'est ce qui a été fait en France et dans tous les pays européens. C'est probablement une des raisons qui expliquent, pour répondre à une autre question, que les stratégies vaccinales ont été différentes, avec des niveaux de vaccination différents. Elles ont toutes débuté alors que la pandémie était commencée ou était en train de se terminer. Clairement, elles n'ont pas pu avoir d'effets sur la première vague pandémique, ou alors très peu d'effets.

Mme Françoise Weber - Il faut peut-être rappeler que la vaccination a deux objectifs : le premier est un effet barrière. Une vaccination qui se ferait, pour la majorité de la population, au moment où l'épidémie est en train de croître, n'a pas, ou de façon très limitée, cet effet barrière.

Le deuxième objectif est un effet de protection individuelle des patients qui sont la cible de la maladie. Que ce soit pour la méningite en Seine-Maritime ou pour n'importe quelle autre maladie infectieuse qui menace une population, on va chercher à protéger la population-cible. Pour la grippe saisonnière, on connaît bien cette population : ce sont les patients porteurs d'un certain nombre de facteurs de risques, immunodépression, maladies respiratoires, et les patients de plus de 65 ans. On vaccine cette cible.

Avec cette pandémie, le problème est que la population-cible - surtout au moment où on n'avait pas identifié l'immunité préalable forte des sujets âgés - était les gens avec des facteurs de risques, mais aussi avec des facteurs de risques nouveaux qu'on n'arrivait pas très bien à comprendre, comme les populations indigènes en Amérique ou dans le Pacifique ; par ailleurs, pour 20 %, des personnes sans aucun facteur de risque se retrouvaient en réanimation dans des états très graves ou décédaient très rapidement.

La population-cible, c'était quasiment toute la population, si on prend en compte ces 20 % de sujets jeunes sans facteur de risques.

M. Alain Milon, rapporteur - Madame la directrice générale, vous nous dites que la nouveauté du virus est un élément de définition de la pandémie, et vous nous parlez en même temps de populations qui sont immunisées pour avoir été en contact avec des virus sensiblement identiques. Pouvez-vous nous expliquer pourquoi et où il y a nouveauté ?

Mme Françoise Weber - Nous nous sommes rendu compte qu'une partie de la population disposait d'une immunité préalable, non pas parce qu'elle avait rencontré ce virus qui est vraiment nouveau, - c'est un virus réassortant, qui n'existait pas - mais, probablement, par immunité croisée, suite à un contact avec un autre virus H1N1, voire avec un autre virus grippal qui aurait certaines caractéristiques communes avec ce virus.

Il est beaucoup trop tôt pour comprendre cette immunité croisée. Cela a été probablement une des raisons pour lesquelles cette pandémie a été très en deçà de tous les modèles de pandémie dont nous disposions : nous n'étions pas en face d'une population totalement non-immune par rapport à ce virus. Il était impossible de prévoir ceci au moment où le virus est apparu : c'est quelque chose qu'il est très important de prendre en compte. Nous avons mis du temps à consolider cette donnée.

M. Jean-Claude Desenclos - La population protégée par la circulation d'un virus, dont celui-ci descend, est la population de plus de 50 ans ; cela commence peut-être même avant 50 ans. Ainsi, les plus de 65 ans et les très âgés ont très peu fait de grippe à cause de ce virus, mais quand ils en faisaient une, ils décédaient plus que les autres groupes d'âge. Le fait qu'il y ait eu très peu de malades dans cette population âgée a limité énormément les décès et contribué probablement, pour une grande part, à une mortalité beaucoup plus faible que lors des grippes saisonnières.

Mme Françoise Weber - Ai-je répondu à la deuxième question, monsieur le rapporteur ? Peut-être, monsieur le président, souhaitez-vous avoir des précisions sur la mortalité ?

M. François Autain, président - Concernant la mortalité, on ne peut pas, si j'ai bien compris, se référer à la létalité enregistrée et évaluée chaque année, dans des conditions assez mystérieuses, pour la grippe saisonnière. Ce sont des chiffres et des fourchettes assez variables. J'aurais voulu savoir, en ce qui concerne cette grippe, selon quelles références évaluer la létalité ?

J'ai constaté, par exemple, que la courbe de mortalité totale enregistrée pendant l'épidémie de grippe A (H1N1)v ne révèle pas de surmortalité, contrairement à ce qui a été observé lors de la grippe saisonnière 2008-2009. J'ose à peine vous poser la question. Tout à l'heure, vous avez dit qu'on ne pouvait plus se référer à quelque chose.

J'aimerais que vous me donniez, malgré tout, quelques conclusions à tirer. Il paraît que c'est tout à fait nouveau. Nous avons un chiffre de quelque trois cents morts. C'est un début. Il nous servira certainement de référence dans les années qui viennent. C'est une ère nouvelle qui s'ouvre en quelque sorte.

On avait par le passé une connaissance différente, partielle, incomplète. C'est maintenant qu'on commence à pouvoir déterminer exactement la létalité en termes de causalité liée au virus lui-même.

Quelles raisons avons-nous de n'être pas rassurés ? Parce que, si j'ai bien compris, nous avons « mangé notre pain blanc ». Vous avez cité des exemples où les deuxième et troisième vagues étaient plus graves que les premières.

Je voulais savoir si, malgré tout, on n'avait pas là affaire à une grippe moins grave. Elle a ses caractéristiques, comme vous l'avez dit : elle ne frappe pas les mêmes catégories d'âge, il y a eu plus de personnes en réanimation. Mais en tout cas, en termes de mortalité, on a observé un taux très faible. Je dirais même qu'il le serait encore plus, si on connaissait exactement le dénominateur, c'est-à-dire le nombre effectif de personnes ayant contracté la grippe A (H1N1)v, qui paraît singulièrement difficile à évaluer, parce qu'il y a beaucoup de grippes asymptomatiques, on l'a dit.

Ce sont des éléments qui nous semblent intéressants à prendre en considération pour établir une comparaison entre ce qui s'est passé cet hiver, ce qui va se passer et ce qui s'est passé au cours des années précédentes. Vous avez sous-estimé, me semble-t-il, dans votre exposé, l'exemple incomparable que pouvait constituer pour nous le fait que les pays de l'hémisphère austral étaient touchés avant nous.

Nous avions là une référence qu'eux, en particulier, n'avaient pas. Je ne suis pas sûr qu'on en ait tiré toutes les conséquences sur le plan des mesures à prendre. Je n'ai pas perçu qu'on avait baissé la vigilance, à partir du moment où on était assuré, pratiquement, que la grippe se déroulerait dans notre pays sur le même mode que dans les pays australs. En particulier, on l'a vu : dix-sept semaines, le pic, c'est tout. Il n'y a pas encore deux vagues. Vous considérez qu'il y a eu une vague seulement.

Tout le monde attend la deuxième vague. Les virologues s'étaient trompés en prédisant 60 000, 30 000 décès. Ils se sont dits : heureusement, il va y avoir peut-être une deuxième vague, une troisième vague.

On nous l'a promise en février. Elle n'a pas eu lieu. On nous l'a promise en mars, mais mars n'est pas terminé. Ils sont moins nombreux à nous la promettre pour avril, et je n'ai entendu personne nous la promettre pour le mois de mai.

Je me méfie, et je me méfie d'autant plus des virologues qu'ils disent tous que la grippe est imprévisible, mais ils ne peuvent pas s'empêcher de faire des prévisions ! Il y a là aussi un paradoxe.

Mme Marie-Thérèse Hermange - Je voudrais savoir si les hypothèses de modélisation que vous avez faites au sein de votre Institut ont été réalisées en liaison avec les autorités gouvernementales, si elles ont été commandées ou non ?

Deuxièmement, travaillez-vous déjà sur les hypothèses pour l'année prochaine ? Selon quels critères ? Avez-vous discuté le dossier avec les autorités gouvernementales ?

Mme Françoise Weber - Si vous permettez monsieur le président, je vais d'abord répondre à Mme Marie-Thérèse Hermange et je reviendrai ensuite aux questions que vous avez posées. La réponse, madame la sénatrice, est dans l'intitulé des missions de l'InVS.

L'InVS a une mission de surveillance, de veille et d'alerte, et l'un des principaux objectifs de sa mission est l'appui au gouvernement en matière de décision et de gestion des crises. Même sans qu'on nous le demande, il est dans les missions de l'InVS d'alerter, de décrire, de proposer des hypothèses et de donner une visibilité au gouvernement sur ce qui va se passer.

Nous travaillons, bien sûr, en lien avec les autorités, mais aussi avec tout le dispositif de santé publique, comme nous le faisons sur tous les sujets de santé publique, en donnant les éléments épidémiologiques, scientifiques et de modélisation qui vont être nécessaires pour prendre une décision. Voilà le rôle de l'InVS, c'est sa mission principale.

Vous avez évoqué, monsieur le président, différents points, notamment la gravité de cette pandémie. Vous avez évoqué le fait qu'elle serait moins grave. Sur le plan quantitatif et populationnel, elle a eu un impact moindre, très nettement moindre que les autres pandémies.

En revanche, cette pandémie - je le redis - a présenté une sévérité particulière chez un nombre beaucoup plus important de sujets que la grippe saisonnière. Le nombre de cas graves et d'hospitalisations a été beaucoup plus important que pour une grippe saisonnière, en particulier en réanimation, et il a nécessité des moyens de réanimation d'une très haute technicité.

Sur ce sujet, vous m'interrogez pour savoir pourquoi nous aurions sous-estimé l'exemple de l'hémisphère austral. Comme je le disais tout à l'heure, nous avons observé de très près l'hémisphère austral. Nous avons organisé, le 19 novembre, un séminaire avec des réanimateurs, des scientifiques, des responsables de santé publique de l'hémisphère austral, à la fois des territoires français du Pacifique, d'Australie et de Nouvelle-Zélande, pour essayer de comprendre exactement ce qui se passait, et pour en tirer les leçons.

Nous en avons tiré la leçon suivante : comme je le disais tout à l'heure, nous avions un taux d'hospitalisation, notamment en réanimation, qui était beaucoup plus élevé que pour la grippe saisonnière. Les services de réanimation ont réussi à faire face, au prix d'un investissement extrêmement important. Le taux d'hospitalisation en réanimation était plus élevé, de façon assez nette, que lors des épisodes estivaux aux Etats-Unis et au Royaume-Uni.

Nous ne pouvions pas savoir si, au moment du passage dans l'hémisphère Nord, le taux allait rester au niveau de ce que nous avions vu dans l'hémisphère austral ou si, comme nous l'avions vu dans les pandémies précédentes, ce taux allait continuer à augmenter et s'aggraver à la faveur du passage dans l'hémisphère Nord.

Baser les mesures de gestion uniquement sur ce qu'on avait constaté dans l'hémisphère austral, et considérer que ce qui se passait dans l'hémisphère austral était exactement ce qui allait se passer lors de l'hiver de l'hémisphère Nord eût été hasardeux.

Scientifiquement, nous avions à prendre en compte des hypothèses d'aggravation progressive, notamment l'hypothèse que l'épidémie s'aggrave, comme elle l'avait fait pendant hiver austral, en ce qui concerne le nombre d'hospitalisations et la surcharge des services de réanimation, et que cette tendance à l'aggravation se poursuive. Nous ne pouvions pas ne pas prendre en compte cette hypothèse. C'est la raison pour laquelle nous avons maintenu comme plausibles des hypothèses d'aggravation.

En ce qui concerne l'évolution pour l'hiver qui va venir, j'ai cité des exemples où les scénarios s'étaient aggravés en 1969 et 1970. Cela ne veut pas dire que c'est inéluctable. Dans les hypothèses que nous prenons en compte, il y a, d'une part, une hypothèse de type 1968-1970 avec une aggravation lors du second hiver et d'autre part, une hypothèse selon laquelle une bonne partie de la population étant immunisée, nous verrions de moins en moins de cas sévères et, petit à petit, même très rapidement, le virus prendrait le profil d'un virus saisonnier.

Je n'ai aujourd'hui aucun élément scientifique me permettant de dire laquelle de ces deux hypothèses choisir. La seule chose que nous savons est que s'il se confirme que le nombre des cas asymptomatiques est plus important que pour les grippes saisonnières, si l'immunité vaccinale et l'immunité acquise pendant cette épidémie sont des immunités qui persistent, nous avons de moins en moins de risques de voir une vague de grande ampleur et un très grand nombre de cas sévères.

Nous n'avons pas encore suffisamment d'éléments pour savoir lequel de ces scénarios nous aurons à vivre lors de l'hiver prochain. Nous ne sommes pas catastrophistes, monsieur le président, mais nous disons seulement que chacun de ces scénarios doit être pris en compte, y compris celui du passage très rapide à un modèle de grippe saisonnière, ce virus rentrant, en quelque sorte, dans l'ordre de la grippe saisonnière.

M. Jean-Jacques Jégou - En parlant de grippe saisonnière, madame la directrice générale, j'ai cru comprendre que le virus H1N1 serait inclus dans le vaccin saisonnier de l'hiver prochain. Est-ce exact ?

M. François Autain, président - Est-ce que cela confirme l'hypothèse d'évolution vers un virus saisonnier ?

Mme Françoise Weber - Je voudrais être sûre que nous n'aurons plus de formes graves chez des sujets jeunes, avec ou sans facteur de risque, et être sûre de la proportion de ces formes sévères pour l'hiver prochain. Aujourd'hui, je ne peux pas garantir que nous n'aurons pas, à nouveau, l'hiver prochain, des formes graves, sévères chez des sujets jeunes, voire chez des sujets qu'on aurait pu croire immunisés et qui ne le sont pas tout à fait. Nous ne sommes pas encore tout à fait sûrs que ce virus deviendra gentiment un virus saisonnier, même s'il est inclus dans la vaccination saisonnière.

M. Jean-Jacques Jégou - Je ne sais pas si je m'adresse à la bonne personne, mais vous avez été exposée, sur le plan médiatique, à un moment où la pandémie était avérée. Peut-on imaginer que vous puissiez conseiller à la DGS une autre forme de communication pour faire en sorte que les jeunes puissent être vaccinés dans d'autres conditions qu'ils l'ont été lors de la pandémie ? Parce que la communication en direction des jeunes a été assez insignifiante, pardonnez-moi de le dire.

Moins de 5 % des jeunes scolarisés ont pu être vaccinés, simplement par le fait qu'ils devaient accepter la vaccination, y compris les mineurs. Si on considère encore que les jeunes sont les plus exposés au danger, comment les inciter à se vacciner avec un peu plus de succès, pour éviter qu'ils soient touchés par des formes graves ?

Mme Françoise Weber - Monsieur le sénateur, je considère que je n'ai pas les compétences pour donner des conseils en matière de communication au gouvernement.

M. Jean-Jacques Jégou - On vous a mise pourtant sur le devant de la scène à plusieurs reprises.

Mme Françoise Weber - Lorsqu'on m'a mise sur le devant de la scène, comme vous le dites, je crois que c'était pour faire passer un message important pour l'ensemble de la population. J'ai, d'une part, essayé de décrire la situation de la façon la plus transparente et la plus claire possible ; d'autre part, le message qui accompagnait cette description était toujours le même : une très grande vigilance, sans pour autant s'alarmer, et une information la plus claire possible sur le fait que la majorité des cas étaient bénins, mais que dans de rares cas qu'il était difficile de prévoir, plus susceptible d'arriver qu'un autre, il pouvait y avoir, de façon très brutale, des formes graves et sévères. Je crois que c'est un élément de communication extrêmement important pour motiver les sujets jeunes à se faire vacciner. Mais mes compétences ne me permettent pas de faire d'autres commentaires ou d'autres recommandations sur les modalités de communication.

M. Jean-Jacques Jégou - Ne regrettez-vous pas que la vaccination ait été confidentielle ?

Mme Françoise Weber - Monsieur le sénateur, un professionnel de santé publique ne peut que regretter qu'une mesure de prévention n'ait pas complètement abouti. C'est le seul commentaire que je peux faire sur ce sujet.

M. François Autain, président - Je n'ai peut-être aucune autorité pour vous répondre, mon cher collègue. Il n'empêche que pour la vaccination antigrippale qu'elle soit saisonnière ou pandémique - encore que, en ce qui concerne le H1N1, je ne voie pas très bien la différence, mais la commission d'enquête est là pour apporter les réponses que je cherche sur ce point - quand on a commencé à se faire vacciner contre la grippe, il faut se faire vacciner tous les ans.

Si un jeune se fait vacciner contre la grippe A (H1N1)v avec deux injections à trois semaines d'intervalle, il faudra renouveler tous les ans cette vaccination. Parce qu'autrement, on n'est pas protégés. La propriété des virus grippaux est de varier. C'est donc nécessaire de se faire vacciner chaque année. Il ne suffit pas de se faire vacciner une fois avec un rappel tous les dix ans, comme on peut l'observer dans d'autres vaccinations. C'est un problème de choix, qui est aussi un choix politique, un choix de santé publique. J'avoue que je ne peux pas répondre sur ce point. Encore moins peut-être, madame la directrice générale de l'Institut de veille sanitaire (InVS). C'est une question qu'il faudra peut-être poser à des virologues que nous auditionnerons, sauf si vous avez une réponse à apporter qui soit plus pertinente.

Mme Françoise Weber - Monsieur le président, je ne pense pas avoir de réponse. Je n'ai en tout cas pas de compétence de virologie. Je ferai un simple commentaire. La vaccination antigrippale chaque année est dirigée contre les virus qui circulent, et en fonction du risque que présentent ces virus.

On peut très bien imaginer que si un jeune a été vacciné contre le virus A (H1N1)v pandémique et que ce virus devient un virus saisonnier, qui ne menace plus, comme les virus saisonniers, qu'une partie très restreinte de la population, on n'a absolument plus besoin de poursuivre la vaccination.

La vaccination, comme toute mesure de prévention, doit être adaptée à la cible de la maladie infectieuse et aux risques encourus. Si ce virus ne menace plus les sujets jeunes de faire des formes sévères de grippe, il n'y a probablement aucune raison de continuer à les vacciner.

M. Jean-Claude Desenclos - Vous avez dit, monsieur le président, que les virologues annonçaient une vague en janvier, etc. Je ne ferai pas de commentaire sur ce point. Simplement, l'Institut de veille sanitaire n'a pas annoncé de deuxième vague en janvier, février, mars et avril. Comme l'a très bien rappelé Mme Françoise Weber, il a dit que la probabilité de voir survenir, sur la base de ce qui s'était passé, une vague importante était très faible.

M. François Autain, président - Lorsque j'ai parlé des virologues, je ne pensais pas à l'InVS. Excusez-moi si vous vous êtes sentis visés.

M. Jean-Claude Desenclos - En tant que directeur de l'InVS, j'essaie de défendre l'institut. Dès janvier, à la demande du ministère, nous avons indiqué que la probabilité d'une nouvelle grande vague avant la fin de la saison dite hivernale était très faible.

M. Alain Milon, rapporteur - J'aimerais que la directrice générale de l'InVS réponde à la question que j'avais posée sur l'efficacité de la vaccination, et aussi à la possibilité d'autres systèmes de lutte contre la pandémie.

Mme Françoise Weber - Monsieur le rapporteur, votre question porte sur la constatation que le virus a été plus rapide que le vaccin. Vous demandez si cette constatation ne doit pas conduire à remettre en cause la priorité donnée à la réponse vaccinale. La réponse à une pandémie est une réponse multiple. Il y a différentes mesures de prévention qui sont, vous le savez, les mesures barrière, les mesures de distanciation sociale et le vaccin. Ce dernier reste une des réponses de prévention les plus efficaces, comme pour beaucoup de maladies infectieuses.

Le fait que ce vaccin soit arrivé dans une phase relativement tardive de la pandémie ne doit pas pour autant remettre en cause la vaccination. Même si le bénéfice populationnel, ou sur la dynamique de l'épidémie, sera beaucoup plus faible, compte tenu du fait qu'elle a déjà démarré, le bénéfice individuel de protection des sujets, d'abord de ceux qui sont les plus à risques et ensuite du reste de la population qui souhaiterait se faire vacciner, reste une mesure de prévention individuelle extrêmement importante.

Même s'il faut travailler sur l'ensemble des mesures de prévention, à partir du moment où la dynamique de l'épidémie est déjà engagée et même si on doit renoncer à un effet populationnel massif, il ne faut pas pour autant renoncer à la vaccination.

M. Jean-Claude Desenclos - Les mesures d'hygiène, en particulier l'utilisation des masques et le lavage des mains, sont des mesures qui ont été promues récemment pour la lutte contre la grippe et sur lesquelles il y a encore un travail de recherche, en particulier sur leur acceptabilité et sur l'impact qu'elles peuvent avoir sur une pandémie.

Pendant cette pandémie, ces messages ont été donnés et suivis par un peu plus de personnes que d'habitude. Tout de même, il y a eu beaucoup d'agitation. On a beaucoup plus utilisé l'oseltamivir PG que d'habitude. Il est apparu très efficace en France et dans d'autres pays. On s'est beaucoup plus lavé les mains. On a relativement peu utilisé les masques, car malheureusement, on n'a pas la même culture que certains pays asiatiques. Sur ce point, il reste un travail à accomplir, car ce sont des mesures qu'il faut faire entrer dans la pratique.

M. Jean-Jacques Jégou - Grâce à elles, il y a eu aussi moins de gastroentérites.

M. François Autain, président - Il y en a eu quand même.

Mme Marie-Christine Blandin - Elles sont arrivées plus tardivement.

M. Claude Domeizel - L'Institut de veille sanitaire est-il consulté sur le recours au vaccin, et à quel moment ?

Mme Françoise Weber - Monsieur le sénateur, l'InVS n'est pas consulté sur ce sujet précis. En revanche, comme je le disais tout à l'heure, il fournit les éléments épidémiologiques qui permettent de baser et d'éclairer les mesures de gestion qui vont être prises. En fournissant les hypothèses et les scénarios possibles, notre rôle principal, dans une situation d'imprévisibilité comme celle-ci, est d'expliquer quel est le champ du possible et du plausible.

Nous ne faisons pas de prévision, ni de prédiction, nous n'avons pas les éléments scientifiques pour le faire. Personne, ni en Europe, ni dans le monde, n'avait d'ailleurs de tels éléments scientifiques. Nous nous servons de l'ensemble des données dont nous disposons pour définir le champ du plausible et du possible en disant : « Voilà les scénarios possibles. Si vous souhaitez prendre des mesures de prévention et préparer le système de soins à ces hypothèses et à ces scénarios possibles, voilà ce qu'il faut prendre en compte ». Tel est le rôle de l'Institut de veille sanitaire. Il n'est pas d'intervenir dans les mesures de gestion, et encore moins dans des mesures qui sont des mesures d'approvisionnement.

M. François Autain, président - A quelle date situe-t-on en France le début de la circulation du virus H1N1 ? Pour que la vaccination ait une efficacité populationnelle, il faut qu'elle ne commence pas plus d'un mois après le début de cette circulation active. Il est important de savoir à quelle date vous la situez. A partir de là, on pourra dire si la vaccination à laquelle nous avons procédé a eu une influence ou non sur l'évolution de l'épidémie.

Mme Françoise Weber - Le virus a commencé à circuler à peu près vers la mi-mai ou la fin mai. Je pourrai vous préciser cette date ultérieurement, je ne l'ai plus en tête. Il a circulé de façon très limitée au début. Je peux vous montrer cette courbe, qui est la courbe du réseau Sentinelle : nous avons eu une circulation qui était non seulement celle du H1N1, mais aussi celle d'autres virus respiratoires jusqu'à la semaine 46 ou 48, avant que nous n'ayons plus que du H1N1, et que nous ayons une circulation de type épidémique.

Le virus a commencé très rapidement à circuler, au moment de l'épisode de l'école de Toulouse. Il a commencé à circuler fin mai, début juin, mais de façon très limitée.

M. François Autain, président - La vaccination a commencé en novembre. Elle a donc été vraiment inutile...

Mme Françoise Weber - Je souhaite souligner à nouveau que la vaccination gardait et garde toujours un intérêt en termes de protection individuelle. Je crois que c'est ce qui est important. Monsieur le président, si vous le souhaitez, je peux vous donner des explications sur le mode de calcul de la mortalité, parce que je crois que c'est un point qui n'est pas très clair.

M. François Autain, président - Non, mais il s'éclaircira à l'avenir.

Mme Françoise Weber - Je peux vous aider à le clarifier très rapidement. Je souhaite juste donner un point de méthode sur la façon dont on calcule les 2 000 à 6 000 morts annuels de la grippe saisonnière. On le fait à partir d'un travail épidémiologique répété sur plusieurs années sur ce type de courbe. Ces 2 000 et 6 000 morts représentent la mortalité en excès que l'on constate au moment de l'épidémie grippale. C'est une comparaison entre la mortalité hors grippe et la mortalité au moment de l'épidémie grippale. On n'« étiquette » pas chacun de ces décès comme un décès dû à la grippe. C'est un excès de mortalité et il représente, sur la moyenne des épidémies, entre 2 000 à 6 000 morts. Il est assez variable d'une épidémie à l'autre en fonction du type de virus ou de la conjonction de certains facteurs. Ainsi, plus il y a de pathogènes qui circulent en même temps, plus il y a de pathogènes susceptibles de co-infecter ou de surinfecter une grippe, plus il y a de mortalité. Plus les autres épidémies de type virus respiratoire syncytial (VRS) tombent en même temps, plus on observe de mortalité. Plus il fait froid au même moment, plus on observe de mortalité.

Si vous vous en souvenez, nous avions beaucoup travaillé au début de cette année sur le pic de mortalité de la grippe 2008/2009, qui avait montré un excès de mortalité de 6 000 morts, non pas parce que le virus était plus virulent, mais parce que nous avons assisté à la conjonction, pendant quinze jours à trois semaines, de l'ensemble de ces facteurs : le grand froid, les co-infections, les cocirculations. Ces facteurs ont frappé particulièrement les sujets les plus sensibles à cette mortalité, c'est-à-dire les sujets âgés.

En revanche, que s'est-il passé cette année ? Vous avez en rouge, sur cette courbe, les variations saisonnières habituelles, c'est-à-dire la mortalité grippale habituelle. Nous ne sommes pas très loin de la mortalité grippale habituelle. Nous sommes un tout petit peu en dessous, particulièrement pour une génération, les plus de 65 ans.

Pourquoi ? Non pas parce que ce virus tue moins que les virus saisonniers. Mais parce que les personnes qui représentent ces 2 000 à 6 000 morts dus à la grippe saisonnière, c'est-à-dire les sujets âgés, étaient cette année immunisées contre le seul virus qui a circulé. Les autres virus, ceux qui les tuent habituellement, n'ont pas circulé cette année. Celui-là était tout seul, et il se trouve qu'elles étaient immunisées.

Par ailleurs, nous n'avons eu pratiquement aucune cocirculation au même moment de VRS ou d'autres cofacteurs. Nous avons assisté à quelque chose qu'il était impossible de prévoir, c'est-à-dire à la fois la présence d'une immunité préexistante, notamment chez les personnes habituellement les plus touchées par la mortalité, et l'absence totale de cocirculation, qui est une part importante de la mortalité du virus saisonnier.

En revanche, nous avons observé une mortalité exceptionnelle chez des sujets jeunes par rapport à la grippe saisonnière, mais pas dans des proportions équivalentes à la grippe saisonnière.

Dans ces conditions, vous comprendrez qu'il est très difficile de dire si cette pandémie était plus ou moins grave qu'une grippe saisonnière.

Elle était différente, elle a chargé les services de réanimation beaucoup plus qu'une grippe saisonnière, avec des sujets jeunes dans des états graves, mais, quantitativement, on ne retrouve pas la même mortalité qu'avec une grippe saisonnière, parce que les sujets âgés qui meurent habituellement de la grippe saisonnière n'en sont pas morts.

Voilà comment on peut définir à peu près la gravité de cette grippe saisonnière. Nous ne sommes pas dépourvus de moyens de comparaison. Il faut simplement comprendre que nous ne comparons pas les mêmes choses, quand on parle de 2 000 à 6 000 morts pour la grippe saisonnière et quand on parle de 310 décès pour la grippe A (H1N1)v. Quand on fera le bilan définitif de la mortalité, il faudra comprendre que ces chiffres ne s'appliqueront pas du tout aux mêmes populations ni aux mêmes formes cliniques.

Cette année, si on doit faire un bilan pour la population âgée, on peut dire qu'elle a été exceptionnellement protégée du seul virus qui circulait.

M. François Autain, président - Croyez-vous que cette situation va durer pour les personnes âgées ?

MmeFrançoise Weber - Il est difficile de prévoir comment vont circuler les autres virus. Je ne suis pas en mesure de faire des diagnostics.

M. François Autain, président - Je le sais bien, je plaisantais.

M. Jean-Jacques Jégou - Est-il bien sérieux de donner des chiffres qui semblent assez provisoires ? Je parle de ceux des personnes qui auraient eu la grippe A (H1N1)v. Pour tous ceux qui n'ont pas été hospitalisés - je pense qu'il y en a un certain nombre -, les médecins n'étaient pas chargés de faire de déclaration. Alors comment peut-on évaluer le nombre de nos concitoyens qui auraient été frappés par la grippe A (H1N1)v ? On avait envisagé, je crois, de prévoir des déclarations des cas, puis on a abandonné pour la raison que cela coûtait cher. Que pensez-vous de cela ?

Mme Françoise Weber - Monsieur le sénateur, il était hors de question de surcharger les médecins généralistes avec la déclaration de grippes tout à fait bénignes. Sachant par ailleurs qu'il y a eu des formes asymptomatiques, cela n'aurait pas été extrêmement efficace. Les épidémiologistes sont des gens très humbles. Ils ne vous parlent pas de comptes, ils vous parlent d'estimations. Le service que nous essayons de rendre à la santé publique est d'estimer au mieux, en fonction des moyens dont nous disposons, l'impact d'une maladie. Nous n'étions pas totalement dépourvus de moyens. Ce sont des moyens que nous mettons habituellement en oeuvre pour la grippe saisonnière. Nous avons bâti depuis quinze ans des systèmes de surveillance qui sont des réseaux sentinelles, des réseaux GROG, la surveillance hospitalière, les centres nationaux de référence pour la surveillance virologique. Nous nous sommes basés, comme d'habitude, sur ces systèmes pour donner une estimation.

Vous verrez que ces estimations sont extrêmement larges, et cela témoigne de l'humilité que nous avons vis-à-vis de ces chiffres ; ils ne sont absolument pas péremptoires. Nous donnons des fourchettes qui permettent de baser des estimations pour prendre des mesures, en disant que ces mesures doivent se rapporter à ces fourchettes d'estimations. Je crois qu'aucun pays n'a les moyens de faire mieux que cela et de compter un par un les cas, mais ce n'est pas pour cela qu'il ne faut rien faire. Nous faisons ce qu'il est possible de faire, c'est-à-dire des estimations.

Ce que nous avons fait, et que nous ne faisions pas les autres années, est la mise en place d'un système de notification des cas sévères et des décès en milieux hospitaliers auprès des services de réanimation, parce que nous savions que c'était là que nous allions voir la différence avec une grippe saisonnière. C'est là que nous avions à prévoir et à suivre la situation au plus près, parce que le grand risque de cette pandémie, au-delà du risque individuel, était la surcharge des hôpitaux et des services de réanimation.

C'est là que nous devions mettre nos capteurs. Nous avons déjà des capteurs aux urgences hospitalières, dans les services d'urgence de ville. Nous les avons consolidés par un système de déclarations systématiques auquel les réanimateurs, les sociétés savantes, ont coopéré de façon remarquable : il y a donc eu un système de notifications des cas graves, pour que nous puissions dire s'il y aurait des tensions de ces services de réanimation ou si, par exemple, les possibilités de faire de l'oxygénation extracorporelle allaient être débordées.

Un des rôles principaux que joue l'InVS est d'être capable d'alerter, non seulement sur les caractéristiques d'une pandémie ou d'une maladie, mais aussi sur le risque de surcharge du système de soins ou de non-disponibilité des mesures de traitement ou de prévention. Nous avons fait ce que l'état de la science et l'état du système de santé nous permettent de faire dans un pays comme la France.

M. Jean-Jacques Jégou - A quoi correspond le chiffre de 5 millions de nos concitoyens qui auraient été frappés par la grippe A (H1N1)v ? Est-ce une probabilité ?

Mme Françoise Weber - C'est une estimation.

M. Jean-Claude Desenclos - C'est une estimation très raisonnable et, si je puis dire, relativement précise dans son imprécision. Par ailleurs, on a pu aussi affiner cette année, ce qu'on ne fait pas d'habitude, cette estimation, au travers d'une enquête par téléphone. On a pu ajouter des questions à des enquêtes qui étaient menées et estimer, parmi les gens qui déclaraient avoir contracté la grippe, combien avaient consulté leur médecin : 60 % en moyenne, 100 % chez les enfants, donc beaucoup moins chez les adultes. A partir de là, on est en mesure de faire des redressements des estimations, qui correspondent assez bien à ce qu'on était en droit d'attendre pour ce type de pandémie, et d'estimer, en y rajoutant une proportion d'asymptomatiques, la proportion de la population qui a été immunisée après le passage de cette première vague. Dans une relative imprécision, ce sont des données relativement focalisées qui donnent des évaluations raisonnables.

M. François Autain, président - Madame la directrice générale, monsieur le directeur, je vous remercie infiniment pour ces explications très claires et qui nous ont beaucoup apporté.

Audition de M. Didier HOUSSIN,
directeur général de la santé au ministère de la santé et des sports
(mercredi 24 mars 2010)

M. François Autain, président - Mes chers collègues, nous accueillons de nouveau M. Didier Houssin, directeur général de la santé, qui a participé, hier après-midi, à la demande Mme Roselyne Bachelot-Narquin, ministre de la santé et des sports, à son audition.

Conformément aux termes de l'article 6 de l'ordonnance du 17 novembre 1958 relative au fonctionnement des assemblées parlementaires, M. Didier Houssin prête serment.

M. François Autain, président - Je vous donne la parole, monsieur le directeur général, pour un bref exposé liminaire avant les questions que vous poseront d'abord notre rapporteur, Alain Milon, et ensuite les membres de la commission ici présente. Vous avez la parole, monsieur le directeur.

M. Didier Houssin - Monsieur le président, monsieur le rapporteur, madame la sénatrice, messieurs les sénateurs, je souhaite, en préambule, situer brièvement le cadre de mon action. J'ai été nommé directeur général de la santé le 31 mars 2005, il y aura cinq ans bientôt. Le 31 août 2005, en pleine flambée épizootique mondiale liée au virus H5N1, j'ai aussi été nommé délégué interministériel à la lutte contre la grippe aviaire (DILGA).

Outre la menace de pandémie grippale liée à ce virus, j'ai dû affronter, dès 2005, l'épidémie liée au virus chikungunya à La Réunion et l'état d'hyperendémie lié au méningocoque B14 : P1-7.16 dans la zone de Dieppe. Très tôt, j'ai été sensibilisé aux menaces épidémiques. Pour conclure ce préambule, j'ajoute que je suis médecin et que je n'ai pas de lien d'intérêts avec l'industrie pharmaceutique ou des dispositifs médicaux.

A la question du rôle de l'industrie pharmaceutique dans la gestion par le gouvernement de la pandémie liée au virus H1N1 2009, je répondrai trois choses.

Premièrement, oui, le Gouvernement a géré la pandémie H1N1 2009. Cette gestion a été suivie par le Président de la République. Il y a eu cinq réunions autour de lui.

Des arbitrages importants ont été rendus par le Premier ministre sur :

- l'application du plan national « Pandémie grippale » ;

- la mise en place du centre interministériel de crise ;

- le passage en phase 5 ;

- l'acquisition de vaccins ;

- la gratuité et caractère non obligatoire de la vaccination.

D'autres arbitrages ont été rendus par son cabinet. Vingt-deux réunions ont été organisées à ce niveau.

La ministre de la santé et des sports a été naturellement en première ligne sur beaucoup de sujets dans son domaine, pour apprécier la situation et son évolution, préconiser ou prendre des mesures de gestion, mobiliser le système de santé, informer le public et les professionnels de santé, ainsi que dans le cadre du centre interministériel de crise (CIC) qui a tenu quarante-trois réunions, auxquelles la ministre de la santé a été présente ou représentée par son cabinet. La Direction générale de la santé a tenté d'appuyer son action, dans le souci de protéger la santé des Français, soit en lui proposant des décisions, soit en mettant en oeuvre les décisions qu'elle prenait.

La gestion gouvernementale de la pandémie a mobilisé de nombreux acteurs.

Elle a mobilisé, en premier lieu, la population : il y a eu des recommandations, par exemple, pour les voyages, pour la prise en charge médicale en cas de grippe, pour les personnes contacts, pour les mesures d'hygiène, l'incitation à la vaccination...

Elle a aussi mobilisé de très nombreux professionnels.

Hors du champ de la santé ont été concernés les ministères, les préfets, leurs services territoriaux, les collectivités territoriales, le système scolaire, le secteur médico-social, les établissements pénitentiaires, les postes diplomatiques, les médias, etc.

Dans le champ de la santé, elle a mobilisé les médecins, les pharmaciens d'officine, les infirmières, les établissements de santé et l'industrie pharmaceutique.

L'industrie pharmaceutique a contribué à cette gestion dans le domaine des produits de santé de deux manières.

Premièrement, elle a eu un rôle de fournisseur de produits de santé dans les règles usuelles d'évaluation de la qualité, de la sécurité et de l'efficacité de ceux-ci, soit antérieurement à la pandémie - et c'est le cas notamment des stocks d'antiviraux, de masques chirurgicaux, d'aiguilles, de seringues qui avaient été constitués ; soit dans le cours de la pandémie avec les acquisitions, en particulier, d'antiviraux à usage pédiatrique, de vaccins, de respirateurs, d'appareils d'oxygénation extracorporelle.

En tant que directeur général de la santé, je me suis efforcé de préserver la continuité de ce rôle de fournisseur de produits de santé joué par l'industrie pharmaceutique, d'abord, avant la pandémie, c'est-à-dire entre 2006 et 2009, puis dans le cours de celle-ci durant le printemps et l'été 2009, en appelant l'attention des entreprises sur trois points qui nous semblaient extrêmement importants.

Dans le cadre de la préparation par les industriels de leur plan de continuité d'activité, j'ai rencontré à plusieurs reprises les représentants du LEEM - les entreprises du médicament -, du Syndicat national de l'industrie et des techniques et équipements médicaux. J'ai rencontré le conseil d'administration du LEEM et j'ai été amené à intervenir, à deux reprises, lors de séminaires organisés par l'industrie pharmaceutique.

Un exercice « pandémie » du secteur pharmaceutique était d'ailleurs prévu en septembre 2009. En tant que délégué interministériel, comme le secteur pharmaceutique me semblait le plus mobilisé dans le domaine des plans de continuité d'activité, j'y voyais un possible exemple pour la préparation d'autres secteurs économiques à une pandémie grippale.

Deuxièmement, il a été mis en place un dispositif en vue d'assurer la continuité d'approvisionnement de médicaments indispensables en situation de pandémie. Je pense que M. Jean Marimbert a dû vous en dire un mot. C'est la raison pour laquelle j'ai demandé à l'Agence française de sécurité sanitaire et des produits de santé (AFSSAPS) de mener les travaux avec la commission d'autorisation de mise sur le marché (AMM) pour identifier dans toute la liste des médicaments, puis dans la liste des dispositifs médicaux, ceux pour lesquels la continuité d'approvisionnement était indispensable. Par exemple, on ne peut pas imaginer de discontinuité d'approvisionnement pour l'insuline, pour certains médicaments à visée cardiologique, etc.

Ce travail très important a été effectué par l'AFSSAPS avec de nombreuses sociétés savantes, la commission d'AMM. Les listes de médicaments ont été mises en ligne sur le site de l'AFSSAPS.

Troisième mesure prise en matière de prévention, du point de vue de la continuité d'approvisionnement des produits : ce sont les rencontres qui ont eu lieu, en particulier avec Sanofi Pasteur, Bristol Myers Squibb et les génériqueurs, autour de la continuité d'approvisionnement en antibiotiques et en antipyrétiques, car notre crainte était que nous nous trouvions à court sur ce type de produits.

Le dernier point que je voudrais évoquer avant de terminer - j'ai lu attentivement la résolution qui a été adoptée et qui fonde la création de votre commission d'enquête - est l'hypothèse que vous formulez dans la conclusion de cette résolution, c'est-à-dire l'hypothèse que l'industrie pharmaceutique ait été tentée de manipuler, voire d'instrumentaliser la gestion gouvernementale au niveau national, mais aussi éventuellement au niveau européen et mondial.

Afin de vendre des produits de santé, la manipulation aurait conduit l'industrie pharmaceutique, si j'ai bien lu, à, premièrement, influencer la décision de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de qualifier l'urgence sanitaire, signalée par le Mexique, comme une urgence de portée internationale, puis celle de déclarer un état de pandémie, pour créer une pandémie qui n'existait pas.

Le deuxième élément de cette manipulation aurait été d'orienter les avis d'experts susceptibles de peser sur les décisions d'acquisition ou d'utilisation, notamment de vaccins ou d'antiviraux au niveau national, européen ou international.

Il est toujours extrêmement difficile de démontrer que quelque chose n'existe pas. Il est encore plus difficile de le démontrer quand ce quelque chose se veut, par définition, caché, comme un complot ou une manipulation.

Je vais cependant avancer trois arguments qui me semblent plaider contre l'hypothèse d'une manipulation fomentée par l'industrie pharmaceutique.

Le premier argument est un argument de faisabilité. L'identification, puis le signalement, enfin l'analyse des faits épidémiologiques sont hors de portée de l'industrie pharmaceutique. Cela se passe en effet de la façon suivante. Des médecins ou des hôpitaux observent, puis signalent aux autorités sanitaires d'un pays que des personnes sont malades, que c'est inhabituel par le type de maladie observée ou l'âge des malades recensés, qu'il y a des décès.

L'analyse de ces signalements, au niveau national, puis international, relève alors d'une expertise qui porte sur la qualification de la situation : que se passe-t-il ? Que peut-il se passer ensuite ?

Cette expertise est déterminante, car elle dimensionne ce qu'on peut redouter, elle conditionne donc la définition de ce qu'il faudrait pouvoir faire.

Cette expertise est celle des épidémiologistes. Sauf à imaginer des liens occultes, les épidémiologistes des organismes concernés - Institut de veille sanitaire en France, European Centre for Disease Control en Europe, le CDC d'Atlanta aux Etats-Unis par exemple - sont sans lien avéré avec les industries pharmaceutiques.

L'industrie pharmaceutique ne pouvait donc pas, de mon point de vue, préparer l'étape initiale essentielle d'une telle manipulation.

Le deuxième argument est un argument de cohérence au niveau mondial. Si l'industrie pharmaceutique avait vraiment tenté de préparer une telle manipulation, le travail de préparation des trente-cinq firmes pharmaceutiques productrices de vaccins dans le monde aurait été considérable en termes d'anticipation et de concertation dans un domaine, dont je rappelle par ailleurs qu'il est excessivement concurrentiel.

Comment admettre alors que l'industrie pharmaceutique qui se serait si bien préparée ait eu tant de mal à produire ces vaccins en grande quantité ? Comment aurait-elle pu ne pas anticiper la préparation, somme toute techniquement simple, de la présentation des vaccins en monodose, ce qui aurait beaucoup simplifié l'organisation de la vaccination dans nombre de pays ? L'industrie pharmaceutique, de mon point de vue, n'était tout simplement pas prête à répondre à une demande importante de vaccins.

Je voudrais développer pour terminer un second argument de cohérence. Si l'industrie pharmaceutique tenait dans sa main, au niveau européen et national, les experts de l'AFSSAPS, du Comité de lutte contre la grippe, du Comité technique des vaccinations et de la Commission maladies transmissibles du Haut Conseil de la santé publique, de l'Agence européenne du médicament, comment aurait-elle pu les laisser dire à l'automne 2009 que les résultats des essais cliniques montraient que dans beaucoup de cas une seule dose suffirait ?

Monsieur le président, monsieur le rapporteur, mesdames les sénatrices et messieurs les sénateurs, en mai, en août, jusque tard en septembre 2009, notre crainte était que cette pandémie liée au virus A (H1N1)v 2009 se traduise par une hécatombe. Nous avons tout fait pour éviter cela, pour protéger au mieux la santé des Français. Nous nous sommes efforcés d'adapter les actions à l'évolution des connaissances dans un contexte longtemps marqué par de grandes incertitudes. Cette hécatombe n'a pas eu lieu. Chance inespérée, erreur d'appréciation ou action efficace, ou les deux ou les trois ? Votre commission d'enquête va pouvoir en juger. Je vous remercie de votre attention.

M. François Autain, président - Merci, monsieur le directeur général de la santé. L'objet de cette commission d'enquête est en effet de répondre à un certain nombre de questions que nous nous posons.

La situation actuelle alimente un peu votre plaidoyer. Même si l'industrie pharmaceutique a joué un rôle, et même s'il n'est pas prépondérant, dans la décision prise par l'OMS de faire de cette épidémie de grippe une pandémie, elle s'est quand même trompée en ce sens qu'elle a produit beaucoup plus de vaccins qu'il n'était nécessaire. Les bénéfices attendus seront sensiblement inférieurs à ceux qui étaient prévus. Si j'ai bien compris, ne serait-ce qu'en France, ils vont perdre pas loin de 350 millions d'euros, ce qui n'est pas totalement négligeable. L'affaire, semble-t-il, n'est pas terminée, mais en tout cas ils n'auront pas atteint l'objectif qu'ils auraient pu atteindre.

Naturellement, la conclusion de la proposition de résolution n'était qu'une hypothèse : si nous avions pu répondre à la question que nous nous sommes posée, il n'était pas nécessaire de créer une commission d'enquête. Cette commission d'enquête a précisément pour objet d'établir si, oui ou non, et comment, l'industrie pharmaceutique a pu jouer un rôle dans le fait que l'OMS a érigé en pandémie ce qui, me semble-t-il, pouvait être considéré comme une banale grippe saisonnière, même si elle a présenté certaines spécificités.

N'allons pas trop vite. Ce que vous avez indiqué constitue un élément à verser au dossier. J'espère que d'autres témoignages nous permettront d'établir la parfaite indépendance de toutes les institutions sanitaires vis-à-vis de l'industrie pharmaceutique. Je ne vous demande pas de l'établir, car c'est trop compliqué. Il existe un certain nombre d'interrogations, pour ne pas dire plus, sur l'indépendance d'un certain nombre d'experts par rapport à ces industries.

Je ne reproche pas, à titre personnel, à des chercheurs, des experts de travailler en étroite collaboration avec l'industrie pharmaceutique, avec les fabricants de vaccins, les fabricants d'antiviraux, au contraire, je pense qu'ils ont besoin d'eux. Ce que je critique, c'est que ce soient les mêmes qui conseillent les entreprises et qui conseillent le gouvernement. Quelquefois d'ailleurs, on ne le sait même pas. On commence à le savoir : il est vrai qu'il y a à cet égard une amélioration. On ne va pas revenir sur le débat d'hier, mais il a fallu beaucoup de temps et de pressions de la part, notamment, des médias pour que cette amélioration se produise.

Je vous remercie des indications que vous nous avez données, et de nous avoir fait part de votre sentiment. Je donne la parole à notre rapporteur, qui va vous poser un certain nombre de questions.

M. Alain Milon, rapporteur -  Monsieur le directeur général, je voudrais vous poser d'abord des questions sur l'expertise nationale.

L'intervention de très nombreuses instances d'expertise dans la gestion des aspects sanitaires de la crise a-t-elle permis, dans un contexte d'urgence, d'optimiser les conditions de prise de décision ? Les compétences de chacun de ces organismes et leur composition sont-elles de nature à apporter une information plurielle et collégiale au décideur politique ou entraînent-elles un brouillage dans l'information ? C'est une question que j'ai déjà posée à madame la ministre hier. Comment les différents avis exprimés ont-ils été pris en compte ?

En ce qui concerne l'expertise internationale : dans le cadre de vos fonctions, avez-vous formulé des observations ou des suggestions sur la stratégie de l'OMS et les conditions de déclaration de la pandémie grippale ?

En dehors même des questions que peut poser l'évolution, entre 2005 et 2009, de la définition des pandémies donnée par l'OMS, ne doit-on pas s'interroger, en termes d'organisation des réponses aux crises pandémiques et de perception sociale des risques sanitaires, sur le caractère opérationnel d'une définition des pandémies excluant toute référence à leur gravité ?

Dernière question sur les conflits d'intérêts : le fonctionnement des instances nationales et internationales d'expertise au cours de cette crise fait-il, selon vous, apparaître la nécessité de repenser l'organisation et les conditions d'application des dispositifs de prévention des conflits d'intérêts ?

Quelles suites comptez-vous donner, notamment, aux conclusions du rapport sur l'indépendance et la valorisation de l'expertise en santé publique que vous aviez demandé à Mme Marie-Dominique Furet-Garabiol ?

M. Didier Houssin - Première réponse. Dans cette affaire, j'ai été très tôt sensibilisé par ce qu'on appelle « l'affaire de la grippe porcine » de 1976 aux Etats-Unis, et en particulier par le rapport de l'Institute of Medicine, piloté par M. Fineberg.

C'est à la lumière de ce rapport que j'ai souhaité orienter mon action dans le sens suivant : ne pas enfermer la ministre dans une seule décision, et faire en sorte que soient successivement proposées, et appuyées chaque fois, autant que possible, sur une expertise, des décisions qui conduisaient à une action progressive. Il fallait éviter de faire ce qui avait été fait en 1976 aux Etats-Unis où le Président Ford avait, en une seule décision, acheté les vaccins, organisé la campagne, décidé son lancement, sans qu'il y ait possibilité véritablement de retour en arrière.

Il fallait donc sérier les décisions à prendre. Une première grande décision était celle de l'acquisition de vaccins. Il fallait malheureusement la prendre très tôt pour les raisons que la ministre a expliquées hier, qui étaient des raisons de faible marché d'offre et d'une importante demande.

Une deuxième décision importante était dans le domaine de l'organisation des soins, le passage de la phase hospitalière à l'élargissement au secteur ambulatoire.

La troisième décision importante était la suivante : comment décider de l'organisation de la campagne ? Quelles devaient être les principales modalités de cette organisation ?

La quatrième décision importante concernait l'ordre de priorité de la vaccination. Curieusement, c'est celle où je m'attendais à ce qu'il y ait le plus de difficultés et finalement, c'est celle qui, au bout du compte, en a peut-être posé le moins.

Dernière décision importante, mais il y en a eu beaucoup d'autres : le lancement de la campagne.

Nous avions préparé une autre décision qui aurait d'ailleurs été la plus lourde à prendre : celle d'arrêter la campagne, en particulier si on observait des effets indésirables supérieurs aux bénéfices qu'on pouvait attendre de la vaccination.

L'objectif a été que chacune de ces décisions, pour lesquelles on peut rentrer dans le détail si vous le souhaitez, soit appuyée sur une expertise, dont la nature était évidemment un petit peu différente en fonction de la nature de la décision.

Nous nous sommes appuyés, au niveau national, essentiellement sur trois types d'organismes.

L'organisme de base fondamental est l'Institut de veille sanitaire. J'en ai dit un mot tout à l'heure. C'est lui qui est compétent pour qualifier la situation, formuler des hypothèses de planification et des scénarios qui se produisent ou qui ne se produisent pas. Je dois dire qu'on a toujours eu, grâce à l'InVS, une vision extrêmement précise de ce qui se déroulait au niveau français et international. Par rapport à d'autres crises dans le passé, c'est un élément extrêmement positif.

Nous avions un deuxième grand expert, c'est l'Agence française de sécurité des produits de santé qui est, si j'ose dire, notre « expert produits », soit directement, soit en relayant ce qui se passe au niveau européen, pour ce qui est des produits autorisés à ce niveau, selon la procédure centralisée. Cette expertise est interne à l'Agence et s'appuie également sur la commission d'AMM ou la commission de pharmacovigilance.

Nous nous sommes appuyés aussi sur le Haut Conseil de la santé publique, avec sa commission maladies transmissibles, le Comité technique des vaccinations qui lui est rattaché.

Nous avons ensuite le Comité de lutte contre la grippe (CLCG) qui n'est pas une composante du HCSP mais un comité thématique et pluridisciplinaire, créé en 1995, et dont le rôle et le statut ont été renforcés et définis par décret en 2008. Ce comité a participé à la gestion de la crise et a fonctionné, sur les questions relatives à la vaccination, comme un groupe de travail pour le Comité technique des vaccinations (CTV).

Voilà, schématiquement, quel était l'appareil d'expertise sur lequel nous pouvions nous appuyer, auquel j'ajouterai encore deux éléments importants : l'avis du Comité consultatif national d'éthique de février 2009, et le travail que j'ai lancé en juin 2008 autour de la question de l'allocation des vaccins. Ce groupe de travail interministériel a travaillé à partir de juin 2008 et a rendu son rapport en juin 2009.

Nous nous sommes bien sûr appuyés sur des éléments d'expertise au niveau international et européen. Je peux vous faire parvenir, si cela vous intéresse le visuel que nous avons réalisé, lequel essaie de montrer le cheminement du processus d'expertise vers la décision.

Quel a été le rôle de la direction générale de la santé ? La direction générale de la santé pose des questions aux experts, sauf si les événements sont si rapides que les experts s'autosaisissent ; elle recueille des réponses qu'elle transforme en préconisation, en proposition de décision présentée à la ministre avec, éventuellement des scénarios ou des arbitrages possibles, pour que la ministre puisse prendre sa décision en tenant compte de l'avis d'experts.

L'idée était que, autant que possible, la décision de la ministre ait un fondement scientifique, même si, évidemment, une décision politique intègre d'autres éléments, d'autres dimensions - psychologiques ou psychosociologiques - et si l'expertise scientifique ne suffit pas à faire en soi la décision politique.

Une fois que la décision politique était prise, la direction générale de la santé la mettait en oeuvre. Beaucoup de choses étaient décidées au niveau interministériel, par la cellule interministérielle de crise notamment, à l'intention des préfets. Il y avait cependant des actions proprement sanitaires qui étaient autorisées par la direction générale de la santé ou la direction de l'offre de soins.

Je réponds maintenant à votre deuxième question : ce processus de décision mériterait-il d'être optimisé ?

Aujourd'hui, je pense que le positionnement du Comité de lutte contre la grippe mériterait d'être réexaminé. Ce sera peut-être une des conclusions qu'on tirera. On pourrait imaginer que ce comité soit intégré au Haut Conseil de la santé publique comme un comité technique, qu'il se situe dans ce positionnement un peu intermédiaire entre le Haut Conseil de la santé publique et la direction générale de la santé. Je pense qu'il y a quelque chose à clarifier.

M. François Autain, président - Et sur sa composition ?

M. Didier Houssin - La question de sa composition peut se poser aussi.

M. François Autain, président - Il faudrait faire un peu de place aux médecins généralistes.

M. Didier Houssin - Je partage votre avis sur ce point. Le Comité de lutte contre la grippe était, au départ, essentiellement tourné vers la préparation et l'organisation de la gestion de la grippe saisonnière. Il est vrai que la dimension préparation d'une pandémie grippale nous a conduits à devoir le mobiliser en urgence. Le texte de 2008 prévoyait cela. On a pensé, à un moment donné, qu'il était important de renforcer la compétence en pneumologie.

M. François Autain, président - Il faudrait plus de cliniciens et de personnes proches du terrain...

M. Didier Houssin - Disons du terrain de médecine générale, sûrement.

M. François Autain, président - ... Et un peu moins de virologues qui travaillent sur ordinateur.

M. Didier Houssin - En ce qui concerne l'expertise internationale, on a vraiment été alimenté de façon complémentaire, en matière d'épidémiologie, par l'European Centre of Disease Control, à travers l'Institut de veille sanitaire. L'OMS, elle, avait une vision mondiale et jouait un rôle d'« ensemblier épidémiologique », rassemblant les données fournies par les différents Etats.

Nous avions aussi des liens avec nos collègues de certains pays européens ou nord-américains, avec lesquels, dans le cadre des réunions, au début journalières, du Health Security Comittee, le Comité de sécurité sanitaire, ou dans le cadre des pays du G7, nous échangions sur des éléments d'expertise.

Vous m'avez ensuite posé une question importante : la gravité devrait-elle être un critère de la définition de la pandémie ?

La ministre a évoqué ce point hier, je crois.

M. François Autain, président - Elle n'a pas l'air d'être de cet avis.

M. Didier Houssin - Des travaux ont été menés dans le cadre de la révision du plan OMS, et la question s'est posée. Ne devrait-on pas introduire un élément de gravité ? On s'est heurté à ce que la ministre a dit hier : la gravité est assez difficile à mesurer. Compter les décès peut paraître simple, mais c'est très compliqué, sauf à se dire qu'on les comptera quinze jours, un mois, six mois, un an plus tard.

Compter les décès en temps réel, de façon fiable, est très difficile. Cela suppose un système de recensement. Par exemple, en France, on essaie d'améliorer continuellement ce système. On essaie de faire en sorte que dans les hôpitaux, on ait la certification électronique des décès. On en est loin. On commence à mettre en place la certification électronique en ville, mais pour ce qui est des décès à l'hôpital, on n'en est pas encore capable aujourd'hui.

Deuxièmement, la mortalité doit être appréciée, comme l'a dit la ministre, à l'aune de ce qu'un système de santé peut faire. Imaginer que l'OMS soit capable de produire un critère de gravité à vocation mondiale, ce n'est pas si facile que cela. Malgré tout, et je crois que c'est une des leçons de ce qui s'est passé, il va falloir creuser cette question.

Est-ce que personnellement, j'ai été amené à intervenir ou à être en lien avec l'OMS sur ces questions ? Je ne fais pas partie, bien sûr, du comité d'urgence de l'OMS, mais je suis membre du conseil exécutif, qui est plutôt un conseil d'administration. A ce titre, j'ai participé à l'Assemblée mondiale de la santé au mois de mai. J'ai assisté aux interventions, qui ont été mentionnées hier, des représentants suisse et britannique. Le ministre britannique Alan Johnson était intervenu. Nous étions justement, alors, dans une période de grande incertitude : fallait-il ou non passer à la phase 6 ? Les positions étaient un peu divergentes. Je me souviens d'une conférence téléphonique à laquelle j'ai participé à la demande de la directrice générale de l'OMS quand la question s'est posée de qualifier la pandémie lors du passage en phase 6.

La directrice générale se posait la question. Elle pensait bien que nous étions dans une situation qui n'était pas celle de 1918. En même temps, certains éléments, certains aspects n'étaient pas rassurants. Dans ce contexte, la qualification de « gravité modérée » a semblé adaptée.

Pour terminer, je vais répondre à la question relative aux conflits d'intérêts. C'est un sujet extrêmement important et comme vous le dites, monsieur le président, des progrès ont été faits, mais on peut encore probablement en faire.

Des progrès ont été faits, car la loi de 2002 a mis en place un dispositif de déclaration de liens d'intérêts, de publication de ces liens, qui permet de mieux gérer les conflits d'intérêts. C'était l'objet du rapport auquel faisait allusion le sénateur Alain Milon. On est pris entre deux exigences : il nous faut des experts compétents, sinon l'expertise n'a pas de sens, et il nous faut des experts indépendants.

Les comités techniques autour de la direction générale de la santé sont souvent des comités techniques de suivi de plans de santé publique, où la question des conflits d'intérêts ne se pose pas, parce qu'il n'y a pas véritablement de décisions à prendre ; mais s'agissant du Comité de lutte contre la grippe, il y en a.

On pourrait imaginer par exemple - le sujet a été évoqué - de faire en sorte qu'une autorité soit capable de contrôler la véracité de ce qui se dit ou se fait en termes de déclaration de liens d'intérêts et en termes de gestion des conflits d'intérêts. Comme l'a dit la ministre, cela pourrait aboutir à un dispositif très complexe. Est-ce une garantie absolue ? Ce n'est pas non plus évident, mais c'est peut-être une piste.

Une autre piste est très importante : la valorisation de l'expertise. Une manière de conforter le rôle des experts est que leur rôle soit reconnu, dans les milieux universitaires notamment. Tout un travail a été réalisé sur ce thème, dont traite le rapport que vous évoquiez. J'ai eu des contacts avec mes collègues du ministère de l'enseignement supérieur et de la recherche pour savoir si dans les conférences nationales d'université, on pourrait introduire la notion d'expertise, comme un élément de valorisation du travail des chercheurs ou des enseignants-chercheurs. C'est une piste. Il y a bien sûr, aussi, la question de la rémunération.

Une troisième piste serait de trouver une manière de neutraliser les liens qui peuvent s'exercer entre un expert et un industriel, de mutualiser ces liens, en quelque sorte, ce qui n'est pas non plus forcément évident, et qui risque beaucoup d'alourdir le dispositif. Ce peut aussi être, malgré tout, une piste.

On a sans doute à notre disposition des perspectives. La question est la nécessité de trouver un bon équilibre pour ne pas être dissuasif vis-à-vis de l'expertise et, en même temps, améliorer la confiance que tout le monde peut avoir dans notre dispositif d'expertise.

M. François Autain, président - Imaginons une société idéale où tous les experts des instances placées auprès des autorités sanitaires n'auraient pas de lien d'intérêts. Considérez-vous que pour être un expert compétent, il faut avoir forcément des liens d'intérêts ?

M. Didier Houssin - Non.

M. François Autain, président - J'ai constaté que 25 % des experts de l'AFSSAPS n'ont pas de lien d'intérêts. Sur un total de 1 300 experts, 350 d'entre eux environ n'ont pas de lien d'intérêts. Ils sont certainement compétents, puisque l'AFSSAPS les fait travailler.

Je pense que les experts compétents et qui n'ont pas de lien d'intérêts avec les laboratoires sont très nombreux. Ils permettraient, je le crois, dans des conditions tout à fait satisfaisantes, de faire marcher les institutions sanitaires qui existent aujourd'hui, de manière à ne pas faire peser de suspicions sur les décisions qui sont prises. Il est important que ce qui est du domaine privé soit du domaine privé, et que ce qui est du domaine public reste du domaine public. On ne peut pas faire les deux en même temps, ce n'est pas possible. Autrement, on crée des suspicions.

Je note au passage que vous n'appliquez pas, comme vous devriez le faire, même au sein du ministère, la loi telle qu'elle existe à l'heure actuelle. Je l'ai dit hier, je ne vais pas me répéter. Il y a un travail considérable à accomplir : malheureusement, on en est encore fort éloigné d'une transparence suffisante.

Mme Marie-Christine Blandin - Vous avez évoqué l'instance spécifique d'évaluation des protocoles d'expertise que nous avons votée à l'unanimité dans le cadre du Grenelle. Madame la ministre, hier, a répondu : « Ah ! Oui, mais c'était pour l'environnement ! » Non, c'était dans le volet santé du Grenelle qu'on a fait voter cela. Cela concerne directement l'ensemble de l'expertise : la toxicologie, etc. Je tenais à le préciser.

Par ailleurs, le Sénat, dans la loi sur la recherche - qui avait été défendue par M. François Goulard -, a fait voter un texte définissant l'expertise comme un des piliers fondamentaux des missions de la recherche. On avait même parlé de rémunération majorée, etc. Il faudrait s'appuyer sur les textes pour progresser.

M. Claude Domeizel - Je suis membre d'une commission d'enquête sur le rôle des firmes pharmaceutiques dans la gestion par le Gouvernement de la grippe A(H1N1)v. Je voudrais savoir qui a décidé qu'il fallait 94 millions de doses. Je sais comment ce calcul a été fait. Qui a décidé qu'il fallait deux injections ? Dans quelles conditions cette décision a-t-elle été prise ? Il s'est avéré ensuite qu'une seule injection suffisait. Ce n'est pas rien, on est passé de 47 millions à 94 millions ! Il est évident que les firmes pharmaceutiques préféraient vendre 94 millions de doses plutôt que 47 millions. Excusez-moi de le dire comme cela.

Deuxièmement, en ce qui concerne les liens entre les firmes pharmaceutiques et le monde médical, on me dit qu'il n'y en a pas. Mais on les voit tous les jours : des visiteurs médicaux vont de cabinet médical en cabinet médical pour vendre leur marchandise. Il y a des liens permanents.

Enfin, monsieur le directeur, je vous précise que je ne suis pas médecin. Je suis un sénateur, et certains dans mon entourage ont su que j'étais membre de cette commission d'enquête. J'ai reçu, comme d'autres, des messages. Je voudrais vous lire un article qui m'a été transmis et sur lequel je souhaiterais connaître votre réaction :

« Il est désormais de notoriété publique que plusieurs chercheurs et médecins de l'Organisation mondiale de la santé sont rémunérés par des firmes pharmaceutiques. Le quotidien Le Parisien a mis en évidence des liens d'intérêts pour six d'entre eux. Trois font partie du principal groupe consultatif, deux du comité spécial de vaccination et le Français M. Bruno Lina du Comité de suivi de l'évolution de la pandémie... »

Je ne sais pas, je vous le précise, ce que sont ces organismes, et je ne connais pas M. Bruno Lina. Je poursuis :

« Dans le Comité français de lutte contre la grippe, il n'y a que deux experts indépendants sur les sept. Le groupe d'expertise et d'information sur la grippe est financé à 100 % par cinq laboratoires produisant le vaccin contre la grippe. »

Je me devais de vous demander votre réaction sur cet article.

M. Jean-Jacques Jégou - L'intervention liminaire du professeur Didier Houssin est une sorte de mémoire. Il paraît important qu'il soit annexé à nos travaux. C'est la première fois que nous entendons des choses aussi claires et argumentées.

M. François Autain, président - Il va naturellement nous servir de référence, mais nous ne faisons que débuter.

M. Jean-Jacques Jégou - On a dit tout à l'heure qu'il n'était pas obligatoire pour être expert d'être rémunéré par des industriels. Mais je voudrais aller plus loin : qu'est-ce qu'un expert ? Tout lien avec l'industrie doit-il être interdit ?

Selon moi, un expert est capable de rendre en son âme et conscience un avis, de prendre une décision éventuellement. Pour cela, faut-il qu'il soit coupé de tout ? Je ne sais pas comment travaillent les industries pharmaceutiques, mais c'est un monde qui est lié à celui de la recherche, de la médecine. Sommes-nous en état de définir ce que serait l'expert idéal ?

Il ne suffit pas de dire qu'il ne faut pas qu'il ait de liens. Il faut savoir exactement ce qu'est un expert... Je vais prendre un exemple « au ras des pâquerettes », celui des experts automobiles : combien sont vraiment des experts ? J'ai fait partie de la mission d'enquête sur la sécheresse. C'est assez extraordinaire, quand on a entendu les organismes officiels dire : « l'expertise en question faite chez les particuliers consistait simplement à dire : `je suis passé et vous pouvez être indemnisé' ». La langue française est très riche, on devrait pouvoir définir plus précisément la notion d'expert !

Je serais intéressé de savoir ce que le professeur Didier Houssin pense sur ce qu'un expert doit être autorisé à faire ou à ne pas faire sur le plan français, sur le plan mondial ou sur le plan de l'OMS.

M. Didier Houssin - Concernant la première question relative au schéma vaccinal à deux doses - le débat sur cette question est assez symptomatique de ce qui s'est passé -, on en a très vite su beaucoup plus sur le virus que sur ses effets.

Les progrès de la virologie ont permis, presque en quelques jours, de connaître la structure génétique de ce virus, d'observer que c'était un virus tout à fait nouveau, qui comportait des composantes d'origine porcine - on a parlé de virus porcin - d'origine aviaire et d'origine humaine. C'est-à-dire un virus qui est une sorte de recomposition, à partir de différents fragments de génomes. C'est donc un virus nouveau, ayant a priori, comme tout virus nouveau grippal, un potentiel pandémique, ce qui s'est d'ailleurs vérifié, puisqu'en quelques jours ou semaines ce virus a montré sa capacité à se propager à la surface du globe. Il est vrai que face à un virus nouveau, l'hypothèse qui est...

M. François Autain, président - Je vous interromps, monsieur le professeur, mais un virus nouveau est un virus auquel personne n'a été confronté. Tout le monde peut être atteint par ce virus. J'entends par là qu'aucune personne n'est a priori protégée contre lui. Il semble cependant que le H1N1 ne soit pas aussi radicalement nouveau que vous le dites, puisqu'un certain nombre de personnes étaient protégées contre ce virus, qu'il y avait une protection naturelle. La définition d'une pandémie - qui est en constante évolution - se rapporte, me semblait-il, à un virus, auquel personne n'avait jamais été confronté au cours de sa vie ; or ce n'est pas le cas.

On ne peut pas dire que ce soit un virus totalement nouveau. Ce n'est pas un H5N1, c'est un H1N1, voisin de virus que nous connaissons et auxquels la population a été confrontée : peut-être en 1919, peut-être en 1957. La preuve : beaucoup de ceux qui sont nés avant 1957, semble-t-il - c'est ce que nous expliquait madame la directrice générale de l'InVS - étaient protégés contre ce virus, ce qui est assez mystérieux. Il y a eu relativement peu de cas chez les personnes âgées. On ne peut donc pas dire que ce soit un virus pandémique puisque des gens étaient déjà immunisés contre ce virus.

M. Didier Houssin - Je suis navré, mais je ne partage pas votre analyse. Ce virus n'était pas nouveau au sens où c'était un virus de la grippe, c'était un virus H1N1, mais malgré tout sa composition génétique en faisait un « objet nouveau » dans la famille des virus H1N1.

C'est un élément dont on ne pouvait pas ne pas tenir compte, car l'argument que vous avancez du relatif faible impact sur certaines parties de la population est un argument quelque peu a posteriori. Lorsque nous étions au mois de mai, dans les quinze premiers jours de mai, c'était un virus nouveau.

M. François Autain, président - On peut avec le temps apporter des corrections...

M. Didier Houssin - Exactement, mais cette correction est venue plus tard. Si vous le souhaitez, je vous apporterai un élément que j'ai évoqué hier un peu rapidement, qui me parait extrêmement important pour la compréhension de ce qui s'est passé.

Avec les atténuations de sémantique apportées par le président, nous pouvons parler d'un virus « un peu nouveau ». Dans ce contexte, a priori, lorsqu'on veut induire une protection, faire en sorte que le système immunitaire réagisse suffisamment pour protéger vis-à-vis d'un virus aussi nouveau, la vaccination peut faire appel à deux, voire trois injections. Vous savez que dans beaucoup de vaccinations on est amené à faire une, deux, trois injections, voire un rappel. C'est la raison pour laquelle l'hypothèse, au départ, a été qu'il serait nécessaire d'avoir deux, sinon trois injections. L'hypothèse qui prévalait dans la communauté scientifique était que deux injections au minimum seraient nécessaires.

M. François Autain, président - C'était parce qu'on a pris le H1N1 pour le H5N1. On s'est trompé d'épidémie, c'est tout. On a appliqué au H1N1 le plan H5N1.

M. Didier Houssin - Cette orientation vers un schéma à deux doses était celle de l'ensemble des experts qui se sont prononcés sur ce sujet, au sein de l'EMA, en particulier. Disons que l'orientation qui s'est dessinée était celle qu'il faudrait deux doses. C'est la raison pour laquelle, partant sur cette hypothèse, le dimensionnement des acquisitions que vous évoquiez a été fixé à 94 millions de doses.

Si vous voulez en savoir plus sur le processus de décision lui-même, celui-ci s'est appuyé sur un scénario de planification formulé en matière épidémiologique par l'Institut de veille sanitaire. Il s'est basé sur les perspectives en termes de fournisseurs de vaccins de ce type. On a assez vite fait le tour des trois ou quatre fournisseurs qui étaient susceptibles d'être disponibles. Nous nous sommes fondés aussi sur l'avis du Haut Conseil de la santé publique, qui avait déjà formulé des hypothèses d'ordre de priorité de vaccination des populations, et de dimensionnement de populations qu'il serait nécessaire de vacciner.

M. François Autain, président - La décision d'acheter est intervenue très vite.

M. Didier Houssin - Tout à fait.

M. François Autain, président - L'avis du Haut Conseil est postérieur : il est au mois de septembre.

M. Didier Houssin - Non, on avait déjà eu des avis du Haut Conseil aux mois de mai et de juin. La direction générale de la santé a fait la préconisation auprès de la ministre en disant : compte tenu des informations dont nous disposons, de l'avis du Haut Conseil, de ce qu'on sait de ce virus ; compte tenu de ce que disent l'InVS, l'AFSSAPS, les industriels ; compte tenu de l'avis du Comité consultatif national d'éthique, voilà, en gros, le dimensionnement qu'il faudrait réaliser, avec plusieurs scénarios entre 90 et 130 millions de doses. C'est ce qui a été préconisé.

La ministre a ensuite analysé ces préconisations. Les négociations ont été engagées avec les industriels. Comme vous le savez, la décision in fine a été une décision du Premier ministre, intervenue le 3 juillet, qui a retenu un dimensionnement à 94 millions de doses, soit 47 % de la population. Je ne reviens pas sur le raisonnement qui a conduit à considérer que 25 % de la population ne souhaiteraient pas se faire vacciner.

M. François Autain, président - Vous me permettrez, monsieur le directeur général, d'indiquer que la décision d'acheter 94 millions de doses est intervenue avant les avis du Haut Conseil de la santé publique concernant les personnes à vacciner et la stratégie vaccinale. Je dirais même qu'on ne connaissait pas la stratégie vaccinale, lorsqu'on a commandé les 94 millions de doses. Je ne sais pas si cette décision relevait du principe de précaution ou d'un principe d'éthique ? Je ne sais pas comment l'appeler. En tout cas, cette mesure n'était pas scientifiquement fondée. Politiquement, elle l'était certainement, mais elle ne l'était pas scientifiquement.

M. Didier Houssin - Si je peux me permettre, monsieur le président, je dirais simplement que dès le 10 mai, le Comité de lutte contre la grippe évoquait la question de la stratégie vaccinale, en recommandant une couverture vaccinale large. Nous avons un avis du Comité technique des vaccinations le 22 juin, puis un avis du Haut Conseil de la santé publique le 26 juin.

L'aspect du dimensionnement des acquisitions a été expertisé entre le 8 mai et la fin juin, ce qui a abouti à une décision politique prise début juillet.

M. François Autain, président - Nous vérifierons tout cela.

M. Didier Houssin - Les documents sont à votre disposition.

Mme Christiane Kammermann - Ce sont des documents officiels ?

M. François Autain, président - Oui, bien entendu.

M. Didier Houssin - Sur la question concernant les liens entre les médecins et l'industrie, je crois que personne ne nie qu'il y ait des contacts entre les médecins et l'industrie.

Vous évoquiez la question des visiteurs médicaux. C'est un peu un autre problème. Le sujet qui mérite qu'on s'y arrête précisément est la question du lien, non pas entre les médecins et l'industrie, mais entre l'industrie et ceux qu'on identifie comme des experts, et qui sont susceptibles de donner des avis aux pouvoirs publics.

Ces experts, selon la loi, doivent remplir ce qu'on appelle une déclaration publique d'intérêts, dans laquelle on recense un certain nombre d'éléments. Des formulaires permettent de caractériser ces liens. Il y a différents types de liens. Il y a d'abord ce qu'on appelle la participation financière au capital d'une entreprise. C'est un lien majeur mais il est exceptionnel. Parmi les experts que nous avons, nous n'en avons pas recensé ayant ce type de liens.

En revanche, il y a des hypothèses très variées d'« activités exercées personnellement en lien avec l'industrie ». Cela peut conduire à des liens durables et permanents : par exemple, un chercheur ou un enseignant-chercheur peut être consultant permanent auprès d'une industrie. C'est une activité exercée personnellement, pour laquelle il est en général rémunéré et qui est considérée comme un lien d'intérêts durable, permanent et extrêmement important. On ne peut pas imaginer que cette personne puisse être amenée à porter un jugement sur un produit qui relèverait de cette entreprise.

Il y a ensuite toute une série d'interventions ponctuelles, c'est-à-dire que l'enseignant-chercheur ou le chercheur n'est pas rémunéré régulièrement par l'entreprise. Il peut simplement, de temps en temps, participer à un travail scientifique, être amené à donner un avis sur un projet mené par l'entreprise, ou faire un rapport d'expertise.

On peut demander, par exemple, à un virologue comment étudier la résistance de tel virus à tel médicament et de faire une étude d'expertise ponctuelle sur ce sujet. Il peut y avoir, ou ne pas y avoir de rémunération de cette intervention ponctuelle.

Il peut y avoir également des activités de conseil : par exemple, la participation à un groupe de travail. On peut imaginer qu'un industriel souhaite l'avis de spécialistes pour savoir si tel développement dans le traitement du diabète pourrait être une solution pour tel type de malades.

Dans le cadre de la participation à un groupe de travail ou groupe de réflexion, il peut aussi y avoir ou non rémunération.

Les interventions ponctuelles peuvent encore prendre la forme de participation à des conférences ou à des colloques. Un colloque de cardiologie a lieu aux Etats-Unis : on demande à tel spécialiste en cardiologie d'intervenir au sein de ce colloque sur un sujet. Un expert peut aussi simplement participer en auditeur à un congrès ou à une réunion scientifique.

Dans tous ces cas, il peut y avoir ou ne pas y avoir de rémunération. Quand il y a un déplacement, il y a en général la prise en charge des frais de déplacement. Evidemment, ce n'est pas l'enseignant-chercheur qui va payer le billet d'avion.

Un lien peut aussi résulter de l'exercice d'une activité qui donne lieu à un versement au budget d'un organisme. On a parlé, par exemple, dans la presse d'un chercheur finlandais, qui fait partie du Comité d'experts de l'OMS, dont on a découvert que l'institut de recherche auquel il appartient a, par ailleurs, un contrat avec un industriel. Dans ce cas, le lien est plus ténu, puisqu'il n'est pas concerné directement, ni scientifiquement ni financièrement, mais l'organisme dans lequel il travaille a un lien.

D'autres liens peuvent être des liens sans rémunération, mais peuvent, malgré tout, constituer des liens d'intérêts importants. Si vous êtes chercheur ou enseignant-chercheur sans lien avec une industrie, mais qu'en revanche votre femme, ou votre fils, ou votre fille, a un rôle déterminant dans une entreprise, on peut imaginer que cela constitue un lien d'intérêts qui peut peser.

M. François Autain, président - Ce dernier type de lien n'est jamais mentionné dans les déclarations qui sont rendus publiques.

M. Didier Houssin - Il devrait l'être. Aux Etats-Unis, par exemple, la question se pose actuellement de savoir si on doit indiquer à titre de lien d'intérêts le fait de participer à un même environnement de convivialité, par exemple en étant membre du même club de golf ou de je ne sais quoi. C'est un élément qui, malgré tout, peut créer un lien, et un lien parfois même très étroit.

Les organismes qui ont en charge la conduite des structures d'expertise doivent recueillir ces déclarations d'intérêts, s'assurer qu'elles sont actualisées et faire en sorte, lorsque la séance d'expertise commence, que l'on puisse juger ou pas s'il y a un lien d'intérêts susceptible de conduire à un conflit d'intérêts.

Ensuite, il y a la manière dont on gère ce conflit d'intérêts. On peut faire en sorte que la personne qui est en situation de conflit d'intérêts ne participe ni à la discussion ni à l'avis qui est formulé. Mais il y a toute une gradation dans la gestion de ces liens d'intérêts. Celle-ci est très importante et elle est faite le mieux possible par les organismes nationaux et internationaux, mais je ne doute pas qu'il y ait des marges de progrès et des moyens de resserrer encore ce dispositif.

J'ajoute que ces questions ne concernent pas seulement le domaine sanitaire.

Concernant la question des experts de l'OMS évoquée dans l'article, l'OMS, qui couvre le champ général de la santé, a plusieurs groupes d'experts dans de nombreux domaines. Pour ce qui est de la grippe, il faut avoir présent à l'esprit qu'il y a principalement deux groupes d'experts : le premier est le groupe qui s'appelle SAGE (Groupe stratégique consultatif d'experts), dont la ministre a parlé hier. Ce groupe d'experts est composé de virologues, et sa principale tâche est d'identifier, parmi les virus qui circulent, quels sont ceux qui constitueraient le meilleur choix pour la préparation d'un futur vaccin saisonnier.

Ces virologues analysent les données d'écologie virologique et annoncent la recommandation du SAGE qui deviendra la recommandation de l'OMS : pour la composition du futur vaccin saisonnier on recueille la souche H1N1 Brisbane, etc., H3N2 California, etc., à partir de la fréquence de circulation de ces virus dans les espaces géographiques.

Ce groupe SAGE, de mon point de vue, n'a pas d'impact pour la question évoquée par le président, c'est-à-dire la question de l'éventuel rôle de l'industrie pharmaceutique. Il est neutre de ce point de vue.

M. François Autain, président - C'est la raison pour laquelle on connaît sa composition.

M. Didier Houssin -  Le Comité d'urgence est un comité plus important. Il a été mis en place dans le cadre du Règlement sanitaire international. La ministre a parfaitement expliqué hier les raisons pour lesquelles l'OMS avait jugé préférable de ne pas communiquer l'identité des membres du Comité d'urgence. Souhaitez-vous que j'explique ces raisons ?

M. François Autain, président - Non, puisque la ministre l'a déjà fait.

M. Didier Houssin - Elle a expliqué en effet que c'était pour éviter des pressions des Etats.

Ensuite, pour ce qui est des comités nationaux, là aussi les déclarations publiques d'intérêts permettent de recenser ces liens. Ces liens constituent-ils pour autant des situations de conflit d'intérêts ? C'est une autre question. Lorsqu'il s'agit d'interventions ponctuelles très anciennes, pour ce qui est des comités qui sont dans l'orbite du Haut Conseil de la santé publique, c'est aux responsables de ce comité de juger si, oui ou non, il y a lieu de demander à l'expert de participer ou non au débat, de voter ou de ne pas voter.

Je vais terminer par la question que vous avez posée sur le Groupe d'expertise et d'information sur la grippe (GEIG). Il s'agit d'une structure associative qui est d'origine industrielle. Cette association a trois buts à ma connaissance : tout d'abord, faire en sorte que les industriels mettent à disposition, à la même date, les vaccins saisonniers, dans un souci d'harmonisation logistique et de bonne organisation de la campagne de vaccination. Ils organisent à cette occasion un point presse où l'on annonce la date à laquelle les industriels vont pouvoir mettre les vaccins à la disposition des pharmacies.

La deuxième action du GEIG est d'organiser une réunion scientifique autour du thème de la grippe saisonnière, avec un souci de mise en avant de l'importance de la vaccination et d'amélioration de la couverture vaccinale. Je crois que M. Bruno Lina est président du conseil scientifique de cette association.

M. François Autain, président - Nous l'auditionnerons.

M. Didier Houssin - Il a essentiellement pour fonction d'élaborer le programme de cette réunion scientifique. Si vous avez envisagé de lui poser la question, il vous répondra mieux que moi.

M. Claude Domeizel - Vous aviez parlé de trois actions.

M. Didier Houssin - En fait, il y en a deux que j'ai rassemblées. Il y a aussi la mission de fixer la date de la réunion scientifique et la promotion vis-à-vis de la presse.

M. le sénateur Jean-Jacques Jégou a posé une question difficile : comment trouver une issue à cette question de la compétence et de l'indépendance ? J'entends bien le message qui serait de dire que tout serait plus simple en termes d'indépendance, si les experts étaient totalement coupés de la dimension privée. Cela peut peut-être fonctionner dans certains domaines disciplinaires, mais je ne suis pas sûr que cela puisse fonctionner dans tous.

Vous savez que beaucoup d'efforts sont faits actuellement pour faciliter les partenariats public-privé, pour faire en sorte que ce qui sort de la recherche académique puissent conduire à des développements, à des créations d'entreprises, à des créations d'emplois. Cela suppose une bonne articulation entre le secteur privé et le secteur public, entre la recherche publique et la recherche privée.

Deuxièmement, on voit bien que dans le domaine de la recherche clinique, on met beaucoup l'accent sur ce qu'on appelle la recherche translationnelle : comment faire, lorsqu'une nouvelle molécule est mise au point par un industriel, pour la mettre très vite au service des malades et la proposer ?

M. Jean-Jacques Jégou - On n'imagine pas qu'un médecin hospitalier, qu'un professeur ou qu'un spécialiste mondialement connu puisse être complètement coupé de l'industrie.

M. Didier Houssin - On est dans une période où on voit les avantages de beaucoup d'aspects de cette promotion du partenariat et des liens entre le public et le privé. Pour autant, vous avez raison, il faut qu'il y ait des garde-fous et qu'on fasse en sorte que les questions de liens d'intérêts soient bien identifiées et bien gérées.

Je reviens à ce qui a été dit au début. C'est une amélioration permanente du dispositif qui peut peut-être conduire à rétablir cette confiance. Je n'en suis pas certain, mais en tout cas on peut sans doute le tenter.

M. François Autain, président - Merci monsieur le directeur général. Je vais maintenant poser des questions que le rapporteur, qui a dû nous quitter, voulait vous poser. Si vous le permettez, j'en ajouterai une qui est de mon cru.

La première question est la suivante : comment se sont déroulées les négociations avec les laboratoires pharmaceutiques, entre l'alerte lancée par l'OMS fin avril, et la transmission des lettres d'intention de la ministre ? Et quelle a été la part de la coordination interministérielle ?

M. Didier Houssin - Les discussions avec les industriels ont commencé, je dirais, fin avril. Je pourrai vous dire précisément, pour chacun des laboratoires, à quelle date les discussions ont commencé. Concernant GSK, ce fut le 30 avril ; on a reçu un mail de proposition de GSK le 30 avril. La première réunion avec Sanofi Pasteur remonte au 30 avril. Le premier contact avec Baxter date du 7 mai, et celui avec Novartis du 14 mai.

Comment cela s'est-il passé ? Cela s'est traduit, après un échange de mails ou de contacts téléphoniques, par une première réunion au niveau de la DGS, où un point de la situation a été fait. Quand on avait des contrats, pour Sanofi et Novartis, on a évoqué la manière de procéder dans le cadre contractuel existant. Pour les autres, on a évoqué les possibilités et les produits. La discussion à ce stade a été essentiellement technique : livraisons possibles, quantités, nature de vaccins, type de vaccins... C'est essentiellement dans ce contexte que les choses se sont faites. Lorsqu'on a eu une première expression écrite de la part d'un industriel, on est passé à la phase des lettres d'intention à partir du 14 mai.

M. François Autain, président - A quelle date avez-vous transmis les lettres d'intention à l'Etablissement de préparation et de réponse aux urgences sanitaires (EPRUS) ?

M. Didier Houssin - Il y a eu d'abord un échange de messages avec les industriels qui exprimaient un intérêt. On ne peut pas parler de lettre d'intention formelle, mais en tout cas de la manifestation d'un intérêt. Cela a eu lieu fin mai, début juin pour Baxter, le 2 juin pour Novartis. Les choses ont été facilitées par les cadres contractuels qui préexistaient.

M. François Autain, président - Avec les contrats de 2005, vous pouviez déjà avoir 40 millions de doses.

M. Didier Houssin - En théorie.

M. François Autain, président - Ce n'était déjà pas mal.

M. Didier Houssin - On avait la notion très claire que Sanofi était dans une situation difficile, compte tenu de l'absence d'AMM du vaccin Emerflu, ce qui était une information très importante. Les anticipations d'obtention d'une AMM pour un vaccin adjuvanté Sanofi étaient pour nous tardives, et elles se sont vérifiées puisque Sanofi a eu son AMM le 18 février.

Pour Novartis, on avait une idée à peu près précise du dimensionnement possible. On avait beaucoup d'incertitudes sur les aspects de capacité de production, ce qui s'est aussi vérifié. En revanche, on avait la notion que GSK était sans doute le laboratoire qui était le mieux à même de livrer rapidement de grandes quantités, d'où l'iintérêt que nous avons porté à GSK.

M. François Autain, président - Autre question : quel est l'intérêt de confier la négociation des contrats à l'EPRUS, dès lors que les cocontractants et les quantités à commander sont fixés par la ministre de la santé ?

M. Didier Houssin - On a créé l'EPRUS en 2007, à l'initiative sénatoriale.

M. François Autain, président - On l'a même modifié en 2008.

M. Didier Houssin - Cet EPRUS a pour mission justement de remplir cette fonction d'acquisition et de logistique. On avait bien perçu dans les années 2005-2006, à la suite de tous les travaux engagés dans le cadre de la préparation à des menaces terroristes et dans le cadre de la préparation à une pandémie grippale, que le ministère de la santé avait besoin de capacités, qu'il avait du mal à assumer lui-même les fonctions de logistique, d'acquisition de produits, d'établissement pharmaceutique. Je précise que l'EPRUS est devenu un établissement pharmaceutique en janvier ou février. Cet établissement a été créé pour acquérir, stocker, gérer, faire de la logistique, gérer la réserve sanitaire. Assez naturellement, la ministre et la DGS se sont tournées vers l'EPRUS pour procéder à ces acquisitions. C'est apparu normal.

M. François Autain, président - Une question du rapporteur concerne l'organisation de la vaccination. Au 18 janvier 2010, selon les chiffres cités par le Haut Conseil de la santé publique (HCSP) le 29 janvier, 5,74 millions de personnes avaient été vaccinées contre la grippe A (H1N1)v. Au 31 janvier, 5,5 millions de personnes avaient répondu à la campagne vaccinale contre la grippe saisonnière organisée comme tous les ans par l'assurance maladie en direction de certaines populations à risques.

La comparaison entre ces deux chiffres ne doit-elle pas conduire à s'interroger sur l'efficacité du dispositif de vaccination pandémique qui a été mis en place ?

M. Didier Houssin - Monsieur le président, il est difficile de comparer ce qui n'est pas comparable. La vaccination grippe saisonnière est une vaccination qui se fait chaque année, qui a une cible bien identifiée, qui s'appuie sur des vaccins livrés en monodoses qu'on va acheter à la pharmacie, avec un système rodé, qui démarre de façon anticipée à partir du mois de septembre. C'est une affaire qui se joue dans la sérénité.

La campagne de vaccination contre le H1N1 s'est faite dans des conditions considérablement plus contraintes. Cela a été une sorte de course contre la montre dans un océan d'incertitudes. Allions-nous disposer de vaccins autorisés ? Ces vaccins seraient-ils en quantités suffisantes ? Comment gérer le fait qu'il y ait quatre producteurs, quatre types de vaccins, voire un peu plus éventuellement ? Comment faire face au fait que ces vaccins seraient livrés en multidoses et que, si on ne voulait pas gâcher, il fallait organiser une forme collective de vaccination ?

M. François Autain, président - On a gâché quand même.

M. Didier Houssin - On a essayé de gâcher le moins possible. Je crois qu'on a peu gâché. Le fait que des doses n'aient pas été utilisées...

M. François Autain, président - A combien va revenir la vaccination ? Vous n'avez pas fait de calculs encore ?

M. Didier Houssin - Quels calculs ?

M. François Autain, président - Ceux du coût de la vaccination que vous avez faite. Les premières estimations que j'ai faites reviennent à considérer que chaque vaccination a coûté à la collectivité pas moins de 200 euros. Ce qui n'est pas tout à fait du même ordre que le coût de la vaccination saisonnière. Et encore est-ce un chiffre tout à fait approximatif qui demande à être affiné et qui risque d'être très supérieur ! C'était une parenthèse pour dire que le système artisanal de la grippe saisonnière a peut-être certains avantages...

M. Didier Houssin - On aurait bien aimé faire comme pour la grippe saisonnière.

M. François Autain, président - Peut-être était-ce possible, mais il est trop tard.

Je voudrais vous poser une dernière question. Pourquoi avez-vous cru devoir procéder à une modification très subtile de la définition de la grippe ?

M. Didier Houssin - Pandémie ou grippe ?

M. François Autain, président - J'ai sous les yeux la fiche mémo relative à la stratégie nationale de prise en charge que vous avez adressée à tous les médecins. Vous dites maintenant que la grippe, ce n'est plus ce que c'était. Il y avait une définition officielle de la grippe qui était partagée par tous, depuis le 22 juin 2009, et qui reprenait la définition de l'Institut de veille sanitaire : « un cas possible - c'est important - de grippe H1N1 est une personne représentant un syndrome respiratoire aigu, à début brutal - signes généraux (fièvre supérieure à 38°C ou courbatures ou asthénie) et signes respiratoires (toux ou dyspnée) ».

Vous avez donné une autre définition de la grippe. Je ne sais pas pourquoi d'ailleurs, c'est la raison pour laquelle je vous pose la question. Vous avez supprimé la possibilité du cas : il n'y a plus d'hésitation. Automatiquement un cas est défini par « un malade présentant un syndrome respiratoire aigu à début brutal, associant les signes respiratoires... ». C'est très subtil, parce que vous n'avez pas changé grand-chose ; vous avez simplement ajouté un « ou » là où il y avait un « et » dans la première définition. Ce qui veut dire qu'avec votre définition, quelqu'un qui a la goutte au nez, qui a quelques courbatures et a 38° de fièvre a automatiquement la grippe A (H1N1)v...

Quand on constate que cette modification de la définition de la grippe coïncide avec la recommandation que vous avez adressée aux médecins, de prescrire des antiviraux selon des modalités hors AMM, on peut se poser un certain nombre de questions, puisque cette modification a pour conséquence de prescrire beaucoup plus d'oseltamivir qu'on en prescrivait avant.

Evidemment, les esprits malveillants diront qu'il y a des stocks d'oseltamivir dont on ne sait pas comment se défaire. Pour les écouler, on va faire en sorte qu'on les prescrive pour des cas qui ne sont pas forcément des grippes H1N1, ou en tout cas qui ne répondent pas à la définition telle qu'elle était connue depuis le mois de juin 2009.

On s'imagine bien que ce n'est pas pour cette raison que vous avez modifié cette définition. Cela n'a rien à voir, mais cette coïncidence est malencontreuse. Il faudrait, je crois lever cette ambiguïté et dire que les modifications n'ont rien à voir avec la volonté d'écouler des produits comme l'oseltamivir, qui risque de se périmer assez rapidement. C'est une question à laquelle il est facile de répondre.

M. Didier Houssin - Elle est facile et difficile, monsieur le président. Je n'ai pas le souvenir de cette évolution. Je vais regarder de très près les différents textes que nous avons produits sur ce sujet. Sincèrement, je n'étais pas au courant de ce glissement.

M. François Autain, président - Il y a eu un glissement. C'est un petit peu comme le H1N1. Il y a un v, une variation, une mutation. Ce n'est pas une cassure.

M. Didier Houssin - Je vais regarder cette mutation textuelle, et me renseigner pour savoir si elle a été délibérée. Il faut revoir l'avis du Comité de lutte contre la grippe, en particulier l'avis du 12 novembre, qui a formulé cette recommandation que nous avons évidemment suivie.

Je voudrais simplement rappeler qu'à ce moment-là notre inquiétude était qu'un certain nombre de personnes meurent de cette grippe. Vous allez me dire qu'il n'en est pas mort beaucoup, mais malgré tout, pour celui qui meurt, c'est quand même un inconvénient.

Nous avons essayé de faire en sorte de formuler des recommandations les mieux à même de protéger la santé. Sincèrement, l'idée que nous ayons eue en tête essentiellement la volonté d'écouler des stocks...

M. François Autain, président - Je provoquais un peu.

M. Didier Houssin - De plus, cela n'a aucun lien avec l'industrie, car en pratique il s'agissait d'écouler des stocks de l'Etat qui étaient gratuits. Nous souhaitions que les gens n'aient aucune difficulté d'accès.

M. François Autain, président - C'était gratuit, bien entendu, et produit gratuitement.

M. Didier Houssin - Il n'y avait pas du tout d'idée de ce type. L'idée était vraiment de faire en sorte que les personnes soient le mieux protégées possible. Si la question de la formulation autour de ce « et/ou » vous inquiète et vous laisse soupçonner quelque chose, je veux bien regarder.

M. François Autain, président - Une dernière question. N'aurait-il pas fallu, monsieur le directeur, prévoir la possibilité de modifier l'importance des commandes de vaccins en fonction des dates auxquelles elles pourraient être livrées, de l'intérêt de la vaccination, son utilité pour enrayer la pandémie dépendant du moment de sa mise en place ? La protection individuelle contre le virus justifiait-elle l'achat de 47 millions de traitements ?

M. Didier Houssin - La ministre a répondu hier à cette question. J'aurais tendance à répondre oui, cela aurait été bien, mais on n'a pas pu, car on était dans une situation de négociation qui faisait que ce n'était pas un paramètre sur lequel on pouvait jouer. On a joué sur l'exigence de l'AMM. On voulait être sûr de mettre à disposition des vaccins les mieux sécurisés possible. On a joué beaucoup sur la question des calendriers de livraisons qui était en fait notre préoccupation principale. C'étaient nos deux critères. Concernant le prix, cela a été dit par la ministre, et je pense que M. Noël Renaudin a dû vous en parler.

M. François Autain, président - Complètement. A la limite, il trouve que vous avez fait une affaire. Si, sérieusement.

M. Didier Houssin - La ministre s'est battue sur la clause de responsabilité du fait du produit, car il était hors de question qu'on accepte de prendre cette responsabilité, et je crois que ce combat a été gagné en France. Sur la question de la clause de sauvegarde, c'est vrai que cela aurait été bien, mais cela n'a pas été possible.

M. François Autain, président  C'est sur ce constat que nous allons devoir, mes chers collègues, lever cette séance. Je vous remercie et vous rends hommage d'être restés jusqu'à la fin, parce que ce n'était pas toujours facile. Je remercie, bien entendu, monsieur le directeur général de la santé qui a répondu avec beaucoup de soin aux questions souvent difficiles que nous lui avons posées.

Audition de MM. Hervé GISSEROT, président-directeur général,
Jean-Noël BAIL, directeur des affaires économiques et gouvernementales,
David LECHLEITER, directeur des opérations vaccins,
et Mme Soizic COURCIER, directeur médical,
du laboratoire GlaxoSmithKline France
(mercredi 30 mars 2010)

M. François Autain, président - Mes chers collègues, nous poursuivons le cycle de nos auditions commencées la semaine dernière avec celle des représentants du laboratoire GlaxoSmithKline France, MM. Hervé Gisserot, président directeur général et Jean-Noël Bail, directeur des affaires économiques et gouvernementales.

Nous attendons également M. David Lechleiter, directeur des opérations vaccins et Mme Soizic Courcier, directeur médical.

Conformément aux termes de l'article 6 de l'ordonnance du 17 novembre 1958 relative au fonctionnement des assemblées parlementaires, MM. Hervé Gisserot et Jean-Noël Bail prêtent serment.

M. François Autain, président - Je vous remercie.

Je vous propose de commencer votre audition par un bref exposé liminaire puis de répondre aux questions de notre rapporteur, M. Alain Milon et des membres de la commission.

Vous avez la parole.

M. Hervé Gisserot - Monsieur le président, mesdames et messieurs les sénateurs, je vous remercie de nous donner l'opportunité de nous exprimer devant la représentation nationale dans le cadre de cette commission d'enquête.

Permettez-moi tout d'abord de vous rappeler en quelques mots la présence de GSK en France : avec près de 5 000 employés répartis sur toute la chaîne de valeur ajoutée du médicament - de la recherche à la commercialisation - nous disposons de quatre sites industriels et d'un site de recherche et développement.

Nous sommes également le premier laboratoire international en termes d'investissements sur notre territoire avec 850 millions d'euros investis au cours de ces trois dernières années.

Avec mes collègues, nous sommes à votre entière disposition pour répondre à vos questions mais je souhaiterais auparavant vous exposer brièvement quelle a été la contribution de GSK dans le contexte de la pandémie H1N1.

Comment GSK s'est-il organisé en amont et pendant la pandémie ?

Comme vous le savez, les pandémies peuvent être dévastatrices tant en termes de santé publique que sur le plan économique. C'est pourquoi, depuis près de dix ans, l'OMS a fait de la préparation au risque de pandémie une de ses priorités, incitant les gouvernements ainsi que l'industrie pharmaceutique à se préparer avec les solutions adaptées.

Dans ce contexte, GSK, en tant qu'acteur de santé publique, souhaitait être présent et ce sont de très importants investissements et dépenses qui ont été effectués ces dernières années, à hauteur de 2,5 milliards d'euros dans le domaine de la recherche.

M. François Autain, président - Mme Soizic Courcier et M. David Lechleiter venant d'arriver, je vais leur demander de prêter serment à leur tour.

Conformément aux termes de l'article 6 de l'ordonnance du 17 novembre 1958 relative au fonctionnement des assemblées parlementaires, Mme Soizic Courcier et M. David Lechleiter prêtent serment.

M. François Autain, président - Merci.

Nous pouvons poursuivre.

M. Hervé Gisserot - Depuis 2005, des contacts réguliers ont eu lieu avec la DGS pour tenir les autorités informées pas à pas des données cliniques et des démarches réglementaires sur le vaccin H5N1.

Mon prédécesseur, M. Christophe Weber, a également été auditionné en novembre 2005 par une mission d'information sur la grippe aviaire présidée par les députés MM. Jean-Marie Le Guen et Jean-Pierre Door sur le développement de notre vaccin adjuvanté.

Depuis le mois d'avril 2009, nos équipes de recherche et développement, industrielles, réglementaires et de pharmacovigilance se sont mobilisées sans relâche pour faire face aux demandes des Etats face à cette crise sanitaire.

En termes de production, nous avons revu nos priorités en fonction des recommandations de l'OMS. Cette décision nous a amenés à décaler dans le temps la production de certains vaccins moins prioritaires en termes de santé publique.

Pour préparer notre réponse aux côté des autorités à la pandémie H1N1, GSK s'est appuyé sur sa présence industrielle en France.

Nous avons ainsi accéléré nos investissements à Saint-Amand-les-Eaux, unité où, depuis plus de trois ans, nous avons investi plus de 550 millions d'euros, de manière à accroître la capacité mondiale de production de notre adjuvant ASO 3, partie intégrante du vaccin H1N1.

Nous avons également signé de nombreux accords de sous-traitance dans le domaine du remplissage, goulet d'étranglement de la production de vaccins, car les capacités industrielles de GSK et d'autres n'étaient pas suffisantes pour subvenir aux demandes des autorités, qu'elles soient françaises ou autres. Nous avons mobilisé nos réseaux industriels internes, comme notre site de Notre-Dame-de-Bonville ; nous avons également signé, en France, des contrats de sous-traitance avec les laboratoires Pierre Fabre.

Enfin, à partir d'Evreux, notre plus grand site industriel en France, nous avons exporté la moitié de la quantité mondiale de notre antiviral Relenza vers le reste du monde.

Dans ce contexte très évolutif, M. Jean Stephenne, président de GSK vaccins au niveau mondial, a adressé des courriers réguliers, une à deux fois par mois, à l'ensemble des gouvernements européens pour les tenir informés en temps réel et en toute transparence des progrès réalisés sur le plan industriel, réglementaire et clinique. Nous avons également souligné les éventuelles difficultés à anticiper en essayant des les résoudre avec les autorités.

J'en viens maintenant à la synthèse des conditions de négociation avec les autorités françaises et à leur calendrier.

A la demande de la DGS, les discussions se sont accélérées début mai 2009, suite au premier cas de grippe porcine survenu au Mexique et à la déclaration de pandémie de niveau 5 par l'OMS le 29 avril.

Les autorités ont rapidement identifié l'intérêt du vaccin GSK sur au moins trois aspects : nous disposions d'abord d'un dossier prototype H5N1 déjà approuvé par l'Agence européenne du médicament.

En second lieu, notre vaccin est adjuvanté et permet donc une réduction significative de la quantité d'antigène associée et une meilleure protection croisée.

Enfin, la réutilisation du vaccin est possible au-delà de la pandémie en cours grâce au stockage séparé de l'adjuvant et de l'antigène, à condition d'avoir obtenu les autorisations réglementaires.

M. Jean-Jacques Jégou - A combien s'élèvent les durées de conservation ?

M. Hervé Gisserot - Elles sont différentes selon les lots.

M. David Lechleiter - La durée de conservation de l'antigène est de 18 mois et celle de l'adjuvant de 36 mois. Ce sont les données mentionnées au contrat avec la France. Les produits sont livrés en flacons séparés. La reconstitution a lieu juste avant l'injection.

Un grand nombre de lots a été livré entre octobre et février ; certains ont été utilisés au début de la campagne de vaccinations. Quelques-uns sont encore stockés aujourd'hui.

M. Hervé Gisserot - L'intérêt des autorités françaises s'est traduit le 14 mai par une lettre d'intention portant sur la commande de 50 millions de doses de vaccins H1N1-GSK signée par le directeur de cabinet de Mme la ministre.

Notre production de vaccins a démarré le 22 juin, en amont de la signature du contrat avec la France. Ce contrat a été signé avec l'EPRUS le 10 juillet après plusieurs semaines de négociations.

On peut qualifier ce processus de décision de rapide ; je crois qu'il a été géré avec efficacité et exigence sur le plan scientifique et médical et également avec un grand sens mutuel des responsabilités.

Pourquoi était-il nécessaire de tenir des délais courts ? Il y avait deux raisons. En premier lieu, la capacité de production était limitée au niveau mondial, d'où la nécessité pour la France de se positionner très vite pour sécuriser les quantités souhaitées, particulièrement en l'absence d'un contrat de préréservation avec GSK. Nous étions liés contractuellement depuis parfois plusieurs années avec un certain nombre d'Etats. Tel n'était pas le cas pour la France ; si la France souhaitait bénéficier en priorité du vaccin GSK, il fallait qu'elle se positionne rapidement. En second lieu, nous devions définir nos propres besoins en termes d'investissement et de capacité de production.

Quelles ont été les étapes clés ? L'avis positif de la Commission européenne a été reçu le 29 septembre.

GSK a souhaité que tous les pays européens ayant commandé le vaccin reçoivent les premières livraisons en même temps. C'est dans ce cadre que la France a reçu 1,1 million de doses le 9 octobre 2009.

Au 4 janvier 2010, date de la notification unilatérale par le Gouvernement de la modification du contrat, 12,3 millions de doses avaient été mises à disposition, soit 25 % du total selon le planning de livraison indicatif.

Les 18 millions de doses souhaitées par la France suite à la révision unilatérale du marché ont fini d'être livrés le 16 février 2010.

Pour les 32 millions de doses restantes, la grande majorité des étapes industrielles avait déjà été réalisée à la date de la notification du 4 janvier 2010. Toute la production en vrac était ainsi finalisée et la moitié des quantités était déjà conditionnée en flacons remplis.

A ce jour, les discussions se poursuivent avec l'EPRUS dans le but d'aboutir à un accord transactionnel souhaité par GSK et par les autorités.

Des accords similaires ont déjà été signés par GSK avec une vingtaine de pays européens - Allemagne, Hollande, Belgique - ainsi qu'avec le Japon, à hauteur des deux tiers de la valeur initiale du contrat.

C'est sur cette base que nous avons fait une proposition étayée à l'EPRUS et GSK n'identifie aucun élément spécifique, dans le contexte français, qui justifierait une approche différente.

Avant de conclure, je tiens à souligner l'esprit de responsabilité dans lequel GSK s'est inscrit à tous les niveaux, qu'ils soient scientifique, contractuel et sociétal.

En termes de responsabilité scientifique et réglementaire, les décisions appartiennent aux autorités internationales, européennes et nationales compétentes. Notre responsabilité est de fournir les données nécessaires à leur prise de décision éclairée.

Tout au long du développement et de la fabrication du vaccin, les données ont été soumises en intégralité et en totale transparence à l'EMA et à l'AFSSAPS au fur et à mesure de leur génération.

En termes de responsabilité contractuelle, dans le cas d'une vaccination de masse et dans un contexte pandémique, il est non seulement logique mais incontournable pour un industriel que l'Etat prenne à sa charge la responsabilité de l'utilisation du produit. Ce principe est d'ailleurs mis en place dans tous les pays européens.

En revanche, nous assumons pleinement et entièrement notre responsabilité pharmaceutique en termes de qualité des produits délivrés.

En termes de responsabilité sociétale, depuis l'émergence du risque pandémique au printemps 2009, GSK s'est tenu à une position constante de réserve en termes de communication, vis-à-vis notamment du grand public.

Nous n'avons jamais, tant au niveau international que français, participé à quelque communication que ce soit qui aurait pu majorer la perception du risque pandémique ou qui aurait surestimé le bénéfice vaccinal.

Dans notre esprit, il appartenait aux pouvoirs publics, sans la moindre interférence de notre part, de communiquer auprès du grand public sur la stratégie choisie de gestion de la pandémie.

En conclusion, dans un contexte de grande incertitude scientifique et épidémiologique et face aux critiques rétrospectives, il me paraît important de souligner que pas un jour n'a été perdu.

Moins de cinq mois se sont écoulés entre la lettre d'intention et la livraison des premières doses le 9 octobre ; ces doses ont permis, comme vous le savez, de démarrer la campagne de vaccination auprès des professionnels de santé.

GSK se veut acteur de santé publique et partenaire dans la durée des autorités françaises, quelles que soient les circonstances.

Nous sommes tout à fait ouverts aux réflexions en cours afin d'apprendre de cet exercice pandémique grandeur nature, comment mieux nous préparer tous ensemble - Gouvernement, agences, professions de santé, citoyens et industriels - aux inévitables pandémies du futur.

Gageons que la commission d'enquête que vous présidez contribuera à mieux nous préparer collectivement à ces enjeux de santé publique.

M. François Autain, président - Notre souhait à tous est de clarifier les conditions dans lesquelles a été gérée cette crise.

La parole est au rapporteur.

M. Alain Milon, rapporteur - Concernant les investissements, quand le groupe GSK a-t-il fait le choix stratégique d'investir dans la fabrication de vaccins contre les grippes pandémiques ?

Quels ont été la nature et le montant de ces investissements ?

Lors de son audition par la commission d'enquête, le directeur général de la santé a relevé que l'industrie pharmaceutique n'était tout simplement pas prête à répondre à une demande importante de vaccins. Cette affirmation s'applique-t-elle à votre entreprise ?

GSK a-t-il accepté des commandes de vaccin H1N1 qu'il n'était pas en mesure d'honorer ?

Pourquoi votre laboratoire n'a-t-il pas été candidat à l'appel d'offres lancé en 2005 par le gouvernement français pour la fourniture de vaccins contre le virus H5N1 ?

M. Hervé Gisserot - S'agissant de la dernière question, en 2005, nous avions le sentiment de ne pas avoir encore suffisamment avancé dans nos recherches pour pouvoir nous engager dans un tel contrat de préréservation. Voilà pourquoi nous n'avons pas répondu à cet appel d'offres.

Pour pouvoir être un acteur responsable vis-à-vis des autorités, il nous fallait avoir plus développé, recherché, de façon à nous assurer que nous avions un produit à la clef.

Voilà ce qui a incité GSK à avoir cette attitude réservée à l'époque de l'appel d'offres.

M. François Autain, président - Deux laboratoires ont signé cet accord en 2005. Il s'agissait à l'époque de Sanofi Pasteur et de Chiron, qui a été ensuite absorbé par Novartis.

Il semble que, dans les autres pays, GSK ait signé ces accords en 2006. Est-ce exact ?

M. David Lechleiter - De mémoire, GSK est entré en 2006 dans ces différents pays, quelques mois après la date à laquelle la France avait décidé de poser la question.

GSK avait décidé, au moment où la France avait commencé ce processus, qu'il n'avait pas suffisamment de certitudes.

M. Michel Guerry - A ce moment, n'étiez-vous pas déjà fabricant de la moitié de la production mondiale à Evreux ?

M. Hervé Gisserot - Nous étions déjà en relation avec les autorités françaises à propos du Relenza. Dans le compte rendu de l'audition de mon prédécesseur, en 2005, on peut lire : « Lorsque le Gouvernement a lancé l'appel d'offres, nous avons estimé qu'il était trop tôt pour s'engager sur quoi que ce soit ; rien ne dit que les fabricants parviennent à mettre au point un vaccin suffisamment immunogène pour que la réaction soit suffisante après deux doses ».

M. Alain Milon, rapporteur - Il parle bien de deux doses ?

M. Hervé Gisserot - A l'époque, le vaccin H5N1 comportait deux doses.

En revanche, dès que nous avons eu le sentiment de disposer d'un vaccin prometteur, nous avons informé les autorités. Certes, nous n'avions pas répondu à l'appel d'offres mais il ne fallait pas que les autorités passent à côté d'une éventuelle opportunité.

M. Jean-Jacques Jégou - A quelle date la souche H1N1 vous a-t-elle été remise par l'OMS ?

M. Hervé Gisserot - La souche a été remise aux différents laboratoires non par l'OMS mais par les laboratoires de référence travaillant au nom de l'OMS. Pour ce qui nous concerne, nous avons reçu la souche utilisée pour la production le 22 juin 2009.

M. David Lechleiter - S'agissant de nos investissements, ils ont commencé en 2004 dans le domaine pandémique. Ces investissements ont été très significatifs en 2005/2006. Ils s'étalent sur la période 2004/2010. N'ayant commencé qu'en 2004, il est compréhensible qu'en 2005, nous n'ayons pas estimé être suffisamment prêts, notamment en matière de capacités industrielles, pour répondre à la demande de l'Etat français.

M. Hervé Gisserot - Bâtir un dossier approuvé par l'Agence européenne du médicament nécessite un certain développement. Il s'agit, par anticipation, même si la demande excédait l'offre, d'essayer d'avoir des capacités de production mondiale permettant de répondre au mieux de nos possibilités aux demandes potentielles des différents Etats.

M. David Lechleiter - L'engagement que GSK a pris vis-à-vis des différents Etats de leur livrer les quantités demandées était-il mesuré ? Nous avons simulé des projections au moment où nous avons signé les contrats avec les différents Etats sur la base de rendements hypothétiques de la souche antigénique, sans connaître bien entendu les résultats des essais cliniques immunologiques et en fonction de l'expérience tirée du H5N1 et des vaccins saisonniers.

Il est fréquent, pour la production d'un vaccin grippal saisonnier, que le rendement antigénique oscille entre 40 et 70 mg par oeuf ; pour la projection des capacités industrielles que nous avons allouées aux différents Etats dans ce processus, on s'était basé sur un rendement conservateur à 22 mg, bien en-deçà de la fourchette normale de rendement de la souche antigénique par oeuf, ce qui nous plaçait dans une zone suffisamment confortable pour espérer pouvoir livrer à temps.

On a dû bien entendu jouer avec un grand nombre d'autres incertitudes puisqu'au moment où nous avons signé les lettres d'intention ou les contrats, nous ne savions pas à quel moment nous recevrions les souches des laboratoires de référence, laquelle serait la plus efficace en production, quels seraient les rendements, à quelle date nous pourrions utiliser toutes les capacités de remplissage, etc.

Comme pour tous les autres industriels, des choix ont dû être faits, avec un grand nombre d'incertitudes mais je pense que les hypothèses étaient raisonnables.

Il s'est avéré que le rendement de la souche H1N1 a été très faible, ce qui a été une grande surprise pour tous les laboratoires, y compris pour les laboratoires de référence et pour l'OMS. Ceci nous a mis un peu en retard par rapport à notre planification, bien que nous ayons pu commencer à livrer les premières doses dès octobre, plus tôt que d'habitude. Ceci révèle le niveau d'énergie que nous avons déployé pour accélérer la production. Le rythme de production et de livraison a ensuite été plus conservateur pour tous les laboratoires.

M. Alain Milon, rapporteur - Quand GSK a-t-il été contacté par le Gouvernement français en vue de l'achat de vaccins contre la grippe H1N1 ? Qui étaient vos interlocuteurs du côté de l'Etat ? Quel a été le calendrier de ces négociations ?

M. Hervé Gisserot - Nous étions depuis plusieurs années en contact régulier avec les autorités. Il se trouve que, début avril, nous avions eu un échange avec M. Didier Houssin et une partie des experts de la DGS pour parler du H5N1, présenter nos dernières données et faire un point d'étape régulier.

Quinze jours plus tard s'est déclaré le premier cas de grippe au Mexique ; début mai, nous avons été contactés par la DGS pour accélérer ces discussions. Nous avons passé le pont du 8 mai en conférence téléphonique permanente avec M. Didier Houssin ; M. François Hébert était également impliqué dans ces discussions à la fois avec l'équipe française et un certain nombre de représentants de la division « vaccins monde » de GSK basée en Belgique.

Ces discussions ont abouti, le 14 mai, à cette lettre d'intention. Jusqu'au 14 mai, dans notre esprit, M. Didier Houssin était celui qui pilotait l'ensemble des discussions, de nature médico-scientifique. On ne connaissait pas encore le montant des doses et on n'avait pas abordé l'ensemble des aspects contractuels. Vous avez probablement eu accès à cette lettre d'intention, signée par M. Georges-François Leclerc, le 14 mai.

M. François Autain, président - On va l'avoir, semble-t-il.

M. Hervé Gisserot - Je l'ai ici !

M. Jean-Jacques Jégou - Les discussions avec la DGS faisaient-elles apparaître que les achats de vaccins auprès de GSK s'inscrivaient dans une stratégie de vaccination de l'ensemble de la population ou avaient-ils pour objet de compléter d'autres commandes ?

Mme Soizic Courcier - A ce moment-là, je crois que le ministère de la santé n'avait pas décidé quelle stratégie vaccinale il allait mettre en place.

M. Hervé Gisserot - Les autorités ne nous ont jamais consultés sur la stratégie vaccinale.

La lettre d'intention du 14 mai, signée par M. Georges-François Leclerc, indique : « Comme suite à votre offre par courrier électronique du 10 mai 2009, adressée au directeur général de la santé, je vous confirme l'intention du Gouvernement français de procéder à la commande de 50 millions de doses adjuvant et antigène de vaccins adjuvantés contre le nouveau virus A H1N1 ».

M. Guy Fischer - Le Gouvernement vous a-t-il proposé de fragmenter sa commande ?

M. Hervé Gisserot - Je pense que le Gouvernement aurait souhaité fragmenter mais la France n'avait pas de contrat de préréservation. Nous avons permis à la France, qui était très intéressée par le vaccin de GSK, de se retrouver sur un pied d'égalité avec des pays qui avaient signé un contrat de préréservation deux ou trois ans auparavant et qui avaient payé pour cela. Il y a presque là une dimension éthique !

M. Jean-Jacques Jégou - Pensez-vous que la DGS a commandé une dose importante pour rattraper le retard de l'Etat français ?

M. Hervé Gisserot - Nous n'avions aucune information sur le statut des autres industriels, ni sur leur stratégie, qui n'était d'ailleurs pas déterminée. Elle l'aurait été que ceci aurait été fait avec trop de rapidité.

Le Gouvernement a souhaité se positionner. Le professeur Didier Houssin évoquait le fait que nous étions en situation de proposer des parts de production. C'est ce que nous avions fait avec les Anglais et les Allemands.

M. Alain Milon, rapporteur - Le 10 mai, le Gouvernement répond donc à vos propositions ?

M. Hervé Gisserot - Nous-mêmes étions en négociation interne avec notre groupe, de manière à pouvoir garantir une certaine capacité de production et le Gouvernement répond en effet à notre offre du 10 mai.

La lettre comporte également le prix par dose.

M. Alain Milon, rapporteur - Comment a été déterminé le prix unitaire de dose proposé par votre laboratoire à l'Etat ? Ce prix a-t-il été différent de celui proposé à d'autres Etats européens et si oui, pourquoi ? Y-a-t-il eu des négociations sur le prix avec les autorités françaises ?

M. Hervé Gisserot - La première phase s'est terminée le 14 mai. A partir de cette date, nous sommes entrés dans une autre phase qui a été pilotée par l'EPRUS, tout particulièrement par le général Avaro, directeur général adjoint de l'EPRUS. De notre côté, c'est M. David Lechleiter qui a conduit les négociations avec l'EPRUS. Celles-ci ont fait l'objet de nombreuses réunions entre le 14 mai et le 10 juillet, date de la signature, réunion à laquelle nous étions un certain nombre à venir en toute fin de processus. J'y étais, M. Thierry Coudert, directeur général de l'EPRUS également, ainsi que MM. Jean Marimbert, directeur général de l'AFSSAPS, et Noël Renaudin, président du Comité économique des produits de santé. C'est au cours de cette réunion que nous avons finalisé le contrat.

A partir de ce moment, nous avons eu deux types de relations, l'une très opérationnelle avec l'EPRUS, l'autre avec le cabinet de la ministre de manière à l'informer sur les éventuelles difficultés à anticiper, afin de mobiliser les autorités françaises vis-à-vis de l'Agence européenne des médicaments et d'avoir un parcours règlementaire aussi peu sinueux que possible.

M. Jean-Noël Bail - S'agissant des prix, la politique tarifaire a été, pour l'ensemble des pays européens avec lesquels nous avons contracté, de 7 euros par dose. Ce prix était cohérent avec nos pratiques, qui s'échelonnent entre 4 et 15 euros selon les pays, la France, pour son vaccin saisonnier, étant plutôt dans le bas de cette fourchette, avec 4,11 euros.

Le prix de 7 euros est un point médian, ce qui nous a permis de dire que pour le vaccin H1N1, nous pratiquions une politique cohérente avec nos prix pour les vaccins saisonniers.

M. Hervé Gisserot - Certains commentaires laissent penser que nous aurions utilisé une sorte de position de force pour fixer un tarif.

M. François Autain, président - C'est exact !

M. Hervé Gisserot - Le tarif dont nous parlons a été fixé dans les contrats de préréservation. Nous n'étions alors pas dans un contexte pandémique. Les gouvernements n'avaient pas le couteau sous la gorge. Ce prix n'a donc pas été déterminé le 14 mai mais dans ces contrats signés en amont !

Par ailleurs, la France, qui n'avait pas de contrat de préréservation avec GSK, en avait avec deux autres sociétés, à des tarifs plus élevés, au moins pour l'une d'elles.

Nous avons donc choisi au contraire la seule voie simple et responsable : trouver un prix moyen européen, ne pas négocier et s'assurer que toutes nos énergies aillent vers la mise à disposition du vaccin dans les meilleurs délais.

M. Alain Milon, rapporteur - C'était l'objet de ma question suivante : les interlocuteurs de la commission ont fait état du rapport de force favorable aux laboratoires au moment de la négociation des contrats. Avez-vous la même perception du contexte de ces négociations ? Vous y avez donc répondu.

Par ailleurs, ils ont également souligné que la France avait été contrainte de passer des commandes fermes pour la totalité de ses besoins, car les laboratoires avaient indiqué que les commandes optionnelles ne pourraient, si elles étaient confirmées, être livrées qu'en 2010.

GSK s'est-il opposé à l'inclusion d'une clause de révision dans le contrat passé avec la France ?

D'autres Etats ont-ils obtenu de passer des commandes révisables ?

M. Hervé Gisserot - On verse peut-être là dans un débat qui a une dimension sémantique.

Que signifie « rapport de force » ? Nous avons souvent eu le sentiment d'être nous-mêmes sous une pression extrême pour pouvoir satisfaire l'ensemble des autorités qui souhaitaient avoir accès à notre vaccin. Dans les premiers jours de mai, nous avons effectivement mis les autorités face à leurs responsabilités en leur disant que la France pouvait encore être traitée sur un pied d'égalité par rapport aux Allemands et aux Anglais.

Il ne s'agissait pas de faire usage d'une position de force mais de ne pas laisser espérer quelque chose qui ne se serait pas produit.

M. François Autain, président - Si une partie de la commande n'avait pas pu être livrée, cela n'aurait pas été dramatique !

M. Hervé Gisserot - On avait besoin d'un engagement clair, au-delà de la simple intention.

M. Alain Milon, rapporteur - Cela peut être compréhensible !

M. David Lechleiter - Pour mémoire, GSK a souhaité, dans ses relations avec les Etats européens, opérer de la façon la plus transparente et la plus consistante possible. Cela a pu être perçu comme une certaine intransigeance, GSK ayant souhaité que les conditions avec les différents Etats soient à peu près les mêmes, notamment pour ce qui relevait de la forme du contrat. On disposait donc de relativement peu de flexibilité mais nous agissions sur la base d'un contrat accepté par tous les Etats européens.

Par ailleurs, à l'époque de la négociation du contrat sur lequel la France a dû se positionner relativement rapidement pour confirmer les commandes, nous commencions la production des premiers lots. Il était très important, fin juin, que la France confirme sa position pour pouvoir réserver les premiers lots qui entraient en production et qui ont été livrés début octobre. On souhaitait, dans un souci d'éthique et de transparence, que tous les Etats européens reçoivent en même temps les premières doses.

La pression temporelle que l'Etat français a sans doute perçue venait de cette réalité industrielle, que d'autres Etats n'ont pas rencontrée parce qu'ils avaient réservé leurs doses en 2005 ou 2006.

M. Hervé Gisserot - Ceci laisse à penser qu'il serait sage de préparer les futures pandémies dans la sérénité !

M. François Autain, président - J'espère que l'on n'aura pas une pandémie par an ! Compte tenu des modalités de financement de l'OMS, qui compte assujettir les fabricants de vaccins à une taxe, il est possible que l'on ait d'autant plus de pandémies que les besoins de l'OMS sont importants mais si cette modalité de financement est remise en cause, le rythme des pandémies sera peut-être un peu plus normal !

On en a eu trois au cours du siècle dernier ; je ne vois pas pour quelle raison on en aurait une dizaine au cours de celui-ci ! Je sais que chacun attend avec impatience cette pandémie dévastatrice, qui hélas ne vient pas ! Elle n'a pas eu lieu avec le SRAS, ni avec le H5N1, pas plus qu'avec le H1N1. Il est vrai que tous les espoirs sont permis : il peut fort bien y avoir autre chose l'année prochaine, personne ne peut le savoir mais, personnellement, j'espère que nous n'aurons pas de pandémies tous les ans, d'autant qu'il faudra essayer de savoir ce qu'est une pandémie et comment on la définit. Mais ce n'est pas le problème du jour et je ferme donc la parenthèse.

M. Alain Milon, rapporteur - GSK s'est-il opposé à l'inclusion d'une clause de révision dans le contrat passé avec la France ? D'autres Etats ont-ils obtenu de passer des commandes révisables ?

Votre laboratoire avait souhaité dans les contrats l'inclusion d'une clause d'exonération totale de sa responsabilité de fabricant, y compris d'une éventuelle responsabilité du fait de produits défectueux.

Cette demande traduisait-elle une incertitude sur la qualité de votre processus de production de vaccins ?

M. Hervé Gisserot - S'agissant du premier point, nous avons souhaité un engagement ferme ; dès lors, il ne peut y avoir de tranches conditionnelles. Nous n'avons pas déterminé le montant de commande ferme que souhaitaient les autorités - c'était de leur pleine et entière responsabilité - mais une fois ce montant déterminé par les autorités, nous avons souhaité qu'il ne soit pas conditionnel. Si tel avait été le cas, cette partie aurait été produite après toutes les commandes fermes.

M. Alain Milon, rapporteur - L'avez-vous dit ?

M. Hervé Gisserot - Bien sûr. On savait à cette époque que cela nous plaçait dans une hypothèse où ces commandes conditionnelles seraient livrées courant 2010. De facto, cela ramenait à la commande ferme.

M. Alain Milon, rapporteur - Au départ, il s'agissait d'une commande pour une vaccination à deux doses ; puis on est passé à une dose. Pouvait-on réviser la commande à ce moment ?

M. Hervé Gisserot - Je ne suis pas au courant de la moindre clause d'un contrat qui anticipe cet aspect des choses. La réalité a montré qu'il n'y avait pas besoin d'une clause pour que les autorités le fassent.

M. Alain Milon, rapporteur - Uniquement en France !

M. Hervé Gisserot - En effet.

M. Jean-Jacques Jégou - Lors de leurs négociations avec les différents Etats, des représentants du groupe ont-ils pris en compte le risque de résiliation unilatérale ?

Le prix proposé permettait-il dès lors une couverture au moins partielle de ce risque ?

M. Hervé Gisserot - Il y a de nombreuses facettes dans la réponse à cette question.

Je ne suis pas un expert en droit des marchés publics à travers l'Europe mais je ne crois pas que l'ensemble des gouvernements européens puissent, selon leur droit national, résilier de commande unilatéralement comme le Gouvernement français l'a fait. Il y a là une spécificité française du code des marchés publics. Nous n'avons jamais contesté cette résiliation unilatérale pour motif d'intérêt général. Nous avons simplement, sur un plan juridique, considéré que celle-ci devait être associée à une indemnisation du préjudice. Je crois savoir que, dans d'autres pays européens, notamment de droit anglo-saxon, les autorités n'ont pas cette marge de manoeuvre.

S'agissant du prix, celui-ci a été fixé en amont et ne tient en aucune façon compte de ce risque potentiel.

M. Jean-Jacques Jégou - Vous n'êtes pas couvert et vous n'avez pas envisagé la restitution ?

M. Hervé Gisserot - Non. Personnellement, j'ignorais, au moment de la discussion, qu'il pouvait exister une telle résiliation pour motif d'intérêt général. On était à des années lumière de ce type de considération. En mai, juin et juillet, on travaillait tous sous très forte pression ; en septembre et octobre, on avait encore des réunions pour savoir si on ne pouvait pas aller plus vite !

M. Jean-Jacques Jégou - La sincérité de M. Hervé Gisserot n'est pas pour moi en cause, mais je vais aller au bout de ma pensée et être quelque peu cruel : avez-vous dressé un bilan de l'opération financière qu'a constituée la livraison de 50 millions de doses ?

M. François Autain, président - Vous anticipez sur les questions du rapporteur !

M. Jean-Jacques Jégou - Je laisserai donc le rapporteur poser ma question !

M. François Autain, président - La parole est à Mme Marie-Christine Blandin.

Mme Marie-Christine Blandin - Pouvez-vous nous indiquer la ventilation des 50 millions de doses commandées ? Je ne dispose que du chiffre de 9 857 500 dans les stocks de Depolabo.

Certaines doses vous sont-elles revenues et existe-t-il des commandes non fabriquées ?

M. David Lechleiter - Je confirme qu'au moment de la négociation, on n'avait jamais envisagé que le contrat puisse être annulé en cours de livraison.

M. François Autain, président - Il n'y a pas que vous !

M. David Lechleiter - S'agissant des livraisons, GSK avait livré 12,3 millions de doses au 31 décembre ; à la mi-février, on avait livré 18 millions de doses. Aucune de ces doses n'a été retournée à GSK, qui a alors arrêté les livraisons, à l'exception d'un lot arrivé en France et qui ne lui était pas destiné, les étiquettes n'étant pas libellées dans la bonne langue.

Le processus complet de production devant s'étaler sur 22 semaines, la totalité de la production de vaccins en vrac était engagée. Pour les trois quarts environ, la quantité d'antigène avait déjà été dosée, pour la moitié, le remplissage des flacons était effectué, étape industrielle majeure, quasiment la dernière avant l'envoi au client.

Les 9,8 millions de doses que vous évoquez doivent constituer le stock restant à l'EPRUS sur les quantités livrées par GSK. Je ne connais pas les chiffres des stocks de l'EPRUS.

M. Jean-Jacques Jégou - Le retour est bien de 32 millions de doses ?

M. David Lechleiter - On n'a pas eu de retour de produits. La négociation sur l'annulation d'une partie de la commande porte sur 32 millions de doses.

M. Alain Milon, rapporteur - Vous n'avez pas répondu à la question portant sur la clause d'exonération totale de la responsabilité du fabricant...

M. Hervé Gisserot - Il y a effectivement eu un certain nombre de discussions autour de ce sujet. La clause qui était proposée par GSK - la même que dans l'ensemble des pays européens - n'était peut-être pas aussi claire que l'auraient souhaité les autorités françaises. Nous n'avons, dans mon esprit du moins, jamais envisagé de ne pas assumer la totalité de nos responsabilités pharmaceutiques mais la formulation que nous avions proposée dans le contrat était ambiguë et nécessitait une révision. C'est ce qui a été fait dans le cadre de la réunion qui a eu lieu à l'EPRUS. C'est l'un des rares exemples où le contrat français a été assez nettement reformulé par rapport à la proposition de GSK, afin d'établir de la façon la plus claire qui était responsable de quoi.

M. David Lechleiter - Dans la première version du contrat, la réduction de la clause de responsabilité tenait compte du fait qu'il existait deux aspects des bonnes pratiques de fabrication que nous risquions de ne pouvoir respecter, la langue utilisée pour l'étiquetage, étant donné les délais de livraison très rapides, et le respect de la chaîne du froid : GSK demandait aux Etats de prendre livraison des produits en sortie d'usine et n'avait donc pas la possibilité de maintenir la chaîne du froid jusqu'à l'endroit de stockage.

Cela fait partie des négociations juridiques qui doivent avoir lieu ; l'Etat a pu mettre en avant les raisons pour lesquelles le problème d'étiquetage n'était pas acceptable ; on a donc mis en place une clause correspondant au souhait de l'Etat, indiquant que GSK prenait en charge la responsabilité pharmaceutique des bonnes pratiques de fabrication, l'Etat prenant à sa charge la responsabilité pouvant découler de la décision d'utiliser le vaccin. La discussion a duré quelque temps et a été difficile, car technique, mais a abouti à la satisfaction de l'Etat.

M. Alain Milon, rapporteur - Le contrat passé avec GSK exclut expressément toute garantie des délais de livraison et ne prévoit aucune pénalité de retard, pour quelque cause que ce soit. Cette stipulation a-t-elle également été imposée par GSK ?

Quelle était la justification des clauses de confidentialité très étendues prévues à l'annexe D du contrat et celle de la liste un peu surprenante des informations non soumises à confidentialité ?

Il semble que toutes les commandes de vaccins H1N1 aient été passées dans le cadre de contrats avec les autorités sanitaires ou leurs représentants. Etait-il exclu et pour quelle raison, que tout ou partie de l'approvisionnement en vaccins emprunte les circuits habituels de commercialisation et de distribution des produits de santé ?

M. Hervé Gisserot - Il est exact que les autorités nous ont à plusieurs reprises demandé de nous engager au-delà de l'indicatif en termes de scénarios de livraison, ce à quoi nous avons répondu que nous n'étions pas en mesure de le faire. La souche n'était même pas encore à notre disposition ; le rendement était donc impossible à anticiper. Sur la base de notre expérience, nous avions proposé plusieurs scénarios en fonction du rendement de la souche.

La seconde grande incertitude était réglementaire. Il s'agissait de savoir à partir de quand on aurait un produit définitivement approuvé par les autorités. Bref, pour un certain nombre de raisons, nous avons jugé indispensable de ne pas nous engager fermement. Nous aurions probablement dû nous engager sur des points que nous n'étions pas sûrs de pouvoir tenir. Le fait que l'on ait souhaité s'en tenir à un calendrier indicatif montre avec quelle transparence nous avons discuté, ayant mis sur la table les difficultés que nous anticipions, qui étaient réelles.

M. David Lechleiter - C'est ce qui explique également l'absence de clauses de pénalité, puisque nous n'avions pas de calendrier ferme, ce qui empêchait d'avoir une base pour un calcul de pénalités. Un grand nombre de conditions pour pouvoir fixer un calendrier précis de livraison ne relevaient pas de notre pouvoir. Il s'agissait de la date à laquelle l'OMS déciderait de libérer une souche du laboratoire de référence et de la date à laquelle les autorités réglementaires décideraient d'accorder aux laboratoires des AMM. Il nous a donc semblé très difficile de nous engager sur un calendrier déterminé en majeure partie par des tiers.

M. François Autain, président - Disposiez-vous de la souche lorsque vous avez signé le contrat ?

M. David Lechleiter - Le contrat a été négocié pendant toute la durée du mois de juin ; la version initiale de la clause de responsabilité date du 3 juin. Plusieurs souches nous ont été envoyées le 22 juin mais on ignorait laquelle aurait le meilleur rendement et serait finalement utilisée dans la production. Cela a évolué un peu en parallèle mais nous avons connu un grand nombre d'incertitudes pendant la négociation. Le rendement final de la souche restait une incertitude majeure, ainsi que le timing des délivrances d'AMM par les autorités réglementaires.

M. François Autain, président - Il semble qu'on aurait pu distinguer dans le contrat les causes de retard relevant de votre responsabilité et celles qui n'en relevaient pas.

M. Hervé Gisserot - Je ne sais si l'on peut dire que le rendement de la souche relève de notre responsabilité ! Ce rendement peut aller du simple au double ! Le rendement des premiers lots, le 22 juin, s'élevait à 17 mg, ce qui est extrêmement faible.

Mme Marie-Thérèse Hermange - Qu'est-ce que cela signifie ?

M. Hervé Gisserot - Cela représente la production d'antigène par oeuf.

Grâce à l'expertise de sociétés comme GSK dans le domaine des vaccins, on arrive toutefois à doubler les rendements avec des optimisations de process qui nécessitent aussi des ajustements réglementaires. En passant de 17 à 35 mg, vous modifiez votre dossier d'AMM et créez un problème supplémentaire, maintes fois souligné dans nos courriers à l'AFSSAPS, à l'EPRUS et au cabinet de la ministre de la santé. Nous avons toujours mis les problèmes sur la table sans chercher à survendre.

Vous trouverez peu d'exemples d'un vaccin délivré aussi rapidement, à l'exception de celui de Baxter.

M. François Autain, président - Selon vous, il n'était donc pas nécessaire de prévoir des pénalités puisque vous avez respecté votre engagement...

M. Hervé Gisserot - Nous avons livré pratiquement dans les délais que nous nous étions fixés - même si on espérait le faire fin septembre. Cependant, du fait de la multitude des obstacles - variations réglementaires, etc. - la montée en puissance des livraisons n'a pas eu lieu au rythme que nous avions escompté. Nous pensions arriver plus rapidement à des livraisons de l'ordre de 2 millions de doses par semaine, ce qui n'a pas été le cas.

M. Jean-Jacques Jégou - Quelle est la date de délivrance de l'AMM ?

Mme Soizic Courcier - Le 29 septembre 2009.

M. Alain Milon, rapporteur - Vous n'avez pas répondu aux questions sur les clauses de confidentialité, ni à celles portant sur les circuits habituels de commercialisation...

M. David Lechleiter - La mise en place de la clause de confidentialité, relativement normale en matière commerciale, nous a paru plus nécessaire encore dans le cadre d'une négociation d'un contrat avec les Etats européens, qui pouvait être sujet à toutes sortes de spéculations. Il s'agissait plus de protéger la confidentialité qu'auraient souhaitée les Etats que de raisons commerciales.

M. Hervé Gisserot - Le contrat a été conclu sous le fondement de l'article 3-7° du code des marchés publics. Je me souviens d'une réunion au ministère de l'intérieur portant sur la sécurisation de l'acheminement du vaccin, non seulement pour la France mais aussi pour les pays pour lesquels le vaccin transiterait par la France.

J'ai eu le sentiment d'une problématique traitée avec beaucoup d'attention sur le plan de la sécurité - ce qui me paraissait tout à fait justifié à l'époque.

M. Alain Milon, rapporteur - Pouvez-vous nous en dire plus à propos des circuits habituels de commercialisation ?

M. David Lechleiter - Ce vaccin est un vaccin prépandémique ; il dispose d'une AMM et a donc suivi une procédure réglementaire. Dans chaque pays, il n'a été commercialisé qu'avec des Etats et le commercialiser sur un marché privé ne me paraît adapté.

En tout état de cause, ce vaccin n'a pas fait l'objet de dépôts de dossiers de remboursement dans les différents Etats. Ce sont des procédures très encadrées, qui prennent un certain temps et qui n'étaient donc pas adaptées à ce type de produit.

M. Hervé Gisserot - GSK n'a jamais eu l'intention de commercialiser le vaccin par les canaux traditionnels. Sa forme multidoses le rend inadapté à ce type de distribution. Il a toujours été conçu pour être mis à la disposition des seuls Etats.

On a beaucoup débattu ces derniers mois de la problématique entre monodose et multidoses.

L'expérience démontre que disposer d'une partie des vaccins en monodose est pertinent mais nous ferions une lourde erreur en pensant que nous pourrions aborder une future pandémie - la plus tardive possible - avec une approche monodose. On sait que le principal goulet d'étranglement est le remplissage. C'est utopique à mes yeux !

Les autorités françaises nous ont beaucoup questionnés pour savoir si nous ne pouvions pas faire du monodose. Nous avions un dossier réglementaire multidoses ; cela nous enfermait donc dans une certaine logique mais je crois surtout que si l'on veut répondre de manière rapide et adaptée à un risque pandémique, il faudra toujours envisager une approche largement multidoses.

M. Alain Milon, rapporteur - Vous réclamez une indemnité équivalente à 150 millions d'euros. L'EPRUS nous a dit qu'il proposait 36 millions d'euros. Où en sont vos négociations avec le ministère de la santé quant au montant de l'indemnisation ? Sont-elles terminées ? Si tel est le cas, quelle indemnisation avez-vous reçue ?

Enfin, quand avez-vous eu connaissance du fait qu'une seule dose suffisait à garantir l'immunogénicité de la majorité de la population et à quoi est dû le fait qu'une seule dose suffise ?

M. François Autain, président - N'aurait-on pas pu prévoir dans le contrat une clause de révision qui tienne compte du nombre d'injections ?

Mme Soizic Courcier - Les essais cliniques avec le vaccin H1N1 ont démarré au mois d'août 2009 ; nous avons obtenu les premiers résultats préliminaires sur un très faible nombre de volontaires le 14 septembre 2009.

Ils ont été échangés immédiatement avec l'EMA. Ces résultats démontraient que l'immunogénicité après la première dose était relativement élevée mais ces résultats ne permettaient pas aux autorités de conclure qu'une seule dose était suffisante. Il fallait attendre d'autres résultats ; ceux-ci sont venus au fur et à mesure. C'est pourquoi l'EMA a recommandé une seule dose fin novembre.

M. François Autain, président - Vous n'avez pas répondu sur l'éventualité d'une clause optionnelle tenant compte du nombre de doses. Etait-ce envisageable ?

M. Hervé Gisserot - Je ne sais pas. Cette discussion n'a pas eu lieu.

M. François Autain, président - C'est dommage ! Ce n'est pas de votre fait : si le Gouvernement ne vous a pas posé cette question...

Mme Soizic Courcier - On est parti du dossier maquette H5N1, pour lequel il était nécessaire d'avoir deux doses pour obtenir une protection. Au moment où on a commencé à développer le vaccin H1N1, l'incertitude sur la virulence du H1N1 et sur le fait qu'il pouvait muter ne permettait pas d'envisager cette option.

M. François Autain, président - En septembre, on savait que le H5N1 n'avait rien à voir avec le H1N1.

M. Hervé Gisserot - Certes, mais le contrat a été signé le 10 juillet et je puis comprendre, en tant que citoyen, que les autorités françaises aient souhaité s'appuyer sur le dossier H5N1, qui était validé.

M. François Autain, président - Si les autorités vous avaient demandé une clause optionnelle de ce type, y auriez-vous été opposé ?

M. Hervé Gisserot - Je ferais preuve de spéculation en répondant à une telle question ! Je ne le sais pas. Nous n'avons pas été amenés à le faire, focalisés que nous étions sur l'obtention de l'AMM du H1N1 et la mise à disposition des vaccins. On peut penser a posteriori que cette discussion n'aurait peut-être pas été inutile mais nous étions mobilisés sur tout autre chose !

M. François Autain, président - Ce n'est pas de la lucidité a posteriori puisque dès juin, l'InVS disait bien que le H1N1 n'était pas plus grave qu'une grippe saisonnière. Par conséquent, on pouvait dès ce moment-là penser que les deux injections nécessaires pour le H5N1 avaient beaucoup moins de chances de l'être pour un virus qui n'était pas plus grave que le virus saisonnier qui n'exige qu'une injection - sauf pour les enfants. J'ai ici le compte rendu de l'audition de Mme Françoise Weber, qui dit que, dès juin, on savait que cette grippe n'était pas plus grave qu'une grippe saisonnière - même si elle développait certains aspects spécifiques concernant la gravité chez les jeunes, etc.

Ce n'est pas vous que je critique mais le fait que le Gouvernement aurait pu profiter de cette connaissance pour vous demander si cette possibilité de tranches optionnelles n'était pas envisageable.

Vous me répondez que vous n'avez jamais été soumis à une telle demande. J'en prends acte.

Mme Soizic Courcier - Le problème de la virulence ne permet pas de régler le problème de l'immunogénicité.

Or, à ce moment, nous n'avions pas de données sur l'immunogénicité générée par le virus H1N1. En outre, celle-ci peut être différente selon les populations, comme vous l'avez rappelé.

M. Hervé Gisserot - En tout état de cause, nous avons mené les études nécessaires pour clarifier cette question dans les meilleurs délais. Nous sommes allés jusqu'à réaliser une étude clinique avec des doses encore plus réduites d'antigène pour voir si le vaccin pouvait s'avérer suffisant. Nous avons vraiment essayé de bâtir un ensemble de données cliniques pour éclairer la décision publique.

Pour ce qui est de la compensation de la résiliation, je voudrais d'abord préciser, monsieur le rapporteur, que je parlais des deux tiers de la valeur du contrat initial et non de la valeur des doses dont la commande a été annulée. La valeur initiale du contrat était de 350 millions d'euros. Nous souhaiterions donc que l'indemnisation nous permette d'atteindre les deux tiers de ce montant. Son niveau devrait donc être plutôt de l'ordre de la centaine de millions.

M. François Autain, président - Et on vous en propose 36...

M. Hervé Gisserot - J'aimerais d'ailleurs que ces données restent confidentielles à ce stade.

M. François Autain, président - Cela ne figurera que dans le procès-verbal qui paraîtra au mois d'août. Je vous souhaite d'avoir terminé vos négociations d'ici là !

M. Hervé Gisserot - Je le souhaite également ! Les discussions se poursuivent. Notre volonté est d'aboutir à un accord transactionnel car nous souhaitons être partenaires en toutes circonstances, dans le respect du partenaire industriel que nous avons été tout au long de ce processus.

M. François Autain, président - Il y a un contrat !

M. Hervé Gisserot - Il y a aussi, au-delà du contrat, un certain nombre de points que nous avons soulignés dans les courriers adressés à l'EPRUS pour étayer notre demande d'indemnisation. Nous espérons que la raison saura l'emporter, comme cela a été le cas dans une vingtaine de pays, sur des principes strictement similaires à ceux proposés à la France et au Japon.

M. François Autain, président - Combien de pays sont-ils réfractaires ?

M. Hervé Gisserot - Fort peu, en dehors de ceux qui refusent la discussion. En Grèce et en Espagne, il n'y a pratiquement pas de discussions entre GSK et les autorités. Partout ailleurs, nous avons abouti ou sommes sur le point d'aboutir à des accords cohérents et homogènes. Nous souhaitons qu'il y ait une cohérence entre les pays ; les autorités françaises souhaitent une cohérence entre les laboratoires...

M. François Autain, président - Elles parlent plus de concurrence que de cohérence !

M. Hervé Gisserot - Mais nous, nous parlons de cohérence ! Nous souhaitons que chaque gouvernement, alors qu'il avait le sentiment d'avoir été traité de manière cohérente et équitable lors de la signature du contrat, puisse réviser ce contrat de manière cohérente.

C'est la démarche de GSK. Les arguments ont été entendus à travers l'Europe. Nous aimerions qu'ils puissent l'être également en France, où nous sommes de longue date un partenaire qui a toujours tenu ses engagements au sens large du terme, y compris à travers notre présence sur le territoire.

M. François Autain, président - Vous avez cité l'Espagne. Il m'est revenu que les contrats de GSK avec l'Espagne comportaient des clauses de révision. Vrai ou faux ?

M. Hervé Gisserot - Je ne sais pas.

M. David Lechleiter - Je ne connais pas la réponse.

M. François Autain, président - Pourriez-vous nous communiquer ultérieurement la réponse ?

M. Hervé Gisserot - Bien sûr.

M. Jean-Jacques Jégou - De telles commandes de l'Etat français et du monde entier donnent lieu à des mises en place industrielles, des investissements et des dépenses. Pouvez-vous nous en donner le niveau ? Quel pourcentage de vos collaborateurs a-t-il été impliqué dans la fabrication du vaccin H1N1 ?

En second lieu, si l'Etat vous mettait dans la situation qu'ont acceptée certains de vos confrères, subiriez-vous de lourdes pertes financières et les résultats de GSK s'en verraient-ils lourdement affectés et pourraient-ils être déficitaires ?

M. Hervé Gisserot - Le chiffre d'affaires que nous avons réalisé au quatrième trimestre s'élève à 942 millions d'euros, ce qui constitue un chiffre d'affaires significatif, mais qu'il faut mettre en perspective avec les investissements réalisés et avec la prise de risque que cela représente car, quoi qu'en pensent certains, l'industrie pharmaceutique n'a jamais souhaité qu'une pandémie puisse se déclarer, je souhaiterais le souligner devant la représentation nationale.

Il est très difficile d'anticiper exactement nos revenus 2010 puisque nous sommes dans la phase de finalisation des contrats révisés avec pratiquement l'ensemble des Etats. Je pense que l'on se dirige malgré tout vers le chiffre de deux tiers de la valeur des contrats initiaux que j'évoquais.

Je n'ai plus le chiffre exact que cela pourrait représenter pour 2010 mais ces chiffres doivent être communiqués avec beaucoup de précaution, notamment pour des entreprises cotées en bourse. Je ne voudrais donc pas que des chiffres prospectifs émanant de moi puissent être utilisés dans les médias, ceci pouvant avoir un impact non négligeable sur une société comme GSK.

M. Jean-Jacques Jégou - Est-ce un problème pour vous et quelle est son intensité ?

M. Hervé Gisserot - Un règlement qui ne nous satisferait pas mettrait-il la société financièrement en danger ? Non ! Nous devons cependant rester partenaires et chacun doit faire un effort. Nous devons faire un pas vers les autorités, y compris dans les pays où le droit ne permet pas de modifications unilatérales.

Dans un pays comme le nôtre, on ne peut pas non plus considérer qu'il ne nous reste plus que nos yeux pour pleurer ! Ce débat là est en cours ; j'ose espérer qu'il aboutira de manière satisfaisante. La vie de l'entreprise n'est pas en danger mais la qualité de la relation risque de s'en trouver impactée de part et d'autre.

Nous souhaitons montrer notre ouverture d'esprit sur de tels dossiers ; notre industrie étant amenée à travailler durablement avec les autorités, nous souhaitons vraiment que cet accord soit transactionnel, à la satisfaction des deux parties concernées.

M. Jean-Jacques Jégou - Et s'il ne l'était pas ?

M. Hervé Gisserot - Je préfère ne pas envisager cette hypothèse !

M. François Autain, président - Ne dites pas trop que vous ne souhaitez pas créer trop d'ennuis au Gouvernement car vous risquez alors de devoir en passer par ses fourches caudines !

M. Hervé Gisserot - Il me semble avoir donné une réponse plus étoffée ! J'ai aussi souligné qu'il est important que le Gouvernement comprenne qu'il a un partenaire industriel à ses côtés, au sens large du terme !

Mme Marie-Christine Blandin - Quel est le montant du crédit d'impôt recherche correspondant aux travaux de recherche-développement menés par GSK sur le vaccin H1N1 ?

Par ailleurs, quelles sont les conditions dans lesquelles sont organisés les contacts entre les représentants de GSK et l'OMS ?

Enfin, le vaccin pandémique H1N1 de GSK, qui est un vaccin adjuvanté, pourra-t-il être utilisé pour une vaccination saisonnière ?

M. Hervé Gisserot - Nous bénéficions en effet du crédit d'impôt recherche au titre des études réalisées dans le cadre de nos développements cliniques.

Mme Soizic Courcier - En France, deux études cliniques ont été réalisées, l'une totalement française et l'autre multinationale, en Allemagne et en France.

Je ne dispose pas du montant exact du crédit d'impôt recherche mais on pourra vous le communiquer.

Pour ce qui est de l'OMS, les collaborateurs de GSK ne sont jamais invités à leur demande mais participent à des réunions à l'initiative de l'OMS, pour échanger et confronter des données.

Quant à la fabrication du vaccin saisonnier, nous attendons toujours la recommandation de l'OMS.

M. François Autain, président - Est-elle connue ?

Mme Soizic Courcier - On la connaît aujourd'hui. L'OMS a recommandé un vaccin trivalent pour la prochaine saison, intégrant la souche pandémique H1N1.

M. Hervé Gisserot - L'adjuvant reste disponible ; tant que sa durée de péremption n'est pas écoulée, il représente un stock en prévision de la prochaine pandémie.

Mme Marie-Christine Blandin - Allez-vous le mettre dans le vaccin saisonnier trivalent ?

Mme Soizic Courcier - Non, mais nous développons un vaccin pour les personnes âgées qui utilise cet adjuvant de façon à obtenir une protection plus importante ; en effet, chez les patients âgés, la protection assurée par le vaccin saisonnier n'est pas totale. Il y a donc une marge de progression importante.

M. François Autain, président - Il y a beaucoup à dire sur l'efficacité du vaccin saisonnier !

M. Michel Guerry - Jusqu'à quand le ministère de la santé a-t-il exercé sur vous de très fortes pressions pour que vous fabriquiez ce vaccin ?

M. Hervé Gisserot - L'attitude du ministère a toujours été la même jusqu'en novembre-décembre. Je me rappelle d'une discussion, la première de cette nature - la date m'échappe mais elle se situait dans les premiers jours de décembre - au cours de laquelle le cabinet de la ministre nous a indiqué qu'il réfléchissait à des scénarios alternatifs de cession de vaccins, anticipant le fait que le Gouvernement pourrait se retrouver avec trop de vaccins.

Tout au long des semaines précédentes, on a eu des discussions sur un seul et unique sujet, la manière de tenir les délais et d'accélérer la mise à disposition des vaccins et ce, au moins jusqu'à fin novembre.

M. Guy Fischer - Pour la grippe saisonnière, quel est le pourcentage de la population de personnes âgées vaccinées par rapport à la population générale ?

Mme Soizic Courcier - Nous suivons les recommandations du Haut Conseil de la santé publique en la matière, qui recommande de vacciner préférentiellement les personnes âgées et les populations à risque.

Pour ce qui est du pourcentage de personnes âgées par rapport à la population générale, je ne saurais dire.

M. David Lechleiter - De mémoire, les objectifs de santé publique de la plupart des pays d'Europe de l'ouest correspondent à une couverture vaccinale de 70 % de la population de plus de 65 ans ; en France, je crois qu'on est légèrement en retrait. On n'a jamais atteint ce taux de couverture mais je crois que 60 % des plus de 65 ans sont vaccinés tous les ans.

M. François Autain, président - C'est en effet en France que l'on vaccine le plus contre la grippe saisonnière.

Il me reste une demande à vous adresser : la loi HPST impose désormais aux laboratoires - grâce à un amendement de M. le rapporteur - de faire connaître la liste des associations qu'ils subventionnent. Cette liste devra être communiquée à partir de juin prochain. Ne pourriez-vous - bien que la législation ne vous l'impose pas - nous indiquer la liste des contrats que vous avez passés avec certains experts qui vous conseillent et qui siègent, notamment, dans des instances, comme le Haut Conseil de la santé publique, le Comité technique des vaccinations ou le Comité de lutte contre la grippe ?

Nous comprendrions que vous puissiez ne pas répondre aujourd'hui mais, si cela ne vous pose pas de problèmes éthiques ou déontologiques, nous serions très heureux de pouvoir avoir connaissance de ces contrats de manière à les comparer avec les déclarations de ces mêmes experts qui, pour le coup, y sont tenus par la loi.

M. Hervé Gisserot - GSK est convaincu que, pour sortir de ce débat qui crée beaucoup de suspicion autour de la relation entre experts, autorités et industriels, la seule voie est celle de la transparence. Personne n'a rien à se reprocher ; nous devons travailler ensemble : il y va de l'intérêt général !

A une époque où l'on parle d'économie de l'innovation et où les pouvoirs publics - à fort juste titre à nos yeux - souhaitent renforcer les partenariats public-privé, il y aurait contradiction à ne pas soutenir ces relations de proximité entre l'expertise industrielle et l'expertise tout court. Comme me le rappelle souvent Mme Soizic Courcier, nous ne pourrions pas développer les médicaments, y apporter notre valeur ajoutée, sans pouvoir nous appuyer sur cette expertise qui ne se situe pas au sein de nos entreprises mais est extérieure.

Pour résoudre ce débat qui resurgit régulièrement en période de crise, il nous faut aller vers la transparence ; GSK est en tous points favorable à une transparence qui doit aller en s'accentuant. Nous sommes déjà parmi les entreprises les plus transparentes. L'ensemble de nos résultats cliniques sont publiés sur nos sites. Nous faisons de plus en plus état des relations que nous entretenons avec l'ensemble des partenaires de santé. Nous ne finançons jamais d'associations de patients au-delà du tiers de leur budget, de manière qu'on ne puisse supposer le moindre lien de dépendance.

Nos règles de comportement, d'éthique et de transparence sont déjà très avancées. Je pense que l'industrie est convaincue dans sa globalité que c'est la voie à suivre.

M. Christian Lajoux l'a rappelé dans un débat qu'il a eu avec vous dans un journal que vous connaissez bien. Nous souscrivons donc totalement à ce souhait et nous allons aller dans cette direction.

M. François Autain, président - Si vous pouvez le faire, la commission vous en sera reconnaissante.

Merci pour la façon dont vous avez répondu aux nombreuses questions qui vous ont été posées.

Audition de M. François ROUSSELOT,
président de la commission des relations médecins industrie,
et de M. Francisco JORNET, conseiller juridique,
du Conseil national de l'ordre des médecins
(mercredi 30 mars 2010)

M. François Autain, président - Mes chers collègues, nous accueillons M. François Rousselot, président de la commission des relations médecins-industrie, et M. Francisco Jornet, conseiller juridique du Conseil national de l'ordre des médecins (CNOM).

Conformément aux termes de l'article 6 de l'ordonnance du 17 novembre 1958 relative au fonctionnement des assemblées parlementaires, MM. François Rousselot et Francisco Jornet prêtent serment.

Je vous propose de commencer votre audition par un bref exposé liminaire puis de répondre aux questions de notre rapporteur, M. Alain Milon, et des membres de la commission.

Monsieur le président, vous avez la parole.

M. François Rousselot - Merci.

La commission des relations médecins-industrie du CNOM fonctionne en respectant diverses obligations dans un cadre juridique et réglementaire.

Les premiers éléments sont fondés, en premier lieu, sur le code de déontologie médicale. L'article 5 dispose qu'un médecin ne peut aliéner son indépendance professionnelle sous quelque forme que ce soit.

L'article 15 traite de la participation des médecins aux recherches biomédicales.

L'article 24 prévoit que les médecins ne peuvent accepter un avantage qui leur serait interdit.

L'article 83 quant à lui traite des obligations de soumettre au Conseil de l'ordre toute convention passée par un médecin dans le cadre de son exercice professionnel. Le conseil départemental vérifie la conformité de ce contrat avec les prescriptions du code de la santé publique (CSP) dont le code de déontologie médicale fait partie.

Par ailleurs, au fil des années, un cadre juridique s'est installé. L'article 4113-6 du code de la santé publique issu de la loi « anti-cadeaux » de 1993 interdit de recevoir des avantages des entreprises assurant des prestations, produisant ou commercialisant des produits pris en charge par les régimes obligatoires de sécurité sociale.

Toutefois, il existe des exceptions. Celles-ci ne s'appliquent pas aux conventions qui ont pour objet, notamment, l'évaluation scientifique. Les rémunérations ne sont pas calculées de manière proportionnelle au nombre de prestations ou aux produits.

L'article 4113-9 du code de la santé publique traite de la compétence ordinale quant aux contrats et aux conventions.

La loi de 2002, dite loi Kouchner, quant à elle, traite des conflits d'intérêts en particulier lors d'une communication lors de congrès. Dans ce cadre, les sanctions sont de l'ordre disciplinaire interne à l'Ordre.

Le décret 2007-454 du 25 mars 2007 relatif aux conventions et aux liens unissant certaines professions de santé aux entreprises modifie le code de la santé publique. C'est une disposition essentielle. La section 4 traite du dossier de demande d'avis. Il ne s'agit en aucune sorte d'une décision.

Des précisions ont été apportées sur les délais de réponse : deux mois pour les projets de convention de recherches et d'études, un mois seulement pour les dossiers d'hospitalité. A l'issue de cet avis, c'est l'entreprise qui doit informer les professionnels et non le CNOM.

La loi du 26 février 2007 portant diverses dispositions d'adaptation au droit communautaire prévoit que les personnes, à l'occasion de leur nomination puis annuellement, doivent effectuer une déclaration mentionnant leurs liens avec les entreprises. Par ailleurs, les entreprises doivent rendre publique la liste des associations de patients auxquelles elles apportent des aides.

Le décret n° 2007-658 du 22 février 2007 relatif au cumul d'activités des fonctionnaires prévoit que les professeurs des universités praticiens hospitaliers doivent obtenir une autorisation de leur hiérarchie pour exercer une activité accessoire, notion difficile à cerner.

Un certain nombre d'autres textes traitent de la procédure d'urgence, etc.

S'agissant du fonctionnement du CNOM, avant 1989, date à laquelle la seule référence était le code de déontologie, le CNOM avait installé une commission des relations médecins industrie pharmaceutique (RMI) qui devait travailler et établir des contacts avec l'industrie pharmaceutique, ce qui n'était pas alors la règle.

Depuis la loi « anti-cadeaux », l'Ordre a installé un service. La commission comprend six élus du Conseil national, représentant chacun une région, qui s'adjoignent six membres choisis parmi les élus et anciens élus des conseils régionaux et des conseils départementaux. Le président, membre du Conseil national, est élu par ses pairs membres du Conseil national. Le service est constitué d'un conseil juridique, d'un responsable de service et de cinq secrétaires.

Il existe deux grandes familles de dossiers, les dossiers d'hospitalité et les dossiers d'études. Les dossiers d'hospitalité comprennent toutes les invitations de l'industrie du médicament et du matériel en faveur des enseignements post-universitaires ou des déplacements de groupes.

C'est la catégorie la moins compliquée à traiter car le CNOM a progressivement installé des règles de fonctionnement : 85 % des dossiers ne présentent pas de difficultés en termes de prise en charge raisonnable, de tarifs, de durée, le CNOM s'assurant aussi que seuls des médecins spécialistes participent à ces congrès.

Un des objectifs est d'interdire ce qu'on a pu appeler les « congrès cocotiers ». De tels dossiers ne sont plus proposés au CNOM.

M. François Autain, président - Pensez-vous que s'il n'y avait plus d'industrie pharmaceutique, il y aurait encore des congrès ?

M. François Rousselot - Mais qui fabriquerait les médicaments ?

M. François Autain, président - Imaginez qu'un jour ou l'autre, l'industrie pharmaceutique, en difficulté, ne puisse plus financer les congrès : y en aurait-il encore ?

M. François Rousselot - Il est évident que la location d'une salle de congrès pouvant réunir mille praticiens pendant trois jours Porte Maillot ne peut être assurée que grâce à la présence d'une exposition scientifique avec des stands.

M. François Autain, président - Il existe d'autres professions libérales, comme les avocats par exemple, qui n'ont pas la chance d'avoir une industrie pour financer leur congrès !

M. François Rousselot - Il faut croire qu'ils ont d'autres revenus !

Je vous rappelle qu'il existe cinq cents professions libérales et que l'on y trouve deux groupes qui assurent régulièrement des formations continues, les avocats et les médecins, les autres n'organisant pas de congrès.

Pour en revenir à mon propos, la deuxième famille est composée des dossiers d'études, qui constituent un travail beaucoup plus complexe.

Les industriels saisissent le CNOM en lui faisant parvenir un dossier. On est progressivement arrivé à le cadrer. L'article 4113-6 du code de la santé publique indique les pièces qui doivent y apparaître. A la différence des dossiers d'hospitalité, chacun de ces dossiers est traité par un élu. On compte 2 000 dossiers par an. Chaque dossier peut concerner un seul médecin ou plusieurs centaines de praticiens.

Le comité de pilotage, organisé à l'initiative du CNOM, regroupe également les entreprises du médicament (LEEM) et le Syndicat national de l'industrie des technologies médicales (SNITEM), il a abouti à divers aménagements comme la saisie informatique des dossiers sur un réseau Extranet, des procédures simplifiées pour des demandes d'avis très ciblées, des possibilités de saisie en urgence avec une réponse sous trois semaines et l'existence d'avis implicites favorables en l'absence de réponse du CNOM à l'issue d'un délai de deux mois pour les dossiers d'études.

On arrive presque à ne plus avoir d'accords implicites sur des dossiers qui n'auraient pas été examinés dans les délais, ce qui exige une organisation sérieuse.

Nos avis sont rendus éventuellement après demande de complément d'information ou de précision. Le délai est suspendu durant le temps de la demande. Les avis sont adressés aux industriels qui doivent les communiquer aux médecins contractants.

Pour sa part, le service RMI informe régulièrement l'ensemble des conseils départementaux des décisions rendues. En effet, les conseils départementaux reçoivent ensuite les contrats signés par les médecins, conformément à l'obligation de transmission prévue par la loi.

Un industriel reste libre de tenir compte ou non de l'avis. Il peut décider de poursuivre son projet malgré l'avis défavorable du CNOM ainsi que le cocontractant. Il s'expose donc à être poursuivi par la direction générale de la concurrence, de la consommation et de la répression des fraudes (DGCCRF). La procédure à mettre en route est alors une procédure pénale.

Lorsqu'on interroge la DGCCRF pour savoir s'il existe une jurisprudence, celle-ci nous répond qu'il n'en existe pas. Est-ce à dire qu'il n'y a pas de plaintes de leur part, que le parquet a classé sans suite ou que l'affaire n'a pas abouti à une condamnation ?

M. François Autain, président - Cela concerne-t-il un pourcentage élevé de dossiers ?

M. François Rousselot - Il faudra le leur demander !

La seule circulaire d'application date de la loi de 1993. Elle n'a jamais été réactualisée depuis, ni par la DGCCRF, ni par le ministère.

La loi HPST a quelque peu modifié les choses. Les dispositions de l'article 4113-6 du code de la santé publique permettent à l'Ordre d'enclencher des poursuites disciplinaires à l'encontre des praticiens.

Les dossiers d'hospitalité s'élèvent à environ 40 000 par an. Cela va de la pause café à 15 euros lors d'une réunion ou un repas à un déplacement de 80 urologues pour un congrès aux Etats-Unis.

Les dossiers d'études sont de l'ordre de 2 000 par an. Le nombre de demandes d'avis est stable depuis plusieurs années, de même que le nombre d'avis défavorables, de l'ordre de 10 à 15 %.

Quelles sont les raisons de ces avis défavorables ? Un certain nombre de procédures sont hors délai. Des documents peuvent manquer. Assez souvent, nous sommes amenés à revenir sur des dispositions insuffisantes concernant la confidentialité des études.

En effet, la loi prévoit que la confidentialité est absolue ; les cocontractants ne peuvent répondre qu'au ministère et à l'AFSSAPS. On exige que cet article soit reproduit dans son intégralité, ce qui pose souvent problème pour les dossiers internationaux, les juristes étrangers n'appréciant pas qu'on leur dise ce qu'il faut mettre dans les contrats.

S'agissant des experts, la convention de collaboration entre un industriel et un médecin suit un circuit différent.

En effet, ces travaux ne concernent pas des activités telles que la prescription de médicaments et la réalisation d'actes. Il ne s'agit pas non plus de recherches ou d'évaluations, qui n'entrent donc pas dans le cadre de l'article 4113-6 du code de la santé publique. Il n'y a donc pas lieu que le CNOM et sa commission aient à y voir quoi que ce soit.

Ces contrats sont adressés aux conseils départementaux et le CNOM n'a donc pas à en connaître. Nous n'avons que des renseignements à l'occasion d'une consultation des conseils départementaux et d'après les renseignements que l'on peut obtenir auprès du conseil départemental de Paris où sont inscrits la moitié des PUPH de l'AP-HP, on compte environ cinquante à soixante-dix dossiers de consultants par an à Paris soit, rapporté au nombre de PUPH, 10 % environ de l'ensemble. C'est une minorité de personnes. L'organisation actuelle ne nous permet pas d'avoir une gestion transparente du sujet. Le législateur pourrait proposer une modification législative sur ce point.

Le conseil départemental vérifie qu'il n'existe pas de clause anti-déontologie, que les honoraires sont en adéquation avec le travail fourni et que la convention est conforme aux usages.

S'agissant de la pandémie grippale, la commission RMI n'a eu à traiter que sept dossiers d'études qui lui ont été soumis, à compter de décembre 2008, concernant les problèmes de la grippe ou par les industriels concernés par les vaccins ou les médicaments. Nous avons cinq dossiers d'industriels.

M. François Autain, président - Je ne retrouve pas la typologie que vous utilisez dans le rapport de l'IGAS.

M. François Rousselot - Il est inexact sur beaucoup de points !

M. François Autain, président - Ce sont surtout les missions conseils des entreprises et celles que l'on confie à certains médecins dans les hôpitaux qui nous intéressent, les promoteurs étant la plupart du temps les laboratoires privés.

Vous évoquez sept dossiers d'étude à Paris : il s'agit bien de dossiers d'investigation sur un médicament qui a un rapport quelconque avec la grippe ?

M. François Rousselot - Un premier dossier a été traité à la demande de l'AFSSAPS à propos d'une étude de Sanofi Pasteur sur deux séries de 9 000 et de 5 000 vaccins.

Une autre étude, réalisée par les laboratoires Roche, était relative au Tamiflu chez le nourrisson. Il ne s'agit donc pas de convention d'experts.

M. François Autain, président - Ce sont des demandes de conseil des entreprises.

M. François Rousselot - En effet.

M. Alain Milon, rapporteur - Combien de médecins ces études concernent-elles ?

M. François Rousselot - C'est très variable. L'une concernait 450 patients, 23 investigateurs, une autre 300 patients, 5 investigateurs, une autre encore un coordinateur, 12 investigateurs.

M. François Autain, président - Pourrions-nous avoir communication de la convention concernant ces dossiers ?

Il serait également intéressant de connaître la nature du contrat passé entre les laboratoires, les experts de la grippe et les leaders d'opinion.

M. François Rousselot - Nous n'en disposons pas. Ce sont les conseils départementaux qui détiennent ces données.

M. François Autain, président - Il va donc falloir que nous fassions un travail considérable.

Il n'existe donc pas de leaders d'opinion qui conseillent les laboratoires ?

M. François Rousselot - Ce n'est pas exclu.

M. François Autain, président - Il faudrait donc que l'on auditionne tout le Conseil de l'Ordre de Paris. C'est là où l'on risque d'avoir la plus forte concentration.

M. François Rousselot - Ce n'est pas sûr. Pour l'étude concernant les nourrissons, on n'aura que des services de réanimation néonatale et d'urgence pédiatrique. Les investigateurs sont des universitaires de cette catégorie ; le coordonnateur est logiquement un universitaire de cette catégorie. Est-il ou non consultant du laboratoire en plus ou non ? On ne peut le savoir !

M. François Autain, président - Il faudrait pouvoir disposer d'un registre national.

M. François Rousselot - Il n'existe pas de statut d'expert sanitaire.

M. François Autain, président - C'est là aussi une lacune !

M. François Rousselot - De nombreux éléments sont simplement déclaratifs.

M. François Autain, président - Quelle preuve avons-nous que ces déclarations sont conformes à la réalité ?

M. Alain Milon, rapporteur - Etes-vous demandeur d'un tel statut ?

M. François Rousselot - Je ne crois pas mais si cela existait, vous pourriez piocher dans l'annuaire mais définir les critères ne sera guère aisé !

M. François Autain, président - C'est éventuellement l'affaire du législateur.

M. François Rousselot - S'agissant des conflits d'intérêts, le CNOM a largement communiqué auprès des médecins, dans son bulletin, par ses circulaires, par une information auprès des conseils départementaux et des échanges avec le syndicat national de la presse médicale. Nous avons donc joué notre rôle de relais.

Pour conclure, je voudrais vous informer du développement prochain d'un outil informatique au sein du service RMI. Le cahier des charges est validé, l'appel d'offres a reçu ses réponses, le choix du prestataire doit intervenir dans les jours à venir. On en attend une augmentation des capacités de traitement des dossiers, la création d'une base de données permettant des requêtes en utilisant le numéro de répertoire partagé des professionnels de santé (RPPS) qui s'installe progressivement.

Le CNOM disposera ainsi d'une liste de tous les médecins avec leurs spécialités, car il existe actuellement des différences troublantes entre le CNOM et d'autres professions, comme les assureurs. Des requêtes pourront aussi être opérées par laboratoire et type de recherche.

J'insiste sur le fait qu'à aucun moment de la pandémie, les autorités de tutelle ou les agences sanitaires ne nous ont sollicités pour connaître des experts et des expertises.

Enfin, le financement du service RMI et du travail effectué dans les conseils départementaux est interne. Ce sont les cotisations ordinales des médecins qui couvrent ces dépenses qui ne sont pas nulles : personnel, défraiement des élus, informatique, envoi de plusieurs milliers de lettres recommandées par an constituent une part importante du budget du Conseil national, totalement indépendant.

M. François Autain, président - La parole est au rapporteur.

M. Alain Milon, rapporteur - Merci.

Pouvez-vous dresser un bilan général de l'application de l'article 4113-6 du code de la santé publique ?

Quel est le nombre annuel, depuis l'entrée en vigueur de la loi de 2002, des conventions transmises aux conseils départementaux, au Conseil national par les conseils départementaux et directement au Conseil national ?

Constatez-vous une évolution ?

Peut-on établir une typologie de ces conventions ?

M. François Rousselot - Il y a un retour obligé des médecins vers les conseils départementaux, non vers le Conseil national. On en fait plus que ce que la loi nous demande !

Avec un guichet unique, ce service pourrait tout traiter, d'autant que certains départements, régulièrement sollicités et qui ont une masse de documents à traiter, disposent d'un conseil juridique et d'un secrétariat développé, ce qui n'est pas le cas de tous les départements.

Mon département, avec ses six cents médecins, n'a à l'évidence pas les mêmes problèmes que Paris, qui en compte 23 000, ou le Nord qui en a 14 000 ! Nous n'avions pas de conseiller juridique. Quand on ne savait pas, on écrivait à Paris.

A ce jour, nous n'avons pas de retour concernant les conventions que le médecin a l'obligation de déclarer. On peut imaginer qu'une convention ne devient applicable que lorsqu'elle est validée.

M. Alain Milon, rapporteur - Quels sont les critères sur lesquels les instances ordinales fondent leur avis sur les conventions entre médecins et entreprises qui leur sont soumises ?

M. François Rousselot - Toutes ces études parviennent avec un avis du comité de protection de la personne.

Qu'est-ce qu'une réponse de CPP ? « Compte tenu de la pertinence de la recherche, le caractère satisfaisant de l'évaluation des bénéfices et des risques attendus et le bien-fondé des conclusions, les objectifs poursuivis par cette étude sont en adéquation avec les moyens mis en oeuvre. Au vu de la liste des investigateurs transmise par le promoteur, les investigateurs sont qualifiés pour mener cette recherche. La recherche biomédicale est réalisée dans des lieux disposant de moyens humains, matériels, techniques adaptés à la recherche et compatibles avec les impératifs de sécurité des personnes. Il n'est pas prévu la constitution d'un comité de surveillance indépendant. Les modalités de recrutement des participants sont adaptées aux recherches. Le protocole prévoit l'interdiction de participer simultanément à une autre recherche. La période d'exclusion est précisée. Le délai de réflexion prévu est satisfaisant. Nous acceptons qu'aucune indemnisation ne soit prévue pour la participation des personnes à cette recherche. Compte tenu de tout cela, notre comité émet un avis favorable ».

M. François Autain, président - Ces dispositions sont en cours de réforme.

M. François Rousselot - Ce type de vérification représente un premier filtre très sérieux. Une étude que le CPP a refusée reçoit un avis défavorable. Le CNOM examine les modalités pratiques du contrat, notamment le respect du code de déontologie, de la confidentialité et la proportionnalité entre la charge de travail et les honoraires.

Une bonne partie de ces études sont internationales et les laboratoires nous répondent qu'il s'agit des tarifs internationaux. En cas de refus, le risque est qu'il n'y ait pas de recherche française. Que répondre ?

Personnellement, je tiens à la recherche française ! La première page du rapport de l'IGAS consacrée à la rémunération indique qu'aux Etats-Unis, le niveau des rémunérations des médecins et des chirurgiens est supérieur de 40 % à celui pratiqué en France, qui se classe avant-dernière, juste avant la Suisse.

Si les honoraires nous paraissent trop élevés, la recherche ne sera pas faite en France. Il s'agit donc d'une lourde responsabilité !

M. Alain Milon, rapporteur - La question suivante porte précisément sur le rapport de l'IGAS et la rémunération des médecins ainsi que sur vos moyens de contrôle.

M. François Rousselot - Nous parlons donc de la page 73 du rapport de l'IGAS.

L'IGAS s'est interrogée sur le montant de certains contrats entre les médecins et les laboratoires pharmaceutiques. Le rapport signale, page 72, que cela correspond pratiquement au relevé de trois années d'exercice. Lorsqu'on évoque les honoraires de 90 000 euros versés à un orateur formation, on ne précise pas s'il s'agit d'une ou de trois années, ni si la prestation concerne une ou vingt-cinq présentations.

Je connais le cas d'une personne très pointue que l'on envoie d'ici le mois de juin intervenir à Caracas, au Japon, en Russie et en Amérique du Nord. Compte tenu des heures de transport aérien, on arrive à une rémunération de l'ordre de 60 euros de l'heure. Etant missionnée sur quatre autres déplacements à l'autre bout du monde, cette personne va être absente quinze jours. C'est une somme mais je n'y trouve rien de choquant par comparaison avec la dernière facture de mon carrossier : 107 euros de l'heure hors taxes ! Que représentent donc ces 90 000 euros ?

M. François Autain, président - Nous poserons la question à l'un des rapporteurs de l'IGAS que nous allons auditionner.

M. François Rousselot - La moyenne des honoraires versés pour les activités de conseil est de 6 961 euros, le maximum versé s'élevant à 600 000 euros. Or, la médiane des honoraires est du tiers de la moyenne. Le contrat de 600 000 euros tire donc la moyenne vers le haut !

En soi, ce montant de 600 000 euros n'est pas choquant. Un de mes frères a été enseignant à Berkeley, où existe un parking réservé aux Prix Nobel. Etant donné le prix de leurs prestations horaires, l'université avait intérêt à ce qu'ils se garent vite !

Le rapport de l'IGAS ne précise pas qui a reçu ces honoraires !

M. François Autain, président - Il ne le peut pas : les informations sur les conventions fournies à l'IGAS sont anonymes.

M. François Rousselot - J'ai relevé d'autres erreurs dans le rapport de l'IGAS, en particulier page 75, premier alinéa, à propos du partenariat avec l'industrie pharmaceutique qui peut revêtir deux formes différentes selon le statut du médecin. Le partenariat n'a rien à voir avec le statut ! C'est faux ! Le statut correspond à la différence entre le public et le privé !

Dans le paragraphe 238, le rapport de l'IGAS dit que ce contrat doit être communiqué par le médecin au conseil départemental de l'Ordre dont il dépend mais aucune obligation de nature réglementaire ne lui est faite d'informer son employeur principal. C'est faux ! Le décret n° 2007-658 du 2 mai 2007 relatif au cumul d'activités des fonctionnaires prévoit, au contraire, que le médecin doit obtenir l'autorisation de sa hiérarchie pour exercer une activité dite accessoire. Ce sont des agents des collectivités territoriales, à ce titre autorisés à cotiser à la Préfon, comme les fonctionnaires !

Il existe actuellement une commission de l'AP-HP qui va demander que tous les contrats comportent ce rappel et nous les soutiendrons en disant qu'un contrat qui ne comportera pas ce rappel recevra un avis défavorable.

M. François Autain, président - Avant l'obligation introduite par la loi HPST, certains directeurs d'hôpitaux n'étaient pas informés. Des chefs de service ne pouvaient pas se consacrer pleinement à leurs activités de recherche. Il n'y avait pas de compensation financière de ces absences pour l'hôpital.

M. Francisco Jornet - Il y a peut-être un problème d'application de la loi HPST mais surtout un problème antérieur d'application de la loi.

Dès 1993-1994, la loi dit en effet clairement que les conventions passées entre les médecins et les industriels doivent être notifiées aux directeurs d'établissements. Curieusement, à l'occasion d'enquêtes conduites par les Chambres Régionales des Comptes (CRC), certaines CRC ont sollicité les conseils départementaux pour obtenir ces contrats.

Les conseils départementaux ont répondu qu'ils s'efforceraient d'aider les CRC, tout en faisant part de leur étonnement puisque la loi a prévu que ces conventions soient notifiées aux directeurs d'établissement.

M. François Autain, président - Il y a manifestement là un problème. Nous essayerons de lever ces ambiguïtés lorsque nous auditionnerons l'un des auteurs de ce rapport.

M. François Rousselot - Notre souhait est que cela fasse vraiment l'objet d'une obligation.

M. Alain Milon, rapporteur - Avez-vous les moyens de connaître l'ensemble des conventions ?

M. François Rousselot - L'informatisation doit nous y aider. Il est prévu que les conseils départementaux y insèrent les données qu'ils traitent ! Mais 90 % des dossiers sont interdépartementaux. Nous voulons recouper les données dans un souci de transparence.

M. Alain Milon, rapporteur - Peut-on faire à votre suite des propositions qui reprendraient les vôtres ?

M. François Rousselot - Nous souhaiterions pouvoir trouver un moyen que ce qui existe soit réellement appliqué, en particulier les déclarations aux établissements.

Par ailleurs, le guichet unique du CNOM simplifierait beaucoup de choses. Il n'y aurait plus d'éventuelles diversités d'appréciation sur les dossiers. Une seule commission renforcée, élargie, donnerait des avis cohérents, alors que la multiplication des intervenants augmente les risques de divergence.

M. François Autain, président - Ne craignez-vous pas que les conseils départementaux y soient hostiles ? On leur enlève quelques prérogatives.

M. François Rousselot - Certaines personnes le regretteront mais pas toutes ! S'il s'agit d'un problème d'enregistrement, ce n'est pas très palpitant ; si c'est un problème technique, certains sont moins à l'aise.

M. Francisco Jornet - La centralisation se situe à deux niveaux ; il s'agit de faire en sorte que toutes les études aillent vers le Conseil national et que la distinction entre des contrats d'investigateurs qui suivent un circuit et des contrats d'experts, d'orateurs ou de consultants qui en suivent un autre disparaisse.

M. François Autain, président - La parole est aux commissaires.

Mme Marie-Christine Blandin - Sur les sept dossiers d'intervention soumis au CNOM, vous n'en avez cité que deux. Pouvez-vous nous indiquer le nom des autres laboratoires impliqués ?

Par ailleurs, connaissez-vous les sommes des rémunérations et des dédommagements correspondants, ainsi que les dates ?

M. François Autain, président - Vous avez bien dit que vous pouviez nous communiquer ces dossiers ?

M. François Rousselot - Oui. Le premier dossier remonte à novembre 2009 et concerne une étude pour le laboratoire Sanofi Pasteur à la demande de l'AFSSAPS. Il s'agit d'une étude post-AMM de la tolérance du vaccin chez les enfants âgés de plus de deux mois.

Mme Marie-Christine Blandin - Le sujet qui nous préoccupe concerne les dates, les laboratoires et les sommes...

M. François Rousselot - 5 000 sujets ont été vaccinés par Panenza. Le CPP a émis un avis favorable. Recrutement : 5 000 vaccinés par Humenza, 5 000 par Panenza. La rémunération du vaccinateur s'élève à 50 euros pour quatre heures -  moins cher qu'une femme de ménage.

Mme Marie-Christine Blandin - Avez-vous la somme globale ?

M. François Rousselot - Non, je ne la connais pas.

Mme Marie-Christine Blandin - On regardera les fiches.

M. François Rousselot - Vous ne trouverez rien dans la fiche ! On a demandé à mon service s'il donnait un avis favorable à l'étude : oui ! A-t-elle été réalisée ? Je n'en sais rien.

Mme Marie-Christine Blandin - Vous nous confierez les dossiers et nous les étudierons.

M. François Rousselot - En appliquant rigoureusement toutes les dispositions, vous ne trouverez pas chez nous les renseignements que vous cherchez. Je ne sais pas où vous les trouverez !

M. François Autain, président - Il faut faire une commission d'enquête spécifique !

M. François Rousselot - La seconde étude concerne une demande de l'Ecole des hautes études en santé publique. Il s'agit d'une enquête épidémiologique. Le recrutement concerne les ménages et touche 2 000 individus. Les investigateurs sont des infirmiers et des médecins. Le coordinateur est un épidémiologiste de l'INSERM qui n'est pas rémunéré, tout comme le coordinateur précédent.

Le troisième dossier a trait à une demande du laboratoire Roche relative à la détection précoce des grippes résistantes aux antiviraux. Il s'agit de patients hospitalisés en urgences pédiatriques, dans le cadre d'une étude internationale qui remonte à décembre 2008, à l'occasion de l'épidémie de l'an dernier. Le coordinateur n'est pas rémunéré. Le montant de l'observation par malade hospitalisé durant dix jours est de 350 euros.

Le quatrième dossier concerne le laboratoire Hoffmann La Roche, la pharmacocinétique, le pharmaco-dynamisme et la sécurité du Tamiflu. Il concerne quinze patients en France, trois investigateurs et porte sur le traitement des nourrissons hors AMM. Théoriquement, ils n'avaient même pas à nous solliciter.

M. François Autain, président - A quelle date ?

M. François Rousselot - En décembre 2009. La rémunération par investigateur s'élevait à 2 500 euros et à 2 500 euros pour le coordinateur. Il y en a trois en France, deux fois des associations, une fois un praticien, dans trois CHU.

Le cinquième dossier concerne GSK, ainsi que le sixième, le septième étant Sanofi.

M. François Autain, président - Vous nous confiez donc ces documents ; nous les exploiterons et nous verrons ce que nous pouvons en faire.

M. François Autain, président - Y a-t-il d'autres questions ? Il n'y en a pas. Merci.

M. François Rousselot - Vous m'aviez demandé quels étaient mes souhaits. Ils portent sur la création d'un guichet unique et d'un instrument permettant de gérer le devenir des avis que nous rendons. Pour l'instant, rien n'existe et cela constitue une grave lacune.

Aujourd'hui, les conseils départementaux enregistrent seulement les demandes. L'avis que rend le CNOM est scientifique, éthique et déontologique.

M. François Autain, président - Nous allons essayer de proposer des recommandations qui permettront, si elles sont suivies d'effets, de combler ces lacunes.

Audition de M. Jean-Claude MANUGUERRA,
président du Comité de lutte contre la grippe
(mardi 30 mars 2010)

M. François Autain, président - Mes chers collègues, nous accueillons M. Jean-Claude Manuguerra, président du Comité de lutte contre la grippe.

Conformément aux termes de l'article 6 de l'ordonnance du 17 novembre 1958 relative au fonctionnement des assemblées parlementaires, M. Jean-Claude Manuguerra prête serment.

Je vous remercie.

Je vous demanderai également, puisque cette audition est publique et en application de l'article L. 4113-13 du code de la santé publique, de nous faire connaître, si vous en avez, vos liens avec des entreprises produisant ou exploitant des produits de santé ou des organismes de conseil intervenant sur ces produits.

Je vous propose de commencer l'audition par un exposé liminaire puis de répondre aux questions de notre rapporteur, M. Alain Milon, après avoir satisfait aux obligations de l'article L. 4113-13 du code de la santé publique. Vous avez la parole.

M. Jean-Claude Manuguerra - Dois-je commencer par mon exposé ou par les liens avec l'industrie pharmaceutique ?

M. François Autain, président - Je pense qu'il faut commencer par vos liens d'intérêts éventuels. Ceci est prévu par une loi qui n'est pas très connue mais qui remonte pourtant à sept à huit ans. Cette loi de 2002 n'a, il est vrai, fait l'objet d'un décret qu'en 2007. On entend parfois les experts s'exprimer dans les médias ; aucun ne fait jamais état de ses liens avec tel ou tel laboratoire. Ceci est pourtant intéressant, surtout s'il parle d'un produit fabriqué par le laboratoire avec lequel il a des liens d'intérêts, sans vouloir mettre en cause leur bonne foi ou leur honnêteté.

Il est donc préférable que vous commenciez par faire état de vos liens d'intérêts avec l'industrie pharmaceutique, si vous en avez.

M. Jean-Claude Manuguerra - Cela va être quelque peu compliqué : les déclarations publiques d'intérêts sont en effet des formulaires donnés par différents instituts, dont la présentation est assez variable d'un institut à l'autre. La difficulté est que le Comité de lutte contre la grippe a une histoire mouvementée et peu claire - j'y reviendrai.

La déclaration publique d'intérêts que j'ai faite, qui a été actualisée le 12 janvier, comporte, depuis la création du Comité, une invitation au deuxième ou troisième congrès européen sur la grippe, qui a lieu tous les deux ans à Vilamoura, au Portugal et qui est organisé par le laboratoire Roche.

M. François Autain, président - Quel médicament fabriquent-ils ?

M. Jean-Claude Manuguerra - Ils fabriquent et distribuent l'oseltamivir.

Je ne suis resté que deux jours à ce congrès ; j'ai également été invité par le collège canadien des directeurs de services des hôpitaux publics du Canada à un séminaire sponsorisé par un des « corporated members » du laboratoire Roche dans lequel je suis intervenu pour une présentation et ai reçu, à ce titre, une rémunération personnelle ponctuelle en mars 2009.

M. François Autain, président - Etiez-vous déjà président du CLCG ?

M. Jean-Claude Manuguerra - Oui, c'était en mars dernier.

M. François Autain, président - Etes-vous président depuis le début ?

M. Jean-Claude Manuguerra - Je vais y revenir.

J'ai repris toutes les notifications budgétaires de mon laboratoire, qui a été créé en 2002. Je n'ai perçu aucun crédit de recherche de la part de l'industrie du vaccin.

M. François Autain, président - De quel laboratoire parlez-vous ?

M. Jean-Claude Manuguerra - Il s'agit de la cellule d'intervention biologique d'urgence dont je suis responsable à l'Institut Pasteur. Nous n'avons donc pas de contrat de recherche avec des laboratoires pharmaceutiques, qu'il s'agisse de médicaments, de vaccins ou de diagnostics.

J'ai voulu remonter avant la création officielle du Comité ; effectivement, j'ai retrouvé un don à mon laboratoire de la part des produits Roche datant de mars 2007. Il a été notifié le 28 mars 2007 pour un montant de 2 250 euros. J'ai ici la version papier. Ceci est donc ma déclaration d'intérêts et de lien avec le laboratoire Roche.

A combien de temps voulez-vous remonter ?

M. François Autain, président - Généralement, c'est entre trois et cinq ans.

M. Jean-Claude Manuguerra - En juillet 2007, je me suis rendu à un congrès mondial intitulé « Options pour le contrôle de la grippe  », qui a lieu tous les quatre ans, auquel les produits Roche m'avaient invité à participer, sans rémunération personnelle. Je n'y suis resté que deux ou trois jours. Venant d'une autre destination, je n'ai profité que du billet de retour de la part de Roche, en billet de groupe.

Je pense qu'il n'y a rien d'autre.

Vous m'avez demandé ma position sur les travaux de cette commission. J'ai deux points de vue, celui du citoyen ou du partisan de la démocratie parlementaire respectant les prérogatives des assemblées en matière de création d'une commission d'enquête, et celui du président du CLCG. En tant que tel, je m'efforcerai de répondre du mieux possible aux questions que se pose la commission.

Je saisirai cette occasion pour expliquer le fonctionnement du CLCG, dégager autant que possible le rationnel, faire comprendre les avis qui ont été émis et aussi dissiper la suspicion - si c'est possible - qui plane autour de l'expertise, qui nous blesse très profondément au sein du Comité.

Ainsi que je l'ai fait lors d'une table ronde organisée par l'Office parlementaire d'évaluation des choix scientifiques et techniques, je déclare ma solidarité totale avec le Comité que je préside.

La grippe est un ennemi imprévisible ; c'est une maladie causée par des virus. Je suis virologiste ; c'est donc un angle qui m'intéresse particulièrement. Ces virus sont doués d'une grande plasticité génétique, source d'innovation naturelle permanente. La grippe frappe plus ou moins tous les ans lors d'épidémies saisonnières.

Elle marque aussi de manière plus spectaculaire les siècles par des pandémies dont l'ampleur et la sévérité varient grandement et sans qu'aucune ne ressemble jamais à une autre.

La grippe constitue donc un véritable fléau de santé publique, à tel point qu'un réseau mondial a été constitué deux ans avant que l'OMS elle-même ne soit créée, en 1948, pour surveiller cette maladie.

Depuis la création de ce réseau de surveillance mondiale, le monde a affronté deux pandémies, celle de 1957, avec deux à quatre millions de morts, puis celle de Hong Kong, en 1968, avec un à deux millions de victimes.

Dans les deux cas, le vaccin est arrivé trop tard et les morts ont laissé un souvenir amer s'agissant d'une maladie à prévention vaccinale.

L'idée qui est développée depuis plus d'une dizaine d'années est qu'il n'est pas inéluctable que nous subissions les épidémies sans les anticiper, sans essayer d'amoindrir leur impact, voire de les prévenir. C'est toute l'idée des plans de lutte dans la première version de l'OMS datant de 1999 et celle de l'ancêtre du plan français de 1995.

Les plans globaux ou nationaux ont bien sûr évolué pour tenir compte des nouvelles caractéristiques de la menace, des nouveaux moyens de lutte. L'influence de la grippe aviaire, avec son taux de létalité énorme de 60 %, a été prépondérante dans la préparation, notamment dans l'élaboration des stocks d'antiviraux et de masques - constitués largement avant le début de la pandémie de 2009 - dès 2007 me semble-t-il.

Les plans ont des boîtes à outils à utiliser en fonction de la situation. Tout d'abord, la pandémie a été asynchrone dans l'hémisphère Nord et l'hémisphère Sud mais aussi en Europe. La densité du phénomène n'a pas été la même partout et il faut, lorsqu'on compare les recommandations de l'OMS à celle des différents pays, comprendre que celles de l'OMS s'adressent de façon globale à l'ensemble de ses 193 Etats membres et doivent donc être adaptées en fonction de l'état sanitaire des pays et de leur développement.

En France, en 1995, une cellule de lutte contre la grippe a été mise en place ; elle s'est réunie pour la première fois en juillet 1995 suivant les recommandations d'un groupe de travail multidisciplinaire qui, à la demande du directeur général de la santé de l'époque, avait élaboré des stratégies de prévention et de contrôle des épidémies de grippe en France.

Cette cellule, depuis le départ, est coordonnée par la direction générale de la santé (DGS) et avait reçu pour mission de conseiller celle-ci sur les moyens à mettre en oeuvre face à une épidémie de grippe en France. Elle s'est réunie depuis 1995 à intervalles réguliers et a été mobilisée lors d'épisodes d'épidémies spécifiques : la « grippe du poulet » de 1997-1998, le virus saisonnier H3N2 en 2000 et le SRAS - Syndrome respiratoire aigu sévère -, de manière plutôt efficace et en bonne articulation avec l'OMS.

Depuis cette date, la cellule de lutte contre la grippe a continué à jouer son rôle d'expertise sur les mesures à mettre en oeuvre pour contrôler et réduire l'impact d'une épidémie de grippe ou d'une pandémie grippale. Il lui revenait, à partir des données scientifiques disponibles, d'aider à la définition des stratégies de prévention, de thérapeutique et de prophylaxie médicamenteuse.

La cellule était composée, depuis 2003, de membres représentant le Conseil supérieur d'hygiène publique de France - devenu en 2007 le Haut Conseil de la santé publique -, le Comité technique des vaccinations (CTV), l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS), l'Institut de veille sanitaire (InVS), des directeurs des centres nationaux de référence des virus grippaux et des représentants de réseaux de médecins généralistes et pédiatres - le réseau « Sentinelles » et le réseau des groupes régionaux d'observation de la grippe (GROG) - ainsi que de personnalités qualifiées.

Je suis devenu président de la cellule le 1er janvier 2003 ; M. Lucien Abenhaïm était alors directeur général de la santé. La cellule fonctionnait comme un groupe de travail du Conseil supérieur d'hygiène publique de France non permanent. C'est ce qui explique en partie la raison pour laquelle nous n'avons pas continué à être un groupe de travail du Haut Conseil lorsqu'il a été créé.

Par ailleurs, en avril 2006, la DGS a mandaté un groupe d'experts composé de membres du Conseil supérieur d'hygiène publique de France, du Comité technique des vaccinations et de la cellule de lutte contre la grippe afin d'assurer le développement des vaccins prépandémiques et pandémiques A (H5N1) par les différents laboratoires pharmaceutiques producteurs de vaccins contre la grippe.

L'OMS, comme l'Union européenne, insistaient dans leurs recommandations sur la nécessité que les Etats membres se dotent d'un groupe national d'experts dédiés à la pandémie grippale.

Tout n'a pas été linéaire. Jusqu'au début de l'année 2007, il n'existait aucun texte affirmant l'existence de la cellule de lutte contre la grippe ou du groupe d'experts chargés de l'audition des laboratoires pharmaceutiques producteurs de vaccins contre la grippe, d'où le décret procédant à la création du Comité.

Durant un an et demi, nous avons fonctionné en apesanteur. Nous nous sommes réunis une fois par mois, nous avons remis des documents à la DGS. Quand le Conseil supérieur d'hygiène publique de France existait, nous faisions valider nos travaux par le Haut Conseil. Dans le cas présent, nous n'avions pas à le faire. Il a donc fallu officialiser à nouveau le Comité.

Le décret du 25 juillet 2008 et sa version consolidée de septembre 2009 ont procédé à la création du CLCG dont les missions reprennent à la fois celles de la cellule de lutte contre la grippe et du groupe d'experts chargés de l'audition des laboratoires pharmaceutiques.

J'ai personnellement remis des déclarations publiques d'intérêts au Conseil supérieur de l'hygiène publique de France ; je l'ai fait à nouveau lorsque le Comité a été créé officiellement.

M. François Autain, président - Lorsque ce Comité a été constitué, vous avez donc immédiatement fait part de vos liens d'intérêts.

M. Jean-Claude Manuguerra - Personnellement, non...

M. François Autain, président - Le public n'en a eu connaissance qu'en novembre 2009. Que s'est-il passé entre juillet et novembre 2009 ?

Madame la ministre, que j'ai interrogée sur ce sujet, m'a indiqué avoir immédiatement demandé aux membres du Comité de se mettre en conformité avec la loi. Sa déposition étant sous serment, je la crois. Vous ne pouvez donc que me confirmer qu'elle vous a donc sollicité dès 2008 pour vous demander de rendre publiques vos déclarations d'intérêts. C'est bien la vérité ?

M. Jean-Claude Manuguerra - Tout n'est pas aussi linéaire...

M. François Autain, président - Rien ne l'est dans cette affaire, je l'ai bien compris !

Je croyais que cela allait s'arrêter en 2008 mais l'absence de linéarité semble se poursuivre.

M. Jean-Claude Manuguerra - Le problème est qu'après 2008, on est entré dans la pandémie.

Je pense que les déclarations publiques d'intérêts ne constituaient alors pas la priorité des experts, ni du ministère.

M. François Autain, président - Les membres du Comité n'ont donc pas répondu à la sollicitation du ministre qui leur demandait de publier leurs liens d'intérêts.

M. Jean-Claude Manuguerra - Certaines personnes avaient déjà réalisé des déclarations publiques d'intérêts du fait de leur appartenance à d'autres instances.

Pour ce qui me concerne, la déclaration que j'avais faite en 2008 pour le Conseil supérieur ne nécessitait pas de modifications et celle-ci a été réutilisée. Il en a été de même pour la plupart des autres personnes faisant partie d'autres comités ou d'autres agences.

M. François Autain, président - Je comprends mais la loi oblige, dès qu'un comité est créé, que ses membres rendent publics leurs liens d'intérêts.

L'article L. 1451-1 du code de la santé publique dispose que les membres des commissions et conseils siégeant auprès des ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale, à l'occasion de leur nomination ou de leur entrée en fonction, adressent aux ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale une déclaration mentionnant leurs liens directs ou indirects avec les entreprises, établissements ou organismes dont les dossiers pourraient être soumis à l'instance dans laquelle ils siègent, ainsi qu'avec les sociétés ou organismes de conseil intervenant dans ces secteurs. Cette déclaration est rendue publique et est actualisée à leur initiative dès qu'une modification intervient concernant ces liens ou que de nouveaux liens sont noués.

Il n'est pas indiqué que l'on est exempté de cette disposition en cas de pandémie. Il est évident que cela n'a pas été fait. Si tel avait été le cas, on aurait pu immédiatement savoir s'il existait ou non des liens d'intérêts entre tel et tel membre du Comité et tel ou tel laboratoire.

Or ce Comité a été créé en 2008 et la loi à laquelle je fais référence est de 2002. Elle s'appliquait donc en 2008 et vous n'avez pas répondu à la sollicitation de votre ministre, ce qui est encore plus grave.

M. Jean-Claude Manuguerra - On peut jouer sur les mots...

M. François Autain, président - Je ne joue pas sur les mots ! J'ai demandé à Madame la ministre si elle avait rappelé l'existence de ce texte aux différents intéressés. Elle m'a répondu par l'affirmative. Pourquoi sommes-nous donc restés plus d'un an sans que la loi soit appliquée ?

Vous invoquez la pandémie mais elle ne constitue pas pour moi une raison valable !

M. Jean-Claude Manuguerra - Le CLCG s'est mis en place après les nominations de juillet 2008. Fin 2008, quinze déclarations publiques d'intérêts (DPI) sur dix-sept étaient déposées...

M. François Autain, président - Où étaient-elles déposées ?

M. Jean-Claude Manuguerra - Devant les différentes instances.

M. François Autain, président - De quelles instances s'agit-il ?

M. Jean-Claude Manuguerra - Le Haut Conseil de la santé publique pour certains, où les déclarations des membres du CTV ont été déposées.

Lorsque le décret est paru, nous n'avions pas de règlement intérieur ; or, l'article 5 du règlement intérieur du Comité signalait l'obligation de procéder à une DPI mais nous n'avions pas de formulaires. Nous avons donc adopté ceux du Haut conseil de la santé publique.

La relance de la procédure prévue au printemps a ensuite été retardée par l'arrivée de la pandémie grippale.

M. François Autain, président - Vous n'aviez pas besoin de règlement intérieur pour appliquer ce décret !

M. Jean-Claude Manuguerra - Je ne suis pas spécialiste de la loi même si, en tant que citoyen, je suis censé ne pas l'ignorer...

M. François Autain, président - Le ministre vous l'avait rappelée !

M. Jean-Claude Manuguerra - Sur quel intervalle de temps déposer une DPI ?

M. François Autain, président - C'est codifié !

M. Jean-Claude Manuguerra - Je ne connaissais personnellement que celle que j'ai faite pour l'AFSSAPS qui est très différente. On ne demande d'y indiquer que des liens répétés. Quel type de contrat doit-on donc déclarer, sur combien de temps ? Pour déclarer ses impôts, il existe un formulaire. S'agissant de la DPI, nous n'en avions pas !

M. François Autain, président - Avant de procéder à celle-ci, vous avez donc voulu établir un formulaire, est-ce bien cela ?

M. Jean-Claude Manuguerra - Oui. Les premières déclarations ont donc utilisé les formulaires d'autres comités, notamment du Haut Comité de la santé publique ou du Comité technique des vaccinations.

M. François Autain, président - Pourquoi celui-ci ne vous convenait-il pas ?

M. Jean-Claude Manuguerra - Non, car il n'était adapté qu'aux industries du vaccin et non à celles du médicament.

M. François Autain, président - Il existe des laboratoires qui ne fabriquent pas que des vaccins.

M. Jean-Claude Manuguerra - Nous sommes des experts et non des spécialistes de la loi. Nous l'appliquons...

M. François Autain, président - En l'occurrence, elle n'a pas été appliquée !

M. Jean-Claude Manuguerra - C'est à l'administration de faire appliquer la loi ! Or, l'administration fonctionne avec des dates limites et des formulaires. On ne peut remplir une DPI sans formulaire. Comment faire ?

M. François Autain, président - Vous avez cité l'exemple du Haut Conseil de la santé publique, du Comité technique des vaccinations, de l'AFSSAPS. Il y a des tas d'exemples. En une journée maximum, on établit un formulaire et en une semaine, tout le monde peut avoir déclaré ses liens d'intérêts. Or, il a fallu attendre novembre 2009...

M. Jean-Claude Manuguerra - Quinze DPI étaient déjà déposées au printemps 2009 !

Expert, ce n'est pas un métier à temps complet. Lorsqu'une institution est « formatée », les experts sont « formatés » et répondent comme il faut. Ce n'est pas aux experts d'organiser les DPI. Leur devoir est de remplir ce qu'on leur demande dans un format prédéfini.

M. François Autain, président - Vous reconnaissez donc que Mme la ministre a bien attiré votre attention, lorsque vous avez été nommé, sur l'existence de cette législation et sur le fait que vous deviez faire connaître vos liens d'intérêts le plus rapidement possible ? Vous ne le niez pas ?

M. Jean-Claude Manuguerra - Absolument pas !

M. François Autain, président - Vous avez donc attendu pour le faire un certain nombre de mois, le temps nécessaire pour vous d'établir un formulaire qui vous permette enfin de pouvoir codifier ces liens d'intérêts ?

M. Jean-Claude Manuguerra - C'est cela sans l'être.

M. François Autain, président - Croyez-moi, je n'essaye pas de vous blesser mais de savoir pourquoi la loi n'est pas appliquée.

M. Jean-Claude Manuguerra - Les questions que vous posez ne sont pas blessantes. C'est la suspicion qui peut l'être.

M. François Autain, président - Si vous ne voulez pas que l'on vous suspecte, il faut être transparent ! Quelle honte y a-t-il à avoir des liens avec un laboratoire ? Au contraire !

M. Jean-Claude Manuguerra - Encore une fois, ce n'est pas à nous d'administrer la DPI, ni de juger s'il existe ou non un conflit d'intérêts.

M. François Autain, président - Lors de votre nomination, avez-vous adressé une lettre à votre ministre en lui indiquant vos liens d'intérêts, comme elle vous l'avait demandé ?

M. Jean-Claude Manuguerra - Au moment de ma nomination, il n'y avait pas de liens d'intérêts supplémentaires par rapport à la déclaration que j'avais faite en tant que membre du groupe de travail du Haut Conseil de la santé publique.

M. François Autain, président - Et pour les autres membres du Comité ?

M. Jean-Claude Manuguerra - Les autres membres avaient des fonctions différentes.

M. François Autain, président - Leur avez-vous dit qu'il fallait qu'ils fassent état de leurs liens d'intérêts ?

M. Jean-Claude Manuguerra - Je ne pense pas que ce soit à moi de le faire mais à l'administration.

M. François Autain, président - C'est donc une défaillance de la DGS qui explique ce retard dans la publication des liens d'intérêts des membres du CLCG ?

M. Jean-Claude Manuguerra - Ceci résulte effectivement d'une absence de gestion des DPI pour le CLCG.

M. François Autain, président - C'est donc le directeur et non la ministre !

M. Jean-Claude Manuguerra - Je ne sais à quel niveau se situent les responsabilités. Je ne suis pas spécialiste des arcanes ministériels.

Les experts ne sont pas là pour organiser la gestion des DPI ; on ne peut les inventer. On a beaucoup travaillé après 2009. La rédaction de notre règlement intérieur et son approbation par l'ensemble du groupe ont pris un certain temps. Pour ce qui est des DPI, je ne puis en dire davantage. Si on nous demande quelque chose, nous l'appliquons.

En France, les missions du CLCG sont d'apporter au ministre, au travers de la DGS, l'expertise collective, médicale et scientifique sur l'ensemble des mesures à mettre en place pour contrôler et réduire l'impact d'une épidémie de grippe ou d'une pandémie grippale.

Même si les procédures ont évoluées au cours du temps, jusqu'à ce jour, les avis du CLCG ont toujours obtenu le consensus de ses membres.

L'expertise collective est atteinte après une discussion collégiale et franche d'où doit se dégager la meilleure solution. Elle n'est pas définie comme l'addition d'expertises mais a une dimension de plus.

Je dois également préciser que lorsque les avis du CLCG ont porté sur les vaccins et la vaccination, le CLCG a fonctionné en tant que groupe de travail du CTV qui a élaboré les recommandations à partir des avis du CLCG. Lorsque j'ai rapporté l'avis du CLCG au CTV, on m'a demandé de remplir une DIP.

Une fois les recommandations entérinées par le CTV, celles-ci sont reprises par la commission spécialisée « maladies transmissibles » du HCSP qui entérine définitivement ces avis.

Trois comités successifs sont donc nécessaires pour parvenir à l'avis du HCSP.

Ce fonctionnement est une indication selon laquelle les avis du CLCG ne sont pas le fruit d'influences extérieures de la part des laboratoires. Je rappelle que la moitié des membres du CLCG représentent des agences ou institutions publiques - InVS, AFSSAPS, DGS, service de santé des armées, centres nationaux de référence.

A aucun moment ces membres de droit n'ont fait part d'un quelconque désaccord. Je ne vois pas comment une influence aurait pu être exercée sur l'ensemble de ces experts aux origines différentes et qui ne sont pas nommés de la même façon.

M. François Autain, président - Je ne vous ai pas accusé d'une quelconque influence ni prétendu que tel ou tel organisme pouvait en avoir sur le Comité. J'ai simplement dit que la loi n'avait pas été appliquée.

M. Jean-Claude Manuguerra - J'ai d'ailleurs répondu que je pensais que la loi devait être appliquée avec rigueur.

Entre le 25 avril 2009, le lendemain de l'alerte pandémique lancée par l'OMS, et le 31 janvier 2010, le CLCG, l'AFSSAPS, le HCSP et l'InVS ont émis 114 avis ; 43 proviennent du CLCG. Le CLCG a rendu environ un avis écrit et validé par les membres tous les six jours et demi et, sur les 150 premiers jours entre mai et juin, week-ends et jours fériés compris, un avis tous les cinq jours.

Les réunions étaient téléphoniques ou physiques selon le cas et duraient entre une heure et demie et deux heures. C'est une charge de travail considérable pour des experts comme nous. Personnellement, je devais gérer un laboratoire recevant nuit et jour des prélèvements et travaillant en tandem avec le Centre de référence pour réaliser les premiers examens. On a dit que le virus n'était pas nouveau. Il l'était assez pour nous poser des problèmes de diagnostic assez importants !

Après avril 2009, l'intensité a été telle que nous avons été très occupés. J'insiste également pour dire que mes collègues ont été extrêmement disponibles.

L'épidémie de grippe A (H1N1)v était-elle une pandémie ? La réponse découle des définitions des phases du plan de l'OMS dans sa version 2009 ; cette version date de début avril, juste avant le début de la pandémie. La nouvelle version du plan de l'OMS a été adoptée après deux ans de travail qui ont impliqué environ 135 scientifiques et 48 pays, avec une phase de discussions sur Internet qui a recueilli 600 réponses.

L'OMS a fonctionné avec différents groupes de conseils et d'experts qui ont des finalités quelque peu différentes, d'une part le Comité d'urgence de pandémie grippale - pour ma part, je n'ai pas compris pourquoi la liste de ses membres n'était pas connue...

M. François Autain, président - Pourquoi n'a-t-on pas eu plus d'informations ?

M. Jean-Claude Manuguerra - On devrait en effet en avoir plus. On trouve, par ailleurs, parmi ces groupes d'experts, le SAGE, un groupe d'experts de la vaccination mais non de la grippe, le réseau global de surveillance de la grippe et les centres mondiaux de l'OMS. Depuis septembre, il existe un nouveau comité qui comprend 11 membres, dont je fais partie, le conseil scientifique et technique auprès du programme global « grippe ». Les membres en sont connus.

Ces comités d'experts pondèrent éventuellement les directions prises par l'OMS. Il y a là différents groupes et je ne vois pas comment les experts de l'OMS pourraient être manipulés.

Je pense que le flou de mes réponses à vos questions précises sur les DPI vient du fait que le CLCG a été dans l'expectative durant un certain temps, à la suite de la disparition du Conseil supérieur de l'hygiène publique de France.

M. François Autain, président - La parole est au rapporteur.

M. Alain Milon, rapporteur - Pourriez-vous nous expliquer le rôle du Comité de lutte contre la grippe que vous présidez dans la préparation de la stratégie gouvernementale de lutte contre la grippe A (H1N1)v ? Comment s'est articulé le travail du CLCG avec les travaux du Haut Conseil de la santé publique ? Quelles étaient les instances susceptibles de saisir le CLCG de questions concernant la grippe ? Un ou plusieurs des membres du CLCG ont-ils été amenés à participer aux travaux des autres instances d'expertise ou des agences sanitaires sur la grippe ? Quels sont les liens entre le CLCG et les groupes d'experts de l'OMS ?

M. Jean-Claude Manuguerra - Le CLCG, depuis sa création, a obligation de rédiger un rapport annuel. Nous en avons donc rédigé un pour 2008/2009.

M. François Autain, président - Pouvez-vous nous le communiquer ?

M. Jean-Claude Manuguerra - Bien sûr, je vous le laisserai et vous enverrai même une version électronique.

Il présente la phase pré-pandémique et post-pandémique. On voit comment s'articule l'audition des laboratoires. A chaque fois, des recommandations sont émises. Généralement, une partie concernait directement les recommandations vaccinales. Par exemple, existe-t-il des populations plus vulnérables à vacciner en premier ? Quel est l'ordre de priorité de vaccination de ces populations d'un point de vue médical et scientifique ? Ce sont là des questions purement médicales que nous traitions en tant que groupe de travail du CTV, qui rapportait ensuite devant le HCSP. Nous avions dans le Comité même des membres du CTV et du HCSP, de manière à fluidifier l'information et à faire en sorte que tout puisse fonctionner normalement.

Cette partie s'achevait sous forme d'un avis public au HCSP qui pouvait servir de base aux décisions prises par les pouvoirs publics.

M. François Autain, président - Votre avis, lui, n'était pas public ?

M. Jean-Claude Manuguerra - Non. Statutairement, nous sommes rattachés à la DGS. J'ai posé la question de savoir pourquoi nous ne constiturions pas un groupe de travail comme par le passé. Cela aurait résolu tous les problèmes. On nous avait dit au départ que le HCSP, au moment de sa constitution, ne souhaitait pas intégrer la cellule de lutte contre la grippe, dont le rythme d'expertise n'était pas compatible avec celui des réunions du HCSP.

Or, en matière de grippe, les choses évoluent de semaine en semaine et parfois de jour en jour.

Nous avons cependant essayé de garder une certaine cohérence. Tout ce qui touchait à la vaccination devenait public au travers des autres comités.

Par ailleurs, les questions portant sur la qualité des vaccins relevaient plutôt du CLCG ; c'est pourquoi nous avons fusionné le groupe auditionnant les firmes et les autres. Nous avons travaillé de manière confidentielle, certaines conclusions du Comité faisant notamment ressortir le fait que certains vaccins n'étaient pas bons.

M. François Autain, président - Pourquoi est-ce resté confidentiel ?

M. Jean-Claude Manuguerra - Avant l'octroi de l'AMM, les dossiers n'étaient pas publics. Comme vous le savez, il est possible d'anticiper des commandes et des stratégies - ce qui a été fait dans différents pays, notamment aux Etats-Unis, avant que l'AMM ne soit donnée.

Nous avons dit clairement les choses mais cela n'a pu être officialisé, les laboratoires présentant des données qui n'étaient pas encore publiques. Un des laboratoires a ainsi eu de la chance qu'il s'agisse de H1N1 et non de H5N1, car il aurait été hors course.

On pouvait également nous poser la question de savoir, sur le plan médical, scientifique et éthique, par quel groupe commencer la vaccination et avec quels objectifs.

Il a toujours été clair pour le Comité que, s'il existait un vaccin efficace, il devait être proposé à tous ceux qui le souhaitaient mais, en cas de ressources limitées, on a parfois indiqué des priorités, qui ont été reprises par le HCSP.

Certaines personnes appartiennent effectivement à plusieurs comités. Dans le cadre du HCSP, nous constituions donc, pour ce qui est du seul vaccin, un groupe de travail du CTV.

M. François Autain, président - Qu'en est-il par rapport aux commissions sur les maladies transmissibles, la grippe étant une maladie transmissible ?

M. Jean-Claude Manuguerra - En effet, nous étions un groupe de travail et nous avions été mis de côté pour des questions liées davantage - je pense - au HCSP qu'au ministère au moment de la constitution de ce dernier.

Nous l'avons regretté car nous sommes restés dans l'expectative durant une bonne année.

M. François Autain, président - Ne pensez-vous pas que cette complexité peut nuire à l'efficacité du dispositif ?

M. Jean-Claude Manuguerra - Non, pas en ce qui concerne l'expertise. Je siège dans le Comité depuis 1995 ou 1996. Il existe peu de gens travaillant depuis longtemps sur le sujet. Le Comité reste donc le même depuis plusieurs années. Nous nous sommes toujours réunis, même lorsque nous n'existions pas - suivant en cela la recommandation de l'OMS - pour que l'expertise perdure et que le groupe soit opérationnel en cas de crise. On nous a ainsi sollicités même lorsque nous n'existions pas officiellement.

Qui saisit le CLCG ? Il peut être saisi par la DGS ou par le président du CTV. Le CLCG a aussi la capacité de s'autosaisir et nous avons utilisé cette possibilité plusieurs fois lorsque nous pensions que certaines questions qui ne nous étaient pas posées étaient importantes.

Les membres du CLCG participent-ils à d'autres agences ? Oui, plus ou moins bien et plus ou moins complètement. Le nombre de personnes travaillant sur la grippe en France est relativement limité. Les gens ayant des compétences dans différentes disciplines ne sont donc pas nombreux et les agences se tournent donc toujours un peu vers les mêmes. Un certain nombre de membres du CLCG sont, comme la directrice du centre de référence France Nord ou moi-même, également membres du groupe de travail sur l'influenza aviaire de l'Agence française de sécurité sanitaire des aliments (AFSSA). Nous travaillons dans ces groupes depuis le début sur la pandémie grippale et l'aspect zoonotique.

D'autres personnes sont experts pour le compte de l'AFSSAPS, qui est représentée en tant que telle dans le CLCG. Dans les agences, les DPI sont bien organisées.

M. Alain Milon, rapporteur - Quels sont les liens entre le CLCG et les groupes d'experts de l'OMS ?

M. Jean-Claude Manuguerra - Il n'y a pas de lien organique. L'OMS essaye à la fois de rassembler des compétences dans des disciplines qu'elle veut voir représentées dans ses comités, et de réaliser un dosage géopolitique des différentes régions où elle est présente. Les gens sont le plus souvent nommés en tant que personne et non représentant d'un Etat. On peut trouver certains membres du CLCG - mais assez peu - dans des comités de l'OMS mais à ma connaissance aucun dans le comité d'urgence.

M. Alain Milon, rapporteur - Lors de sa réunion du 5 mai, le CLCG a contesté les fondements de la déclaration faite deux jours auparavant par Nancy Cox, chef du département grippe du Center for Disease Control (CDC) américain, sur l'absence de marqueurs de virulence de la grippe espagnole chez le virus A (H1N1)v. Pour quelles raisons ? Votre mission au Mexique du 5 au 10 mai vous a-t-elle donné l'occasion de vous faire une opinion sur la virulence du virus A (H1N1)v ?

M. Jean-Claude Manuguerra - Mon rapport sur mon voyage au Mexique a en effet fait couler beaucoup d'encre...

M. François Autain, président - Nous avons été un peu déçus ! C'est un rapport « tiers mondiste » : vous alliez là-bas afin de voir si on ne pouvait pas les aider.

M. Jean-Claude Manuguerra - Vous avez une lecture qui n'est absolument pas celle de l'esprit dans lequel je l'ai écrit ! Le Mexique fait partie de l'initiative globale de sécurité sanitaire des pays du G7, plus Mexico. Les Etats-Unis, entourés du Canada et du Mexique, participent à un groupe de pays développés - même si le Mexique n'atteint pas le niveau des pays du G7 sur le plan de son développement.

L'intérêt du rapport ne réside pas dans la contradiction avec ce que dit Nancy Cox mais dans la préfiguration de ce que nous allions avoir en France, où nous avons été confrontés à peu près aux mêmes problèmes. Très vite, le nombre de cas augmente. On doit donc mettre en place un diagnostic dans des laboratoires extrêmement centralisés, comme le Laboratoire de diagnostic fédéral, et les capacités sont vite dépassées.

Lorsque le virus n'était pas encore arrivé aux Etats-Unis et au Canada, les Américains et les Canadiens ont apporté une grande aide. Quand le virus s'est développé chez eux, ils ont dû renoncer à traiter les échantillons mexicains. On ne savait pas non plus très bien ce qui se passait là-bas en termes de létalité du virus - et c'est d'ailleurs encore un mystère pour moi. Le virus n'était-il pas en train de se transformer ? L'OMS, à Genève, nous pressait d'analyser tous les virus. Or, il arrive un moment où l'on ne peut plus tous les analyser, ni quantifier le nombre de cas ou établir un diagnostic pour chaque cas.

On a connu le même problème en France ; c'est pourquoi on a arrêté les diagnostics systématiques et choisi de ne les réaliser que pour des raisons médicales - pour les femmes enceintes par exemple - ou de n'établir qu'une surveillance dans la population, comme le font les GROG en particulier, en prélevant des échantillons au hasard afin d'avoir une bonne représentativité de la situation.

Après le dépistage au cas par cas des premières infections suspectes, on a basculé dans une surveillance de population sur échantillons, comme pour la grippe saisonnière. Il ne s'agit pas bien entendu des mêmes outils. Pendant ce temps, nous avons connu une sorte d'angle mort durant lequel nous n'avons pas eu de données.

Le Mexique a connu de telles difficultés. Les Etats-Unis les ont abordées quand je m'y trouvais et il était clair qu'on allait connaître la même situation en France, ce qui n'a pas manqué de se produire.

M. François Autain, président - La grippe est prévisible !

M. Jean-Claude Manuguerra - Pas le virus ! Il ne s'agit pas de prévisions mais de scénarios probables. Les journaux ont affirmé qu'on ne savait pas déterminer le nombre de cas de grippes : on n'a jamais su le faire et c'est un important problème méthodologique pour la grippe saisonnière ! Ce n'est pas une maladie chronique. Cela dépend également beaucoup du système de santé ; c'est pourquoi on a aussi un certain nombre de données très disparates.

Il ne s'agit donc pas d'une mission « tiers mondiste », pour reprendre votre expression, car cela nous a également servi !

M. François Autain, président - Disons que j'ai été déçu !

M. Jean-Claude Manuguerra - J'ai en effet lu dans la presse que le rapport n'existait pas. Lorsqu'on me demande un rapport, c'est comme pour une analyse en laboratoire, le résultat s'adresse au patient et au prescripteur qui décident ensuite si le résultat doit être communiqué ou non à des tiers. Je ne pouvais donc le rendre public jusqu'à ce que le « prescripteur », pour poursuivre l'analogie, décide de le faire.

On a même prétendu que le rapport avait servi pour des commandes de vaccins : rien ne figure sur les vaccins. C'était beaucoup trop précoce.

M. Alain Milon, rapporteur - Lors de sa réunion du 10 mai, suite à une saisine urgente de la DGS, le Comité indique que la vaccination de l'ensemble de la population est recommandée uniquement pour la phase pré-pandémique. Il est fait mention de la possibilité d'une « mémoire éventuellement protectrice » chez les plus de 65 ans, en fonction de données publiées le 8 mai par le CDC et du fait qu'une vaccination partielle de la population est « suffisante pour obtenir une réduction très significative de l'impact de la grippe ». Ces données pouvaient-elles justifier l'idée d'une vaccination partielle de la population si les vaccins étaient livrés après le début de la pandémie et donc une commande réduite de vaccins ?

M. Jean-Claude Manuguerra - La date du 10 mai concerne la vaccination contre la grippe saisonnière 2009/2010.

On s'est posé la question de savoir si on devait la décaler.

M. Alain Milon, rapporteur - Vous disiez pourtant qu'une vaccination partielle de la population était suffisante pour obtenir une réduction très significative de l'impact de la grippe...

M. Jean-Claude Manuguerra - Oui. On connaît les populations à risques ; contrairement à la grippe pandémique, où chaque individu entre 5 et 60 ans était concerné, la grippe saisonnière concerne les plus de 65 ans et les personnes atteintes de certaines affections de longue durée (ALD). La stratégie concernant la vaccination antigrippale réside dans la prévention des cas graves et de la mortalité. Ce n'est pas forcément celle concernant la pandémie.

M. Alain Milon, rapporteur - Les laboratoires proposent d'incorporer l'antigène du H1N1 dans le futur vaccin saisonnier. Est-ce une bonne solution dans la mesure où ces vaccinations concernent essentiellement les populations de 65 ans et plus, elles-mêmes immunisées contre le H1N1 ?

M. Jean-Claude Manuguerra - La vaccination antigrippale lors de la saison prochaine avec ou sans antigène pandémique fait partie d'une saisine que nous avons reçue. Nous en avons traité une première partie autour de la question de savoir si l'on continuait la vaccination actuelle, jusqu'à quand et si l'on devait s'attendre à une seconde vague. La réponse est que tant que le virus circule, il existe un bénéfice individuel en faveur de la vaccination H1N1 pandémique ; dès que le virus aura cessé de circuler, il n'y en aura plus et cela ne pourra plus fonctionner.

M. François Autain, président - Il circule toujours.

M. Jean-Claude Manuguerra - Oui mais à des niveaux négligeables.

M. François Autain, président - On ne vaccine donc plus ?

M. Jean-Claude Manuguerra - Non, plus en France, c'est pratiquement terminé.

M. François Autain, président - Pourtant les médecins peuvent maintenant vacciner.

M. Jean-Claude Manuguerra - Le vaccin est utilisable quand ils le veulent. C'est à eux de décider. Il peut aussi y avoir des gens qui se rendent dans l'hémisphère Sud. Mais on a estimé qu'il n'y aurait pas de deuxième vague cette année.

La seconde partie de la saisine portait donc sur le fait de savoir quoi faire. On a décidé d'attendre la réunion de l'OMS pour savoir si le virus a beaucoup évolué ou non et si l'on pouvait garder le même vaccin pour l'année prochaine. Le virus n'ayant pas beaucoup changé, les antigènes pourraient être réutilisés la saison prochaine.

Par ailleurs, est-ce un vaccin bivalent associé à l'antigène pandémique ou incorpore-t-on les trois en même temps ? Cela pose un problème et constitue l'objet d'une saisine sur laquelle nous devons réfléchir dans le cadre du HCSP, qui a diligenté sur ce sujet un groupe de travail qui comprend une partie du CLCG.

M. François Autain, président - On vient d'apprendre que l'OMS avait décidé d'inclure dans le vaccin contre la grippe saisonnière le H1N1.

M. Jean-Claude Manuguerra - La réunion de février devait statuer sur l'antigène à incorporer dans le vaccin. Le H5N1 ne circulant plus, c'est le H1N1 pandémique 2009 qui doit être inclus comme valence H1N1 ; or, si l'on inclut le H1N1 pandémique, ce sera dans des vaccins sans adjuvant. Il s'agira de l'inclure comme un virus devenu saisonnier mais on ne peut avoir de bivalent plus un H1N1 pandémique avec adjuvant, le vaccin bivalent n'ayant pas d'AMM. Le vaccin est trivalent ou monovalent pandémique.

M. François Autain, président - Quelle est la différence entre un H1N1v pandémique - celui ci semblant ne plus beaucoup varier - et un H1N1 saisonnier ?

M. Jean-Claude Manuguerra - Le virus A (H1N1)v est étonnamment stable.

M. François Autain, président - Il reste pandémique puisque l'on demeure toujours en phase 6 du plan « Pandémie grippale » de l'OMS.

M. Jean-Claude Manuguerra - Oui, pour l'instant.

M. François Autain, président - Vous allez cependant l'intégrer dans le vaccin saisonnier...

M. Jean-Claude Manuguerra - Le groupe de travail n'a pas encore travaillé sur ce sujet.

M. François Autain, président - C'est ce que l'OMS semble avoir dit...

M. Jean-Claude Manuguerra - L'OMS a dit que s'il existait un antigène à mettre dans un vaccin, ce serait celui du H1N1v.

M. François Autain, président - Les laboratoires y travaillent : ils sont en train de fabriquer les vaccins saisonniers avec cette souche ! Il perd donc automatiquement son caractère pandémique dès lors qu'on l'intègre dans le vaccin saisonnier !

M. Jean-Claude Manuguerra - Les vaccins sont pandémiques lors de l'introduction de ce nouveau virus dans l'espèce humaine.

M. François Autain, président - Ce nouveau virus H1N1v a pourtant frappé une population qui n'était pas naïve, les plus de 60 ans l'ayant déjà eu !

M. Jean-Claude Manuguerra - Les populations n'étaient pas complètement naïves ; l'immunité provenait d'un contact avec un lointain « parent » du H1N1 mais cette immunité n'était pas si forte. Les personnes âgées infectées mourraient autant que les jeunes.

M. François Autain, président - Mme Françoise Weber nous a confirmé que cette année nous ne craignions rien, étant donné la « clémence » du virus pour les personnes âgées.

M. Jean-Claude Manuguerra - Je ne serai pas aussi catégorique ; cela étant, ce ne sont pas les plus de 65 ans qui ont été prioritairement désignés pour la vaccination contre la grippe H1N1.

M. François Autain, président - En tout état de cause, il perd son caractère pandémique dès lors qu'il est intégré dans le vaccin saisonnier.

M. Jean-Claude Manuguerra - Non, le virus est pandémique lorsqu'il est nouveau pour la population humaine.

M. François Autain, président - Il n'était pas complètement nouveau !

M. Jean-Claude Manuguerra - Si ! Pasteur a bien montré que la génération spontanée n'existe pas. C'est le berceau de la microbiologie. Il ne peut y avoir de microbe qui naisse d'une génération spontanée. Il s'agit forcément de la « progéniture » d'un ou de plusieurs microbes. Mais il demeure nouveau en lui-même.

Pour ce qui est du virus auquel on a affaire, imaginez une équipe de huit gènes qui doivent collaborer, tout comme une équipe de football : certaines combinaisons peuvent donner des équipes de rêve en termes de coopération fonctionnelle ! C'est cette combinaison qui est nouvelle. On y trouve huit gènes dont un prépondérant pour l'antigène, le H1, composant que les personnes âgées ont déjà rencontré.

Mais tous les autres gènes du virus proviennent de virus animaux n'ayant pas circulé chez l'homme, mis à part un, peu important. Ce virus présentait donc les caractéristiques d'un virus nouveau. Un virus est généralement pandémique pendant les deux premières saisons, mais ayant connu un certain « succès », il devient ensuite saisonnier. Le H3N2 était ainsi pandémique en 1970 en France ; l'année d'après, il est devenu saisonnier. Depuis, il l'est resté.

M. François Autain, président - Pensez-vous, compte tenu du « succès » obtenu par le H1N1, que l'on ait des chances qu'il devienne saisonnier ?

M. Jean-Claude Manuguerra - Oui, car, comme les autres virus pandémiques, il a supplanté ses « compétiteurs ». Le virus H1N1 saisonnier ne circule plus.

M. François Autain, président - Va-t-il falloir vacciner tous les enfants dans ce cas ?

M. Jean-Claude Manuguerra - On ne sait pas tout ! La grippe apporte une grande leçon d'humilité...

M. François Autain, président - La commission d'enquête aussi !

M. Jean-Claude Manuguerra - Il s'agit d'une grande question. La physionomie des personnes atteintes de la grippe A et qui en sont mortes ne présentait pas la physionomie habituelle des décès dus à la grippe saisonnière. La saison à venir va-t-elle avoir un profil du type de celui de la grippe espagnole ou de celui de la grippe saisonnière ? La question reste ouverte.

C'est une des difficultés du groupe de travail qui doit statuer sur la stratégie à définir.

M. François Autain, président - Si jamais il devient saisonnier, la pandémie perdure donc ?

M. Jean-Claude Manuguerra - Non, il faudra un nouveau virus. Cette pandémie sera finie. Soit le virus s'installe définitivement et deviendra comme les autres, soit il ne s'implante pas et disparaîtra. La question n'est pas encore résolue par l'OMS.

M. Alain Milon, rapporteur - Dans sa réunion du 12 mai, le CLCG estime qu'un schéma vaccinal en deux doses ne serait pas aberrant. Pourquoi ?

M. Jean-Claude Manuguerra - L'idée du développement des vaccins et du suivi de celui-ci consistait à faire le constat qu'on allait être pris de cours quoi qu'il arrive. On n'espérait même pas avoir un vaccin pour lutter contre la pandémie ; le contraire aurait été miraculeux.

M. François Autain, président - Il n'a pas servi à grand chose !

M. Jean-Claude Manuguerra - On verra ! Toutes les études ne sont pas faites : il faudra revenir sur ce sujet.

M. François Autain, président - Vous allez peut-être me démontrer qu'il a servi à quelque chose - mais répondez déjà à la question du rapporteur...

M. Jean-Claude Manuguerra - L'idée était donc de développer des vaccins avec AMM sur le modèle du virus le plus probable, extrêmement dangereux, le H5N1.

La grosse difficulté résidait dans le fait que le H5N1 est un virus extrêmement peu immunogène ; le marqueur d'efficacité biologique que l'on utilise pour les vaccins ne satisfait absolument pas aux critères utilisés par l'Agence européenne du médicament. Il a donc fallu adopter une stratégie capable de développer assez d'anticorps. S'agissant du H5N1, seule l'utilisation d'adjuvants associés à deux vaccinations donnait une réponse suffisante pour l'obtention de l'AMM, l'avantage résidant dans le fait que l'adjuvant permettait d'élargir la palette de réponses au virus et de s'affranchir des variations qui perturbent beaucoup l'efficacité du vaccin classique.

Les vaccins ont obtenu leur AMM sur le schéma de deux doses avec adjuvant. Lorsque le H1N1 est apparu, on ne connaissait rien de ce virus et on était dans le schéma des vaccins « maquettes » dans lesquels on substitue l'antigène, toutes choses égales par ailleurs. On a testé l'efficacité de la séroconversion et les premiers essais utilisant le H1N1, avec ou sans adjuvant, ont commencé fin août 2009 - pour la plupart mi septembre. Les premiers résultats ont été connus entre mi-octobre et mi-novembre 2009.

Tant que l'on n'avait pas les résultats des essais cliniques sur l'efficacité du vaccin, on devait rester dans le cadre de l'AMM pour les vaccins « maquettes » avec adjuvants, soit deux doses. Lorsque les résultats sont arrivés, on a su qu'une dose suffisait dans la plupart des cas.

M. Alain Milon, rapporteur - Le 16 juin, le modèle de stratégie vaccinale élaboré par le CLCG indique qu'une vaccination commencée trente jours après le début de la pandémie n'a aucun impact sur l'évolution de celle-ci.

Le 23 juin, dans le compte rendu de l'avis soumis au CTV, il est fait mention de l'intérêt individuel que conserve la vaccination même après ce délai de trente jours.

Etant donné les incertitudes sur la protection offerte par le vaccin et le recours curatif aux antiviraux, quelle est la justification médicale de la mise à disposition de vaccins pour l'ensemble de la population si l'intérêt de la vaccination est individuel ?

M. François Autain, président - Très bonne question !

M. Jean-Claude Manuguerra - Il existait deux approches concernant le vaccin.

Les modèles que l'on a fait tourner - peu d'équipes sont capables de le faire et on bute là sur une difficulté de ressources - étaient ceux demandés par le CLCG à l'InVS et à l'INSERM pour le H5N1.

On avait estimé qu'il ne fallait pas vacciner avant la phase 4. Dans les dossiers d'AMM relatifs au H5N1, les modèles réalisés à la demande des autorités françaises démontraient qu'une vaccination suffisamment précoce, avec une efficacité vaccinale telle que celle présentée dans les dossiers d'AMM, on pouvait espérer en vaccinant d'abord les enfants avoir un impact sur le déroulement de l'épidémie en France.

On pouvait même espérer, avec une couverture suffisante, en vaccinant suffisamment tôt, endiguer une vague épidémique en France. C'est ce que l'on appelle la stratégie collective : comment empêcher la diffusion d'un virus grippal par une immunité collective ?

M. Alain Milon, rapporteur - Ne pensez-vous pas que l'on a plus endigué l'épidémie en fermant les écoles lorsqu'un ou deux enfants étaient malades ou en les laissant chez eux le temps nécessaire ? Cela n'a-t-il pas davantage joué que la vaccination ?

M. Jean-Claude Manuguerra - Cette stratégie ne peut fonctionner que si l'on vaccine avant le début de la pandémie - ce qui n'a pas été le cas.

M. François Autain, président - Je pense que l'on s'est trompé d'épidémie ! On a pris une grippe H1N1 pour une grippe H5N1 !

M. Jean-Claude Manuguerra - Le modèle existait déjà...

M. François Autain, président - On aurait peut-être pu faire preuve d'un peu d'imagination et revoir le plan ! Là, on a foncé...

M. Jean-Claude Manuguerra - Non, on n'a pas foncé : le 16 juin, on n'avait pas les éléments.

M. François Autain, président - Vous avez pourtant acheté 94 millions de vaccins !

M. Jean-Claude Manuguerra - Le CLCG n'achète rien ! Il donne des éléments sur des faits médicaux.

M. François Autain, président - On vous a bien demandé votre avis !

M. Jean-Claude Manuguerra - Comme je l'ai dit, notre avis a été donné en fonction des stratégies envisagées.

M. François Autain, président - Vous avez acheté des vaccins sans avoir défini la stratégie ni savoir ce que vous alliez en faire ?

M. Jean-Claude Manuguerra - Encore une fois, le CLCG n'achète pas de vaccins mais donne des pistes...

M. François Autain, président - Avez-vous donné un avis et conseillé d'acheter 94 millions de vaccins ? Aviez-vous alors une stratégie ?

J'ai l'impression - mais la commission d'enquête ne fait que débuter - que l'on a acheté ces vaccins sans savoir ce qu'on allait en faire !

M. Jean-Claude Manuguerra - Les avis du CLCG sur les vaccins ont été rendus publics par le HCSP. Pour ce qui est de la stratégie, la difficulté résidait dans la possibilité de cibler ceux qui avaient le plus de risques de développer un oedème aigu du poumon ou une détresse respiratoire aiguë.

M. François Autain, président - Les personnes âgées ne risquaient rien !

M. Jean-Claude Manuguerra - Il ne s'agit que de 20 % de la population.

M. François Autain, président - Ce n'est pas si mal !

M. Jean-Claude Manuguerra - Mais il reste 80 % à immuniser.

M. François Autain, président - C'est déjà moins que 100 % !

M. Jean-Claude Manuguerra - Je suis d'accord avec vous. En outre, on n'avait pas anticipé le fait que l'on pouvait éventuellement n'administrer qu'une seule dose mais on ne peut inventer des données qui n'existent pas.

M. Alain Milon, rapporteur - Le 5 mai, le CLCG avait décidé de créer un groupe de travail pour actualiser la fiche technique sur la stratégie et les modalités d'organisation de la vaccination. Ce groupe a-t-il rendu des travaux ? Quelles étaient ses conclusions ?

M. Jean-Claude Manuguerra - Nous n'intervenons que sur les modalités d'ordre médical ou scientifique : qui vaccine-t-on en premier ? Donne-t-on un vaccin adjuvanté à tout le monde ? A partir de quel âge peut-on le donner ?

En revanche, les modalités pratiques et logistiques de la vaccination ou du circuit de délivrance des antiviraux nous échappent complètement. Nous n'avons pas d'avis à émettre, étant totalement incompétents sur ces questions.

Si votre question est de savoir s'il faut des centres de vaccination ou recourir à des généralistes, celle-ci ne fait pas partie des compétences du CLCG.

M. Alain Milon, rapporteur - La question était de savoir si vous aviez recommandé 94 millions de doses ou non.

M. Jean-Claude Manuguerra - Nos propositions étaient fonction des ressources et de ce que l'on voulait faire. Nous avons toujours dit que si la chose était possible et si l'on disposait des ressources, le vaccin devait pouvoir être proposé à tous ceux qui le souhaitaient.

M. François Autain, président - Même s'il ne servait à rien ?

M. Jean-Claude Manuguerra - En mai et juin, bien malin qui pouvait dire ce qu'allait donner un nouveau virus !

M. François Autain, président - En septembre, vous aviez des informations sur ce qui se passait dans l'hémisphère Sud. Vous auriez pu corriger le tir !

M. Jean-Claude Manuguerra - L'hémisphère Sud n'avait pas encore eu le temps de mettre la vaccination en oeuvre...

M. François Autain, président - Sans vaccin, le taux de mortalité n'était tout de même pas énorme !

M. Jean-Claude Manuguerra - Cela dépend. Ce qui s'est passé en Argentine était un peu à l'image de ce qui s'était passé au Mexique. 20 % de la population vit au Sud de l'équateur, où les hivers ne sont pas aussi rigoureux que dans l'hémisphère Nord. Or, on sait que la mortalité associée à la grippe saisonnière vient également du fait que la morbidité est accrue par les surinfections bactériennes, qui connaissent un pic en hiver lorsque la saison est rigoureuse.

Le terrain où le virus peut rencontrer un accident génétique et muter dépend de la taille des populations virales, qui dépend elle-même de la taille des populations humaines qui peuvent être infectées. Or, si dans l'hémisphère Sud nous avions des données fiables - les systèmes de santé étant pour certains à peu près comparables à ceux des pays développés - la situation en Nouvelle-Zélande par exemple, qui compte 4 à 5 millions d'habitants dans un environnement assez dispersé, n'a rien à voir avec la population de Grande-Bretagne et ne correspond donc pas à l'image de ce qui se passe dans l'hémisphère Nord.

M. François Autain, président - Pourtant, les choses se sont à peu près déroulées de la même manière dans l'hémisphère Nord et dans l'hémisphère Sud !

M. Jean-Claude Manuguerra - Pas comme au Mexique, ni comme en Argentine !

M. François Autain, président - Malgré le vaccin !

M. Jean-Claude Manuguerra - Oui.

M. François Autain, président - A quoi a-t-il donc servi ?

M. Jean-Claude Manuguerra - Il faut faire des études. Je ne puis répondre à cette question.

M. Alain Milon, rapporteur - Vous avez recommandé la réactivation du réseau GROG. Vous semble-t-il avoir fonctionné efficacement pour l'élaboration de vos avis ?

M. Jean-Claude Manuguerra - La réactivation des réseaux était automatique à partir du moment où on arrêtait le passage obligatoire par le centre 15. Dès lors qu'on a recours à la médecine générale, il faut disposer d'un outil de surveillance : les réseaux de surveillance de généralistes et de pédiatres, notamment les GROG.

Leur réactivation permettait également d'obtenir une information sur la circulation du virus dans la population générale de manière à ajuster les recommandations d'utilisation des antiviraux.

M. François Autain, président - La parole est à présent aux commissaires.

Mme Marie-Christine Blandin - Vous avez dit que le débat sur le fait de savoir s'il valait mieux recourir à des centres de vaccination ou aux généralistes ne relevait pas des compétences du CLCG. Vous avez cependant indiqué que cela dépendait des ressources destinées à acquérir des vaccins. Vous avez donc une réflexion plus étendue que celle portant sur la stricte virologie.

Y a-t-il eu un débat au sein du CLCG sur la façon dont les Français recevaient les messages ? Aux Etats-Unis, on a assisté à un travail intense sur ce thème ; c'est pourquoi l'adjuvant n'a pas été ajouté. Les Etats-Unis ne sont pas opposés aux adjuvants. Ils savaient toutefois que la population n'en voulait pas et ont fait le choix de ne pas en ajouter. Or, les Etats-Unis comptent 15 % de vaccinés alors que nous n'en comptons que 8 % !

Avez-vous débattu de la façon dont les gens pouvaient accueillir le Thiomersal, par exemple ?

M. Jean-Claude Manuguerra - S'il existe des produits de santé dont on pense qu'ils puissent être utiles, on les recommande pour tout le monde si c'est possible. Si cela ne l'est pas, on procède par cercles concentriques. Nous ne sommes pas dans un monde virtuel et on sait bien qu'il peut exister des problèmes de ressources.

Pour ce qui est de l'aspect pratique, au départ, un plan d'experts a été présenté au Conseil supérieur de l'hygiène publique de France (CSHPF) le 27 juin 2003 malgré l'épidémie de SRAS. La date nous avait été imposée par la DGS de l'époque. Nous pensions alors que la grippe était avant tout une maladie de ville. C'est pourquoi ce plan était, dans cette version de 2003, beaucoup plus pragmatique et axé sur le recours à la médecine de ville.

Mais le plan était très conceptuel. Les autorités ayant besoin d'un plan plus opérationnel, il a été réécrit par le secrétariat général de la défense nationale et il a été décidé, pour des raisons d'organisation de l'Etat, de recourir aux centres 15. Les experts n'étaient pas d'accord avec cette décision. Nous avons donc ensuite dû travailler dans le cadre de cette organisation.

Par ailleurs, contrairement aux premières versions du plan, où le ministère de la santé assurait la manoeuvre jusqu'au moment où interviennent des questions de sécurité publique, le nouveau plan donne la priorité au ministère de l'intérieur. Cela a constitué un tournant considérable. Il faut donc également prendre en compte l'influence du ministère de l'intérieur sur les décisions de la logistique du plan pandémique et pas seulement celle du ministère de la santé.

Des débats ont effectivement pu avoir lieu entre nous. Certains médecins généralistes qui siègent dans le CLCG sont sensibilisés au problème. On a donc bien senti qu'il allait falloir basculer du centre 15 vers les médecins généralistes. On l'a évoqué mais on ne nous posait pas de questions sur l'organisation. On aurait pu s'en autosaisir, cela n'aurait rien changé !

M. Serge Lagauche - Avez-vous eu connaissance du moment à partir duquel les laboratoires ont été prêts à livrer les vaccins en nombre ?

D'après ce que nous a dit Madame la ministre, en juillet, au moment d'enclencher la commande ferme, les laboratoires ne prévoyaient pas une livraison avant mi-octobre ou fin octobre. Si la pandémie s'était développée entre temps, on aurait connu un certain retard. Je peux comprendre qu'on ait, pour commencer, prévu une double vaccination mais on connaît le comportement d'une population quant à sa volonté ou non de se faire vacciner. A-t-on porté à votre connaissance les chiffres de commandes éventuelles du nombre de vaccins, sachant qu'il existe un délai pour vacciner toute une population ? Vous a-t-on interrogés sur la fourchette qui vous paraissait plausible pour lutter contre la pandémie ? Pourquoi une telle quantité, sachant que l'on avait un fort pourcentage de chances de ne pouvoir matériellement les utiliser, faute de bras suffisants et de leur arrivée tardive en cas de pandémie ?

M. Jean-Claude Manuguerra - Une fois les décisions prises, il est difficile de les modifier car on ne peut aller dans un sens, puis dans l'autre. Les contrats ont été passés au début de l'été. En France, on a estimé pouvoir ralentir la pandémie par la fermeture des classes et autres mesures qui n'ont pas été prises ailleurs. Le démarrage a été plus tardif que dans d'autres pays. Je pense que ceci est dû aux mesures du plan français - mais on ne peut le prouver. Peut-être le pourra-t-on plus tard grâce à des études rétrospectives.

On pensait que la pandémie démarrerait de façon précoce et qu'on n'aurait pas de vaccins ; en revanche, on a constaté, lors de pandémies précédentes, notamment celle de la grippe espagnole, l'existence de deux vagues, la deuxième arrivant plusieurs semaines, voire plusieurs mois après.

On pouvait donc espérer que la première vague soit bénigne et peu importante et que cela nous laisserait le temps de vacciner la population en attendant une deuxième vague plus sévère. Il n'y avait toutefois aucun moyen de savoir si celle-ci aurait lieu. Comparaison n'est pas raison et on ne pouvait prévoir ce qui allait se passer réellement.

Pour ce qui est des capacités des laboratoires, tous les ans, pour la grippe saisonnière, des souches virales sont choisies à partir desquelles un vaccin est élaboré ; les variations de productivité, en fonction de la souche et des laboratoires, sont considérables.

Au début de la fabrication des vaccins, on a su indirectement, puis directement, que la production de la souche vaccinale utilisée par les grands laboratoires internationaux avait un rendement très peu élevé - entre un tiers et la moitié de ce qui était attendu. Sans augmentation de la productivité, le risque de ne pas honorer les délais prévus était réel.

On avait donc des doutes en juillet-août puis les choses se sont équilibrées mais on ne pouvait calibrer la réponse.

Jusqu'à ce que la vague - ou la vaguelette - pandémique diminue, on ne pouvait être sûr de rien. Le 25 novembre, on a détecté en Norvège un mutant qui avait des capacités de fixation dans les alvéoles et qui était associé aux cas les plus graves. Dès lors, on s'est dit qu'une mutation du virus était probable. Mais il s'est avéré qu'il s'agissait en fait de virus touchant des personnes immunodéprimées qui avaient développé ces mutations. Le virus n'avait pas eu le temps d'entamer une transmission d'homme à homme. Nous étions le 25 novembre : à n'importe quel moment, la situation pouvait donc déraper.

M. François Autain, président - Pourquoi a-t-on décidé, fin janvier, d'interrompre la vaccination dans les centres de vaccination alors qu'on n'était pas sûr qu'il n'y aurait pas de deuxième vague ?

L'un de vos collègues m'a dit que fin avril, il était impossible de savoir s'il n'y aurait pas de deuxième vague. Fin mars, il n'y en avait toujours pas !

M. Jean-Claude Manuguerra - Je suis ravi que l'on me pose la question de savoir si l'on n'a pas fait trop de vaccins parce qu'il n'y a pas eu beaucoup de morts ! Tant mieux s'il n'y en a pas eu !

M. François Autain, président - Ce n'est pas non plus parce qu'on a de l'argent qu'il faut le dépenser !

Je suis convaincu que s'il n'y avait pas eu de vaccin, les choses se seraient déroulées de la même façon. Le HCSP indique clairement que commencer la vaccination plus d'un mois après le début de la circulation active du virus ne sert à rien en termes de mesure barrière.

La protection individuelle apparaît donc comme le grand argument éthique : il fallait que tout le monde puisse se protéger, même si on n'en avait pas besoin. Le 12 octobre était la date choisie pour la vaccination des médecins : le moins que l'on puisse dire est qu'ils n'ont pas répondu en foule. Les taux ont été surévalués par Madame la ministre - sans doute au service de sa cause - mais ils sont de l'ordre de 4 à 10 %. C'est ridicule !

Le 12 novembre, on commence la vaccination générale mais on n'a commencé celle des enfants que le 25 novembre. Imaginons que l'on veuille protéger les enfants de moins de 9 ans : il faut deux doses à trois semaines d'intervalle. Ils seront immunisés biologiquement au mieux fin décembre, au moment où pratiquement la circulation active du virus est en train de faiblir au point qu'officiellement, le 14 janvier, l'InVS annonce la fin de la pandémie.

Quand on prend en compte ces considérations qui sont le résultat de la lecture attentive des avis du HCSP, ne peut-on estimer que cette vaccination n'a servi à rien ? La preuve en est que le taux de mortalité et le type de morbidité ne sont pas différents, malgré la vaccination, de ce que l'on a rencontré dans les pays de l'hémisphère Sud qui, eux, n'avaient pas accès - et pour cause - à la vaccination. C'est pourquoi on devrait tirer un certain nombre d'enseignements de cette situation !

Considérez-vous, comme Mme la ministre, n'avoir commis aucune erreur et, si c'était à refaire, le referiez-vous sans tirer aucun enseignement de la crise qui vient de se dérouler ?

On a actuellement affaire à des gens qui disent que c'est la faute du virus, qui a manipulé les experts et non la faute des experts ! Ne peut-on essayer de voir si les mesures qui ont été prises n'étaient pas disproportionnées par rapport à la menace ? La menace n'a-t-elle pas été surestimée ? N'était-il pas possible, en septembre, de la revoir à la baisse et d'en tirer les conséquences ?

La revente des vaccins aurait, par exemple, fort bien pu être envisagée avant, lorsqu'on a su qu'il ne fallait plus qu'une injection. Pourquoi conserver cette masse de vaccins qu'on a été obligé de chercher à revendre en vain ?

Toutes ces incohérences ne sont absolument pas mises en doute par ceux qui ont participé à l'élaboration de ces décisions. C'est ce qui me peine : je ne sens aucune trace de doute, sans même parler d'autocritique !

M. Jean-Claude Manuguerra - Avant de répondre, je voudrais dire que l'avis du HCSP sur cette question résulte de celui soumis par le CLCG au CTV, qui l'a transmis au HCSP. Tous ces avis ont été élaborés par nous-mêmes mais ne sont pas présentés comme tels puisque nous n'existons pas pour l'extérieur. Il n'y a donc pas d'opposition entre les comités sur ce sujet.

Je pense en effet qu'il va falloir en tirer des leçons mais de manière constructive, en évitant les excès. L'OMS a déjà entamé, avant les polémiques, toute une réflexion sur la question de savoir ce qui n'a pas fonctionné, ce qui n'a pas été bien fait.

L'hémisphère Sud n'a pas connu de vraie saison et, pour l'instant, cela ne change donc pas grand chose.

Pour ce qui concerne les leçons à en tirer, chacun va devoir faire son autocritique, sans flagellation excessive malgré tout. Je pense qu'il ne va pas falloir non plus se précipiter sur les conclusions. Il existe un certain nombre de données dont nous ne disposons pas encore qui vont nous y aider.

Une étude à l'échelle européenne portant sur l'efficacité vaccinale, pilotée par le Centre européen pour la prévention et le contrôle des maladies, devrait nous permettre d'obtenir des informations.

Il va également falloir s'appuyer les uns sur les autres pour collecter ces données. Le groupe de sécurité sanitaire des pays du G7, plus Mexico, travaille déjà sur les leçons à tirer de la gestion de la grippe A (H1N1), comme la nécessité d'une gradation des réponses en fonction de la sévérité du virus.

M. François Autain, président - La grippe n'est pas le seul fléau de santé publique ! Il en existe d'autres et il faut essayer d'évaluer la menace le plus correctement possible. Lorsqu'on s'est trompé, il ne faut pas hésiter à la revoir à la baisse. Je pense qu'il était possible de le faire en septembre avec les données à notre disposition, sans prendre de risques extraordinaires vis-à-vis de la population. C'est ce que je reproche aux experts qui ont conseillé le ministère.

Certes, le ministère ne vous a sans doute pas incités à verser dans l'optimisme puisqu'on essayait de paniquer les Français - en vain d'ailleurs puisqu'ils se sont montrés très sages et se sont très peu fait vacciner. Finalement, ce sont eux qui ont apprécié correctement le risque en se transformant en experts citoyens.

J'admire les experts virologues, qui fabriquent les vaccins mais il y a aussi ceux qui sont sur le terrain - les généralistes, les cliniciens, les sociologues. On n'en a pas entendu parler. Or, je pense qu'ils ont un rôle à jouer dans ce domaine. J'espère que ce qui vient de se passer nous permettra d'adopter une position plus mesurée vis-à-vis d'une pandémie.

On a déploré trois pandémies au XXe siècle. Je reconnais que les choses sont mal parties pour qu'on n'en ait que trois au XXIe siècle mais elles sont de moins en moins meurtrières. C'est un sujet de satisfaction. La grippe de 1918 a été particulièrement meurtrière, la suivante beaucoup moins et la dernière encore moins - sans parler du SRAS, H5N1 et H1N1, qui relèvent plus des fantasmes que de véritables pandémies !

Ce sont là des considérations d'ordre philosophique ou sociologique mais il faut parfois redescendre sur terre et faire preuve de réalisme. Lorsqu'on se trompe, il ne faut pas avoir peur de le reconnaître. Tout le monde peut commettre des erreurs !

M. Jean-Claude Manuguerra - Les experts sont prêts à reconnaître lorsqu'ils se trompent mais il faut mesurer les mots. On ne peut parler d'« experts citoyens » ! En France, l'adhésion à la vaccination a varié en fonction de l'imminence du danger. Tant qu'il n'y a pas eu de morts en France, les centres de vaccination sont restés vides ; lorsqu'un jeune garçon de 6 ans ou un jeune adulte de 23 ans sont morts, les centres se sont remplis. On a même reproché aux préfets de ne pas en faire assez ! Si le risque s'était avéré, le Gouvernement ou l'administration auraient sans doute été critiqués pour ne pas avoir donné accès assez rapidement au vaccin.

Il est facile a posteriori de réécrire l'histoire. Le 25 novembre, un dérapage n'était pas impossible. Qu'aurait-on fait alors ? On aurait finalement réclamé les doses mais on n'aurait pas forcément eu gain de cause ! On ne peut changer sans arrêt de politique, ni dire que les gens qui se sont abstenus ont eu raison de le faire ou qu'il s'agissait d'« experts citoyens » !

M. François Autain, président - Vous n'avez pas idée des ravages que cette gestion de la crise a produits dans le jugement que porte la population sur la vaccination ! On a nourri les ligues anti-vaccinales et décrédibilisé la parole publique. Imaginez demain que le danger soit véritable : on ne vous croira plus ! C'est très grave à mon sens et c'est pourquoi il y a intérêt à reconnaître ses erreurs. On peut se demander pourquoi le scénario n'est pas celui prévu et reconnaître qu'on a peut-être eu tendance à exagérer. On doit se poser des questions et c'est pourquoi je vous demandais - il me semble que la réponse a été positive - si vous alliez tirer des enseignements de cette crise.

M. Jean-Claude Manuguerra - Un certain nombre d'enseignements relèvent de la communication. Il faut aussi que les citoyens acceptent des circonstances où l'Etat et la puissance publique ne seront pas à même de les protéger. Il faut en effet reconnaître que dans le cadre de scénario moyen, on ne pourra sauver tout le monde. C'est une question de balance bénéfices-risques. Je ne suis pas sûr que le message sur le fait que le danger zéro n'existe pas passe dans la population !

M. François Autain, président - Si vous criez au loup et que le loup n'est pas là, la fois suivante, on ne vous croira plus ! Avant de déclarer la prochaine pandémie, il faudra s'y prendre à deux fois et être sûr de son coup - d'autant que la pandémie dépend beaucoup de ce que veut en faire l'OMS, qui a la maîtrise de sa définition ! Elle en change d'ailleurs tous les deux ou trois ans, à tel point qu'on ne sait plus très bien où on en est aujourd'hui, ni la différence qui existe entre une pandémie ou une épidémie de grippe saisonnière. Il y a là des éclaircissements à apporter à la population car il existe actuellement une vague de scepticisme vis-à-vis de tout ce qui s'est passé, lourde de dangers pour l'avenir.

M. Jean-Claude Manuguerra - C'est aussi la première situation d'urgence sanitaire qui s'est appliquée depuis l'entrée en vigueur du Règlement sanitaire international, qui donne à la coordination internationale un aspect très important. Cela a également servi d'exercice international. Il faut donc apprivoiser ce nouveau règlement.

M. François Autain, président - Cela nous a coûté très cher !

M. Jean-Claude Manuguerra - Je pense qu'on pourra en tirer des leçons qui montreront que cela en valait la peine !

M. François Autain, président - Nous vous remercions infiniment de vous être livré à toutes nos questions. Vous y avez répondu avec beaucoup de franchise.

Audition de M. Bruno LINA,
directeur du Centre national de référence des virus de la grippe
pour le Sud de la France,
chef du laboratoire de virologie du CHU de Lyon
(mercredi 31 mars 2010)

M. François Autain, président - Nous accueillons aujourd'hui M. Bruno Lina, directeur du centre des virus de la grippe pour le Sud de la France, chef du laboratoire de virologie du CHU de Lyon.

Conformément aux termes de l'article 6 de l'ordonnance du 17 novembre 1958 relative au fonctionnement des assemblées parlementaires, M. Bruno Lina prête serment.

M. François Autain, président - Avant de passer à votre déclaration liminaire, je vous demanderai également, puisque cette audition est publique, que s'applique l'article L. 4113-13 du code de la santé publique, selon lequel vous devez nous faire connaître, si vous en avez, vos liens d'intérêts avec des entreprises produisant ou exploitant des produits de santé ou des organismes de conseil intervenant sur ces produits. Cela vaut non seulement pour une commission d'enquête mais pour toute intervention dans la presse, à la radio, à la télévision, etc.

Vous vous êtes beaucoup exprimé. C'est l'intérêt d'ailleurs de cette audition, car nous avons de la matière, ce qui n'est pas toujours le cas. A aucun moment je n'ai constaté que vous faisiez référence à ces liens, soit en disant que vous n'en aviez pas, soit en disant que vous en aviez, conformément à la loi de 2002, qui a été complétée par un décret paru en 2007. Cette loi s'applique depuis 2007. Or, j'ai constaté qu'en ce qui vous concerne, mais vous n'êtes pas le seul - vous êtes à peu près tous dans ce cas -, vous ne l'appliquiez pas. Pourquoi ? Est-ce parce que vous ne la connaissiez pas ou est-ce parce que vous estimiez qu'elle était inutile ? J'aimerais vous entendre sur ce point et sur le sujet qui nous intéresse, à savoir la gestion de cette épidémie de grippe.

Je vous propose de commencer l'audition par un exposé liminaire, puis de répondre aux questions de notre rapporteur M. Alain Milon, ici présent, ensuite à celles des commissaires, membres de la commission. Monsieur le professeur, vous avez la parole.

M. Bruno Lina - Je vais commencer par citer mes conflits d'intérêts.

M. François Autain, président - Il ne s'agit pas de conflits, mais de liens. Ce n'est pas la même chose.

M. Bruno Lina - Pour tout vous dire, j'étais ce matin à l'Institut de veille sanitaire (InVS) pour faire un exposé devant un certain nombre de personnes. Je viens de rallumer mon ordinateur parce que j'ai la liste. Elle a été affichée sur la première diapositive.

C'est, honnêtement, un changement de comportement, puisque je ne le faisais pas. Je le faisais sur demande, mais pas spontanément. Lors des discussions avec les médias, je ne le faisais pas, par méconnaissance de cette loi, ce qui n'est pas une réponse acceptable. Depuis qu'on me demande de le faire, je le fais. Sachez, monsieur le président, que les journalistes ne les donnent pas. J'ai gardé des mails et certains me répondent : « Je ne souhaite pas les mettre. »

Certains le font, d'autres disent qu'ils ne souhaitent pas le faire, parce qu'ils considèrent que le sujet n'est pas tout à fait en ligne avec ce qu'on pourrait imaginer comme étant des déclarations ou des conflits d'intérêts.

M. François Autain, président - Vous ne considérez pas cela comme blessant ou inquisitorial ? Un certain nombre de vos collègues se sont exprimés dans la presse, considérant qu'il y avait actuellement un acharnement, en raison sans doute d'un certain nombre de questions, du type de celles que je viens de vous poser ; que cela procédait d'un acharnement contre les experts.

M. Bruno Lina - Absolument pas, je n'ai pas le sentiment de recevoir des coups sur la tête parce qu'on me demande de citer les industriels avec lesquels j'ai des programmes de recherche.

M. François Autain, président - Ce n'est pas une honte, au contraire.

M. Bruno Lina - Il y a peut-être des clarifications à faire. Certains conflits d'intérêts sont liés au fait que des relations directes s'installent, qu'elles sont bipartites. D'autres relations sont plus compliquées : elles se font dans le cadre de programmes de recherche. Quand on fait un programme de recherche de type F8, on doit avoir un partenaire industriel. Ce partenaire apparaît-il comme faisant partie des conflits d'intérêts ou pas ?

M. François Autain, président - Nous n'allons pas prolonger le débat, mais j'estime qu'il est tout à fait normal qu'un chercheur travaille avec l'industrie pharmaceutique. Ce qui est plus contestable est que ce même chercheur soit celui qui conseille le Gouvernement sur les produits qui sont fabriqués par le laboratoire que ce chercheur conseille.

Je serais partisan qu'il existe une plus grande étanchéité entre le public et le privé. Ceci n'est pas votre faute. Comme vous le dites souvent : « Ce n'est pas moi qui ai demandé ». Ce n'est pas contre vous. Ces critiques sont beaucoup plus adressées contre le Gouvernement et les autorités sanitaires.

M. Bruno Lina - Je vais essayer de me présenter, car le panorama peut sembler complexe. Je suis PU-PH aux Hospices civils de Lyon en virologie. A ce titre, je dirige un laboratoire de virologie qui s'appelle le Laboratoire de virologie Est des Hospices civils de Lyon et emploie une trentaine de techniciens et une dizaine de biologistes. Dans ce service sont hébergés deux centres de référence : le Centre national de référence pour la grippe pour le Sud de la France et le Centre national de référence pour les entérovirus et les poliovirus. Ces deux centres nationaux de référence sont aussi des centres affiliés à l'Organisation mondiale de la santé (OMS), en tant que National Reference Centre et National Polio Laboratory. Ce qui m'amène, dans le cadre de ces activités de référence, et à l'OMS, à jouer un rôle au sein de l'OMS de Temporary Adviser pour des questions qui touchent à la grippe, aux entérovirus ou aux poliovirus.

A côté de cette activité hospitalière, j'ai une charge d'enseignement universitaire et je dirige aussi une unité de recherche CNRS (Centre national de la recherche scientifique), dont la thématique principale est la recherche sur la grippe et les pathogènes respiratoires. C'est une unité qui compte à peu près quarante-cinq à cinquante personnes, dont une dizaine de chercheurs statutaires.

Du fait de cette position, à la fois de chercheur, de référent grippe et de virologue, mes rôles d'expertise pour la fonction publique sont nombreux. Si on veut faire la liste des instituts français pour lesquels j'ai été amené à faire des expertises dans les cinq années passées, on peut citer l'Agence française de sécurité sanitaire et des produits de santé (AFSSAPS), l'Agence française de sécurité sanitaire de l'environnement et du travail (AFSSET), l'Agence française de sécurité sanitaire des aliments (AFSSA), l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (INSERM), l'Institut Pasteur, l'Agence nationale de la recherche (ANR), la Direction générale de la santé (DGS) et le ministère de la recherche.

Je joue le rôle d'expert aussi pour l'OMS, comme je vous l'ai expliqué, dans le cadre d'activités de référence : pour la National Institutes of Health (NIH) aux Etats-Unis pour toutes les questions qui touchent à la grippe ; pour les Pays-Bas, la Finlande, l'Allemagne qui m'envoient régulièrement des dossiers à évaluer sur les questions de grippe ; pour l'European Center for Disease Prevention and Control (ECDC) à Stockholm ; pour la Commission européenne chargée d'instruire les programmes de recherche ; pour le G 7 plus Mexique, en lien avec la DGS. L'AFSSAPS m'a demandé de participer à un groupe de travail deux fois à l'European Medicines Agency (EMA).

Cela fait beaucoup de rôles d'expertise dans le cadre de ce que j'appelle la fonction publique, cadre qui échappe à l'industrie privée, vraiment ciblé sur des programmes de recherche, sur des informations à fournir dans le cadre de structures labellisées, dépendantes de l'Etat, des Etats étrangers, ou de l'Europe.

A côté de cela, j'ai des liens avec des industriels qui me demandent de participer à ce qu'ils appellent des Boards quand il s'agit de liens, de réunions qui se passent à l'étranger. Des réunions se tiennent de temps en temps. Je pourrai vous expliquer ce que signifient ces réunions, quel est leur contenu. Il s'agit de différentes sociétés comme Roche, Sanofi, Novartis, GSK ; dans d'autres domaines, la société BioCryst, la société Medimune, la société BioMérieux, la société Argene, et probablement dans un avenir proche, la société AstraZeneca.

M. François Autain, président - Vous arrivez à être présent dans votre service ?

M. Bruno Lina - Oui.

M. François Autain, président - Cela paraît extraordinaire. Je suis très admiratif. Vous ne devez pas avoir besoin de beaucoup de sommeil. C'est votre force.

M. Bruno Lina - Je dors peu. Ce sont des noms qui s'alignent, mais il ne s'agit pas forcément de réunions très fréquentes. Parmi ces interventions, j'ai oublié de citer Boiron.

M. François Autain, président - C'est l'homéopathie.

M. Bruno Lina - Je fais partie des gens qui considèrent qu'en tant qu'hospitalo-universitaire, j'ai une fonction d'enseignement, ce qui vous explique, en partie, pourquoi j'accepte de communiquer avec la presse. Je considère qu'il y a des messages d'enseignement à faire passer. L'éducation de chacun peut être aussi relayée par la presse. Je préfère que quelqu'un qui a la prétention de connaître la grippe mieux que d'autres personnes fasse passer des messages qui soient clairs dans la mesure du possible, non ambigus et étayés par une certaine connaissance de fond, en toute modestie.

Lorsqu'une société comme Boiron me demande de venir faire une intervention devant les gestionnaires de la société, j'accepte. En sachant que pour ces interventions, je suis en général face à un tableau noir ou à un écran et je leur fais trois ou quatre heures d'explication sur ce qu'est la grippe, sur ce que peut être une grippe pandémique, sur les tenants et les aboutissants d'une épidémie de grippe et de sa gestion. En général, je ne suis pas rémunéré pour ce genre d'intervention. Je ne demande pas de rémunération ; cela fait partie de mon travail.

M. François Autain, président - Vous avez déclaré le 4 mars 2010 à l'Agence France-Presse (AFP) que « donner des déclarations d'intérêts sans qu'il y ait des sommes derrière, cela ne sert à rien ».

M. Bruno Lina - Je le maintiens.

M. François Autain, président - Seriez-vous d'accord pour montrer l'exemple ?

M. Bruno Lina - Tout à fait. Cet après-midi, je vais vous donner des chiffres complets.

M. François Autain, président - Vous nous préparez cela et vous nous l'adressez.

M. Bruno Lina - Je peux vous l'adresser sans aucun problème. Je peux vous dire que sur ma déclaration d'impôts de l'année dernière, que vous pouvez allez voir, cela représente une somme inférieure à 5 000 euros sur la totalité de l'année.

M. François Autain, président - C'est presque du bénévolat.

M. Bruno Lina - Ce n'est pas du bénévolat.

M. François Autain, président - Presque.

M. Bruno Lina - Il y a 5 000 euros. En tant que professeur des universités - praticien hospitalier (PU-PH), j'ai signé une déclaration de services exclusifs publics ; je n'ai donc pas de consultation privée non plus. Je considère que je suis un fonctionnaire de l'Etat, qui obéit à des ordres donnés par mon employeur qui est l'Etat français.

M. François Autain, président - Nous passons au vif du sujet.

M. Bruno Lina - Concernant cette gestion de l'épidémie, sachez que je fais partie du Comité de lutte contre la grippe depuis maintenant de nombreuses années. Je suis membre de ce comité de lutte comme membre de droit, en tant que directeur d'un Centre national de référence. Le décret définit qu'il y a des membres qui sont nommés et des membres de droit. C'est à ce titre que j'y suis.

Entre parenthèses, le message qu'on nous a fait passer à l'époque était de dire que la déclaration publique d'intérêts des membres de droit n'était pas quelque chose d'obligatoire.

M. François Autain, président - En quelle année était-ce ?

M. Bruno Lina - C'était cette année. C'est à ma demande que cette déclaration a été mise en ligne sur le site du ministère.

M. François Autain, président - Mme la ministre nous a dit au contraire que c'est elle qui vous l'avait demandé.

M. Bruno Lina - Nous avons eu un échange et on a dit qu'il fallait la mettre en ligne.

M. François Autain, président - Elle vous l'aurait demandé dès 2008. Il y en a un des deux qui ment.

M. Bruno Lina - Je n'ai pas le souvenir, mais...

M. François Autain, président - Ce ne peut pas être la ministre qui ment.

M. Bruno Lina - Je ne pense pas qu'on puisse dire des choses pareilles.

M. François Autain, président - On ne sait pas trop quand et comment s'est effectuée cette publication des liens d'intérêts. Elle a été tardive. Elle est intervenue en novembre 2009, alors que le comité a été créé en juin 2008 et que, de 2008 à fin 2009, il ne s'est rien passé. Il y a eu votre initiative. Quand est-elle intervenue ?

M. Bruno Lina - Durant l'été.

M. François Autain, président - Mme la ministre nous a dit qu'elle était intervenue auprès des comités dès juillet 2008.

M. Bruno Lina - Je vais essayer d'éclairer le problème. Il faut considérer deux choses pour la déclaration publique d'intérêts. Une déclaration publique d'intérêts avait été faite, mais elle n'était pas appliquée et, à l'époque, elle était incomplète. Ma déclaration publique d'intérêts a été faite tôt, mais elle était incomplète. On l'a remise à jour à l'occasion de discussions, et c'est à ma demande qu'elle a été mise en ligne. On m'a dit qu'on n'était pas obligé de la mettre en ligne, mais j'ai dit que j'étais d'accord pour le faire et que je le souhaitais.

M. François Autain, président - Qui vous a dit qu'on n'était pas obligé de la mettre en ligne ?

M. Bruno Lina - Quelqu'un de la DGS.

M. François Autain, président - Quelqu'un de la DGS vous a dit cela.

M. Bruno Lina - Il m'a dit qu'on n'était pas tenu de la mettre en ligne.

M. François Autain, président - Il y a discussion. Je me tourne vers les juristes : il y a obligation de mettre en ligne à partir de 2008.

Il n'y avait pas d'autres moyens à ma connaissance. Qu'est-ce qui différencie une déclaration privée d'une déclaration publique ?

M. Alain Milon, rapporteur - La rendre publique ne veut pas nécessairement dire la mettre en ligne.

M. François Autain, président - Qu'est-ce que cela signifie ?

M. Alain Milon, rapporteur - M. Bruno Lina est simplement tenu de prévenir qu'il a des liens d'intérêts.

M. François Autain, président - Ce point étant provisoirement clarifié, vous avez la parole pour parler enfin de la gestion de la grippe.

M. Bruno Lina - Il y a eu plusieurs périodes sur la gestion de cette crise. Je participe au Comité de lutte contre la grippe. Je ne suis pas au Comité technique des vaccinations, je ne suis pas au Haut Conseil de la santé publique. Je ne suis que dans le Comité de lutte contre la grippe (CLCG). Le Comité a été sollicité à de multiples reprises pendant cette gestion de crise. Je pense que monsieur Jean-Claude Manuguerra a dû vous expliquer comment cela s'était passé. Il y a eu de très nombreuses sollicitations, parfois tous les deux jours, au début de la crise. L'objectif était de récupérer un maximum d'informations au CLCG sur la demande de saisines qui transitaient via le directeur général de la santé, de répondre à certaines questions qui se posaient au fur et à mesure des informations qui sortaient et de synthétiser les informations que nous pourrions avoir, du fait de nos relations avec les Etats étrangers qui avaient à faire face au début de l'épidémie, avant que le virus n'apparaisse en France.

Il y a eu beaucoup de travail au tout début, à la fin du mois d'avril. Progressivement, le travail de fond s'est installé sur les différents points qui ont pu être discutés au sein du Comité de lutte avec l'ensemble du groupe.

Le groupe, comme vous le savez, fonctionne de façon collégiale. Il n'y a pas de vote. Des avis sont émis et sont transmis ensuite au directeur général de la santé. Avant d'être réellement actés, ils passent soit par le Comité technique des vaccinations, soit par le Haut Conseil de la santé publique.

M. François Autain, président - Que se passe-t-il s'il n'y a pas consensus ?

M. Bruno Lina - Je vais vous étonner, mais en pratique, nous n'avons jamais eu une absence de consensus dans les séances ou les conférences téléphoniques auxquelles j'ai assisté.

L'intérêt du fonctionnement de ce comité de lutte tient à la diversité des personnes qui y participent. On a des épidémiologistes, des virologues, des pneumologues, des pédiatres. Toutes les spécialités ne sont pas représentées.

Le groupe a une taille relativement importante. Lorsque nous sommes tous présents, nous sommes un peu moins de vingt personnes. Des représentants de la DGS sont physiquement présents pour assister aux débats, pour éventuellement nourrir la discussion et clarifier les questions qui sont posées. Le travail du Comité de lutte contre la grippe est extrêmement convivial, facile, sans langue de bois. Quand il y a une discussion, elle est menée à son terme, ce qui permet justement d'avoir des positions consensuelles.

M. Alain Milon, rapporteur - Sur la contribution du Comité de lutte, vous parlez d'un pneumologue. Il me semble que c'est assez intéressant, mais il paraîtrait que cela serait arrivé assez tard dans la constitution du comité, et semble-t-il, contre l'avis de certains virologues.

M. Bruno Lina - Non, ou alors ce sont des discussions qui ont eu lieu lorsque je n'étais pas là ; ou alors c'est une discussion qui a eu lieu en dehors du Comité de lutte contre la grippe. Je ne vois pas pourquoi on ne voudrait pas d'un pneumologue.

M. Alain Milon, rapporteur - Pourquoi aussi tardivement ? C'est en août ou septembre 2009. C'est bien cela ?

M. Bruno Lina - Il aurait fallu que je sorte les compositions, car ma mémoire fait défaut de temps en temps. Il me semble qu'historiquement, avant 2005-2006, il y avait un pneumologue qui ne venait plus. Il était toujours officiellement listé, mais il n'en faisait pas partie. Lorsqu'il y a eu un phénomène de renouvellement, il a fallu attendre un certain temps et il est vrai qu'à un moment, il n'y avait pas de pneumologue qui assistait à nos discussions.

M. François Autain, président - Ce qui est toujours dommage.

M. Bruno Lina - Avoir des discussions enrichies par des compétences croisées est l'objectif de ce genre de groupe, car on ne peut pas tout savoir.

On a reçu dernièrement un courrier que le directeur général de la santé a fait passer à l'ensemble des membres du Comité de lutte contre la grippe nous remerciant de notre implication dans la gestion de cette crise et de notre disponibilité. Objectivement, sans faire d'angélisme, l'implication des membres du Comité est d'une vitalité extrêmement importante. Nous étions tous surpris car, lorsqu'on faisait une conférence téléphonique le 8 mai, tout le monde était là. Quand nous en faisions une à nouveau le 10 mai, tout le monde était encore là. Il y avait vraiment une volonté de conduire au mieux l'ensemble des réflexions et des questions et de répondre aux questions qui nous étaient posées le plus clairement possible. Je reste à votre disposition si jamais il y a des choses que je n'ai pas dites.

M. François Autain, président - Vous ne pouvez pas tout dire. Monsieur le rapporteur va sans doute combler les lacunes, si lacune il y a. Je lui passe la parole pour les questions.

M. Alain Milon, rapporteur - Il s'agit d'une série de questions. Je vais, si vous le voulez bien, les poser une par une, et vous y répondrez, ce qui permettra à nos collègues de rebondir s'ils le souhaitent.

Les mesures prises dans le cadre de la préparation à une éventuelle crise H5N1 ont certainement permis d'accélérer la mise au point de « réponses vaccinales » pour la grippe H1N1. Malgré cela, même dans les pays qui ont consenti de très importants efforts pour mettre en place la vaccination dans les plus brefs délais, le virus a été plus rapide que le vaccin. Cette constatation ne doit-elle pas conduire à remettre en cause la priorité donnée à la « réponse vaccinale » aux pandémies grippales, d'autant plus que l'efficacité clinique des vaccinations antigrippales est, on le sait, relative ? Dans quelles voies devrait, selon vous s'orienter, la recherche d'une réponse efficace aux pandémies grippales ?

M. Bruno Lina - Cela fait partie des avis que le Comité de lutte contre la grippe a donnés assez précocement. Nous considérions tous, de façon consensuelle, que la vaccination était un des piliers, voire le pilier de la lutte contre la pandémie. Quand on a affaire à une dynamique épidémique pandémique, il y a énormément d'incertitudes au début. Certaines sont relatives à la rapidité de diffusion du virus ; d'autres à la rapidité de son évolution et de son extension. L'évolution du virus lui-même peut changer au cours d'une épidémie. C'est ce qu'on a observé en 1968, où le virus a évolué dans une toute première phase de la pandémie.

La diffusion épidémique peut être plus ou moins rapide. On avait modélisé l'évolution qui montrait qu'en cas de retards de mise à disposition des vaccins, la stratégie d'utilisation des vaccins pouvait être modifiée selon un certain nombre de critères ; mais les modèles ne sont là que pour étayer un travail, pas pour prédire l'avenir.

Reprenons l'histoire. Le virus émerge, mais la vraie première vague d'épidémie ne commence qu'en janvier ou février. La vaccination prenait son sens à ce moment-là, en termes de répulsion d'un facteur collectif. Il s'est passé que ce virus a diffusé beaucoup plus vite. Le virus a été plus rapide que le vaccin, comme vous le disiez. L'épidémie est née en partie avant que le vaccin ne soit disponible. Finalement, la stratégie vaccinale n'est plus la même. Elle cesse de devenir collective, pour devenir individuelle.

Les vaccins contre la grippe ont une efficacité relative : ils ne protègent pas à 100 %. Il n'empêche que c'est une arme utile qui est co-efficace pour réduire à la fois la mortalité et la morbidité liées à la grippe. Un certain nombre de travaux qui évaluent la vaccination saisonnière, qui n'est pas la même chose qu'une vaccination pandémique, s'appuient sur des études d'effectiveness contre des études d'efficacy. C'est un peu technique, vous me direz si vous comprenez ou pas la nuance.

L'effectiveness, c'est mesurer un effet contre un syndrome clinique. L'efficacy, c'est mesurer un effet contre une infection virale prouvée. Quand on prend les études qui regardent les essais où on cherche à éviter une infection virale prouvée, le résultat de la vaccination contre la grippe est bien supérieur à celui qu'on mesure lorsqu'on fait un essai versus un syndrome grippal.

On sait que d'innombrables syndromes grippaux sont dus à d'autres choses que le virus de la grippe. Quand on est dans une perspective de pandémie, où on a un ennemi unique qui va donner une bouffée épidémique massive - ce n'est pas toujours le cas, mais c'est ce qui était modélisé -, avec une capacité de réponse rapide ciblée sur le virus qui n'aurait pas évolué, on s'attend à avoir des niveaux d'efficacité qui soient de l'ordre d'une population générale, tout en incluant les personnes âgées chez qui cela marche moins bien, et les plus jeunes chez qui cela marche bien, de l'ordre de 60 à 70 %. C'est considérable quand on est dans une épidémie maximale. Cela réduit la circulation du virus. C'est une protection en anneau, en quelque sorte, qui se répercute sur l'ensemble de la population.

C'est la raison pour laquelle le Comité de lutte contre la grippe n'a jamais été ambigu sur l'intérêt de la vaccination. On a toujours dit que c'était un des piliers ou le pilier principal de la lutte contre la grippe.

Lorsque la bouffée épidémique commence avant que le vaccin ne soit disponible, on ne peut pas rester les bras croisés. C'est la raison pour laquelle d'autres mesures pouvaient être potentiellement utilisées ; ce sont les mesures d'hygiène, pour lesquelles une énorme promotion a été faite. Je pense que cela a été un vrai succès. Il faut citer aussi l'utilisation des antiviraux. C'est la prise en charge des patients en termes de prévention et de traitement des cas. Dans les plans pandémiques qui ont été faits, il a toujours été dit qu'il fallait utiliser des antiviraux, de façon à réduire l'impact et la mortalité de la grippe pandémique.

Dans les états précoces de l'évolution pandémique, nous avions dit qu'il était très important de traiter systématiquement tous les cas, de façon à ralentir la progression de l'épidémie au maximum et à éviter les transmissions silencieuses pour gagner du temps, dans le but que cette course entre le virus et le vaccin soit gagnée par le vaccin. Il s'agit en tout cas de se donner les moyens, le plus possible, de gagner cette course.

Pour répondre spécifiquement à votre question, l'efficacité clinique des vaccins est relative même s'il est certain qu'elle présente malgré tout un bénéfice. La réponse vaccinale, telle qu'on a pu l'apporter au cours de cette pandémie, était décalée par rapport à ce qu'il aurait été souhaitable de faire pour avoir une protection collective. Elle était à peine en temps pour pouvoir avoir une réponse individuelle, puisque l'épidémie et la vaccination ont commencé à peu près en même temps.

On ne maîtrise absolument pas la fourniture de doses - c'est ce que j'ai compris - ni le début de l'épidémie.

M. François Autain, président - On maîtrise la commande, tout de même.

M. Bruno Lina - Oui, jusqu'à un certain point. Pour parler sans langue de bois, l'ensemble des pays ont passé des commandes.

M. François Autain, président - Il y avait quelques rares exceptions.

M. Bruno Lina - Il y a toujours des exceptions qui justifient la règle. On peut en parler, car c'est intéressant. Dans l'absolu, ceux qui n'ont pas pris de vaccin s'en sortent bien.

J'ai entendu aussi, de la part de l'OMS, qu'un certain nombre de pays qui n'avaient pas demandé le vaccin ont crié au secours à un moment donné, maintenant ils ont beau jeu de dire que...

Au cours d'une pandémie, la question des vaccins est une question extrêmement difficile, et on ne l'avait pas anticipée à la bonne mesure.

M. François Autain, président - C'est le moins qu'on puisse dire.

M. Bruno Lina - On a appris beaucoup de choses au cours de cette pandémie. C'est une expérience supplémentaire. On a beaucoup axé de données sur la pandémie de 1918 ; il y a eu beaucoup de relais sur 1918, qui fut une pandémie catastrophique. Tout le monde admet que cette dernière est une situation particulière exceptionnelle et que le risque qu'elle se reproduise est faible. Je considère, mais c'est un avis strictement personnel, que la pandémie 2009 est une pandémie particulièrement exceptionnelle par l'absence d'impacts cliniques. Les deux vraies pandémies qui se ressemblent, en termes d'impact, sont celles de 1957 et 1968 où il y a eu une dynamique épidémique qui a ressemblé à une pandémie, sans excès et sans défaut.

M. François Autain, président - Si je vous comprends bien, on a été beaucoup trop vite.

M. Bruno Lina - Oui, on le sait maintenant. Dans les travaux du Comité de lutte contre la grippe, on se réunissait à tour de bras, de façon à essayer d'intégrer et d'analyser au maximum les informations qui étaient disponibles. Les informations disponibles de début mai étaient très alarmantes.

M. Alain Milon, rapporteur - Quand vous parlez de l'épidémie de 1918 et les conditions exceptionnelles qu'on connaît, qui ont fait que cette épidémie était exceptionnelle, est-ce que, d'un point de vue géographique, pour celle de 2009, on n'aurait pas pu prendre cette exception géographique des pays de l'hémisphère Sud, dont l'état sanitaire est nettement moins élevé que les pays de l'hémisphère Nord par exemple ?

M. Bruno Lina - Je ne suis pas sûr de comprendre ce que vous voulez dire.

M. Alain Milon, rapporteur - Les populations de l'hémisphère Nord sont plus protégées contre une pandémie grippale que les populations de l'hémisphère Sud. N'aurait-on pas pu prendre cela en considération dès le départ ?

M. Bruno Lina - Je pense que le différentiel de l'état sanitaire en Australie, en Nouvelle-Calédonie, même au Chili, par rapport à ce qu'on a en Europe, n'est pas si important que cela. Je ne crois pas.

M. Alain Milon, rapporteur - C'est surtout l'Australie et le Chili, plus que le Mexique, qui ont influencé les décisions prises par l'OMS, et ensuite au niveau local par la France.

M. Bruno Lina - Au Chili, ils ont eu une épidémie un petit peu décalée. En Australie et en Nouvelle-Calédonie, ils ont très bien détaillé l'épidémie. Nous avons eu beaucoup d'informations, en termes d'impacts en particulier. Nous étions surpris de voir les taux d'attaque, le nombre d'infectés, qui était inférieur à ce qu'on avait imaginé : de l'ordre de 16 %, de mémoire, en Nouvelle-Calédonie. Je n'ai plus le chiffre pour l'Australie, mais cela devait être similaire.

Une réunion organisée par l'Institut de veille sanitaire s'est tenue en septembre en France à la Maison de la Chimie. C'était un retour d'expérience de l'hémisphère Sud. Plusieurs représentants de pays étaient venus parler. J'ai retenu schématiquement trois messages : l'épidémie semblait le fait d'un virus qui ne présentait aucun facteur de pathogénicité. Tout le monde était d'accord là-dessus.

M. François Autain - N'aurait-on pas pu réviser la menace ?

M. Bruno Lina - Je voudrais juste terminer ; ensuite on pourra reposer la question.

Deuxièmement, la mortalité de ce virus était inférieure à ce qu'on s'attendait. Toutefois, l'ensemble de ces pays ont dit que leurs services de réanimation ont été débordés. Quand on est un paranoïaque du virus grippal comme moi, on connaît la capacité de ce virus à se transformer pour devenir dangereux, sans aller dans les exemples de H5N1. On sait que ce virus a des capacités de transformation et de mutation qui peuvent lui conférer un facteur de virulence qui n'existe pas à l'instant t, mais qui existe à l'instant t + 1. On sait que la dimension de l'épidémie dans l'hémisphère Sud est forcément inférieure à ce qu'on pourrait observer dans l'hémisphère Nord, du fait de la faible densité de population : il y a vingt à 25 millions d'habitants en Australie, ce qui est à peine le double de ce qu'il y a en région parisienne ; la surface couverte n'est donc pas du tout pareille. On ne peut transposer ce qui se passe dans l'hémisphère Sud que sur certains points, mais pas sur tout.

M. François Autain, président - Vous pensez qu'il n'était pas possible de corriger la menace, de dire que c'était moins grave qu'on ne l'avait pensé ?

M. Bruno Lina - Je cite ce que dit M. Kejii Fukuda, le responsable de l'OMS pour la grippe.

M. François Autain, président - Je ne sais pas si c'est une référence.

M. Bruno Lina - Si, c'est quelqu'un de formidable.

M. François Autain, président - Oui, il est formidable, mais il a été contesté.

M. Bruno Lina - On peut le contester. Il faudra que nous regardions le côté positif de ce qu'il a fait aussi, car il y a des choses qui sont remarquables. Quand on connaît sur le fond les capacités de ce virus à évoluer, on se dit toujours que baisser la garde est extrêmement dangereux.

M. François Autain, président - On peut être paranoïaque de tous les fléaux. On ne va plus pouvoir vivre.

M. Bruno Lina - L'idée est d'avoir en tête, en permanence, les capacités du virus, de savoir ce qu'il peut devenir et d'être prudent, de savoir que le pire n'est pas le plus probable, mais que c'est quelque chose qui peut impacter. Dans ces conditions, si on est suiveur, et non en anticipation, on a beaucoup de « casse ». C'est ce que beaucoup d'entre nous avaient en tête. Méfions-nous de ce virus : il a des capacités d'évolution, il a un pouvoir pathogène qui était réel. Quand on dit que les services de réanimation étaient pleins, ils étaient pleins de gens qui, au cours de la grippe saisonnière, ne sont jamais en réanimation.

Quand on fait le bilan des hospitalisés en réanimation pour la grippe saisonnière, cela tend vers zéro. Il n'y en a pas ou très peu.

M. François Autain, président - Les personnes âgées n'ont pas le temps d'y arriver.

M. Bruno Lina - Non. Quand on a des pneumonies aiguës virales, telles qu'on a pu les observer, où il faut mettre des gens sous assistance ventilatoire extracorporelle pendant des semaines, cela ne se voit jamais au cours de la grippe saisonnière. On a vu que ce virus avait fait une mutation à un moment donné. On en a parlé dans les médias : il s'agissait d'une mutation à une position 222 de son hémagglutinine, qui donnait à ce virus la capacité d'infecter plus de cellules au sein du poumon lorsqu'il était en infection pulmonaire.

Les patients qui présentaient ces infections faisaient statistiquement plus de formes graves que les autres. Il y a toujours un potentiel de mutation. Comme on est avec un virus où le curseur de dangerosité est à zéro, si le curseur bouge, il bouge vers un. Il ne peut pas aller en dessous.

M. François Autain, président - Tout est imprévisible dans un cas de grippe. Il ne faut pas faire de prévisions et pourtant vous passez votre temps à en faire.

M. Bruno Lina - On me demande, à un moment donné, de prendre position.

M. François Autain, président - Vous ne devriez pas.

M. Bruno Lina - On essaie de montrer les incertitudes. On les a relayées. On a dit en permanence que nos avis étaient révisables en fonction de l'évolution de la situation. Je ne veux pas jouer l'oiseau de mauvais augure. Ceux qui pensent que le problème de la pandémie est terminé ont probablement tort, parce qu'on n'est qu'après la première vague, qu'il va y avoir une recirculation de ce virus l'hiver prochain, vraisemblablement.

M. François Autain, président - Il n'y a pas de raison.

M. Bruno Lina - Peut-être verra-t-on au cours du deuxième hiver ce qu'on n'a pas vu au cours du premier.

M. François Autain, président - En tout cas, pour le mois d'avril, on est tranquille.

M. Alain Milon, rapporteur - Vous dites qu'on risque de voir le virus H1N1 revenir l'année prochaine. Les laboratoires que nous avons consultés parlent de mettre le virus H1N1 dans la vaccination saisonnière de l'année prochaine. Il semblerait que les cibles de la grippe saisonnière et celles du H1N1 ne sont pas les mêmes. Quel est l'intérêt de mettre du H1N1 dans la vaccination saisonnière ?

M. Bruno Lina - Regardons ce qui s'est passé au cours des pandémies précédentes. Chaque fois qu'un virus pandémique a émergé, les virus saisonniers précédents ont disparu. Quand le H2N2 est apparu en 1957, le H1N1 a disparu. Il n'affectait plus l'homme, ceci jusqu'en 1968, où le H2N2 a disparu et c'est le H3N2 qui est apparu. Ce n'est qu'à l'occasion de 1977 que le H1N1 est réapparu, avec vraisemblablement une intervention humaine. C'est en fait une conséquence de manipulations humaines de ce virus, qui a entraîné sa sortie et la recirculation de ce virus.

M. François Autain, président - Vous faites allusion aux manipulations de M. Albert Osterhaus qui a croisé un H5N1 avec un H1N1. Vous avez entendu parler de cela. Je suis un peu effrayé.

M. Bruno Lina - Vous ne devriez pas.

M. François Autain, président - Si jamais il s'échappe du laboratoire, vous vous rendez compte !

M. Bruno Lina - Il faut le faire dans de bonnes conditions. Les virologues, comme la plupart des scientifiques, ne sont pas des apprentis sorciers. Ce sont des gens raisonnables qui définissent les conditions dans lesquelles peuvent se faire telle ou telle manipulation. On essaie d'être raisonnable.

M. François Autain, président - Quand j'ai vu ce documentaire à la télévision l'autre soir, j'ai été effrayé. Ce M. Albert Osterhaus m'a profondément inquiété. C'est pourtant un très grand virologue.

M. Bruno Lina - C'est un ami. Je vous garantis que c'est quelqu'un de raisonnable. Sachez que ce qu'on voit à la télévision n'est pas forcément le reflet de ce qui a été dit par l'individu qui a été interviewé. Pour revenir à la question, il se passe aujourd'hui que le H1N1 saisonnier n'existe plus. Il n'y en a plus. Le dernier a été isolé au cours de l'année 2009.

Mme Christiane Kammermann - Mais il peut recirculer.

M. Bruno Lina - Il le peut potentiellement, mais pour l'instant il n'y a plus de réservoir humain.

Mme Christiane Kammermann - Il peut recirculer par la suite.

M. Bruno Lina - En revanche, celui dont on est sûr qu'il circulera l'année prochaine, est le H1N1 qui est né au Mexique.

M. François Autain, président - Le variant.

M. Bruno Lina - Le variant ou le PDM (pandémique). Je préfère l'appeler le mexicain, c'est plus clair. On a un virus H1N1 qui a disparu, et qui a été remplacé par l'autre.

M. François Autain, président - Pourquoi faire une vaccination H1N1 puisqu'il a disparu ?

M. Bruno Lina - Non, l'ancien a disparu. C'est le nouveau. La vraie question qui se pose est la suivante : que va-t-il arriver au H3N2 ? L'autre sous-type de virus Influenza A circulait, mais il n'y a que des détections extrêmement isolées de ce virus aujourd'hui. Quand on regarde sur l'inventaire que les centres de référence ont dans les virus isolés, le H3N2 représente moins de 1 % des viseurs. Il a lui aussi aujourd'hui tendance à disparaître.

Globalement, je ne sais pas ce qui va se passer. Il va falloir voir ce qui se passe dans l'hémisphère Sud. L'hémisphère Sud est un endroit où on va pouvoir de nouveau surveiller l'évolution de ce virus. Il peut y avoir plusieurs possibilités : la disparition du H3N2 et du H1N1 ; donc plus que le H1N1 pandémique qui résiste avec le virus de type B ; la circulation du H3N2 et du H1N1 pandémique et le virus B, ou les trois virus H1N1 saisonnier, H1N1 pandémique et H3N2.

Vous avez raison, la cible vaccinale n'est pas du tout la même entre le vaccin saisonnier et le vaccin pandémique, mais si le virus devient un virus saisonnier, ce qui est très hautement probable, il va changer de spectre. La pandémie est vraiment une situation très particulière en termes de patients atteints : les femmes enceintes ne sont touchées qu'au cours des pandémies. Ne me demandez pas pourquoi, je ne le sais pas, mais c'est ainsi. Une fois que la vague pandémique est terminée, c'est fini. Les femmes enceintes sont à risques, mais comme les autres, alors qu'au cours d'une pandémie elles sont cinq à dix fois plus à risques. Tous les travaux le montrent, et cela a été retrouvé dans l'ensemble des situations.

La campagne vaccinale de l'hiver prochain est quelque chose d'extrêmement compliqué.

M. François Autain, président - Par rapport à la vaccination pour la pandémie, est-ce plus compliqué que ce que nous avons vécu ou est-ce plus simple ? Si c'est plus compliqué, c'est désespérant.

M. Bruno Lina - Ce n'est pas le même genre de complications. Là, nous aurons les vaccins avant que le phénomène épidémique ne commence, en unidoses et sans Thiomersal.

M. François Autain, président - Sans adjuvant ?

M. Bruno Lina - Il existe déjà des vaccins avec adjuvants dans le saisonnier.

M. François Autain, président - Oui, mais c'est l'exception. Je souhaiterais que cela reste l'exception.

M. Bruno Lina - Ils ont l'intérêt des adjuvants. On pourra éventuellement en reparler et je vous expliquerai pourquoi. On a une situation compliquée dans le sens où on sait qu'on va avoir une épidémie. On sait que cette épidémie respectera l'espace temporel d'une épidémie plus classique, mais on ne sait pas qui va être l'acteur.

M. François Autain, président - C'est comme tous les ans.

M. Bruno Lina - Sauf que, tous les ans, on a une grippe saisonnière. Comme je vous le disais tout à l'heure, je ne sais pas si on va avoir une grippe saisonnière ou une deuxième vague pandémique. Pour la deuxième vague pandémique, il ne s'agit pas de jouer les oiseaux de mauvais augure.

M. François Autain, président - Vous ne l'avez jamais été. Je vous le rappellerai tout à l'heure. Ce sera le florilège de vos déclarations, si vous le permettez.

M. Bruno Lina - Il faut imaginer que l'on pourrait avoir l'hiver prochain la dangerosité, la gravité du virus que nous n'avons pas eues cet hiver, mais il faut espérer que cela n'arrivera pas. Si c'est lié à un virus pandémique, il peut y avoir une dimension d'épidémie supérieure à ce qu'on voit avec une grippe saisonnière.

M. François Autain, président - Rassurez-nous, monsieur, les personnes âgés seront toujours protégées ?

M. Bruno Lina - C'est une bonne question.

M. François Autain, président - Elle est totalement désintéressée, bien entendu.

M. Bruno Lina - Il semble aujourd'hui que les personnes âgées restent protégées.

M. François Autain, président - C'est une bonne nouvelle.

M. Bruno Lina - On en reparlera après l'épidémie dans l'hémisphère Sud. Si le virus change, je ne sais pas si vous serez encore protégé.

M. François Autain, président - On nous a dit qu'il était très stable.

M. Bruno Lina - Pour l'instant, oui. Il est très étonnant qu'après avoir donné deux vagues épidémiques, même si ces vagues épidémiques étaient moins importantes, que ce virus reste aussi stable. C'est en totale contradiction avec la présence d'une population immunisée avant. Au contraire, cela a tendance à pousser le virus vers une modification, mais il n'a pas bougé. Il y a une incohérence.

M. Alain Milon, rapporteur - J'ai encore une question sur le dispositif pandémique qui a été mis en place : vous semble-t-il suffisant ? Que faudrait-il mettre en plus sinon pour être sûr d'être bien préparé ?

M. Bruno Lina - On devrait rappeler objectivement que, dans le dispositif pandémique, certaines choses ont fonctionné. Je parlais des mesures d'hygiène...

M. François Autain, président - C'est sûr. Qu'en est-il des masques ?

M. Bruno Lina - C'est autre chose. On a surestimé le besoin de masques. Très clairement.

M. François Autain, président - Que va-t-on faire des stocks ? Vous ne savez pas, et moi non plus.

M. Bruno Lina - En termes d'équipement des hôpitaux, pour le renforcement des unités de réanimation, cela aussi est un succès. Globalement, les hôpitaux français ont été très sollicités, en particulier en pédiatrie. Concernant la mise en oeuvre - je parle pour ma boutique - aux Hospices civils de Lyon, il y a eu un accompagnement de la part de la direction générale pour que cela se passe le mieux possible.

L'échec a concerné globalement tout ce qui tournait autour de la prise en charge au niveau communautaire, médecine de ville, aussi bien lorsqu'il s'agit de la protection des individus dans la campagne de vaccination, où il y a manifestement des choses à modifier dans l'organisation.

Deuxièmement, dans le cadre des recommandations et des avis que le Comité de lutte avait été amené à donner, nous étions toujours en temps réel, par rapport à la réalité de l'épidémie et des informations qu'on avait sur ce virus et sur sa diffusion. Il est vrai que de temps en temps, il y avait un décalage entre les messages qu'on passait et le relais de ce message vers la population générale ou la mise en oeuvre d'actions qu'on essayait de mettre en place.

De temps en temps, il y avait un décalage, parfois de plusieurs jours, parfois plus long que cela. On était parfois inquiet car on avait l'impression que les messages qui étaient cohérents à un certain moment ne l'étaient plus à d'autres. Je pense notamment aux antiviraux et à leur utilisation. Le moment où on a dit qu'on pouvait commencer à utiliser de façon abondante les antiviraux a été en fin d'épidémie. Le problème était pratiquement réglé et le message a été perçu comme : « on veut utiliser le stock à tout prix ».

Nous avions des arguments pour expliquer pourquoi nous changions notre fusil d'épaule, pourquoi on avait dit qu'au début il fallait traiter tout le monde. Comme je vous l'ai expliqué, il fallait éviter la transmission. Puis du fait de l'absence de dangerosité du virus, nous avons dit qu'il n'était peut-être pas nécessaire de traiter tout le monde puisqu'il y a beaucoup de formes de virus.

Il y a eu une période où il y avait des virus « confondants » qui faisaient croire qu'il y avait une épidémie de grippe ; ce n'était pas la grippe mais l'autre virus qui circulait. Puis il y a eu le moment où l'épidémie de grippe est partie, alors que dans le même temps, on a eu des informations venant de pays étrangers qui disaient que la prise en charge thérapeutique systématique augmentait la survie, qu'il y avait moins de décès au sein de populations équivalentes lorsqu'on faisait un traitement systématique versus ceux qui ne recevaient pas le traitement. Il est donc très difficile d'être en phase en permanence entre nos avis qui étaient discutables, le relais et la mise en oeuvre de l'action consécutive à ces avis.

Je terminerai avec la vaccination qui s'est révélée extrêmement compliquée. Je ne veux pas discuter sur les aspects politiques de cette affaire mais sur l'aspect de sa mise en oeuvre. La difficulté que le Comité de lutte contre la grippe anticipait vis-à-vis de cette vaccination a été liée au fait qu'on pensait que la taille de l'épidémie serait plus importante que ce qui a été observé. De fait, on craignait que les généralistes soient très sollicités pour prendre en charge les patients et qu'ils n'aient pas le temps ou la possibilité de s'organiser sereinement pour avoir à gérer toute la logistique de la vaccination qui était très lourde, avec ces fiches à remplir de traçabilité liées aux deux doses et à la pharmacovigilance.

On avait l'impression qu'ils n'arriveraient pas à tenir le rythme à la fois de la vaccination pour le faire rapidement et de la prise en charge des patients qui devait être, dans la mesure du possible, en temps réel. Les patients ne devaient pas venir trois jours après le début des symptômes ; cela n'aurait servi à rien.

La logique d'utiliser d'autres structures que les cabinets médicaux pour la vaccination a été pilotée un peu par cela. On a vu ensuite qu'une machine s'était enclenchée et qu'il était impossible d'en modifier la structure. Est venue ensuite une contrainte d'organisation qui était le délai de livraison des vaccins et le type de vaccin livré, en sachant que c'étaient des vaccins multidoses, et qu'il fallait a priori que l'ensemble du flacon soit utilisé pour éviter le gaspillage.

Beaucoup de choses ont rendu cette vaccination extrêmement difficile. Il est clair - c'est un avis personnel - que c'est vraiment là que s'est situé le défaut de l'organisation à tous les échelons.

M. Alain Milon, rapporteur - Une dernière question encore et je laisserai mes collègues continuer. C'est un constat. Nous devons convenir que la chronique de la pandémie annoncée a donné l'impression d'être dominée par une « pensée scientifique unique », privilégiant une vision plutôt catastrophiste. Une telle unanimité dans un sens ou dans l'autre correspond-elle à la réalité d'un débat scientifique ? Peut-elle favoriser la qualité du débat public et celle de l'information au public ?

M. Bruno Lina - Je vous remercie beaucoup de cette question. Très honnêtement, à un moment donné, on s'est interrogé. On est trop consensuel. Je ne me suis pas posé la question en juillet, mais plutôt en octobre ou novembre, lorsqu'on s'est dit que cela ne se passait pas comme on pensait.

Il est vrai qu'on a été très consensuel. Je vous l'ai dit tout à l'heure et tous les membres du comité vous le diront. Il n'y avait pas de voix dissonante, on n'a pas entendu quelqu'un qui nous a dit : vous surestimez complètement, si cela se trouve, cela ne va pas du tout se passer ainsi ; cela va très bien se passer.

M. François Autain, président - Je l'ai entendu.

M. Bruno Lina - Pas dans le Comité de lutte contre la grippe, et très peu des virologues.

M. François Autain, président - Je l'ai entendu dans la bouche du professeur Marc Gentilini.

M. Bruno Lina - J'ai eu l'occasion d'en discuter plusieurs fois avec le professeur Marc Gentilini. Ce qui le gêne, ce sont les coûts.

M. François Autain, président - Cela nous gêne aussi.

M. Bruno Lina - M. Marc Gentilini ne discute pas la réalité de la pandémie, ni le fait qu'une pandémie est un vrai problème de santé publique. Il n'est pas sur la même longueur d'onde. Sur l'aspect pensée unique et tester nos hypothèses - est-on sûr d'avoir une réponse à la mesure de l'événement ? -on a probablement eu le défaut d'avoir « le nez dans le guidon », de ne pas avoir eu la possibilité de prendre du recul et de se dire : « Faisons une pause ; analysons et suggérons des mesures correctives. » Cela ne s'arrêtait jamais.

Tout d'abord, on ne nous a pas demandé de le faire ; ensuite on n'a pas eu l'initiative de le faire. On fait ce qu'on appelle dans notre jargon des autosaisines. Nous ne les avons pas faites. Ce serait clairement une modification de comportement si jamais - je ne l'espère pas - une nouvelle pandémie émerge. Je pense qu'on n'aurait pas du tout la même approche. C'est l'expérience qui fait dire cela. A la lumière des vraies pandémies du passé, le constat en santé publique et en décès est lourd à chaque fois.

M. Michel Guerry - Pas par rapport à une grippe saisonnière.

M. Bruno Lina - Je ne parle pas de la pandémie de cette année. Je parle de pandémies antérieures. En 1968, on estime qu'il y a eu 30 000 décès en France, ce qui est considérable. L'objectif était vraiment d'éviter cela.

M. François Autain, président - Concernant les pandémies, j'ai constaté que le nombre de décès au XXe siècle avait tendance à diminuer. D'une pandémie à l'autre, cela a tendance à diminuer. Pourquoi est-ce que cela ne continuerait pas ? Il faut quand même donner le moral aux gens. Ce n'est pas catastrophique, cet élément est plutôt générateur d'espoir. Cela a l'air de continuer car avec la pandémie H1N1 on a encore moins de morts qu'avec les précédentes pandémies.

M. Bruno Lina - C'est même caricatural. En termes de calcul de mortalité, on ne compare pas tout à fait les mêmes choses. On a plus de morts qu'au cours d'une grippe saisonnière avec cette pandémie, cinq à dix fois plus. En revanche, en termes de mortalité en absolu, quand on fait mortalité et surmortalité calculées, il y en a dix fois moins. C'est une réalité. Il y en a dix fois moins que ce qu'on observe au cours d'une grippe saisonnière, et il y en a cent fois moins que ce qu'on craignait.

M. François Autain, président - Alors qu'on en prévoyait deux cents fois plus selon l'article du Monde du 29 août 2009.

M. Bruno Lina - Est-ce moi qui ai donné ce chiffre ?

M. François Autain, président - Non, ce n'est pas vous. J'ai remarqué qu'il y avait un certain décalage entre le titre et le contenu de l'article. Avez-vous terminé votre réponse ?

M. Bruno Lina - Oui, si elle vous satisfait.

M. François Autain, président - Je passe la parole à Mme Christiane Kammermann.

Mme Christiane Kammermann - Vous avez parlé de l'épidémie de 2009. Il y avait une absence de sens clinique. Vous avez dit cela tout à l'heure. Il n'y avait pas beaucoup de sens clinique. Vous faisiez un diagnostic assez rapide, pour cette grippe A (H1N1)v.

Deuxièmement, concernant la vaccination de l'hiver prochain, vous avez dit qu'elle serait extrêmement compliquée. Comment et pourquoi ? Peut-être n'ai-je pas bien compris.

M. Bruno Lina - Sur le diagnostic de la grippe, en pratique, au cours de cette vague épidémique, les laboratoires de virologie ont fait un effort considérable pour essayer d'étayer au maximum le diagnostic, en particulier pour les adultes et les enfants qui venaient à l'hôpital, de façon à ce qu'on ait un diagnostic en temps réel pour pouvoir orienter les patients dans les zones dites à haute identité virale et les autres à basse identité virale. Tous les hôpitaux étaient organisés ainsi. Cela permettait de flécher les patients et, éventuellement, de faire sortir les patients de l'hôpital quand ils n'étaient pas dangereux.

Mme Christiane Kammermann - Dans le cas d'une grippe ordinaire.

M. Bruno Lina - Il y en a eu beaucoup heureusement. Pour ce qui est du diagnostic clinique, on a vu une surestimation du nombre de cas de grippe dans une période qui couvre le mois de septembre et début octobre. Ceci était lié au fait que ce n'était pas un virus de la grippe qui donnait les signes cliniques et qui était responsable de l'épidémie de viroses respiratoires, c'était un rhinovirus. Ceci a été communiqué à l'Institut de veille sanitaire et a été publié dans la revue du Center for Disease Control and Prevention (CDC) européen : on a très clairement vu qu'il y avait une séquence de circulation du virus respiratoire. Pendant les mois de septembre et octobre, on a eu un tout petit peu de grippe à la rentrée scolaire, mais c'est tombé très vite. Nous avons eu ensuite une énorme épidémie de rhinovirus.

Mme Christiane Kamermann - Ce n'était pas un signe clinique du H1N1.

M. Bruno Lina - A partir de fin octobre, le virus a vraiment commencé à circuler, d'abord en Ile-de-France, puis dans le reste de la France. On a vu apparaître de vraies grippes qui s'accompagnaient de signes cliniques, mais on ne peut pas s'appuyer sur le clinique pour faire du diagnostic.

Concernant l'explication de la vaccination de l'hiver prochain, la difficulté consiste à savoir quel va être le virus responsable de l'épidémie, en sachant que la grippe saisonnière a comme cible les personnes âgées, les asthmatiques, les insuffisants respiratoires, etc. On les connaît très bien, ce sont ceux que l'assurance maladie identifie et pour lesquels elle envoie un bon de prise en charge.

Si la grippe qui circule l'hiver prochain n'est pas la grippe saisonnière, mais la deuxième vague de la grippe pandémique, ceux qui font les formes graves ne sont pas les mêmes : ce sont les enfants, les femmes enceintes. En termes de recommandation d'utilisation du vaccin et de stratégie d'utilisation du vaccin, il va falloir dire vers qui la vaccination sera dirigée préférentiellement. Plusieurs options vont s'ouvrir. Aujourd'hui aucune décision n'est prise en termes de stratégie vaccinale.

M. François Autain, président - Au niveau de l'OMS, il n'y a aucune décision ?

M. Bruno Lina - Ils ont identifié les souches qui sont les candidats vaccins. Ils n'ont pas encore fait de recommandation de stratégie vaccinale. Dans les souches qui sont dans le candidat vaccin, il n'y a pas le H1N1 saisonnier, il a disparu ; il n'y a que le H1N1-PDM. La difficulté est de savoir vers qui va s'orienter cette vaccination. C'est la difficulté.

M. Michel Guerry - L'OMS a déclaré que c'était une pandémie de niveau 5, voire 6 à un certain moment. A quel moment et jusqu'à quand la pandémie de niveau 5 a-t-elle été déclarée ?

M. Bruno Lina - Je vous donne les dates très précisément. La pandémie niveau 5 a été déclarée, à ma connaissance, à la fin du mois de mai et le niveau 6 a été déclaré le 11 juin. Je crois que c'est le 29 mai et le 11 juin. Pour la phase 6, c'est le 11 juin ; pour la phase 5, je crois que c'est le 29 avril, excusez-moi, mais je vais vérifier pour ne pas faire d'erreurs. Actuellement, pour l'OMS, nous sommes toujours en niveau 6.

M. François Autain, président - Vous avez demandé avec insistance à ce que la France passe au niveau 6. C'est le Comité qui l'a demandé.

M. Bruno Lina - Oui, je l'ai demandé et j'étais convaincu. La raison pour laquelle j'ai demandé ce passage - ils n'ont d'ailleurs pas suivi ma demande - tient au fait que le sentiment ressenti était qu'il y avait une dynamique évolutive importante à l'étranger, des cas qui s'accumulaient en Angleterre et en Espagne, et une augmentation progressive du nombre de cas en France, ceux-ci restant toutefois limités. Quand on sait la lourdeur de mise en place d'un certain nombre d'outils liés à la pandémie, le message du passage au niveau 6 était pour anticiper la mise en place d'un certain nombre d'outils qui sont dans le plan pandémique au moment de la phase 6.

Le jeu de la direction générale de la santé a été relativement bon : ils ont décidé d'utiliser des outils théoriquement adaptés à la phase 6, tout en restant en phase 5. C'est la modélisation qui a été faite. Objectivement, en France, on est aujourd'hui en niveau 5, qui correspond à une dangerosité en même temps qu'à une diffusion épidémique, tandis que la définition-type de l'OMS est une définition purement d'extension géographique et pas de dangerosité. C'est la raison pour laquelle il y a une nuance entre les deux.

M. Michel Guerry - Ceci est difficile à faire comprendre aux populations. Selon l'OMS, on est toujours en niveau 6.

M. Bruno Lina - Oui, nous sommes actuellement toujours à ce niveau.

M. Michel Guerry - Dira-t-on un jour qu'on n'a plus de niveau 6 ? Le H1N1 a disparu pour le moment, mais peut-être reviendra-t-il. L'OMS va-t-elle dire un jour que c'est fini et qu'on est en niveau 0 ?

M. Bruno Lina - Dans les différentes phases épidémiques, il y a la phase 6, la phase 7 et la phase 1 qui correspond à ce que vous appeliez la phase 0. La phase 7 est la phase postpandémique. C'est une phase de consolidation.

M. Alain Milon, rapporteur - Le passage d'une phase 6 à une phase 7 est le plus important.

M. Bruno Lina - Il va y avoir un jeu sémantique. Cette phase 7 va s'appeler « post-pic ». Elle ne s'appellera pas 7.

M. François Autain, président - C'est beaucoup plus simple.

M. Michel Guerry - C'est difficile à faire comprendre à la population qui n'est pas avertie. La pandémie de 2009 est exceptionnelle. Elle a été déclarée exceptionnelle début mai. Elle était très alarmante. C'est ce que vous nous avez dit tout à l'heure. Puis, le virus a disparu plus vite que l'arrivée du vaccin. Le virus a disparu à quelle date ?

M. Bruno Lina - Le virus n'a pas disparu. Il y a une discordance entre ce que je peux entendre et ce que j'intègre. Selon moi, le problème n'est pas en France. C'est un problème international. Aujourd'hui en Uruguay, il y a une épidémie de H1N1.

Du fait des informations qu'on intègre des différentes régions du globe, le virus H1N1 disparaît à l'instant t d'un pays, mais à l'échelle planétaire, il est toujours là, et il est toujours en train de circuler. Il y a encore quinze jours il était responsable d'une épidémie en Afrique de l'Ouest.

Ce qui veut dire que l'OMS, lorsqu'elle établit un stade 6, c'est à la lumière de l'échelle planétaire. Je suis bien d'accord. En revanche, du point de vue franco-français, je peux vous dire qu'on n'isole aucun niveau de la grippe H1N1. Il n'y en a plus.

M. Michel Guerry - Nous sommes toujours en niveau 5.

M. Bruno Lina - Selon ce que j'ai compris, si on passe en post-pic, un certain nombre d'outils ne pourront plus être utilisés. C'est cadré pour n'être utilisé qu'en phases 5 ou 6. Si on change de stade, on ne peut plus utiliser les mêmes moyens que ceux qu'on avait si on ne changeait pas de stade.

M. Michel Guerry - Si on ne peut plus utiliser les mêmes moyens, puisque le virus avait disparu en France avant l'arrivée du vaccin, nous aurions dû, peut-être en restant en niveau 5, réfléchir, commander moins de vaccins et considérer qu'on n'en avait plus besoin si les choses continuaient à évoluer dans le bon sens. Allez-vous dans ce sens ?

M. Bruno Lina - Acheter des vaccins pour 47 millions de Français est un choix politique.

M. François Autain, président - Ce n'est pas scientifique, je l'ai bien compris.

M. Bruno Lina - C'est quelque chose qui a été décidé à l'instant t.

M. François Autain, président - Vous n'avez pas été consultés. Cela n'a pas été décidé à l'instant t.

M. Bruno Lina - Il y a un moment donné où la décision a été prise.

M. François Autain, président - Vous n'avez pas été consultés.

M. Bruno Lina - Sur le nombre ? Non. J'ai relu les travaux. Nous avons été questionnés le 10 mai sur la vaccination. Nous avons répondu que, conformément à ce qui est écrit dans le Plan pandémie, la vaccination restait un pilier de la lutte contre la grippe et qu'elle devait être proposée. C'était dans la réflexion du H5N1, dans les étapes très précoces. C'est très différent.

M. Michel Guerry - La lettre d'intention de pré-réservation a été passée mi-mai 2009 à GSK.

M. Alain Milon, rapporteur - Le 15 mai.

M. Michel Guerry - A ce moment-là, on se disait que le virus avait disparu.

M. Bruno Lina - Entre le 15 mai et le 20 mai 2009, il y avait une dynamique épidémique extrêmement importante. C'est le moment, au contraire, où le virus s'étendait à toute vitesse. On avait des informations extrêmement fragmentaires qui venaient de différents pays qui ont des systèmes de santé moins performants que le nôtre pour le recueil d'informations, notamment le Mexique qui nous a passé des signaux très alarmants au début, avec des populations malades, avec 10 % de mortalité. J'ai encore ces messages. Jusqu'à fin mai, on était dans une situation qui, pour nous, était alarmante.

M. François Autain, président - Ces chiffres étaient erronés.

M. Bruno Lina - Ils étaient erronés, mais nous ne le savions pas.

M. François Autain, président -Vous n'avez pas été consultés.

M. Bruno Lina - Non.

M. François Autain, président - C'est une décision politique. C'est une décision qui n'a pas de fondement scientifique.

M. Bruno Lina - On n'a pas eu de questions nous demandant combien il fallait acheter de doses. Ce n'est pas choquant qu'on ne nous ait pas posé la question.

M. Michel Guerry - Dernière question, monsieur le professeur. Peut-être ai-je mal compris. Tout à l'heure, vous avez dit qu'il y avait un certain nombre de morts. On a enregistré en France 310 décès, alors que d'habitude, pour une grippe saisonnière, c'est entre 2 000 et 6 000. Dans le monde, les chiffres doivent être erronés avec le Mexique, il y a eu 7 000 décès pour H1N1 alors que pour une grippe saisonnière, c'est entre 250 000 et 600 000. Je viens de l'industrie. Je trouve que ces chiffres sont un peu surprenants. Ces chiffres pouvaient permettre de ne pas commander autant de vaccins. Autrement on n'en sort pas.

M. François Autain, président - On n'en est pas sorti.

M. Bruno Lina - Malheureusement, ces chiffres existent. Ils sont réels. Personne ne reniera ces chiffres, aussi bien pour la grippe saisonnière que pour la grippe pandémique. Il y a une énorme différence. Quand l'OMS parle de quelque 7 000 décès, ce sont tous des décès virologiquement prouvés, pour lesquels on a eu un prélèvement virologique positif en grippe. La surmortalité observée et enregistrée entre 250 000 et 500 000 décès chaque année à l'échelle planétaire du fait de la grippe correspond à des décès imputés. Ce ne sont pas des décès pour lesquels on a une information virologique. C'est la somme des pics de surmortalité observés dans les différents pays. C'est ainsi que c'est calculé.

En France comme dans les autres pays, nous n'avons pas eu ce pic de mortalité hivernale qu'on observe habituellement avec chaque épidémie. Lorsqu'on regarde les mortalités directes induites par la grippe de façon annuelle - l'Institut de veille sanitaire fait un recueil depuis deux à trois ans des mortalités - sur le bon bleu de décès, il est marqué grippe. Il y en a entre sept et vingt par an en France au cours des grippes saisonnières. Les bons de décès marqués grippe sont en nombre infime.

Tout le monde meurt d'abord d'une insuffisance cardio-respiratoire. Quand on compte les 300 000 décès, ce sont les personnes qui sont mortes très vite. Ce sont ces deux chiffres qu'il faut comparer, mais il faut aussi comparer la surmortalité qui est de 2 à 6 000 versus zéro.

M. François Autain, président - Donc la vraie grippe est peut-être moins meurtrière qu'on ne le pense.

Mme Patricia Schillinger - Je souhaiterais avoir quelques précisions. On a pu voir chacun autour de nous comment cela se passait. J'ai vu des arrêts maladie de trois jours pour grippe. On ne peut pas avoir la grippe juste trois jours et revenir travailler. J'ai eu une grippe. On est très malade pendant une semaine et il faut une semaine supplémentaire de convalescence. Comment avez-vous pu comptabiliser les cas ? Il est vrai que les tests sur la grippe ont été faits au début. Il y avait vraiment des tests réels de confirmation.

Ensuite, il y avait beaucoup de malades, comme tous les ans, en raison de refroidissements. Il y avait aussi ces grippes de trois jours qui n'étaient rien d'autre qu'un rhume. Je ne sais pas si les médecins sont vraiment formés à cela. Cela fait peut-être des années qu'on dit qu'il vaut mieux rester à la maison et avoir un arrêt pour grippe. Je ne sais pas. Je m'y perds un peu, j'avoue.

M. Bruno Lina - Au cours de cette pandémie, on a appris aussi que les formes bénignes de la grippe peuvent avoir des spectres très différents. Il existe des grippes graves et des grippes asymptomatiques. Quand je parle de grippe, je parle d'infection par le virus de la grippe. Certaines personnes font une infection brève avec le virus de la grippe et n'ont aucun symptôme. On estime que cet hiver une part importante de la population a fait des formes asymptomatiques. Elles sont documentées. Ce sont des personnes pour lesquelles on a trouvé le virus et qui n'avaient pas de symptôme.

Entre ces deux éventails qui sont les deux extrêmes, il y a un très grand nombre de formes cliniques de grippe assez frustres, qui correspondent à ce que vous expliquez : ce sont des grippes de deux ou trois jours. Une personne, un enfant n'était pas bien vingt-quatre heures, quarante-huit heures, allait mieux ensuite et n'avait plus de signe clinique, mais il excrétait toujours le virus puisque l'excrétion virale dure aussi de façon plus longue qu'au cours de la grippe saisonnière. C'est aussi ce que nous avons constaté.

La diversité clinique observée est donc extrêmement importante qui tirait plutôt vers des formes asymptomatiques, plus qu'avec la grippe saisonnière. Ceci est aussi une surprise.

M. François Autain, président - Avant de lever la séance, je voudrais faire une observation et poser une question. Au fil du temps, je me suis aperçu que l'appréciation que vous portez sur cette crise est évolutive. Le 15 mai 2009, on vous posait la question suivante dans le journal Le Progrès : « Dans l'Hexagone, sur combien de victimes les autorités et les chercheurs tablent-ils ? » Vous avez répondu : « 35 % de la population française devraient être infectés, soit environ 20 millions de personnes, la létalité - c'est-à-dire le taux de mortalité, tout le monde l'a compris - du virus étant de 1 %, il faut donc s'attendre de 20 à 30 000 morts sur notre territoire. »

Je passe tout de suite au 10 septembre 2009. En quelques mois, je pense que ce qui s'était passé dans l'hémisphère Sud n'était pas étranger à l'évolution qu'on enregistre. A la question : « Peut-on informer sans alarmer ? », vous avez répondu avec beaucoup de sagesse : « J'ai tendance à penser que oui. Pour moi, la meilleure façon d'éviter la panique ou des réactions irrationnelles est d'expliquer les choses en veillant à tenir un discours logique et cohérent, et surtout en sachant rester à sa place. Par exemple, je me refuse à faire des prévisions sur le nombre de morts qui pourraient survenir dans notre pays. »

Je constate qu'une révolution s'est opérée chez vous en trois mois. Je regrette que vous n'ayez pas fait cette prise de conscience plus tôt.

Après l'observation, voici la question. Vous avez dit que le professeur Albert Osterhaus était un ami. Vous devez avoir beaucoup d'amis dans le domaine de la virologie. Nous allons probablement auditionner un autre professeur, M. Thomas Jefferson. Celui-ci n'a aucun lien d'intérêts avec les laboratoires. Dans, une étude réalisée avec son association Cochrane et publiée dans le British Medical Journal de novembre, il a indiqué que, pour la grippe saisonnière, l'oseltamivir avait des effets limités, voire nuls.

J'aimerais savoir si vous entretenez des relations avec ce genre de chercheurs et si vous avez des observations à faire en ce qui concerne cet article, car il m'a semblé, à vous entendre, que votre position concernant le Tamiflu, pour prendre le nom commercial, n'est pas tout à fait sur la même longueur d'onde.

M. Bruno Lina - Pas du tout.

M. François Autain, président - Pouvez-vous nous dire ce qui vous chiffonne ?

M. Bruno Lina - Je ne connais pas M. Thomas Jefferson personnellement. Je le connais de réputation. Je sais que les travaux de la Cochrane sont des travaux respectables, avec une volonté d'expliquer, de comprendre. Ces travaux sont très ambitieux et très compliqués à réaliser. Il y a des méta-analyses avec des bases de données souvent très hétérogènes. Une méta-analyse est une synthèse de plusieurs essais pour essayer de faire comme s'il n'y avait qu'un seul essai. Vous prenez un essai fait en Grande-Bretagne, en Espagne, en Italie, en Afrique du Sud. Il y a une démarche scientifique logique à faire cela. Cela augmente la puissance statistique et permet théoriquement de mieux voir les nuances. C'est très difficile à faire. M. Thomas Jefferson le fait plutôt bien, en général.

Je pense qu'il faut prendre tous les mots qui sont employés : on parle de grippe saisonnière et non pas de grippe pandémique. Dans le cadre de la grippe saisonnière, il est clair que les essais cliniques réalisés, ceux qui sont disponibles, ne peuvent pas montrer d'intérêt vrai sur la grippe. L'outil utilisé pour évaluer l'efficacité n'est pas celui qui peut permettre de montrer quelque chose. Vous êtes médecin, je crois.

M. François Autain, président - Il y a très longtemps. Je n'étais pas « grippologue ».

M. Bruno Lina - Tout le monde connaît la grippe. Nous avons maintenant 65 millions d'experts. La maladie grippale comporte deux périodes : une période virologique et une période immunologique. Vous avez la phase de multiplication du virus ; vous avez ensuite la phase où vous avez la réponse immunitaire, celle de l'hôte qui lutte contre le virus, mais il n'y a plus de virus.

Que fait un antiviral ? Il lutte contre le virus. Si on veut voir un effet de l'antiviral, il faut mesurer la diminution de la charge virale des prélèvements faits chez des patients traités versus ceux qui sont non traités, et analyser la différence.

En revanche, si vous voulez faire une différence clinique sur les symptômes consécutifs à la réponse immunitaire post-infectieuse, votre antiviral n'est pas un anti-inflammatoire. Il ne lutte pas contre la réponse immunitaire. Il ne fait qu'être un antiviral. On doit positionner ce produit pour ce qu'il est, et pas pour plus que ce qu'il n'est pas.

L'intérêt des antiviraux est plus en termes de différence clinique, éventuellement de maîtrise de la réputation virale que de contrôle des symptômes. C'est ce qu'on a montré avec la grippe pandémique. Si on traite quelqu'un, l'objectif est d'empêcher qu'il fasse des formes graves, ce n'est pas tellement de réduire la durée de ses symptômes. Peu importe à la limite. Il faut qu'on arrive à casser sa réputation de virus pour que ce virus n'arrive pas au niveau pulmonaire et ne provoque pas une infection pulmonaire. Les antiviraux sont utiles pour ce positionnement et le Tamiflu fonctionne pour cela, mais il ne faut pas vouloir faire faire au Tamiflu ce qu'il ne peut pas.

M. François Autain, président - Je ne vous parlais que de la grippe saisonnière.

M. Bruno Lina - Ce que je viens de vous dire pour la grippe pandémique peut être transposé pour la grippe saisonnière.

M. François Autain, président - Vous avez l'air de dire que pour la grippe saisonnière le Tamiflu n'est pas indiqué.

M. Bruno Lina - Quand mes enfants sont malades, je leur donne du Tamiflu.

M. François Autain, président - Vous faites un diagnostic.

M. Bruno Lina - Je fais des tests à la maison. Je continue à faire tourner le laboratoire à la maison. Quand on donne ces traitements très tôt, on casse rapidement...

M. Alain Milon, rapporteur - La campagne qui avait été menée disait bien qu'il fallait donner le Tamiflu dans les premières heures, à symptomatologie réduite.

M. Bruno Lina - Exactement.

M. François Autain, président - A condition de faire un test avant. Il y a une grippe H1N1 pour 1 200 virus. Ce n'est pas pour autant une grippe.

M. Bruno Lina - Sauf que dans notre perception d'une pandémie, à un moment donné les personnes qui présentent des signes de grippe, si on est au cours du pic épidémique de pandémie, la « chance » qu'elles soient infectées par le virus est extrêmement élevée.

M. François Autain, président - On n'en sait rien s'il n'y a pas de test.

M. Bruno Lina - On en fait beaucoup. On est capable d'avoir le paysage des virus qui circulent. Même si on ne teste pas tout le monde, on sait qu'il y a du virus respiratoire Syncytial, s'il y a du rhinovirus ou s'il y a de la grippe. On le sait à peu près. L'enjeu, à un moment donné, a été de dire : on se fiche de savoir si c'est grippe ou pas grippe ; le plus important est d'être capable de donner le traitement le plus précocement possible à toute personne qui serait infectée par le virus de la grippe. Cela veut dire que c'est un traitement « en excès », qui peut être proposé à d'autres personnes qui n'ont pas la grippe.

M. François Autain, président - Monsieur le professeur, nous vous remercions infiniment d'avoir répondu à nos questions avec beaucoup de clarté et un sens pédagogique développé. Je ne m'étonne pas que vous soyez autant sollicité. Nous avons appris beaucoup et nous vous en remercions.

Audition de MM. Jean-Louis BENSOUSSAN,
président des groupes régions d'observation de la grippe (GROG),
et Jean-Marie COHEN, coordinateur national du réseau GROG
(mercredi 31 mars 2010)

M. François Autain, président - Nous accueillons maintenant MM. Jean-Louis Bensoussan, président des groupes régionaux d'observation de la grippe (GROG), ce qui me paraît un acronyme tout à fait bien choisi, et Jean-Marie Cohen, coordinateur national de ce réseau.

Conformément aux termes de l'article 6 de l'ordonnance du 17 novembre 1958 relative au fonctionnement des assemblées parlementaires, MM. Jean-Louis Bensoussan et Jean-Marie Cohen prêtent serment.

M. François Autain, président -  Vous êtes médecins experts. Vous devez satisfaire aussi à une autre obligation. Cette audition est publique. En application de l'article L. 4113-13 du code de la santé publique, nous vous demandons de nous faire connaître, si vous en avez, vos liens avec des entreprises produisant ou exploitant des produits de santé ou des organismes de conseil intervenant sur ces produits. Cette disposition date de 2002 et le décret d'application a été publié en 2007. A chaque fois que vous intervenez à la radio, que vous signez des articles, vous ne devez pas oublier de donner vos liens d'intérêts.

M. Jean-Marie Cohen - Je suis le cofondateur avec MM. Claude Amine et William Dave du réseau GROG et j'en suis le coordinateur national depuis qu'il existe. Depuis 2007, je suis salarié à mi-temps, comme directeur de l'Association réseau des GROG. Dans le cadre de ce contrat, je n'ai aucune indemnisation autre que celle-là.

Par ailleurs, je suis salarié pour un autre mi-temps dans une infrastructure qui s'appelle Open Rome Organize and Promote Epidemiological Networks (Réseau d'Observation des Maladies et des Epidémies). Je suis salarié à mi-temps de cette structure qui n'est possédée que par des salariés ou des gens qui travaillent dans la fonction publique. Aucune personne morale n'est actionnaire de cette petite structure et les firmes privées à but lucratif représentent moins de 30 % de son budget.

Quand, pour des raisons administratives ou comptables, quelqu'un demande un conseil à titre personnel à cette structure, les sommes reçues sont intégralement reversées à la structure. Tout cela pour vous dire que je pense n'avoir aucun conflit d'intérêts.

M. François Autain, président - Il s'agit de liens d'intérêts.

M. Jean-Marie Cohen - De temps en temps, nous allons à des congrès en tant que scientifiques. Ce ne sont jamais des voyages d'agrément. C'est toujours dans les termes de la loi, c'est toujours déclaré et vérifié par le Conseil national de l'Ordre, et c'est public.

Concernant les financements du réseau des GROG, comme salarié, je pourrais avoir un lien indirect en disant qu'il y a des gros laboratoires qui paient les GROG et qu'on est sous influence indirecte. Le financement du réseau des GROG est assuré à 77 % par l'InVS, c'est le chiffre 2009 ; 23 % proviennent de l'Institut Pasteur de Paris sur un compte cogéré par l'Institut Pasteur et par le réseau des GROG.

Pour être certain qu'il n'y ait pas de difficultés, on cosigne tous les contrats que l'Institut Pasteur signe avec les financeurs pour alimenter ce compte. Parmi les financeurs, il y a des laboratoires pharmaceutiques. La liste est publique et se trouve sur le site des GROG, elle est sur tous les bulletins des GROG depuis leur création, c'est-à-dire 1984. Je peux vous donner les montants et les sommes si cela vous intéresse.

Vous pouvez peut-être vous demander pourquoi des laboratoires paient cela via l'Institut Pasteur. Ils le paient pour leur information interne. Dans les conventions, il leur est interdit d'influencer les contenus des activités menées par le réseau, mais surtout il leur est interdit d'utiliser les informations émises par les GROG dans des documents publicitaires. Nous avons refusé deux laboratoires pour cette raison : le premier était un laboratoire qui vendait du vaccin homéopathique. Nous l'avons refusé parce que nous étions persuadés qu'ils allaient utiliser l'image des GROG pour promouvoir leurs produits. Ils ne l'avaient pas fait, mais nous étions convaincus qu'ils allaient le faire. On a également refusé un autre laboratoire parce qu'il avait utilisé un bulletin du GROG pour vendre un des médicaments qu'il fabrique.

Tels sont mes liens d'intérêts. Si vous avez besoin de données chiffrées, de doubles de contrats, on vous les donnera, Il n'y a aucun problème.

M. François Autain, président - Votre déclaration nous satisfait.

M. Jean-Louis Bensoussan - Pour ma part, je n'ai pas de liens au sens de la loi. J'ai déclaré des conflits d'intérêts au moment où on me les a demandés, puisque je suis médecin généraliste en exercice libéral depuis 1983. J'interviens dans un certain nombre de structures. Je suis expert à la Haute Autorité de santé (HAS) de temps en temps pour certains dossiers. Je suis expert à l'Agence française de sécurité sanitaire et des produits de santé (AFSSAPS) aussi, à l'Institut national de prévention et d'éducation pour la santé (INPES). Pour chacune de ces participations, j'ai procédé à une déclaration publique d'intérêts.

En ce qui concerne la grippe, en 2009, j'ai perçu, pour une réunion d'experts organisée par Roche, une indemnisation. Quand je vais dans ces réunions, je perds une journée de travail, étant en libéral. J'ai également perçu en 2009 des honoraires pour une étude épidémio-virologique que nous faisons avec une structure qui se trouve, je crois en Belgique. C'est une étude internationale, financée par Roche. Mon intermédiaire n'est pas Roche mais cette structure. Pour l'année 2008 qui m'a été rémunérée en 2009, j'ai réalisé dix dossiers qui sont des dossiers avec trois consultations chez ces patients avec des prélèvements virologiques. On suivait l'évolution et la présence du virus dans les sécrétions nasales chez les patients présentant une grippe clinique avec ou sans traitement.

M. Jean-Marie Cohen - Je crois que la loi n'y oblige pas, mais il est important que vous le sachiez, car cela peut avoir une influence par rapport à ce que je vais dire. J'ai personnellement deux liens d'intérêts majeurs : l'un avec l'Institut de veille sanitaire (InVS) et la Direction générale de la santé (DGS), puisqu'ils apportent quasiment 80 % du budget qui permet au réseau des GROG de me verser un salaire. Je ne peux donc pas en dire du mal de façon trop violente ; encore qu'il m'est arrivé de dire ce que je pense.

Deuxième point encore plus important : le réseau des GROG ne fonctionne que parce qu'il y a plusieurs milliers de vigies bénévoles. Si les médecins, les pharmaciens du réseau estiment quand je parle d'eux que je leur nuis, ou que je ne reflète pas ce qu'ils pensent, cela peut tuer notre réseau, car ils peuvent partir. Je suis en permanence très vigilant à bien exprimer ce que eux auraient envie de dire. Vous le verrez peut-être tout à l'heure, dans mes réponses, mais il faut que vous sachiez cela.

M. François Autain, président - Cela étant dit, quel est celui d'entre vous qui veut commencer ?

M. Jean-Louis Bensoussan - Je vais commencer car je voudrais vous expliquer comment fonctionne le réseau et quels sont les médecins libéraux dans ce réseau des GROG. J'ai intégré le réseau en 1990 et j'ai créé l'Association GROG Midi-Pyrénées en 1991. Comme je le dis souvent, je « baigne dans la grippe » depuis pas mal de temps, après avoir fait également des essais cliniques, puisque j'ai un diplôme spécialisé sur les essais thérapeutiques. Quand on a monté les GROG avec M. Jean-Marie Cohen et d'autres, on a mis en place un réseau de médecins libéraux, avec des pharmaciens et un certain nombre d'autres structures. Je vais parler de ce que je connais le mieux, de ce que je fais en tant que médecin-vigie du GROG et de ce que font mes confrères.

Du mois d'octobre au mois d'avril, pendant toutes ces semaines, ils recueillent un certain nombre de données épidémiologiques, à savoir le nombre d'actes, le nombre d'arrêts de travail, le nombre d'infections respiratoires aiguës par tranche d'âge. Ils réalisent, ce qui est notre spécificité, des prélèvements virologiques qui sont transmis aux centres nationaux de référence - vous avez eu M. Bruno Lina tout à l'heure - ou aux laboratoires de virologie.

C'est le seul élément en France qui permet aujourd'hui de savoir quand apparaissent les virus grippaux, quand ils se développent, quand on atteint le pic pandémique, quand le pic baisse, quand l'épidémie disparaît. Ensuite, en queue d'épidémie, on peut constater des variants ou des variations de virus.

C'est à la fois un système proche des patients et qui donne des éléments extrêmement précis. Ainsi, pendant la pandémie H1N1, alors qu'il y avait une augmentation considérable du nombre de consultations dans les cabinets de médecine générale et que la presse disait que c'était la grippe A (H1N1)v, le réseau des GROG a annoncé en septembre que ce n'était pas la grippe. Nous faisions des prélèvements et il n'y avait pas de virus H1N1. A contrario, pour novembre et décembre, nous avons dit que nous commencions à trouver du H1N1. Ensuite, nous en avons trouvé de plus en plus, jusqu'à en trouver 100 % sur les prélèvements que nous faisions au quotidien.

On a vu cette courbe croître de façon exponentielle. De la même façon, on a vu la courbe diminuer très vite, à partir du moment où la campagne de vaccination s'est accélérée et que les Français sont allés se faire vacciner, peut-être aussi par d'autres phénomènes que M. Bruno Lina a dû vous expliquer bien mieux que moi. Voilà en quoi le réseau des GROG est important.

Je suis médecin généraliste, mais je pense que mon rôle est aussi d'aller dans les structures privées afin de faire passer le message de ce que les médecins vivent au quotidien, comment ils perçoivent les messages à la fois transmis par les ministères, mais aussi ceux qui viennent de laboratoires. Il s'agit d'apprécier aussi la faisabilité et l'applicabilité des mesures qui sont prises.

J'ai été souvent le seul dans le Comité de lutte contre la grippe à dire : « Attention, ce que nous faisons, les médecins libéraux vont mal le vivre et mal le percevoir. »

M. François Autain, président - Vous n'avez pas été entendu.

M. Jean-Louis Bensoussan - Je l'ai été un tout petit peu.

M. François Autain, président - On ne s'en est pas aperçu.

M. Jean-Louis Bensoussan - C'est un peu grâce à moi si on a pu entendre ce message sur toutes les chaînes de radio et de télévision : « Si vous avez de la fièvre, consultez votre médecin traitant, ou en cas de signes graves appelez le 15. » Je pense y avoir été pour quelque chose. Je vous l'accorde, c'est très insuffisant.

M. François Autain, président - Les médecins traitants ont été submergés par les appels téléphoniques. Il fallait qu'ils répondent. Ils n'ont pas tellement apprécié.

M. Jean-Louis Bensoussan - Je le vivais au quotidien. Dès les mois d'avril et mai, la quasi-totalité des patients examinés en consultation, puis ensuite la totalité, nous posaient des questions sur la grippe, la vaccination, le traitement : que faire si mon enfant a de la fièvre ? Dois-je venir ou pas ? Ceci a été systématique.

Ceci n'a pas été entendu ni reconnu. Je pense avoir rempli en partie mon rôle, que ce soit dans le GROG ou dans les différentes structures de formation ou syndicales auxquelles j'appartiens. Mes collègues ne m'ont pas tenu rigueur du peu de cas qui avait été fait des médecins libéraux. Ils m'accordent toujours leur confiance, mais je sais que je ne suis pas allé assez loin dans ma tâche.

M. François Autain, président - Les rapports de force vous étaient défavorables.

M. Jean-Louis Bensoussan - Je le pense aussi.

M. Jean-Marie Cohen - Je profite du fait que c'est une commission publique, que tout va être noté, qu'il va y avoir une trace, pour vous faire passer plusieurs messages.

La grippe est un bon révélateur du fossé qui sépare les soignants de ville, les autorités et les chercheurs. Je pensais que c'était un fossé mais c'est un gouffre dramatique pour les finances du pays.

Que s'est-il passé pour la campagne de vaccination ? Comme vous l'avez dit, les médecins ont été noyés par les questions posées par leurs patients sur le vaccin pandémique, ou plus généralement sur la pandémie pendant trois mois et demi. Malgré cela, ils n'ont pas été en mesure de faire en sorte qu'il y ait une opinion positive sur cette campagne. Cela a fait échouer la campagne. Tout ce que les parlementaires essaient de faire pour la sécurité sociale échoue ou va échouer à cause de cela. Peut-être y a-t-il d'autres causes, mais c'est un obstacle colossal. Il faut que les parlementaires français s'intéressent à cela de façon très forte. Ce sont des situations d'urgence dramatiques.

Je voudrais vous faire passer un deuxième message : il y a un système extrêmement pervers dans la façon dont l'Etat recourt à des experts. C'est extrêmement pervers pour la raison qu'il ne les paie jamais. Il considère qu'un fonctionnaire peut être convoqué quand on veut, comme on veut. Or, un chef de service hospitalier, quand il est à une commission au ministère, il n'est pas dans son service.

L'Etat fait payer les autres pour ses experts. La conséquence est que les soignants libéraux sont très rarement experts, parce que c'est un « luxe » pour eux de perdre une journée de travail. Cela leur coûte beaucoup trop cher. Il y en a très peu. Ne peuvent venir que des gens qui sont payés par ailleurs pour cela, c'est-à-dire qui sont un peu en situation de conflit d'intérêts. Je pense que le responsable numéro un est l'Etat.

Je voudrais vous faire passer un troisième message.

M. François Autain, président - C'est intéressant. Poursuivez.

M. Jean-Marie Cohen - Le budget de la recherche médicale française est limité. Je ne parle même plus du GROG. Je vous parle de l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (INSERM), du Centre national de la recherche scientifique (CNRS).

M. François Autain, président - La recherche en général ou la recherche sur la grippe ?

M. Jean-Marie Cohen - Je parle de la recherche médicale. Dans les budgets de recherche, il est très rare qu'une part serve au financement de déplacements dans les congrès. Par exemple à l'InVS, il est très mal vu d'aller dans un congrès. Je ne suis pas à l'InVS. Je ne prêche donc pas pour moi, je prêche pour les autres. A l'InVS, quand quelqu'un veut se rendre à un congrès, on considère qu'« il part en vacances aux frais de la princesse ». C'est une erreur majeure car les chercheurs français en sciences médicales ne peuvent pas suffisamment montrer ce qu'ils font. Du coup, face aux budgets de recherche de l'Union européenne ou des firmes privées, ils apparaissent comme la « cinquième roue du carrosse ».

Je vous donne un exemple concret : la prochaine « grand-messe » sur la grippe qui a lieu une fois tous les quatre ans, Options for control of Influenza, se déroule cette année en septembre à Hong Kong. Qui va pouvoir aller à Hong Kong ? Au GROG, on a fait le tiers des prélèvements grippe en Europe en médecine ambulatoire. On n'a pas prévu un centime pour aller là-bas. Soit on fait appel aux laboratoires, soit on n'y va pas. Si on n'y va pas, que va-t-il se passer ? D'autres pays européens vont présenter nos données et vont récupérer les budgets de recherche.

J'ai donc un quatrième message. A aucun moment, personne, y compris moi, pendant les dix années de préparation au risque pandémique, - car nous avons commencé à travailler sur le plan pandémique depuis 1993 -, n'a dit qu'il faudrait que les médecins de ville et les pharmaciens s'organisent en liaison avec les préfets, avec le ministère de la défense, pour que puisse être mis en place rapidement un dispositif opérationnel de vaccination de masse.

C'est possible techniquement, mais cela demande une vraie préparation. Ce n'est pas simple à faire. Il faut du temps, il faut vraiment y réfléchir. En trois ans, on aurait pu l'organiser, ce qui aurait probablement évité beaucoup d'erreurs. J'évoquerai d'autres points par la suite.

M. François Autain, président - Vous croyez que cela suffit ?

M. Jean-Marie Cohen - J'ai d'autres propositions dont je souhaite vous faire part. Il m'intéresserait que vous alliez questionner l'éditeur qui, il y a quelques années, a mentionné sur la couverture d'un livre que la grippe aviaire causerait 500 000 morts.

M. François Autain, président - Il s'agit de MM. Jean-Philippe Derenne et François Bricaire.

M. Jean-Marie Cohen - Je pense que ce n'est ni M. Jean-Philippe Derenne ni M. François Bricaire qui ont mis ce titre. C'est l'éditeur. Le livre ne « cassait pas trois pattes à un canard », au contraire de la couverture. Il a fallu oeuvrer pendant deux ans pour faire comprendre que la grippe aviaire est une maladie animale et que les 500 000 morts étaient un chiffre tiré de l'imagination de l'éditeur.

M. Alain Milon, rapporteur - Ne pensez-vous pas que c'est justement parce que l'éditeur s'est aperçu qu'il n'y avait rien dans le livre qu'il a choisi ce titre, car il voulait quand même le vendre ?

M. Jean-Marie Cohen - Nous avons dû beaucoup travailler avec Mme Jeanne Brugère-Picoux pour contrecarrer ce message. C'était vraiment dur. On est passé d'un extrême à l'autre en disant : « On va tous mourir » à « C'est rien du tout ».

M. François Autain, président - Au début, on était sur la base du H5N1.

M. Jean-Marie Cohen - Personne n'a jamais évalué le nombre de morts à 500 000.

M. François Autain, président - Fin août, dans un journal de référence qui paraît le soir, on titrait : « La mortalité de grippe H1N1 sera 200 fois supérieure à celle de la grippe saisonnière ». Là encore, le titre ne correspondait pas forcément au contenu de l'article. C'est un peu comme le livre, mais qu'y pouvons-nous ? Pas grand-chose.

M. Jean-Marie Cohen - C'est ce qui me frappe aujourd'hui. Les blogs, ou d'autres supports, diffusent un discours qui tient en quatre points : premièrement, la pandémie n'existe pas, c'est une invention, c'est une vague épidémie saisonnière, un peu différente ; deuxièmement, tout ce qui a été proposé, vaccins et antiviraux, ne sert à rien et est dangereux ; troisièmement, les experts ont menti parce qu'ils étaient « achetés » par les laboratoires pharmaceutiques ; quatrièmement, c'était pour faire gagner de l'argent à l'industrie pharmaceutique.

Sur l'ampleur de la pandémie qui n'existe pas, je pense qu'on ne sait pas encore tout et que de nombreux travaux sont en cours pour essayer d'évaluer l'inefficacité et la dangerosité des antiviraux. J'ai néanmoins l'impression que les cas de syndromes de Guillain-Barré annoncés sont limités et que les antiviraux, pour l'instant, n'ont pas causé d'effets secondaires graves. Sur la dangerosité, des mensonges éhontés ont été diffusés.

M. François Autain, président - Vous reconnaissez la dangerosité pour l'oseltamivir. Il y a une controverse.

M. Jean-Marie Cohen - Il y a une controverse non seulement sur l'oseltamivir, mais sur beaucoup d'autres choses. C'est une proposition que je voulais vous faire à la fin de mon intervention. Il serait intéressant que les sociétés savantes qui sont concernées par la pandémie, les sociétés de réanimateurs, de pneumologues, d'infectiologues, d'épidémiologistes, organisent des journées scientifiques et confrontent leurs travaux.

Pour tout vous dire, on est en train d'essayer d'organiser un tel colloque : plusieurs sociétés savantes ont répondu par l'affirmative. On ne sait pas si on est capable de le faire début juillet ou en septembre, compte tenu de l'ampleur du travail que cela représente. La proposition que je voulais vous faire est peut-être de le faire au Sénat.

M. François Autain, président - Personnellement, je n'y vois que des avantages. Je pense que le Sénat sera sans doute très honoré d'accueillir un tel colloque.

M. Jean-Marie Cohen - Il faut qu'on le structure et qu'on vous annonce ce que c'est. En ce moment, on est en train de se dire qu'on peut éclairer ces controverses à partir de communications scientifiques faites sérieusement.

M. François Autain, président - Ce problème est technique, c'est une question de logistique. Monsieur le rapporteur, vous avez des questions à poser.

M. Alain Milon, rapporteur - Mes questions vont porter sur ce que vous avez dit, monsieur Jean-Marie Cohen, plutôt que sur ce que j'avais préparé. Vous avez déclaré avoir des liens d'intérêts avec l'InVS, la DGS. Dans ce cas, M. François Autain et moi-même avons des liens d'intérêts avec le Sénat. Ce que je veux dire, c'est que nous ne pouvons pas considérer que ce sont des liens d'intérêts. Je ne considère pas cela comme étant des liens d'intérêts. C'est un employeur. Quelque part, c'est l'employeur qui vous permet de vivre et de travailler.

M. Jean-Marie Cohen - Cela a une influence certaine. Il est évident que nous avons un certain nombre d'idées qui sont modifiées par le fait qu'on travaille étroitement avec l'InVS.

M. Jean-Louis Bensoussan - J'ai un exemple par rapport à cela. Je faisais référence tout à l'heure au mois de septembre pendant lequel on pensait qu'il y avait une épidémie de grippe. L'InVS, écoutant d'autres réseaux de médecins, titrait alors : « C'est la grippe ». J'ai eu, je ne sais combien d'appels de radios, de télévisions, de médias, pour me demander de confirmer ces données. J'ai appelé M. Jean-Marie Cohen pour lui demander son opinion. Il m'a dit qu'il n'y avait pas de virus de la grippe en circulation, que c'était un rhinovirus. Quelque part, on a eu du mal à aller à l'encontre de ce que l'InVS disait à ce moment-là, pendant deux semaines.

On se disait que si on l'annonçait, on sortait peut-être de notre rôle mais que, pourtant, il fallait bien dire que ce n'était pas de la grippe.

M. Alain Milon, rapporteur - M. Bruno Lina a bien parlé tout à l'heure de rhinovirus. La première partie de l'épidémie n'était pas une épidémie de H1N1. Il a dit que le H1N1 est arrivé et qu'il est monté en puissance extrêmement rapidement. Ce qui veut dire qu'au départ, si nous avions considéré - c'est une interprétation personnelle - qu'il n'y avait plus de rhinovirus et que nous ne devions pas nous affoler, nous n'aurions pas été prêts au moment du pic de H1N1. Le H1N1 est arrivé tout de même. Combien de temps a-t-il mis pour arriver au plus haut ? Etions-nous prêts à ce moment-là au niveau du plan pandémique pour répondre à la pandémie grippale ? Je mets à part le problème des généralistes et des pharmaciens d'officine dont je vous reparlerai après.

M. Jean-Marie Cohen - Le virus grippal circule en France depuis bien avant septembre 2009. On a commencé à avoir du H1N1 dès le mois de mai ou de juin.

M. François Autain, président - Vous parlez du virus qui a été découvert au Mexique.

M. Jean-Marie Cohen - Oui. Il était responsable d'une part très minime des infections respiratoires aiguës, mais il y a eu par contre une crainte collective face au risque pandémique ; Google Trends reflète très bien l'angoisse de la population. Google Trends Grippe est monté en flèche à partir du 10 septembre à peu près.

Par ailleurs, nous avons mis au point un autre système pour recenser les publicités relatives aux ventes de médicaments sur Internet. On a vu les offres de Tamiflu flamber. On sait que ce sont quasiment toujours des contrefaçons. Il y avait un risque majeur. L'autre risque était que les gens achètent du Tamiflu pour rien en pharmacie.

J'ai oublié de le dire précédemment, je le dis maintenant. Le laboratoire Roche faisait une conférence mondiale à Bâle. Ils avaient prévu de faire un point de presse France. Ils avaient invité quelques journalistes dont je pourrai vous donner la liste si vous le voulez. Je leur ai demandé si je pouvais venir à cette conférence pour présenter la vision des GROG de l'épidémie de grippe en France. Ils ont accepté.

C'est un lien d'intérêts ou un conflit d'intérêts, je ne sais pas comment on peut le qualifier. Cela a été important. Il y avait l'Agence France-Presse (AFP) et la radio RTL. Cela a été repris et cela a eu un effet de désamorçage.

M. Alain Milon, rapporteur - Dans votre analyse, vous avez parlé de la non-implication ou de l'absence d'implication suffisamment forte des généralistes et des pharmaciens d'officine. C'est ce que tout le monde constate un petit peu maintenant. Il y a eu une mauvaise volonté de la part du Gouvernement d'impliquer les généralistes dans l'activité vaccinale. Il y a eu ensuite peut-être également une certaine mauvaise volonté de la part des généralistes, qui n'avaient pas été impliqués, de faire leur travail de médecin et d'orienter leurs malades vers des centres de vaccination. Pensez-vous qu'il y a des leçons à tirer de cette pandémie ?

M. Jean-Marie Cohen - Je fais une analyse un petit peu différente. C'est presque pareil, mais il y a des petites nuances qui sont de vraies différences. Je pense que le Gouvernement n'avait pas d'autre choix que de ne pas passer par les généralistes, parce qu'ils n'étaient pas prêts.

M. Alain Milon, rapporteur - C'est le constat que vous faites.

M. Jean-Marie Cohen - C'est mon constat qui est peut-être influencé par le fait que je parle beaucoup avec eux. Le deuxième point que je constate est que le message n'est jamais passé. En période pandémique, pendant une première vague, un vaccin contre la grippe pandémique est un privilège. C'est une denrée rare.

M. François Autain - 94 millions de doses !

M. Jean-Marie Cohen - Il s'agit de 94 millions de doses annoncées. En octobre-novembre, il n'y en avait pas 94 millions sous le coude. Une donnée clé a joué un rôle très important, sans que personne ne puisse le relever officiellement : en cas de vague pandémique, il n'y a pas de vaccin pandémique pour tout le monde ; il y en a même peu.

M. François Autain, président - Les virologues avaient plus peur que la population.

M. Jean-Marie Cohen - C'est vrai, mais si la ministre avait dit qu'il n'y en aurait pas pour tout le monde, elle aurait déclenché une panique. Elle ne pouvait pas le dire. Par ailleurs, elle ne savait pas quand et combien elle allait avoir de doses. Peut-être allez-vous entendre les industriels.

M. François Autain, président - C'est fait, mais un seul.

M. Jean-Marie Cohen - J'ai compris que cela allait être une denrée rare. Gérer une denrée rare qui devait être donnée à des groupes particuliers, par exemple les femmes enceintes, est une tâche compliquée. Il est compliqué pour un généraliste de n'organiser une séance de vaccination que pour des femmes enceintes. Il aurait fallu avoir un système très organisé. Du côté des préfets et du Gouvernement, ils se sont attachés à la logistique et se sont dit que les généralistes n'y arriveraient jamais.

M. François Autain, président - On voit le résultat.

M. Jean-Marie Cohen - J'ai demandé à des médecins généralistes et syndiqués s'ils voulaient que je me batte pour que la vaccination se fasse en ville. M. Jean-Louis Bensoussan s'était déjà bagarré avant. J'ai été invité un soir à dîner avec quelques « experts » par la ministre de la santé. Je savais qu'on allait parler de cela. Je leur ai demandé avant s'ils voulaient que je me batte pour cela. Ils m'ont dit que ce n'était pas la peine, que cela allait échouer et qu'après ils pourraient montrer qu'ils sont indispensables. De toute façon, le choix était fait. Lors de ce dîner, nous en avons parlé. J'ai dit qu'il était dommage de ne pas associer les généralistes, qui vaccinent contre la grippe saisonnière et qui n'allaient pas le faire pour la grippe pandémique, que personne n'allait rien y comprendre.

M. François Autain, président - Une grippe pandémique qui a réussi devient une grippe saisonnière. Donc tous les espoirs sont permis.

M. Jean-Marie Cohen - Certains médecins du GROG sont capitaines des pompiers. Ils vaccinent en tant que capitaines des pompiers et ensuite, quand ils sont dans leur cabinet, à cinq cents mètres, ils ne peuvent plus le faire. Comment expliquer cela ?

M. François Autain, président - Ils n'ont pas compris.

M. Jean-Marie Cohen - La réponse qui m'a été faite avait au moins le mérite d'être claire : on vaccine contre la grippe saisonnière chez le médecin de ville et contre la grippe pandémique, on le fait dans un cadre spécial.

M. François Autain, président - Il y aura donc une pandémie tous les deux ans.

M. Jean-Louis Bensoussan - Je vais apporter des éléments et M. Jean-Marie Cohen le sait, je ne vais pas être en accord complet avec ce qu'il vient de dire. Quand on dit que les médecins généralistes n'étaient pas prêts, ils n'étaient pas préparés à faire face à une pandémie de type H5N1 où les gens étaient gravement malades, à passer leur journée avec un masque FFP2 - à changer toutes les quatre heures -, à porter une combinaison, à avoir deux salles d'attente. Ils n'étaient pas prêts pour une pandémie de type H5N1.

En revanche, je me souviens encore de la conversation que j'ai eue le 12 juin aux Journées nationales d'infectiologie à Lyon avec le professeur Bruno Marchou, chef des maladies infectieuses de Toulouse. A Toulouse, on venait d'avoir le premier cas groupé dans un collège, le collège de Quint-Fonsegrives. M. Bruno Marchou a eu tous les enfants de ce collège hospitalisés. Le 12 juin, je l'ai croisé dans les couloirs du Palais des congrès de Lyon. Il m'a dit : « J'en ai assez d'avoir des rhumes qui m'empêchent de soigner les vrais malades. Il faut que vous, les généralistes, vous les preniez. Maintenant, on est sûr que cette grippe n'est pas du H5N1, elle ne va pas être aussi mortelle, aussi grave. Ce sont des patients pour vous. Vous nous envoyez les cas qui s'aggravent, mais c'est à vous à les suivre. »

On a eu une réunion du Comité de lutte contre la grippe quelques jours après et j'ai dit que cela suffisait. On était le 12, le 13 ou le 14 juin. Il a fallu attendre le 24 juillet avant que la ministre décide que les généralistes pouvaient prendre en charge les patients. Ce sont des délais énormes.

Les médecins généralistes étaient « dépités » et ils se sont dit : tout le monde est en train de dire que c'est un rhume, une banale grippe, même s'il y a quelques morts chez les enfants et chez les jeunes que l'on n'a pas l'habitude de voir pendant les épidémies de grippe saisonnière. Nous généralistes, nous sommes capables de diagnostiquer ces cas, de les voir s'aggraver avec des difficultés respiratoires ou autres. On peut les hospitaliser. Hospitaliser systématiquement un enfant avec une moindre fièvre - comme on continuait à nous dire de le faire ! - on ne l'a pas fait, heureusement, sinon les hôpitaux auraient « explosé ».

Le monde libéral était perdu à la cause. Ensuite, sont survenus quelques cas graves, notamment celui de ce jeune homme de Saint-Etienne mort en trente-six heures, qui s'est effondré en arrivant à la porte de l'hôpital. Cette information, reprise par les médias, a déclenché l'affluence dans les centres de vaccination. Là, les médecins se sont dit que c'était peut-être un peu plus grave qu'on ne l'avait dit. Il s'est passé quelque chose, la vaccination a démarré. C'était au mois de novembre. Durant quatre ou cinq semaines, les centres de vaccination ont été bien remplis. La télévision montrait les files d'attente.

Ensuite, il y a eu une nouvelle fois un décalage. Nous savions qu'il y avait suffisamment de vaccins. Il commençait notamment à y avoir des monodoses. On aurait très bien pu être associés à la campagne ; garder les centres de vaccination et dire aux médecins qui le souhaitaient de vacciner les personnes âgées qui ne pouvaient pas se déplacer. On avait des monodoses. Certes dans de faibles quantités, mais il y en avait. On aurait pu en distribuer aux médecins généralistes volontaires. Là encore, je l'ai proposé. On nous a dit que ce n'était pas possible. Il a fallu attendre. Ce sont de tels décalages qui ont jeté le discrédit.

M. François Autain, président - Monsieur le rapporteur, avez-vous des questions ?

M. Alain Milon, rapporteur - Les réponses qui ont été données recouvrent les questions posées. Je voudrais revenir une fois encore sur la vaccination. Les monodoses ne sont pas arrivées tout de suite. Sur les 16 millions de doses qui avaient été commandées à Novartis, il n'y avait que 6 millions d'unidoses. Le Pandemrix GSK (GlaxoSmithKline) était en multidoses uniquement. Il y a eu 50 millions de multidoses. Pour Sanofi Pasteur, 19 millions de doses étaient commandées et il n'y avait que des multidoses essentiellement. Les unidoses sont arrivées tardivement.

Je le regrette moi aussi, comme vous. J'ai été médecin généraliste. J'aurais bien aimé pouvoir, si j'avais exercé, être un acteur de la vaccination. Honnêtement, il n'y avait pas beaucoup d'unidoses. Les laboratoires et les scientifiques ont dit que c'était une des raisons qui ont fait que la ministre a eu des mots malheureux en disant que les médecins généralistes n'avaient pas de réfrigérateur, donc qu'ils ne pouvaient conserver les produits. En dehors de cela, il y a des raisons techniques de non-distribution des vaccins chez les médecins.

M. Jean-Marie Cohen - Je vous donne une impression. Je ne sais pas si c'est vrai ou si c'est juste une impression. J'ai l'impression que le Gouvernement a voulu faire bien et qu'il s'est dit que cela allait être très compliqué d'avoir des vaccins rapidement, ce qui était vrai. A cela s'ajoutait la difficulté de définir un ordre de priorité de vaccination. Le Gouvernement a dû se dire : qui peut le plus peut le moins.

M. François Autain, président - Le mieux est quelquefois l'ennemi du bien.

M. Jean-Marie Cohen - C'est clair. Je pense qu'ils ont essayé en permanence de faire le mieux et le plus possible, mais la grippe est imprévisible. Beaucoup d'experts nous l'ont dit.

M. François Autain, président - Pourtant, ils n'arrêtent pas de faire des prévisions.

M. Jean-Marie Cohen - Ils les font avec plus ou moins de nuances. Je vois comment cela se passait en mai, juin, juillet. Il était extrêmement compliqué de savoir combien il fallait de doses. Il y a un point sur lequel je me dis que cela aurait pu être mieux. Je veux parler de la façon de libeller les contrats avec les producteurs de vaccins. Je pense que c'est un problème de juristes. Les juristes sont très forts pour rendre compliqué ce qui est simple et ils oublient parfois une évidence.

Vous avez dit que vous aviez été médecin, donc je suis rassuré. Il aurait été probablement possible d'insérer dans les contrats une clause disant : « on prend 94 millions de doses ou x millions de doses sous réserve qu'il faille deux injections, sinon on en prend la moitié. »

J'ai demandé à Sanofi Pasteur et à GSK pourquoi une telle clause n'a pas été prévue. Ils nous ont répondu : « De notre côté, nous n'y avons pas pensé et les autres ne nous l'ont pas demandé ». Il faudrait vérifier ce point.

M. François Autain - Il faudra vérifier cela en effet.

M. Jean-Marie Cohen - Dès le mois de mai, on trouvait qu'il était bizarre qu'avec un virus humain de sous-type connu, même s'il est extrêmement différent, on ait besoin d'injecter deux doses.

M. Alain Milon, rapporteur - J'ai une question à vous poser encore. Je voudrais savoir comment s'articule votre champ de compétences avec l'Institut de veille sanitaire, avec les réseaux Sentinelles, les Réseaux « Oscour ». Qui joue le rôle d'« ensemblier » épidémiologique de ces réseaux ?

M. Jean-Marie Cohen - En clair, on fournit une masse importante d'informations à l'Institut de veille sanitaire qui les intègre avec celles qu'il a en sa possession. Avec le réseau Sentinelles, depuis maintenant deux ans, on essaie de bâtir un certain nombre d'indicateurs communs pour que l'InVS puisse avoir un indicateur commun aux deux réseaux.

Je pense que l'indicateur choisi n'est pas le meilleur, mais c'était le seul faisable tout de suite.

M. Jean-Louis Bensoussan - Notre spécificité est, comme je l'ai dit, les prélèvements, ce que ne font pas les membres du réseau Sentinelles. Ils ne font que du recueil de données épidémiologiques. On a donc harmonisé cette année la définition de ce qu'on a appelé la « grippe clinique » pour avoir une notion commune.

Juste un mot sur la vaccination. Pour compléter ce qu'a dit M. Jean-Marie Cohen, il faudrait qu'on profite de cette « erreur » pour bâtir un véritable réseau de santé publique autour de la médecine de premier recours. Nous avons maintenant une loi que vous avez votée qui place le médecin généraliste en premier recours. Je ne sais pas si vous l'avez votée.

M. François Autain, président - Je ne l'ai pas votée ; il l'a votée.

M. Jean-Louis Bensoussan - Elle place le médecin généraliste de premier recours comme acteur de santé publique. Apprenons à mettre en oeuvre ce dispositif dorénavant. Presque tous les médecins généralistes sont aujourd'hui informatisés, ce qui peut faciliter le recensement des populations à risques.

Quand on me disait qu'on allait envoyer des convocations à l'entourage des enfants de moins de deux ans, cela m'a surpris. Comment la sécurité sociale peut-elle avoir le fichier de l'entourage des enfants de moins de deux ans ? Qu'on m'explique comment ils ont fait ! A part les parents, et encore ! Il y a des parents séparés, les grands-parents, les nounous, les voisins. Concernant un enfant de moins de deux ans, on peut vous donner la liste des dix, quinze ou vingt personnes qu'il fallait vacciner. On ne s'est pas servi de nous pour cela. Je ne suis pas en train de dire qu'il fallait qu'on fasse toute la vaccination, mais on aurait pu harmoniser les deux façons de procéder. Les médecins généralistes exercent aussi en groupes. Des flacons multidoses dans les cabinets de groupe n'auraient pas posé beaucoup de problèmes. On en aurait peut-être gaspillé un peu. C'était tout à fait possible.

Si on avait voulu impliquer les médecins généralistes, je crois qu'on aurait pu le faire. Je pense que par méconnaissance du milieu du monde libéral, notamment de la médecine générale par nos gouvernants, on est passé à côté de quelque chose. Il ne faudrait pas passer une nouvelle fois à côté. Il faut que nous travaillions ensemble. Cela nous sert de leçon et nous y travaillons.

M. Jean-Marie Cohen - J'ai encore un message très court. Je pense que, politiquement, il faut d'urgence se pencher sur les conditions de travail actuelles des médecins généralistes.

M. François Autain, président - Ce n'est pas véritablement l'objet de la commission.

M. Jean-Marie Cohen - Je peux vous dire qu'« on est en train de creuser notre tombe ».

M. François Autain, président - Oui, c'est la disparition du médecin généraliste. Nous sommes d'accord, hélas !

Merci messieurs de terminer cette audition un peu brutalement, mais nous n'avons pas le choix, malheureusement.

Audition de M. Daniel FLORET,
professeur de pédiatrie à l'université Claude-Bernard de Lyon,
président du Comité technique des vaccinations rattaché à la commission maladies transmissibles du Haut Conseil de la santé publique (HCSP)
(mercredi 31 mars 2010)

M. François Autain, président - Nous accueillons aujourd'hui M. Daniel Floret, professeur de pédiatrie à l'université Claude-Bernard de Lyon, président du Comité technique des vaccinations (CTV) rattaché à la commission maladies transmissibles du Haut Conseil de la santé publique (HCSP).

Conformément aux termes de l'article 6 de l'ordonnance du 17 novembre 1958 relative au fonctionnement des assemblées parlementaires, M. Daniel Floret prête serment.

M. François Autain, président - Je vous demanderai également, puisque cette audition est publique, en application de l'article L. 4113-13 du code de la santé publique, de nous faire connaître si vous avez des liens d'intérêts avec des entreprises produisant ou exploitant des produits de santé ou des organismes de conseils intervenant sur ces produits.

M. Daniel Floret - Mes liens sont publics. Je suis président du Comité technique des vaccinations et tous les membres du Comité technique des vaccinations font une déclaration de leurs liens d'intérêts. Je n'ai actuellement aucun lien avec l'industrie pharmaceutique. Je ne perçois pas d'argent de l'industrie pharmaceutique, mais j'ai travaillé avec l'industrie pharmaceutique, je ne le cache pas.

M. François Autain, président - Il y a combien d'années ?

M. Daniel Floret - Je suis président du Comité technique des vaccinations depuis 2007. J'avais déjà arrêté avant, puisque j'étais membre du Conseil supérieur d'hygiène publique de France. J'étais par ailleurs expert à l'Agence française de sécurité sanitaire et des produits de santé (AFSSAPS). Depuis très longtemps, je ne percevais pas d'argent de l'industrie parce que j'estimais que depuis 2000, ma déontologie, étant à l'AFSSAPS, puis au Haut Conseil de la santé publique (HCSP), m'interdisait de percevoir de l'argent.

M. François Autain, président - Depuis dix ans, vous n'avez plus de liens d'intérêts.

M. Daniel Floret - Je n'ai pas de conflits d'intérêts, c'est-à-dire que je n'ai pas de lien qui me crée des situations de dépendance. Je ne perçois pas d'argent de l'industrie, je ne fais pas de conseils, je n'interviens absolument pas avec l'industrie.

M. François Autain, président - Vous savez qu'il y a une nuance entre lien d'intérêts et conflit d'intérêts.

M. Daniel Floret - Je vais le développer.

M. François Autain, président - Dans la déclaration que vous avez faite, déclaration qui remonte au 30 octobre 2009, vous faites état d'un certain nombre de liens. Vous reconnaissez avoir eu des liens, mais le conflit d'intérêts, c'est autre chose. Nous ne vous posons des questions que sur les liens uniquement.

M. Daniel Floret - C'est ce que j'ai déclaré. Comme vous pouvez le voir, ces liens, notamment tout ce qui est travaux scientifiques, se sont arrêtés.

M. François Autain, président - Comme nous sommes pressés, nous les avons là. Ils sont publics. Si on avait eu le temps, on aurait pu demander pourquoi ils sont venus si tard.

M. Daniel Floret - Ils ne sont pas venus très tard, monsieur le président. Ma déclaration d'intérêts a été faite lors de ma prise de fonctions au CTV, et même avant. J'ai été au Conseil supérieur d'hygiène publique de France, je faisais une déclaration d'intérêts. J'étais à l'AFSSAPS, je faisais une déclaration d'intérêts.

M. François Autain, président - Je parle des membres du Comité technique des vaccinations.

M. Daniel Floret - Les membres du Comité technique des vaccinations ont fait leur déclaration d'intérêts à leur prise de fonctions.

M. François Autain, président - Je ne comprends pas pourquoi cela n'a été rendu public qu'en novembre 2009, qu'il ait fallu attendre fin 2009.

M. Daniel Floret - Il faut poser la question à qui de droit.

M. François Autain, président - A qui ?

M. Daniel Floret - A l'administration. Au secrétariat général du Haut Conseil de la santé publique. Tous les membres du CTV ont fait une déclaration d'intérêts à leur prise de fonctions. Je suis tout à fait formel là-dessus.

M. François Autain, président - Cela correspond à ce qui nous a été dit précédemment. C'est l'administration qui, semble-t-il, n'a pas fait son travail. Vous avez la parole, monsieur le président.

M. Daniel Floret - L'expertise sur la vaccination contre la grippe A (H1N1)v a été effectuée par le Comité technique des vaccinations et par la commission spécialisée des maladies transmissibles du Haut Conseil de la santé publique.

Entre le 25 avril 2009 et le 31 janvier 2010, le CTV a émis douze avis en réponse à des saisines du directeur général de la santé. Ces saisines comportaient pour la plupart des questions multiples et complexes. Durant cette période, le CTV a tenu dix réunions plénières, la plupart exceptionnelles, c'est-à-dire non programmées auparavant. Ces réunions ont été suivies d'autant de réunions de la commission spécialisée des maladies transmissibles.

Devant l'évolutivité de la situation, la nécessité de répondre à des saisines en urgence et la disponibilité limitée des experts, le CTV a décidé de s'appuyer sur une structure qui existait auparavant : le Comité de lutte contre la grippe (CLCG), lequel assurait une veille sur la grippe, en regroupant de nombreux experts, dont six appartenaient au CTV et quatre appartenaient également à la commission spécialisée des maladies transmissibles. Les présidents de ces deux commissions, notamment, sont des membres de droit du Comité de lutte contre la grippe.

Ainsi il a été demandé au Comité de lutte contre la grippe de fonctionner comme un groupe de travail du CTV, dès lors qu'il examinait les problématiques des vaccins. De ce fait, les avis les plus importants ont été élaborés sur un système à trois niveaux avec une réflexion initiale au niveau du Comité de lutte contre la grippe : la discussion, la formalisation d'un projet d'avis par le CTV sur la base des travaux initiaux du Comité de lutte contre la grippe et la validation par la commission spécialisée de l'Assistance publique.

Je peux dire qu'à tous les niveaux, l'expertise a été collégiale et pluridisciplinaire. Cette expertise s'est appuyée à chaque étape sur les données épidémiologiques nationales et internationales, collectées par l'Institut de veille sanitaire (InVS) qui est membre de droit du CTV et qui est présent à chacune des étapes de l'expertise. L'AFSSAPS a également été présente en permanence à chacune des étapes, apportant des informations sur la progression des connaissances des vaccins pandémiques en développement, sur l'évolution de leur statut réglementaire au niveau européen, comme au niveau national.

Les structures ayant participé à l'expertise comportent des experts venant de tout bord, représentant toutes les spécialités intéressées au problème de la vaccination, avec notamment une balance recherche, qui a été concernée à travers des travaux de modélisations réalisés par l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (INSERM).

Quelles ont été les recommandations du CTV ? Elles ont été de cibler les sujets les plus exposés et les plus à risques de développer une forme grave, ceci en fonction des données épidémiologiques qui nous arrivaient au compte-gouttes des autres pays, et ensuite au niveau national.

La recommandation de pouvoir proposer la vaccination à tous ceux qui la souhaiteraient relevait du principe d'égalité, d'ailleurs avancé également par les comités d'éthique. L'hypothèse d'une vaccination obligatoire a été écartée d'emblée. Compte tenu de la mise à disposition progressive des vaccins, le CTV a dû se prononcer sur des ordres de priorité. Il a par ailleurs déterminé les populations à qui il devrait proposer un vaccin sans adjuvant et adapter les schémas vaccinaux au fur et à mesure de la connaissance des résultats des essais cliniques.

Les avis du CTV ont été élaborés au sein de réunions longues, difficiles, animées, au cours desquelles chacun a pu s'exprimer. Ces réunions ont terminé l'élaboration de textes quasi consensuels, puisque sur les votes au niveau du CTV il n'y a jamais eu un seul avis contre. Il y a eu au maximum deux abstentions. Les avis de la commission spécialisée des maladies transmissibles ont été pratiquement tous votés à l'unanimité.

Depuis les alertes pandémiques au virus H5N1, le Comité de lutte contre la grippe a auditionné périodiquement les quatre firmes pharmaceutiques engagées dans le développement des vaccins pandémiques. Ces auditions ont été organisées de manière tout à fait officielle, à l'initiative du Comité de lutte contre la grippe, et ceci dans le but de connaître, de la manière la plus actualisée possible, le stade d'avancement du développement des vaccins, les études en cours, les études programmées et le calendrier de disponibilité des résultats.

En tant que président du CTV, j'ai participé à certaines de ces auditions. Lorsque j'ai posé ma candidature à l'élection pour la présidence du CTV, j'ai proposé un plan d'action. Le point numéro un de ce plan d'action était la mise à plat de la problématique des conflits d'intérêts. Mon premier chantier au niveau de la présidence du CTV a été l'élaboration d'une charte de déontologie, une charte des conflits d'intérêts et la rédaction d'une grille d'analyse des déclarations d'intérêts, grille qui a été élaborée en s'inspirant largement de celle en vigueur à l'AFSSAPS, que nous avons plutôt durcie.

L'esprit de cette grille est de dire, comme vous l'avez dit monsieur le président, qu'il y a des liens et qu'il y a des conflits d'intérêts. Les experts ne sont pas devenus experts par l'opération du Saint-Esprit. Ils le sont devenus en travaillant sur le vaccin. En tout cas, pour ma génération, je ne vois pas comment on pouvait se former, devenir expert en vaccinologie, sans rencontrer l'industrie.

M. François Autain, président - Comment font ceux qui, dans votre comité, n'ont pas de liens ?

M. Daniel Floret - Ceux qui n'ont pas de liens ne sont pas nombreux. C'est un sociologue.

M. François Autain, président - Il y a au moins un vaccinologue. J'ai oublié son nom, mais je crois qu'il travaille à la revue Prescrire.

M. Daniel Floret - Je pense que c'est par ce biais qu'il est devenu expert en vaccinologie. C'est d'ailleurs un des membres très utiles et très écoutés du CTV, d'autant qu'il n'a pas de liens avec l'industrie.

M. François Autain, président - Il peut être expert quand même ?

M. Daniel Floret - C'est un des exemples.

M. François Autain, président - On peut être expert sur un vaccin sans forcément avoir des liens avec une entreprise ?

M. Daniel Floret - Tout le monde ne peut pas travailler dans la revue Prescrire.

M. François Autain, président - Je ne parle pas seulement de la revue Prescrire. 45 % des experts travaillant avec l'AFSSAPS n'ont pas de liens d'intérêts et ils ne travaillent pas tous à Prescrire. Sur la totalité, cela représente quelque 350 à 400 experts qui, aujourd'hui, peuvent être experts sans avoir aucun lien avec les laboratoires. On est confondu. Comment font-ils ? Comment peut-on être expert aujourd'hui, surtout un expert compétent, reconnu, sans avoir de liens avec l'entreprise ?

M. Daniel Floret - Monsieur le président, c'est tout à fait mon analyse.

M. François Autain, président - Excusez-moi, j'ai mal compris. Je pensais qu'il était difficile d'être expert, si on n'avait pas travaillé dans un laboratoire et si on n'avait pas des liens avec un laboratoire. Vous pensez que c'est possible ?

M. Daniel Floret - Encore une fois, M. Jérôme Sclafer en est un exemple, mais la plupart des cliniciens sont devenus experts en vaccinologie à travers des essais cliniques, des travaux scientifiques, des études épidémiologiques qui ont été financés par l'industrie.

L'avoir été est une chose, l'être encore alors qu'on est en expertise en est une autre. Je suis d'accord avec cela. Le travail que nous avons fait au niveau du Comité technique des vaccinations pour régler cette problématique des conflits d'intérêts était justement de dire : nous tenons compte du fait que beaucoup ont travaillé antérieurement avec l'industrie. Dès lors qu'ils sont au CTV, ils ne doivent plus travailler avec l'industrie. C'est ma position et c'est celle que j'ai toujours défendue au niveau du CTV. C'est la position que je me suis imposée à moi-même.

Je pense que le fait d'avoir des liens ou d'avoir travaillé antérieurement avec l'industrie, ne constitue pas en soi un conflit d'intérêts. Un conflit d'intérêts est un lien qui crée une situation de dépendance. Ce n'est pas parce qu'on a fait une étude épidémiologique, il y a cinq ans, avec une firme pour laquelle on n'a pas touché d'argent, qu'on est dépendant vis-à-vis de cette firme.

M. François Autain, président - Ce n'est pas seulement un problème d'argent.

M. Daniel Floret - Je suis d'accord, ce n'est pas seulement un problème d'argent, mais c'est quand même aussi un problème d'argent.

Chaque membre du CTV est astreint à déclarer annuellement ses conflits d'intérêts. Je répète qu'à la mise en place du CTV, tous les membres ont rempli cette fiche qui, effectivement, n'a été mise que très tardivement sur le site. C'est le fait de l'administration, mais nous avons rempli nos fiches.

M. François Autain, président - Il va falloir faire quelque chose, poser des questions. Pourquoi a-t-elle attendu ?

M. Daniel Floret - En outre, chaque séance plénière du CTV débute par un appel à déclarer ses éventuels conflits d'intérêts sur des sujets qui vont être mis au vote. Les sujets qui déclarent ce qui est estimé, selon la grille d'analyse, être majeur, ne peuvent participer aux discussions et aux votes. Ces procédures ont été respectées au CTV et à la commission maladies transmissibles lors de l'élaboration des avis sur la grippe A (H1N1)v. Si vous avez eu le temps de lire ces avis, vous avez pu voir que depuis septembre 2009, tous les avis votés par le CTV et la commission spécialisée des maladies transmissibles mentionnaient le nom de l'expert qui n'avait pas pris part au vote pour cause de conflit d'intérêts.

M. François Autain, président - C'est exact, je le confirme.

M. Daniel Floret - Je ne prétends pas avoir résolu la problématique des conflits d'intérêts. C'est une problématique extrêmement complexe et qui dépasse très largement le monde médical.

M. François Autain, président - Espérons que cela ne nous dépasse pas. Nous allons essayer en tout cas.

M. Daniel Floret - Je persiste à dire que vouloir exclure tout lien entre l'expertise et l'industrie n'est pas réaliste et nuirait à la qualité même de l'expertise ; en revanche, certains problèmes devraient trouver une solution, notamment celui qui est un vrai souci pour nous, la participation aux congrès médicaux.

Nous avons l'obligation d'assurer une veille sur les vaccins. Or, assurer une veille sur les vaccins signifie aller dans les grands congrès où on présente les vaccins, le congrès de l'ICAC (International Congress of Acarology) aux Etats-Unis, le congrès de l'ASIP (Agence des systèmes d'information partagés de santé) en Europe, etc. Je n'ai pas d'autres moyens, sauf à payer de mes propres deniers, que d'aller à ces congrès si je ne suis pas invité par l'industrie. C'est d'ailleurs la raison pour laquelle vous avez pu voir que, depuis un an et demi, je n'ai assisté à aucun congrès, tout simplement pour ne pas me mettre, en tant que président du CTV, en conflits d'intérêts. Je ne veux pas dire que ceci ait amélioré mes connaissances.

M. François Autain, président - Je disais sous forme de boutade que s'il n'y avait pas l'industrie pharmaceutique, il n'y aurait pas de congrès.

M. Daniel Floret - Absolument. Ce n'est pas qu'une boutade. C'est la réalité. Comment croyez-vous que les organisateurs financent les congrès ? C'est l'industrie. C'est une réalité. Pour ce qui nous concerne, nous demandons depuis très longtemps à ce que les frais de déplacement des experts se rendant aux congrès soient pris en charge autrement. Par exemple, mes homologues des Etats-Unis, de l'ASIP, lorsqu'ils vont au congrès de l'ICAC, sont en mission du CDC, et sont payés.

M. François Autain, président - Cela me paraît normal. Je suis étonné de ce que vous me dites, qu'on ne prenne pas en charge vos déplacements à un congrès.

M. Daniel Floret - C'est une réalité.

M. François Autain, président - Nous l'avons bien notée.

M. Daniel Floret - La problématique des conflits d'intérêts a été prise sérieusement en considération au niveau de la structure que j'ai l'honneur de présider. Vous avez cité M. Jérôme Sclafer qui est effectivement un « pur et dur ». Si vous lui demandez si les choses ont changé depuis quelques années, il vous dira que oui.

M. François Autain, président - Nous avons l'intention de l'auditionner.

M. Daniel Floret - Posez lui cette question. Nous avons été audités par l'Inspection générale des affaires sociales (IGAS) ; l'IGAS a reconnu que le CTV avait oeuvré dans le sens d'une plus grande transparence.

Je terminerai en me faisant l'interprète de quelques experts qui se sont investis d'une façon massive, qui ont travaillé sans relâche durant les six mois de cette crise sanitaire, et, j'ajouterai, bénévolement, qui ont beaucoup donné, et qui sont assez mortifiés des suspicions qui ont été jetées sur leurs produits.

M. François Autain, président - Ce sont des suspicions qui n'auraient pas lieu si on jouait la transparence et si on jouait carte sur table.

M. Daniel Floret - Je pense que nous l'avons fait.

M. François Autain, président - Vous avez été victimes d'un dysfonctionnement administratif. Normalement, l'administration aurait dû faire connaître publiquement ces liens d'intérêts bien avant novembre 2009. On a même l'impression que, sans la presse, on attendrait encore que ces liens d'intérêts soient publiés. Quel intérêt l'administration avait-elle à faire traîner cette publication ? Je ne comprends pas.

A l'Organisation mondiale de la santé (OMS), on s'aperçoit qu'il y a encore beaucoup d'opacité. Pourquoi pas au sein de nos administrations ? C'est une question qu'on posera au directeur général de la santé. Nous aurons sans doute l'occasion de le réauditionner. Je suis très étonné par ce que vous me dites. Je crois que les chercheurs doivent s'en prendre beaucoup à leur administration pour cette carence qui a été à l'origine de ces articles de presse qui n'étaient pas malveillants à l'égard de ces chercheurs, dont je suis le premier à reconnaître le mérite, mais qui étaient certainement suspicieux par rapport à cette opacité, ces silences qui pouvaient être mal interprétés. Si on veut que toutes les choses soient claires, jouons la transparence ; là, il n'y aura pas de problème.

M. Daniel Floret - D'emblée, il était dit que ces déclarations d'intérêts seraient publiques. Cela a été dit dès le départ. Que s'est-il passé entre temps ?

M. François Autain, président - Nous essaierons d'éclaircir ce mystère.

M. Daniel Floret - Je pense que le Haut Conseil de la santé publique (HCSP) a eu beaucoup de difficultés à mettre en place son site Internet.

M. François Autain, président - Si c'est Internet !

M. Daniel Floret - La déclaration n'est publique que sur le site du Haut Conseil. Je pense qu'ils ont beaucoup de difficultés. Ce peut être une explication du retard.

M. François Autain, président - C'est une explication technique. Les chercheurs seraient victimes de la technique.

M. Daniel Floret - Je pense que la technique est sûrement une des causes, mais ce n'est pas moi qui vais répondre à cela. Il a été dit d'emblée que ces déclarations seraient publiques.

M. François Autain, président - Elles le sont maintenant. Avez-vous terminé ?

M. Daniel Floret - Oui, j'ai terminé.

M. François Autain, président - Monsieur le rapporteur, vous avez la parole.

M. Alain Milon, rapporteur - Monsieur le professeur, je vais vous poser quelques questions. S'il y a des problèmes techniques dans la mise en place du site Internet, Internet a joué un rôle considérable également dans la pandémie et dans la perception de la pandémie de la part de la population. Peut-être pas toujours dans le bon sens.

M. Daniel Floret - C'est quelque chose que nous n'avions pas du tout envisagé.

M. François Autain, président - Vous l'avez sous-estimé.

M. Daniel Floret - Complètement.

M. Alain Milon, rapporteur - Il était difficile de faire autrement. J'ai deux questions sur l'expertise. L'intervention de très nombreuses instances d'expertise a-t-elle permis, dans un contexte d'urgence, d'optimiser les conditions de prise de décisions ? Les compétences de chacun de ces organismes et leur composition sont-elles de nature à apporter une information plurielle et collégiale au décideur politique ou entraînent-elles un brouillage dans l'information ?

Dans le cadre de son audition devant la commission d'enquête, le directeur général de la santé a indiqué que pourrait être envisagé un repositionnement du Comité de lutte contre la grippe, notamment son intégration au HCSP. Partagez-vous cette analyse ?

M. Daniel Floret - Le Comité de lutte contre la grippe aurait pu être un comité d'éthique permanent du HCSP. Pourquoi cela ne s'est-il pas fait ainsi ? Je ne sais pas. En tout cas, l'IGAS a dit la même chose. C'est effectivement notre analyse.

Le fait d'avoir une expertise plurielle était sûrement le meilleur garant de la protection contre les conflits d'intérêts et aussi d'une vision assez large. Il est normal que les spécialistes de la grippe assurent une veille. Chacun a ses missions. Dès lors que l'on parle de vaccination, c'est la mission du CTV. Il fallait forcément que ces deux structures travaillent, mais qu'elles travaillent ensemble. Ce que nous avons fait puisque, encore une fois, nous avons décidé que le Comité de lutte contre la grippe, bien que crime de lèse-majesté, n'étant pas rattaché au Haut Conseil de la santé publique, pourrait travailler comme groupe de travail. C'était une décision pragmatique. En disant : nous travaillons dans l'urgence, nous ne pouvions pas nous permettre de demander à des experts qui siègent au Comité de lutte contre la grippe de venir après donner leur avis au CTV.

C'est une décision pragmatique et je pense que c'était une bonne chose. Cela aurait été mieux si le Comité de lutte contre la grippe avait été dans le Haut Conseil de la santé publique. C'est clair.

Par ailleurs, une pandémie vient d'une maladie transmissible. Il est assez normal de restituer cela dans un contexte plus vaste qui est la problématique des maladies transmissibles. Je pense que cette expertise en trois niveaux était une bonne chose. Il est vrai que cela a compliqué les choses. L'avis du CTV ne devient valide que lorsqu'il a été validé par le Haut Conseil de la santé publique. Il a fallu chaque fois organiser, dans les suites d'une réunion exceptionnelle du CTV, une réunion exceptionnelle du Haut Conseil, de façon à le faire valider dans des délais courts. Nous avons mobilisé les membres de façon très importante. Vous avez vu qu'ils sont venus.

Je suis très admiratif. Au mois de septembre, nous étions dix-neuf sur vingt dans les réunions exceptionnelles du CTV. Il y a eu une grande mobilisation des experts. S'il n'y avait pas eu cette motivation, cela se serait moins bien passé. En tout cas, cela ne s'est pas mal passé. A mon avis, il faut sûrement prévoir une organisation de la gestion des pandémies au niveau de l'expertise et une articulation entre l'expertise et le ministère. Les experts donnent un avis à la ministre qu'elle suit ou ne suit pas.

Quand elle le suit, pas de souci. Quand elle ne le suit pas...

M. François Autain, président -Il n'y a pas de souci non plus.

M. Daniel Floret - Sauf que cela fait dissonance car nos avis sont publiés. Si nous publions un avis et que la ministre dit le contraire derrière, cela fait désordre.

M. Alain Milon, rapporteur - Quel bilan peut-on dresser aujourd'hui de la pandémie H1N1, de son évolution dans les différents pays, de sa gravité ? Dès le mois de juin, le Haut Conseil de la santé publique soulignait que la morbidité et la létalité de la grippe H1N1 étaient modérées et proches de celles de la grippe saisonnière. Peut-on affiner cette comparaison entre la grippe H1N1 et les grippes dites saisonnières, dont la sévérité est d'ailleurs très variable ?

M. Daniel Floret - Le virus de la grippe est un virus complètement imprévisible. Actuellement, la grippe H1N1 a fait moins de morts qu'une grippe saisonnière, pour une raison très simple qui est que cette grippe n'a quasiment pas touché les personnes âgées qui sont les victimes habituelles de la grippe.

M. François Autain, président - Nous n'en sommes pas mécontents !

M. Daniel Floret - Ceci était totalement imprévisible et ceci peut changer. Personne ne sait ce que ce sera à l'automne prochain.

M. François Autain, président - Vous êtes cohérent. Vous dites que le virus est imprévisible et vous ne faites pas de prévision. Ce qui n'est pas le cas de tous vos collègues.

M. Daniel Floret - Il est vrai que c'est complexe. Il faut se dire que nous avons été amenés à donner des avis sur une grippe dont on ne savait pas ce qu'elle serait et sur des vaccins qu'on n'avait pas. Franchement, nous n'avons pas été à l'aise. Quand on regarde ce qui s'est passé, ce n'était pas vraiment ce que nous attendions. Qu'est-ce qui nous aurait permis de faire autrement ? Je ne sais pas bien, franchement.

M. Alain Milon, rapporteur - Au 18 janvier 2010, le Haut Conseil de la santé publique disait qu'il y avait 5 740 000 personnes qui avaient été vaccinées contre la grippe H1N1, soit 9 % de la population. En même temps, au 31 janvier 2010, 5,5 millions de personnes avaient répondu à une campagne vaccinale contre la grippe saisonnière organisée comme tous les ans par l'assurance maladie en direction de certaines populations à risques.

La comparaison entre les deux chiffres ne doit-elle pas conclure à s'interroger sur l'efficacité du dispositif de vaccination pandémique qui a été mis en place ? Une efficacité dont nous avons déjà parlé avec vos prédécesseurs.

M. Daniel Floret - Très honnêtement, nous n'avons pas été impliqués dans les modalités d'organisation de la vaccination.

M. François Autain, président - Qu'en pensez-vous ?

M. Daniel Floret - Il est clair que les malades ont confiance en leur médecin.

M. François Autain, président - Ceci est rassurant.

M. Daniel Floret - C'est vrai, mais d'un autre côté il faut reconnaître qu'il y avait de sérieuses difficultés pour dire que cette vaccination pouvait être faite comme les vaccinations habituelles. Il y avait des vaccins présentés en flacons multidoses. Ceci était compliqué pour des médecins généralistes. Au début, on disait qu'on pouvait garder le produit douze heures, entre le moment où on ouvrait le flacon et le moment où on utilisait le produit. Ce qui voulait dire que le médecin qui vaccinait deux clients dans la journée avait gaspillé plusieurs doses de vaccin.

Etant donné que les vaccins sont arrivés de manière progressive, nous avons dû donner des ordres de priorité. Si on disait que la vaccination s'appliquait aux enfants de deux à cinq ans, cela voulait dire qu'on ne vaccinait pas les enfants de sept ans. Il était difficile à un médecin de dire cela.

Organiser les campagnes de vaccination est compliqué. Cela a été mal vécu. Les médecins généralistes ont réagi parce qu'ils se sont sentis exclus. Je pense qu'ils auraient été en difficulté si on leur avait demandé de vacciner. En Belgique, les médecins généralistes ont demandé à faire cette vaccination. Au bout d'un mois, ils ne pouvaient plus.

Il est vrai que cette campagne de vaccination ne s'est pas très bien passée, mais je ne suis pas sûr que, compte tenu de ces contraintes, cela aurait été très facile. Il aurait fallu qu'ils s'organisent. Des cabinets de groupe étaient prêts à le faire. Nous aurions pu prendre ceci en considération. Dire que le médecin généraliste, dans son cabinet, pouvait vacciner, c'est une question. De la manière dont a été présenté le vaccin et compte tenu des ordres de priorité, cela me paraissait compliqué.

M. Serge Lagauche - Vous avez dit que les décisions étaient prises quasiment à l'unanimité. Cela peut être un consensus dans les mots. Je veux dire par là : on discute entre nous et on va se mettre d'accord sur les termes qui sont acceptables par les uns et les autres. Sur le plan scientifique, ce n'est pas valable. Il y a des avis pour, des avis contre, différentes positions. Il me paraît essentiel que les positions données par les experts, qui peuvent être contradictoires, doivent être communiquées. Le débat est plus important que la conclusion, selon moi, en matière d'expertise. C'est le débat qui fait avancer la science.

Si les experts n'exposent pas les débats à la ministre, il y a une conclusion derrière laquelle tout le monde s'abrite. Vous faites souvent référence à l'IGAS. Pour avoir pratiqué l'IGAS, je peux vous dire que les termes sont toujours choisis. On ne se trompe pas. On a des écoutes et on sait ce que veut le ministère. On se trompe rarement dans les termes qu'on choisit ou dans les rapports qu'on élabore.

Quant au problème des écrits que l'on peut faire sur un produit ou vis-à-vis de tel ou tel virus, les médicaments que l'on retire à l'heure actuelle, tout ceci montre qu'une publicité a été faite de façon un peu abusive. Au-delà, les laboratoires savent choisir ou faire choisir les termes adéquats pour rendre acceptable un certain nombre de choses.

Vous connaissez bien le problème des visiteurs médicaux. Ils sont en réduction, c'est vrai. Vous connaissez le problème des associations qui ont existé dans tous les hôpitaux et qui servent à effectuer des déplacements dans les congrès, entre autres. Je ne suis pas certain qu'elles soient toutes parties.

Vous citez le système américain. Ce n'est pas pareil. Les universités touchent de l'argent privé. Elles sont financées en partie par l'argent privé. On peut donner ensuite des missions avec l'argent qu'on a eu de l'autre côté. Les universités américaines ne se trompent jamais non plus sur la façon dont elles travaillent et avec qui elles travaillent.

Je pense que vous avez raison. Le système d'expertise qui existe à l'heure actuelle n'est pas un bon système. Il faut qu'on trouve un système qui permette qu'à l'arrivée, le débat soit exposé par les experts. Ensuite, les politiques entourés de gens sûrs, c'est-à-dire qui sont au ministère, etc., qui ont une responsabilité politique, tranchent les débats et prennent les décisions.

On nous renvoie sur vous, mais en réalité vous êtes une des chaînes qui a essayé de s'y retrouver. Je pense que le travail que vous faites, vous le faites de bonne foi, vous le faites au mieux de l'intérêt public, je n'en doute pas, mais le système par lui-même ne fonctionne pas. Cela fait déjà fort longtemps qu'il ne fonctionne pas. Les réformes qui ont été faites doivent continuer dans ce domaine, en particulier dans celui des nouvelles pandémies, afin que nous ne nous retrouvions pas dans cette situation complètement absurde : 94 millions de doses pour lesquelles il faut renégocier une reprise par les laboratoires. Franchement, ils ont raison de nous faire payer la note. Au moins, cela nous fait réagir.

M. François Autain, président - Ce n'est pas une question, c'est une considération.

M. Daniel Floret - Vous êtes les représentants de la Nation, c'est à vous de proposer la modification du système. Je suis dans un système que j'ai essayé d'appliquer au mieux, mais dans des conditions difficiles, c'est vrai.

M. François Autain, président - J'ai essayé de trouver des fondements scientifiques à la commande des 94 millions de vaccins. J'ai lu attentivement vos avis, qui sont très intéressants. Je n'y ai pas trouvé d'explication qui satisfasse à l'achat de ces 94 millions de vaccins. Il est vrai que ces avis sont postérieurs à la décision de l'achat de ces vaccins. Je ne sais pas si vous avez servi à grand-chose pour la décision prise par la ministre, en émettant des avis postérieurement. Il n'empêche que, lors de son intervention, le directeur général de la santé s'est prévalu de ces avis pour expliquer ces commandes immodérées de vaccins, à partir du moment où il considérait que vous n'étiez pas opposés à une vaccination de masse.

Si j'ai bien compris, c'était à condition que cela puisse venir suffisamment précocement pour qu'on puisse faire barrière à l'épidémie. Il s'avère que dans les conditions où celle-ci est intervenue, ce n'était pas possible. Il restait le bénéfice individuel, la protection. Là encore, on peut s'interroger. Combien de personnes ont pu bénéficier de cette protection individuelle pour cette vague pandémique ? Si nous en avons une prochaine, ce sera différent.

On nous en a promis une en février, en mars, en avril. Il y en a qui savaient, qui ne savent plus, qui ont oublié. Peu importe. Toujours est-il que je n'ai pas retrouvé dans vos avis les fondements scientifiques dans les décisions prises par la ministre C'est à moitié étonnant, puisque les avis sont intervenus après, ce qui veut dire que les décisions sont fondées sur des raisons d'une autre nature, soit des raisons politiques, de principes de précaution, soit des préoccupations éthiques, d'opportunité. Cela ne m'apparaît pas. Peut-être avez-vous des éléments qui vous permettent de dire qu'il y a des raisons scientifiques qui fondent l'achat de ces 94 millions de doses ?

M. Daniel Floret - Ces 94 millions de doses relèvent d'un choix politique, c'est clair. Il est vrai que nous n'avons jamais dit et jamais pensé que ceci allait à l'encontre de notre avis. Il faut repartir en arrière et considérer tout le travail qui a été fait sur la grippe H5N1. Effectivement, des travaux ont été faits au moment où il s'agissait de H5N1. La terreur était de dire qu'on n'aurait pas de vaccin. Cette maladie entraînait une mortalité de 60 %.

M. François Autain, président - Elle n'est pas transmissible d'homme à homme.

M. Daniel Floret - Pour l'instant. On n'a pas eu du H5N1, mais les réflexions sur la vaccination pour protéger la population sont parties de là. Si vous prenez les avis antérieurs, si vous regardez notamment le rapport de juin, cela fait référence à des travaux antérieurs de modélisation, où les calculs avaient été faits. On parlait encore une fois de H5N1. Dire que l'objectif était d'avoir des vaccins pour protéger la population ne me choque pas.

A posteriori, il s'avérait que ce n'était pas du tout ce qui était prévu. Bien sûr que cette grippe a tué beaucoup moins qu'on ne le craignait, et heureusement, mais elle a tué aussi des personnes que l'on n'attendait pas du tout. Je me mets à la place d'un médecin qui aurait dit à son patient : « Vous n'avez pas de facteur de risque, vous êtes jeune, vous êtes en bonne santé, ce n'est pas un problème si vous faites la grippe. » Ce patient a pu faire la grippe, se retrouver en réanimation et en mourir. On a vu cela pour les antiviraux.

M. François Autain, président - Ce n'est pas le vaccin qui l'aurait tiré d'affaire.

M. Daniel Floret - S'il avait été vacciné avant, il n'aurait pas eu la grippe.

M. François Autain, président - La première vaccination date du 12 novembre.

M. Daniel Floret - Il y a eu des grippes bien après le 12 novembre.

M. François Autain, président - Il faut compter trois semaines pour avoir une protection biologique. C'est ce qui est écrit dans vos rapports. Le groupe rappelle que le degré d'efficacité clinique de la vaccination pandémique est incertain.

M. Daniel Floret - On ne le connaît toujours pas.

M. François Autain, président - Il faut peut-être relativiser tout cela.

M. Daniel Floret - On connaît la protection qui est conférée par le vaccin contre la grippe saisonnière.

M. François Autain, président - On m'a dit que cela n'avait rien à voir.

M. Daniel Floret - Sauf que ce virus s'est beaucoup plus comporté comme un saisonnier que comme un autre.

M. François Autain, président - C'est donc plutôt une grippe saisonnière.

M. Daniel Floret - Ceci n'était pas prévisible. Ce n'était pas une grippe saisonnière. Encore une fois, la grippe saisonnière touche et tue les personnes âgées.

M. François Autain, président - Nous sommes très heureux pour cette année qu'elle n'ait pas pensé à nous !

M. Daniel Floret - Cette grippe a entraîné des complications avec les fameux syndromes de détresse respiratoire aigus, etc., ce qui ne se voit pas avec la grippe saisonnière. On ne peut pas dire que c'est une grippe saisonnière, mais on ne peut pas dire non plus qu'aujourd'hui ce virus se soit comporté comme les virus pandémiques de la pandémie de 1918 ou les suivantes.

M. François Autain, président - Nous allons trouver un nouveau terme. Ce n'est ni une pandémie ni une grippe saisonnière.

M. Daniel Floret - Sauf si une vague intervient dans quelques mois.

M. François Autain, président - On attend la deuxième vague, mais elle ne vient pas.

M. Daniel Floret - Je n'ai pas dit qu'elle allait arriver, j'ai dit qu'elle pouvait arriver.

M. François Autain, président - Je crois savoir que, contrairement au tsunami, la seconde vague n'est pas forcément plus importante que la première. Dans un tsunami, la deuxième vague est toujours plus grave que la première. Alors que dans la grippe, ce n'est pas toujours le cas.

M. Daniel Floret - C'est la raison pour laquelle le virus de la grippe est un virus imprévisible.

M. François Autain, président - Donc, nous ne faisons pas de prévisions.

M. Daniel Floret - Il faut rester humble.

M. Alain Milon, rapporteur - Si le tsunami est imprévisible, la deuxième vague est prévisible.

M. François Autain, président - Sur la question des tsunamis, on est en train de faire beaucoup de progrès. Merci.

Audition de MM. Jacques BERGER, directeur général délégué,
et François VERDIER, directeur des affaires réglementaires,
de Sanofi Pasteur
(mercredi 6 avril 2010)

M. François Autain, président - Nous poursuivons nos auditions en accueillant les représentants du laboratoire Sanofi Pasteur, MM. Jacques Berger, directeur général délégué, et François Verdier, directeur des affaires réglementaires.

Conformément aux termes de l'article 6 de l'ordonnance du 17 novembre 1958 relative au fonctionnement des assemblées parlementaires, MM. Jacques Berger et François Verdier prêtent serment.

M. François Autain, président - Je vous remercie.

Je vous propose de commencer votre audition par un bref exposé liminaire. Vous répondrez ensuite aux questions de notre rapporteur et à celles des commissaires ici présents.

M. Jacques Berger - Monsieur le président, monsieur le rapporteur, mesdames et messieurs les sénateurs, je vous remercie de me donner l'opportunité de présenter ce que Sanofi Pasteur a réalisé dans le cadre de cette pandémie et l'esprit dans lequel cela a été fait.

Nous sommes des industriels, des producteurs de vaccins. Notre métier est d'être prêts à répondre à des besoins de santé publique, dans le cadre d'une éventuelle pandémie. Cela veut dire être capable de fournir le plus rapidement possible le plus de doses possibles d'un vaccin qui satisfait aux exigences réglementaires et qui est bien toléré.

Pourquoi ? Parce qu'un tel vaccin est considéré par l'ensemble de la communauté scientifique comme la solution la plus efficace pour éventuellement enrayer la progression d'une pandémie. Le groupe Sanofi-Aventis auquel nous appartenons est l'un des leaders mondiaux dans le domaine de la santé. Il emploie plus de 100 000 personnes dans le monde et 26 000 en France.

Sanofi Pasteur, qui est la division des vaccins de Sanofi Aventis, est un des leaders mondiaux dans son propre métier, celui des vaccins. Tous vaccins confondus, nous développons, produisons et distribuons chaque année 1,6 milliard de doses dans plus de cent cinquante pays. Nous employons 12 000 personnes dans le monde et près de 6 000 en France.

A partir de deux de nos sites, l'un qui est en France à Val-de-Reuil, près de Rouen, et l'autre aux Etats-Unis, Sanofi Pasteur couvre environ 40 % des besoins mondiaux en vaccins contre la grippe saisonnière, ce qui le place au premier rang des producteurs mondiaux.

Sensibilisé par la situation que le monde a connue avec le SRAS (syndrome respiratoire aigu sévère), puis avec la grippe H5N1 en 2004, Sanofi Pasteur s'est, comme quelques autres producteurs, mobilisé pour se préparer à une éventuelle pandémie. Tous les efforts que nous avons déployés dans ce domaine, depuis cette période, ont été orientés dans ce sens.

Sur un plan industriel, nous avons adapté nos unités de production, nous avons fabriqué des lots pilotes, d'abord, puis industriels. Bien sûr, nous avons optimisé l'ensemble des processus de production. Sur le plan du développement, nous avons porté nos efforts sur l'amélioration de la productivité des souches, sur la diminution des quantités d'antigène nécessaires et sur la réalisation des lots cliniques et des études cliniques correspondants.

Parallèlement, nous avons eu un certain nombre de discussions avec les autorités réglementaires pour réfléchir avec elles aux voies d'obtention d'autorisations de mise sur le marché les mieux adaptées à la situation potentielle.

Enfin, nous avons mis en place dans l'ensemble de Sanofi Pasteur un « plan de continuité », pour pouvoir assurer au mieux, même en situation de pandémie, la poursuite de notre activité, non seulement la production du vaccin contre la grippe pandémique, mais aussi celle de tous les autres vaccins.

Ce processus de préparation s'est bien entendu déroulé en collaboration avec la communauté scientifique et avec les autorités de santé publique - l'Organisation mondiale de la santé (OMS), les autorités réglementaires comme la Food and Drug Administration (FDA), l'European Medicines Agency (EMA) et les autorités de santé des pays impliqués dans la préparation à une éventuelle pandémie.

A partir de la fin du mois d'avril 2009, c'est-à-dire après l'apparition des premiers cas au Mexique et la décision de l'OMS, le 25 avril, de déclarer « une urgence de santé publique de portée internationale », Sanofi Pasteur a décidé de mettre en place un mode de fonctionnement spécifique pour mieux répondre à cette situation de pandémie qui se développait.

Trois équipes de crise ont alors été constituées : une équipe aux Etats-Unis pour coordonner nos efforts mis en place à partir de nos unités en Amérique du Nord ; une équipe en France pour les actions réalisées à partir de notre site de Val-de-Reuil ; une équipe globale pour assurer la cohérence de nos actions et pour optimiser le partage d'expériences entre les deux équipes française et américaine.

Depuis le mois de mai 2009, sur la base des informations alors disponibles, nous avons décidé d'appliquer trois grands principes qui ont servi ensuite de schéma directeur à l'ensemble de notre action : un principe de santé publique, un principe de responsabilité, et un principe de transparence et de dialogue.

Une pandémie est un énorme défi de santé publique. Lorsque la pandémie apparaît au Mexique en avril 2009, le défi était non seulement de poursuivre la production de vaccins saisonniers, puisque nous assurions 40 % des besoins mondiaux, mais aussi de développer et produire deux formes de vaccin H1N1, l'un avec adjuvant et l'autre sans adjuvant, de façon à répondre aux besoins exprimés par certaines autorités de santé.

L'application du principe de responsabilité nous a amenés à refuser de « surpromettre », en termes de quantité comme de délais. Elle nous a aussi amenés à avoir une attitude raisonnable et cohérente en matière de prix et à apporter une attention particulière aux pays les plus pauvres, en particulier par le biais d'une donation de 100 millions de doses faite à l'OMS.

Nous avons décidé d'appliquer le principe de transparence et de dialogue dans toutes nos interactions avec les autorités de santé, en veillant à rester strictement dans notre rôle et notre compétence de producteur de vaccins.

C'est sur la base de ces principes que nos processus de production, nos démarches règlementaires, nos programmes d'études cliniques ont été lancés. Toutes ces actions ont été entreprises conformément aux bonnes règles pharmaceutiques, en utilisant l'expérience acquise depuis de nombreuses années dans la production du vaccin contre la grippe, et les enseignements acquis depuis 2004 dans notre plan de préparation à une éventuelle pandémie. Durant toute cette période, nos contacts avec les différentes autorités de santé ont été renforcés afin d'assurer la cohérence de toutes ces actions.

Le processus de production lui-même n'a pu démarrer que début juin 2009, c'est-à-dire une fois la souche reçue de l'OMS, et après son adaptation à l'environnement industriel.

En France, nous avons alors décidé d'interrompre brièvement notre production de vaccins saisonniers destinés aux pays de l'hémisphère Nord, pour produire les premiers lots de vaccins H1N1 nécessaires à nos études cliniques, afin de ne pas retarder leur démarrage. Une fois ces lots cliniques terminés, la production de vaccins saisonniers a repris jusqu'au terme initialement prévu, et nous avons ensuite immédiatement démarré la production industrielle de vaccins H1N1.

A cette même période, c'est-à-dire début juillet 2009, les contacts avec les autorités françaises ont abouti à la signature d'un avenant au contrat initial que nous avions signé en 2005, dans le cadre de la préparation à une éventuelle pandémie. Par cet avenant, 28 millions de doses ont été commandées à Sanofi Pasteur, le 13 juillet.

Nos études cliniques effectuées en Europe ont démarré le 18 août. Elles se sont déroulées en France, en Finlande ainsi qu'en Inde. D'autres études ont été lancées simultanément aux Etats-Unis avec le vaccin produit sur notre site américain.

Fin août, des réunions avec l'Agence française de sécurité sanitaire et des produits de santé (AFSSAPS) et avec d'autres agences européennes ont montré que, puisque nous ne disposions pas de dossier prototype dit « mock-up », il serait possible d'utiliser pour le vaccin non adjuvanté Panenza la voie réglementaire appelée procédure décentralisée (DCP). L'intérêt de celle-ci était de nous permettre d'espérer une autorisation de mise sur le marché mi-novembre, c'est-à-dire plus tôt qu'avec l'autre voie réglementaire européenne dite centralisée, que nous avions initialement choisie pour nos deux vaccins.

L'autorisation a été obtenue le 13 novembre, et la vaccination avec Panenza a pu commencer, en France, quelques jours plus tard avec les premières quantités de vaccins que nous avions livrées. Nos livraisons se sont poursuivies : les premières en novembre, et principalement en décembre. Au 1er janvier, nous étions, sauf erreur, le laboratoire qui avait livré le plus de doses à la France, c'est-à-dire 14 380 000 doses.

Le métier de Sanofi Pasteur, développer et produire des vaccins, est un métier difficile : être le mieux préparé possible et répondre de façon efficace à l'apparition d'une pandémie représentaient pour Sanofi Pasteur, et pour tous ceux qui font ce métier, un défi considérable. Ce défi, ou plutôt ce triple défi, puisqu'il s'agissait pour nous de répondre non seulement aux besoins en H1N1, mais aussi en vaccins saisonniers pour l'hémisphère Nord et l'hémisphère Sud, nous avons pu y répondre grâce à une mobilisation sans précédent de nos collaborateurs. Je suis très fier de pouvoir dire que cette société, dans laquelle je travaille depuis maintenant quarante ans, a mis toutes ses forces dans la bataille, et en le faisant avec transparence et avec un comportement parfaitement responsable.

M. François Autain, président - Merci, monsieur le directeur général délégué. Je vais sans transition passer la parole à M. Alain Milon, rapporteur.

M. Alain Milon, rapporteur - Monsieur le directeur général délégué, j'ai des questions concernant les investissements que vous avez faits, la négociation des contrats, les quantités de vaccins commandées, et enfin les indemnisations.

En ce qui concerne les investissements, pouvez-vous me dire quand le groupe Sanofi a fait le choix stratégique d'investir dans la fabrication de vaccins contre les grippes pandémiques ? Quels ont été la nature et le montant de ces investissements ?

Lors de son audition par la commission d'enquête, le directeur général de la santé a relevé que « l'industrie pharmaceutique n'était tout simplement pas prête à répondre à une demande importante de vaccins ». Cette affirmation s'applique-t-elle à votre entreprise ? Sanofi a-t-il accepté des commandes de vaccins H1N1 qu'il n'était pas en mesure d'honorer ?

Pouvez-vous également communiquer à la commission d'enquête le texte original du marché signé le 27 octobre 2005 pour la fourniture à l'Etat de vaccins contre la grippe aviaire H5N1 ? Enfin, pouvez-vous préciser les prestations réalisées en application de ce marché antérieurement aux avenants signés pour la fourniture de vaccins H1N1 ?

M. Jacques Berger - Une société comme la nôtre doit investir plus de 400 à 450 millions d'euros par an actuellement. Je pense pouvoir dire que, dans les cinq dernières années, nous avons investi, sur le plan mondial - je parle uniquement des investissements physiques - plus de 1,6 milliard d'euros, dont la moitié en France. Ce sont des sommes considérables, pour des raisons très simples : dans notre métier, l'ordre de grandeur pour une unité de fabrication est d'environ 150 millions d'euros. Il faut le savoir. Ceci prend beaucoup de temps : pour un investissement dans le domaine de la production des vaccins, il faut compter environ cinq ans entre le moment où vous le décidez et le moment où il est véritablement opérationnel. Bien entendu, plus rien ne peut être fait quand une pandémie se déclare. Tout le problème d'une société de vaccins est d'anticiper et de se mettre en situation « comme si ».

Nous avons des capacités de production importantes puisque, comme je vous le disais tout à l'heure, nous assurons 40 % des vaccins saisonniers sur le plan mondial. Nous voulions pouvoir augmenter ces capacités, afin d'être en meilleure situation de répondre à une pandémie, si celle-ci devait se déclarer.

C'est ce qui a été fait. Dans le domaine spécifique de la grippe, nous sommes montés en puissance à partir de 2004. Le phénomène du SRAS (syndrome respiratoire aigu sévère), plus le phénomène du H5N1, ont mis tous les producteurs de vaccins en alerte. Nous avons considéré au niveau de Sanofi Pasteur, et je sais que cela a été le cas ailleurs, qu'il était de notre devoir de nous mettre en situation d'être en ordre de bataille, « pour le cas où ».

Des investissements ont été lancés sur toute cette période. Il fallait essayer d'éliminer tous les goulets d'étranglement. Il ne suffit pas d'augmenter les investissements dans un domaine, par exemple la production en vrac, il faut les augmenter sur toute la chaîne de production. C'est ce qui s'est passé, et c'est ce qui fait que nous avons chaque année des montants d'investissements considérables, que ce soit pour la grippe ou pour d'autres produits.

Certains investissements sont particulièrement ciblés sur un produit, mais d'autres pourront contribuer à la production de vaccins contre la grippe et à la production d'autres produits. Nous avions déjà un niveau d'investissements extrêmement important, mais nous avons renforcé ces investissements dans le domaine de la grippe à partir de 2004.

Vous avez ensuite évoqué une autre question.

M. Alain Milon, rapporteur - Celle relative aux capacités de répondre à la demande des laboratoires.

M. Jacques Berger - Face à une pandémie, je pense qu'on pourra toujours souhaiter qu'elle arrive plus tard. En même temps, d'énormes travaux ont été faits depuis six ans, entre 2004 et 2010. Certes, en 2004, nous aurions été pris davantage par surprise. Mais, dès 2004, comme je vous l'ai dit tout à l'heure, le processus s'est mis en place. Le laboratoire Sanofi Pasteur s'est posé les questions importantes concernant l'investissement pour pouvoir, le jour venu, être en situation de répondre. Cela passe par des capacités de production et par un travail sur l'amélioration du rendement de la souche. Cela passe, par ailleurs, par la possibilité d'améliorer les rendements, d'avoir des études cliniques fiables et réalisées dans un délai rapide, de mettre en place des processus de pharmacovigilance. C'est véritablement une réflexion globale qui s'est échelonnée sur toute cette période. La situation a montré que l'industrie a pu jouer son rôle, Sanofi Pasteur aussi, et fournir des vaccins.

Certains éléments pourront paraître surprenants, en particulier l'arrivée d'un vaccin à partir d'octobre-novembre. Ceci s'explique par le fait que nous sommes dans un domaine où un délai est absolument incompressible pour la production d'un vaccin.

M. Alain Milon, rapporteur - Pouvez-vous nous communiquer le contrat H5N1 ?

M. François Autain, président - Ce contrat ne comportait pas de clause spéciale concernant une aide de l'Etat en dehors du crédit impôt-recherche ? Il n'y avait aucune aide, ni de l'Etat ni de la Commission européenne ?

M. Jacques Berger - Non, il n'y avait aucune aide de l'Etat particulière. Nous avons été aidés par les autorités américaines mais, en France, il n'y avait rien de prévu à ce niveau. Le contrat prévoyait simplement la fourniture de vaccins H5N1 et des clauses conditionnelles pour des affermissements éventuels, si une nouvelle souche pandémique apparaissait, ce qui s'est produit. C'est pour cela que le contrat de 2009 a été un affermissement du contrat de 2005.

M. François Autain, président - A partir de 2005, vous avez investi des sommes importantes.

M. Jacques Berger - Ce sont des sommes à hauteur de centaines de millions d'euros qui ont été dépensées. Certaines étaient spécifiques, d'autres étaient partagées avec d'autres productions pour, le jour venu, pouvoir répondre à toute situation.

M. François Autain, président - Avez-vous fait des vaccins prépandémiques ?

M. Jacques Berger - Oui, nous avons fait du vaccin H5N1. La France nous en avait commandé. C'était l'objet du premier contrat. Nous avons travaillé ensuite en utilisant la souche H5N1 comme élément de souche potentiellement pandémique. Un certain nombre d'études ont été réalisées durant ces années sur la souche H5N1.

M. Jean-Jacques Jégou - Est-il exact que vous avez livré encore 1,5 million de doses de vaccin H5N1 en janvier 2010 ?

M. Jacques Berger - Non, je ne crois pas.

M. François Autain, président - Je crois que c'est plutôt Novartis. Nous leur demanderons.

M. Alain Milon, rapporteur - Avec quels Etats avez-vous signé des contrats de préachat ? Pour quelles quantités de vaccins ? Comment a été déterminé en 2005 et en 2009 le prix unitaire des doses proposées par votre laboratoire à l'Etat ? Ce prix a-t-il été différent de celui proposé à d'autres Etats européens. Ei si c'est le cas, pourquoi ? Y a-t-il eu des négociations sur les prix avec les autorités françaises ?

Les interlocuteurs de la commission ont fait état du rapport de force favorable aux laboratoires au moment de la négociation des contrats. Avez-vous, en ce qui vous concerne, la même perception du contexte de ces négociations ?

M. Jacques Berger - Nous avons signé des contrats avec vingt-deux Etats. Le prix que nous avons établi en 2005 était de 6,5 euros par dose. Comme vous le savez, le prix en 2009 a été de 6,25 euros. Il n'y avait rien de surprenant dans notre prix de 2009, par rapport au prix de 2005. Nous avons souhaité rester raisonnables en matière de prix, comme je vous l'ai dit tout à l'heure.

Le plus simple était d'avoir le même prix, c'est-à-dire que tout le monde a eu le même prix, hormis trois pays avec lesquels nous avions des accords de production de la partie aval, de mise sous forme pharmaceutique. Le prix était à ce moment-là un petit peu moins élevé. Tous les pays, comme la France, qui ont acheté notre produit, l'ont acheté au même prix. C'est un choix que nous avions fait, quelles que soient les quantités achetées, c'est-à-dire que nous n'avons pas voulu jouer sur la taille ou la rareté.

La discussion sur les prix est intervenue au cours de différentes réunions que nous avons eues. Elles ont commencé avec la DGS puis avec l'EPRUS. C'est là que nous avons finalisé le prix de 6,25 euros. Il y a eu au total une dizaine de réunions, entre celles que nous avons eues avec la DGS, l'AFSSAPS et l'EPRUS.

Vous faisiez allusion à un éventuel rapport de force...

M. François Autain, président - Ce terme a été utilisé par le directeur général de la santé.

M. Jacques Berger - Il y avait bien sûr une situation qui laissait supposer que la demande était supérieure à l'offre. Ceci est un fait lié à la situation de pandémie. Mais je peux vous dire que c'est nous qui étions sous pression. Nous avons subi une pression considérable, non pas de la part de nos interlocuteurs, mais du simple fait que nous souhaitions faire notre métier, c'est-à-dire, comme je le disais tout à l'heure, fournir le plus rapidement possible le plus grand nombre de doses d'un vaccin réellement efficace.

Je pense pouvoir dire qu'à aucun moment, nous n'avons souhaité abuser d'une position qui pouvait apparaître comme dominante. Bien au contraire, nous avons essayé de tenir le cap, en application des principes auxquels je faisais allusion tout à l'heure, avec une pression considérable sur nos collaborateurs. De plus, cela tombait aussi pendant une période de vacances et il a fallu continuer d'assurer cette mission de santé publique, quelles que soient les conditions. Nous avons donc eu l'impression d'être sous une très forte pression.

M. Alain Milon, rapporteur - Tout le monde a eu cette impression, non ? Des deux côtés.

M. Jacques Berger - Absolument, elle était énorme.

M. Alain Milon, rapporteur - Pourriez-vous nous dire aussi dans quelles conditions était prévue la livraison des 28 millions supplémentaires de doses de vaccins ? C'est l'article 2 de l'avenant n° 3.

M. Jacques Berger - En termes de livraison, il faut savoir que nos discussions ont eu lieu au mois de juin et ont été confirmées début juillet, mais nous n'avions pas encore la souche. Il faut bien comprendre que nous avions reçu la souche dans les premiers jours de juin, mais que nous ne pouvions pas « étalonner » la souche, avec les rendements que nous étions capables d'obtenir avant de disposer, beaucoup plus tard, de ce qu'on appelle les « réassortants ». C'est un deuxième élément qui nous arrive de l'OMS.

Lorsque nous avons signé ces contrats, nous avions une imprécision énorme sur les rendements que nous allions avoir et sur la date à laquelle nous espérions obtenir des vaccins. Nous avons indiqué aux autorités que nous espérions pouvoir livrer la totalité des 28 millions de doses sur le mois de décembre. En fait, nous avons livré une partie de la commande plus tôt que prévu, au milieu du mois de novembre ; c'est celle qui accompagnait l'enregistrement du vaccin non adjuvé. Nous avons ensuite livré environ 13 millions de doses sur le mois de décembre, et le solde, en accord avec l'EPRUS, sur la première semaine du mois de février.

M. Alain Milon, rapporteur - L'avenant n° 3 comporte une nouvelle rédaction de la clause de responsabilité en particulier. Quelles sont les modifications qu'apporte ce texte à la rédaction de 2005 ? Quelles sont les justifications de ces modifications ? Comment s'explique la similarité entre cette clause et celles prévues par les contrats passés avec d'autres laboratoires ?

M. Jacques Berger - Pour nous, il n'y a eu aucune modification de l'esprit de la clause de responsabilité entre le contrat de 2005 et celui de 2009. Dans le contrat de 2005, il y avait déjà cette répartition de la responsabilité, entre ce qui est lié à la production d'un vaccin qui correspond aux standards de l'industrie pharmaceutique et au code de la santé publique et ce qui relève du fait que nous étions en situation de pandémie dans l'utilisation du vaccin, avec une campagne de masse.

Cette dernière responsabilité revenait à l'Etat. C'était déjà prévu en 2005, c'était ce que prévoyaient nos propositions initiales de 2009.

Il y a eu une inquiétude, qui a provoqué une réunion à laquelle j'ai personnellement participé, lors de laquelle étaient présents des représentants de l'EPRUS, MM. Jean Marimbert et Noël Renaudin. Nous avons clarifié les choses. Je pense que tout le monde est sorti de cette réunion en disant : « Ce qu'on a compris était bien ce qu'on souhaitait comprendre ». La clause a été légèrement modifiée à la suite de cette réunion. Bien entendu, les juristes de part et d'autre souhaitaient trouver la formulation qui convienne aux deux parties ; c'est ce qui a été fait.

Je crois pouvoir dire que cette réunion a été une réunion simple et nous sommes tous tombés d'accord : ce que voulaient dire les laboratoires était ce que souhaitaient comprendre les gens que nous avions en face de nous. Les discussions se sont passées relativement simplement.

M. François Autain, président - Madame la ministre a qualifié cette clause de « scélérate ». En ce qui vous concerne, elle apparaît comme normale, n'est-ce pas ?

M. Jacques Berger - Je ne pense pas que le terme « scélérat » soit le mot à utiliser. Encore une fois, une clause similaire de partage de la responsabilité figurait déjà dans le contrat de 2005. Je reconnais bien volontiers que la formulation est différente, mais je ne pense pas que le fond ait changé entre la clause de 2009 et celle de 2005.

M. François Autain, président - Tout à fait.

M. Jacques Berger - La responsabilité pharmaceutique du produit paraît tout à fait normale.

M. François Autain, président - Cela nous a été rapporté comme une victoire considérable remportée par le Gouvernement sur les laboratoires. En ce qui vous concerne, cela semble une clause tout à fait naturelle qu'il vous semble tout à fait légitime d'assumer.

M. Jacques Berger - Le partage des responsabilités, selon lequel nous assumons la responsabilité pharmaceutique du produit, semble être tout à fait logique. C'est la raison pour laquelle c'était déjà le cas en 2005. Encore une fois, une modification du texte est intervenue à la suite de cette réunion, de façon à satisfaire les conseils des deux parties...

M. François Autain, président - ... Mais il s'agit plus, pour vous, d'une modification formelle que d'une modification sur le fond.

M. Alain Milon, rapporteur - Je vais maintenant aborder le calendrier des livraisons. Je vais vous demander de nous détailler les modifications qui ont été apportées au calendrier des livraisons par rapport à celles prévues par le marché initial. Le calendrier était-il « indicatif » à ce moment-là ? Est-il usuel qu'un marché de fournitures ne comporte pas de calendrier de livraison ferme assorti de pénalités ? Le calendrier indicatif des livraisons a-t-il été respecté ? Quand et en quelles quantités les premières doses de vaccins ont-elles été livrées ? Vous en avez parlé un peu tout à l'heure mais je souhaiterais y revenir.

Dernière question : il semble que toutes les commandes de vaccins H1N1 aient été passées dans le cadre de contrats avec les autorités sanitaires ou leurs représentants. Vous avez parlé de l'EPRUS tout à l'heure. Etait-il exclu, et pour quelles raisons, que tout ou partie de l'approvisionnement en vaccins emprunte des circuits habituels de commercialisation et de distribution des produits de santé, à savoir les grossistes, les pharmaciens, etc. ?

M. Jacques Berger - Le calendrier de livraison était indicatif parce qu'il faut bien comprendre que, dans une situation comme celle-ci, il y a un niveau élevé d'imprécision et beaucoup d'inconnues. Il y a d'abord celle du rendement de la souche. Il faut savoir qu'avec le H5N1, on s'était aperçu qu'on avait des rendements faibles. On sait très bien, pour produire des vaccins antigrippaux depuis une cinquantaine d'années, que les rendements peuvent être extrêmement variables d'une souche à l'autre.

Lorsqu'il s'agissait de préciser les calendriers, nous savions très bien quel était le délai minimum avant de pouvoir livrer les premières doses. En revanche, nous ne savions pas quel pouvait être notre calendrier de livraison pour la totalité des 28 millions de doses qui nous avaient été commandées à l'époque. C'est la raison pour laquelle nous avons donné un calendrier indicatif. Comme je l'ai dit tout à l'heure, nous avons pu livrer une petite partie plus tôt que nous ne l'avions annoncé. Nous avons livré le gros de la commande au mois de décembre, comme c'était prévu, et nous avons soldé la commande un peu plus tard que ce que nous avions indiqué.

En ce qui concerne votre deuxième question, à savoir si notre contrat prévoyait qu'une quantité de vaccins puisse suivre un circuit pharmaceutique différent, cela n'a jamais été envisagé. Cela n'est pas du tout de notre ressort. A notre connaissance, pendant la période où était produit le vaccin, avant que le problème de distribution ne se pose, nous avions demandé à qui nous devions livrer le vaccin. C'était à l'EPRUS, plus exactement à une entreprise que l'EPRUS utilisait pour distribuer le vaccin.

M. Alain Milon, rapporteur - J'aborde maintenant les quantités de vaccins commandées. Même en recourant à la technique des vaccins prototypes qui permet de raccourcir les procédures d'AMM, vous paraît-il vraisemblable qu'un vaccin antipandémique puisse être élaboré et produit dans des délais et dans des quantités permettant de faire barrière à une pandémie grippale ?

Que pensez-vous de la suggestion faite l'an dernier par un représentant du Royaume-Uni à l'OMS, qui souhaitait orienter la recherche vers la production de vaccins à large spectre ?

M. Jacques Berger - La première question concerne les délais. Il y a un délai de production absolument incompressible qui est de quatre à six mois, selon la manière dont on compte ce délai. Il est absolument incompressible car si on le réduisait, on pourrait dire qu'on a « bâclé » notre production. Il suit un protocole qui fait partie du dossier d'enregistrement et qui est le seul qui nous garantit un produit de qualité à la fin. Il n'est pas question de réduire ce délai, sauf si des moyens techniques permettaient de le faire, ce qui n'est pas le cas. Aujourd'hui, nous savons qu'entre le moment où nous disposons de la souche et le moment où les premières doses peuvent être disponibles, il s'écoule entre cinq et six mois. Ce sera toujours le cas, tant que les mêmes techniques seront utilisées.

M. François Autain, président - Comment se fait-il que ce délai soit incompressible ? Vous avez pu fournir aux Etats-Unis un vaccin qui est très proche du Panenza et qu'on appelle le Fluzone, si ma mémoire est bonne. La FDA a donné son autorisation en septembre. Ce qui veut dire que vous avez pu produire le même vaccin sous un autre nom et le mettre sur le marché aux Etats-Unis en septembre. En France, on ne sait pas pourquoi, mais peut-être allez-vous nous l'expliquer, vous n'avez pu le mettre sur le marché qu'en novembre. Il y a une différence de date et de traitement qui mériterait quelques explications.

M. Jacques Berger - Vous avez tout à fait raison. C'est absolument vrai.

M. François Autain, président - Cela m'a intrigué.

M. Jacques Berger - Cela tient en fait à deux raisons. Tout à l'heure, dans mon intervention préliminaire, je vous ai précisé qu'en France, il était de notre responsabilité de finir les productions de vaccins saisonniers. Il fallait absolument qu'elles soient disponibles car la grippe saisonnière pouvait aussi être importante. J'ai indiqué que nous avions interrompu la production pour fabriquer les lots cliniques H1N1. Nous avons ensuite repris la production de vaccins saisonniers, que nous avons terminée avant d'attaquer la production de vaccins H1N1.

Nous avons été obligés de procéder de cette façon pour une raison très simple. En France, nous n'avons qu'un seul bâtiment de production de vaccin vrac. Aux Etats-Unis, nous avons deux unités de production de vaccins antigrippaux vrac. Nous avons pu tout simplement décider d'arrêter immédiatement la production de vaccin saisonnier dans un des deux bâtiments pour démarrer la production de vaccins H1N1, ce qui nous a fait gagner quelques semaines par rapport à la solution française.

M. François Autain, président - Je comprends.

M. Jacques Berger - Le deuxième élément significatif dans la question que vous soulevez est le fait que les autorités américaines ont choisi une autre voie d'enregistrement. C'est celle qu'ils utilisent toutes les années pour le nouveau vaccin saisonnier. C'est une simple variation aux Etats-Unis, qui ne nécessite pas d'étude clinique, alors qu'en France il s'agit d'un nouvel enregistrement, pour lequel il faut faire une étude clinique et disposer des résultats. L'association de ces deux éléments a fait, qu'au final, les doses de notre vaccin grippe H1N1 fabriquées et utilisées aux Etats-Unis ont été disponibles quatre semaines plus tôt.

M. François Autain - Largement. Aux Etats-Unis, c'était courant septembre, et, en France, en novembre.

M. Jacques Berger - Fin septembre aux Etats-Unis.

M. François Autain, président - Cela fait six semaines.

M. Jacques Berger - Compte tenu des quelques semaines de délai pour les deux raisons que je vous ai données, c'est exactement cela.

M. François Autain, président - Vous auriez dû, dans ces conditions, construire une autre usine en France, au lieu de la construire au Mexique. Apparemment, nous manquons d'usines en France. Si mon information est bonne, je crois que le Président de la République a participé à l'inauguration de cette magnifique usine au Mexique. En somme, vous avez presque trop d'usines aux Etats-Unis et pas assez en France.

M. Jacques Berger - Je n'ai jamais dit que nous avions trop d'usines aux Etats-Unis. Je vous ai dit que nous avions la chance, dans ce cas précis, de disposer de deux unités qui nous permettaient techniquement de continuer le vaccin saisonnier dans l'une et d'attaquer le vaccin H1N1 dans l'autre. L'usine au Mexique n'est pas encore terminée. Quand elle le sera, elle contribuera à accroître nos capacités de production.

M. François Autain, président - Compte tenu des difficultés que vous avez rencontrées à propos de cette pandémie en France, cela ne vous a-t-il pas donné l'idée de construire une autre unité en France ou en Europe, pour répondre plus rapidement à la demande ?

M. Jacques Berger - Nous avons d'autres unités. Vous parlez de celle du Mexique. Nous en avons une autre qui est en cours de construction en Chine.

M. Alain Milon, rapporteur - Sont-elles destinées à produire un vaccin ?

M. Jacques Berger - Les usines aux Etats-Unis étaient là pour approvisionner un certain nombre de marchés dans ce genre de situation. Je pense que globalement nous avons beaucoup augmenté notre production. Bien entendu, le vaccin grippe n'est pas seulement nécessaire en France.

M. François Autain, président - Bien entendu, mais il n'est pas seulement nécessaire aux Etats-Unis non plus. Mettez-vous tout en oeuvre pour que, la prochaine fois, s'il y en a une, il n'y ait pas ce décalage entre les Etats-Unis et la France, qui me semble préjudiciable ?

M. Jacques Berger - La société Sanofi Pasteur est particulièrement motivée pour tirer les leçons de ce que nous avons vécu dans cette période et les conclusions les plus utiles, pour essayer d'être encore plus efficaces la prochaine fois. Encore une fois, compte tenu de la situation, les vaccins ont été mis à disposition dans des délais globalement conformes à ce que nous avions annoncé.

M. François Autain, président - Pourquoi n'êtes-vous pas passé - rien ne vous l'interdisait - par la procédure centralisée ? Les autres vaccins qui étaient fabriqués par vos concurrents ont eu une autorisation plus rapidement.

Pourquoi, donc, n'avez-vous pas emprunté cette procédure ? Cela vous aurait permis de gagner du temps et de mettre sur le marché plus rapidement un vaccin, à la disposition des femmes enceintes en particulier. Votre vaccin ne comportant pas d'adjuvant était particulièrement indiqué pour certains publics. Pourquoi ne pas avoir emprunté cette procédure qui apparaît en tout cas plus rapide que celle que vous avez employée ?

M. François Verdier - La procédure européenne à laquelle vous faites référence est la procédure de vaccin mock-up. Les autres fabricants de vaccins disposaient d'un vaccin adjuvé enregistré dans le cadre d'un dossier mock-up : c'est un dossier de vaccin contre une souche pandémique, qu'elle soit H5N1 ou autre, et qui doit être activé avec la souche circulante. Nos collègues de GSK ont pu activer leur dossier mock-up qui avait été construit avec la souche H5N1, dès que la souche H1N1 est arrivée.

Sanofi Pasteur ne disposait pas d'un tel dossier mock-up, que ce soit pour sa présentation adjuvée ou pour sa présentation non adjuvée. Dès le mois de juin, nous avons déposé auprès de l'Agence européenne du médicament deux demandes d'enregistrement : une pour le vaccin adjuvé et une pour le vaccin non adjuvé. Nous avons commencé une procédure d'enregistrement. L'Agence européenne, compte tenu des circonstances, a examiné nos dossiers selon une procédure accélérée

Au cours de la pandémie, quand nous avons vu que la procédure centralisée était relativement longue, nous avons décidé de retirer notre dossier pour la formulation non adjuvée, c'est-à-dire le Panenza, et de redéposer ce dossier auprès de l'Agence française dans le cadre d'une procédure décentralisée.

Nous avons vraiment essayé de faire au plus vite compte tenu des circonstances qui s'imposaient à nous. On ne peut pas comparer l'environnement de Sanofi Pasteur, en termes d'enregistrement, à l'environnement qu'avait Novartis ou GSK.

M. François Autain, président - Pourquoi n'avez-vous pas déposé un dossier mock-up ?

M. François Verdier - Nous avions déposé un dossier mock-up, mais c'était pour un vaccin qui consommait beaucoup plus d'antigène. C'était un vaccin qui utilisait un adjuvant alunique, à base d'aluminium. Ce dossier n'a pas reçu d'avis favorable de l'Agence européenne. Nous étions en discussion avec l'Agence européenne. On peut dire que ce vaccin était un vaccin « ancienne génération », qui aurait pu permettre d'intervenir sur une petite zone et de vacciner un groupe réduit de personnes ; il n'était pas du tout adapté à une pandémie qui nécessitait des millions de vaccinations. Nous avons donc interrompu le développement de ce vaccin, qui s'appelait Emerflu, pour nous consacrer à un vaccin utilisant un adjuvant à base de squalène, qui permet d'utiliser beaucoup moins d'antigène et de produire rapidement une quantité beaucoup plus importante.

M. François Autain, président - C'est l'Humenza.

M. François Verdier - Le vaccin deuxième génération est bien l'Humenza. Le vaccin première génération que nous avons abandonné est Emerflu.

Je voudrais apporter des précisions sur les essais cliniques. On parlait tout à l'heure de la durée de mise à disposition d'un vaccin. Ce qu'a dit M. Jacques Berger est très important. En France, contrairement aux Etats-Unis, nous devons faire un essai clinique pour confirmer l'immunogénicité induite par le vaccin.

Nous avons commencé cet essai clinique en août. On a pris les premiers échantillons de sang sur les personnes vaccinées au bout de vingt et un jours. De toute façon, en plus des délais de production qui sont non compressibles, on a, dans le cadre de la réglementation européenne, l'obligation de faire un essai clinique qui dure vingt et un jours, plus le temps d'analyser les échantillons de sang. C'est la raison pour laquelle nous n'avons eu les premiers résultats de ces essais cliniques que tout début octobre.

Même si nous avions eu un dossier prêt, je ne pense pas que les autorités européennes ou françaises nous auraient autorisés à utiliser ce vaccin plut tôt, étant donné qu'on n'avait pas les résultats de l'essai clinique, élément que ne demande pas la Food and Drug Aministration (FDA) pour utiliser une variation du vaccin saisonnier.

M. François Autain, président - Je comprends quand il s'agit d'une variation d'un vaccin qui a fait ses preuves depuis vingt ou trente ans qu'il existe.

M. Jacques Berger - Les vaccins ont fait leur preuve des deux côtés de l'Atlantique.

M. François Autain, président - Je parle des vaccins saisonniers.

M. François Verdier - Il s'agit de deux politiques différentes. On continue pour le vaccin saisonnier à faire en Europe, tous les ans, des essais cliniques. On fait actuellement un essai clinique pour le prochain vaccin saisonnier de l'hiver 2010/2011, alors qu'aux Etats-Unis on ne fera pas d'essai clinique.

M. Alain Milon, rapporteur - J'avais une question sur les raisons qui ont retardé l'AMM du vaccin Humenza, mais vous avez répondu. L'AMM est arrivée le 18 février 2010. Est-ce pour cela que vous avez annulé directement une commande d'Humenza de 9 millions de doses.

M. Jacques Berger - Il faut savoir que notre contrat prévoyait la fourniture de vaccins avec ou sans adjuvant. Vous faites allusion à la proposition que j'ai faite à l'EPRUS de réduire la quantité de vaccins commandée. C'est le résultat d'une discussion que j'ai eue avec le directeur de cabinet de Mme Roselyne Bachelot au mois de novembre.

Dans la discussion, il m'avait dit : « Si un jour vous avez la conviction de pouvoir vendre ailleurs une partie des doses qui font l'objet de la commande, n'hésitez pas à me le dire. » J'avais compris que cela l'arrangerait. En d'autres termes : si vous manquez de doses par rapport à vos doses produites, et si vous avez des possibilités de vendre ces doses à d'autres pays que la France, n'hésitez pas à nous le dire, nous sommes prêts à réduire la commande. Je lui avais répondu : « Je vous promets que si cette situation se présente, je viendrai vers vous ». Fin décembre, j'avais la conviction que nous étions dans cette situation. Conformément à l'engagement que j'avais pris auprès de lui, j'ai repris contact en disant : « On a la conviction que l'on pourrait avoir besoin de 9 millions de doses ailleurs, si cela vous intéresse ». C'est dans ce cadre que j'ai fait une proposition volontaire de réduire les quantités commandées.

M. Alain Milon, rapporteur - Quel a été, au dernier décompte, le nombre de vaccins livrés par votre laboratoire ? Selon quel échéancier ?

M. Jacques Berger - Très exactement, 17 millions de doses ont été livrées. Cela correspond aux 28 millions initialement commandées, moins les 9 millions que nous avions proposé de supprimer et moins les 2 millions qui ont été annulées une heure après que j'ai signé les papiers proposant volontairement une réduction de 9 millions des livraisons.

M. François Autain, président - Puis-je savoir les dates auxquelles vous avez livré les doses données à l'OMS ?

M. Jacques Berger - Nous avons à peu près 7 millions de doses disponibles à l'OMS. Il faut savoir que nous n'avons pas pu livrer les premières quantités, que ce soit à partir des Etats-Unis ou de la France, avant de passer par une procédure d'enregistrement de l'OMS, qui correspond à ce qu'on appelle la préqualification. Celle-ci est intervenue fin janvier - début février. C'est à partir de ce moment que les premières doses ont pu être livrées.

M. Alain Milon, rapporteur - Pouvez-vous faire le point de vos négociations avec le ministère de la santé sur le montant de l'indemnisation due au titre de la résiliation partielle des commandes ? Quand cette résiliation a-t-elle été signifiée ? Dans quelles conditions s'est déroulée la renégociation de vos contrats avec d'autres pays ?

M. Jacques Berger - Nous sommes toujours en discussion avec l'EPRUS. J'ai été informé qu'une notification était arrivée quand j'ai quitté mon bureau ce matin. Elle était adressée par l'EPRUS aux laboratoires producteurs avec lesquels il n'y avait pas d'accord. La presse s'en est fait l'écho.

L'EPRUS, par cette notification, nous attribue - je n'ai pas le document sous les yeux et je ne l'ai pas lu en détail, je sais simplement qu'il est arrivé ce matin - une compensation estimée à 2 millions d'euros pour les 2 millions de doses résiliées.

Je n'ai pas encore pris connaissance de ce document. Nous allons en discuter, toujours dans le même esprit qui préside aux rapports que nous souhaitons avoir avec les autorités. Nous allons examiner cela très attentivement. Je regrette que nous n'ayons pas trouvé d'autres solutions. Nous allons voir ce qui est encore possible.

M. François Autain, président - Cette proposition vous satisfait-elle ?

M. Jacques Berger - Non. Je ne peux pas dire qu'elle me satisfait.

M. François Autain, président - Jusqu'où avez-vous l'intention d'aller ? Iriez-vous éventuellement jusqu'au contentieux ?

M. Jacques Berger - Nous souhaitons l'éviter et nous ferons tout pour ne pas y arriver. Nous avons vécu cette dernière année avec une pression importante, mais avec le souci d'avoir avec les autorités de tutelle, en particulier françaises, avec lesquelles nous discutions, des rapports étroits de partenariat. Dans une situation comme celle-là, on essaie d'être efficace ensemble en comprenant qu'on a, de part et d'autre, des problèmes importants à régler. Je souhaite vivement continuer dans cet esprit. Nous allons tout faire en ce sens.

M. Jean-Jacques Jégou - Je reviens sur les questions de notre rapporteur. Sur les 9 millions que vous avez spontanément proposé de ne pas livrer et sur les 2 millions qu'on vous a rajoutés une heure après...

M. Jacques Berger - J'ai un petit peu exagéré. C'était quatre heures après.

M. Jean-Jacques Jégou - Première question : aviez-vous conscience, lorsque vous avez signé le contrat, que vous aviez affaire à la puissance publique et qu'elle était en mesure de résilier les commandes dont elle n'avait pas l'utilité ?

M. Jacques Berger - Très honnêtement, non. Personnellement, je ne m'étais pas posé cette question. C'était tellement peu l'esprit de ces discussions qu'on n'était pas du tout sur ce niveau. J'aurais dû le savoir, mais, de toute façon, cela n'aurait rien changé.

M. Jean-Jacques Jégou - Apparemment, vos collègues sont dans la même situation. C'est juridiquement un peu curieux. Il semble qu'on n'ait pas la même législation par rapport aux pays anglo-saxons.

Sur les 9 millions que vous avez proposé spontanément de ne pas livrer, aviez-vous preneur ?

M. Jacques Berger - J'ai utilisé le mot « conviction » tout à l'heure. Il faut savoir qu'à cette période nous étions dans une situation où la demande était encore importante. Il faut que vous sachiez que les résiliations qui ont eu lieu en France ont eu un impact bien en dehors de la France. Cela a produit une onde de choc. Nous n'avons qu'une seule autre annulation. Nous avons deux autres catégories de pays sur lesquels il y a eu des changements importants. Certains pays ont considérablement revu à la baisse les quantités commandées. D'autres pays n'ont pas commandé du tout, en tout cas pas chez nous, ce qui fait que nous n'avons pas revendu...

M. Jean-Jacques Jégou - Donc vous n'avez pas trouvé preneur. Vous avez 9 millions de doses plus 2 millions de doses, soit 11 millions de doses, qui vous restent sur les bras ?

M. Jacques Berger - Une petite partie des 9 millions a été vendue, mais pas la totalité, c'est très clair.

M. François Autain, président - Vous admettez qu'un certain nombre de pays ont pu revoir leurs commandes à la baisse. Vous venez de l'indiquer à l'instant.

M. Jacques Berger - Je peux constater qu'ils l'ont fait.

M. François Autain, président - Ils l'ont fait, mais ce n'était pas prévu dans leurs contrats.

M. Jacques Berger - J'ai dit que nous n'avions qu'un seul pays dans lequel il s'est agi d'une véritable résiliation, au même titre que la France. Pour les autres, nous étions en discussion. Soit les discussions ne se sont pas poursuivies, soit les quantités commandées ont été réduites. L'impact de la résiliation en France a été évident.

M. François Autain, président - Ce sont des résiliations qui vous ont été demandées ou qui ont été effectuées dans un seul pays ? Elles ont été effectuées dans les mêmes conditions qu'en France, même si la législation n'est pas la même ?

M. Jacques Berger - Absolument, l'annulation nous a été signifiée de la même façon.

M. François Autain, président - Le contrat ne prévoyait pas cette annulation ?

M. Jacques Berger - Non.

M. Claude Domeizel - Ces doses ont été fabriquées et vous les avez en stock ?

M. Jacques Berger - Oui, nous pourrons en intégrer une partie dans les productions destinées à l'hémisphère Sud, puisque, comme vous le savez, la souche H1N1sera présente dans le vaccin saisonnier. Mais seulement une petite partie. C'est une perte sèche, c'est très évident.

M. Jean-Jacques Jégou - Vous parlez d'intégrer une partie des doses qui vous restent sur les bras dans un nouveau vaccin pour le prochain hiver austral. Il n'en constituerait pas l'intégralité. De quel vaccin s'agit-il, d'un vaccin saisonnier ?

M. Jacques Berger - Oui. Dans tous les vaccins saisonniers, de l'hémisphère Nord ou de l'hémisphère Sud, vous avez systématiquement trois souches. Les souches qui rentrent dans le vaccin qui est fabriqué pour l'hémisphère Sud sont décidées en général vers le mois de septembre - cette année, cela a été un peu plus tard, au mois d'octobre - et les productions interviennent tout de suite après.

Cette année, l'OMS a décidé, dans les deux cas, pour les souches de l'hémisphère Sud et maintenant pour les souches de l'hémisphère Nord, d'intégrer la souche H1N1 dans les vaccins saisonniers.

M. Jean-Jacques Jégou - Pourriez-vous donner aujourd'hui votre manque à gagner ? Votre chiffre d'affaires est conséquent. Cette affaire des 9 millions de doses plus 2 millions de doses impacte-t-elle fortement vos résultats ?

M. Jacques Berger - Si votre calcul est fait sur les 11 millions multipliés par 6,25.

M. Jean-Jacques Jégou - Je veux parler de l'impact sur vos résultats.

M. Jacques Berger - L'impact est forcément important. Comme vous le dites, la société a un chiffre d'affaires important. Elle n'est pas mise en péril mais c'est un manque à gagner important. Cette opération est une mauvaise nouvelle pour nous.

M. Claude Domeizel - Les quantités annulées restent cependant commercialisables.

M. Jacques Berger - Pour le produit qui est mis dans le flacon final, il se peut très bien qu'il n'y ait pas du tout d'utilisation. Il y a peu de raisons qu'il y en ait, sauf s'il y avait une deuxième vague de la pandémie et que le vaccin soit nécessaire en grandes quantités à nouveau. A priori, nous allons avoir une perte qui correspond à ces doses, c'est évident.

M. Alain Milon, rapporteur - Pourquoi avoir choisi de faire le vaccin avec et sans adjuvant ? Pourquoi avoir fait les deux et vous être mis en péril vis-à-vis d'une AMM qui n'arrivait pas ?

M. François Verdier - Quand la nouvelle souche H1N1 est apparue, nous ne connaissions pas son comportement. Nous ne savions pas si elle aurait un comportement plutôt comparable à une souche H5N1 pandémique ou plutôt comparable à une souche saisonnière. Nous savions que pour une souche H5N1 pandémique, il était nécessaire d'avoir un adjuvant, cette souche étant peu immunogène.

Quand on a lancé les effets cliniques et déposé les demandes d'enregistrement à l'Agence européenne, on a tout fait en parallèle. Dans les essais cliniques, on avait des groupes de personnes qui recevaient le vaccin adjuvé et des groupes de personnes qui recevaient le vaccin non adjuvé. On a déposé aussi auprès de l'Agence européenne deux lettres d'intention pour enregistrer les deux vaccins.

Lors d'une réunion avec l'AFSSAPS, la DGS et le Comité technique des vaccinations (CTV), ces instances ont exprimé l'utilité d'avoir un vaccin non adjuvé pour vacciner des populations à risque pour lesquelles on avait un recul plus limité face à un nouvel adjuvant. Le CTV a clairement dit que pour les très jeunes enfants, pour les femmes enceintes ou pour les personnes ayant des troubles du système immunitaire, il préférait avoir un vaccin non adjuvé.

Parallèlement, les premiers résultats des essais cliniques sont tombés. Il est apparu que le vaccin non adjuvé donnait une réponse immunogène suffisante. On était très satisfait d'avoir mené les deux vaccins en parallèle, puisqu'on se retrouvait avec la possibilité d'avoir un vaccin non adjuvé, qui consommait plus d'antigènes mais qui pouvait être intéressant pour des populations pour lesquelles on avait un recul plus limité.

L'existence d'un vaccin adjuvé permettait de produire plus rapidement du vaccin, mais avec moins de recul sur certaines populations.

M. Jacques Berger - C'est un choix que nous avions fait depuis le début.

M. François Autain, président - C'est la conséquence du fait que vous n'avez pas fait de mock-up.

M. François Verdier - Non, ce n'est pas la conséquence. C'est une opportunité. On pensait qu'il y avait deux types de besoins.

M. Alain Milon, rapporteur - Vous avez été les seuls sur les trois fabricants de vaccins à vous être orientés vers deux types de vaccins.

M. François Verdier - Cela tient au fait que nous étions dans l'ignorance ! Nous ne savions pas comment allait se comporter cette souche. La pandémie nous a révélé des surprises. On pensait qu'elle allait être beaucoup plus pathogène. On pensait qu'un vaccin devait obligatoirement être développé avec un adjuvant, comme pour le H5N1. Toutes ces hypothèses se sont effondrées. Nous avons donc été très satisfaits d'avoir mené de front les deux options.

M. François Autain, président - On croyait avoir à faire à du H5N1 et c'était un banal virus saisonnier.

M. François Verdier - Pas tout à fait, tout de même.

M. François Autain, président - Je le dis toujours un peu par optimisme, mais j'ai tort.

Mme Marie-Christine Blandin - Une précision sur l'un de ces deux vaccins que vous avez abandonnés, l'Emerflu, sur lequel nous avons entendu des propos un peu hâtifs dans des auditions précédentes. L'avez-vous abandonné ou avez-vous eu un refus d'AMM ?

M. François Verdier - Pour Emerflu, nous avons déposé le dossier auprès de l'Agence européenne. Nous avons eu un avis négatif de la part du CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use), qui est le groupe d'experts statuant sur les dossiers déposés par l'industrie. La Commission européenne a ensuite demandé à l'Agence européenne de réexaminer son avis. Ce dossier n'a donc jamais été clos.

Il est toujours en suspens auprès de l'Agence européenne, sachant que nous avons parallèlement, comme je le disais tout à l'heure, évolué sur un vaccin avec un adjuvant plus moderne. Si on dépose demain un nouveau dossier mock-up, on le déposera avec cet adjuvant qui s'appelle AF03, et non plus avec l'adjuvant utilisé dans le cadre d'Emerflu.

M. Alain Milon, rapporteur - AF03 est celui qui est utilisé par GSK ?

M. François Verdier - Non c'est l'AS03 qui est utilisé par GSK. Nous utilisons un adjuvant qui a presque le même nom, qui s'appelle AF03. Pour information, le vaccin Emerflu a été enregistré dans d'autres pays que l'Europe. Je vous disais qu'en Europe, nous étions dans une situation d'attente. Emerflu a été enregistré notamment en Australie. C'est un vaccin qui présentait certains avantages, notamment pour lutter contre une poussée épidémique dans un environnement relativement limité.

M. François Autain, président - A-t-il été utilisé en Australie ?

M. François Verdier - Non, car il n'y a pas eu véritablement de pandémie H5N1. Ils ne nous ont pas demandé de transformer l'Emerflu, qui avait été développé avec un virus H5N1, avec un virus H1N1.

Mme Marie-Christine Blandin - Vous avez eu un avis négatif d'une commission d'experts de rang européen. Les autorités européennes demandent qu'il soit réexaminé. Qui sont ces autorités européennes qui demandent ce réexamen ?

M. François Verdier - Quand un avis est donné par l'Agence du médicament à Londres, il est soumis ensuite à la Commission européenne à Bruxelles, qui confirme et transforme cet avis en un enregistrement européen, valable dans les vingt-sept pays européens.

Mme Marie-Christine Blandin - Les personnes de la Commission de Bruxelles qui prennent la décision sont-elles des autorités de santé publique ou administratives, ou sont-elles des experts en biologie ?

M. François Verdier - Je ne pense pas qu'on puisse les qualifier d'experts en biologie. Ils ont cependant des compétences en santé publique.

Mme Marie-Christine Blandin - Sont-ils légitimes pour demander à des experts de remettre leur travail sur le métier ?

M. François Verdier - D'autant plus qu'on parle d'un vaccin pour lutter contre une pandémie. Il y a des notions de santé publique peut-être légèrement différentes par rapport à d'autres médicaments.

M. Jean-Jacques Jégou - Je voudrais revenir sur l'étude du comportement de la souche en parallèle à ce qui a été décidé par l'OMS. Puisque le H5N1 nécessite une double vaccination à trois semaines d'intervalle, ils en ont déduit que le H1N1 se comporterait de la même façon. Que pensez-vous de cette façon de voir ?

M. Jacques Berger - Ce n'est pas de notre domaine de compétence.

M. Jean-Jacques Jégou - Non, mais à partir du moment où vous dites vous-même qu'on ne connaissait pas le comportement de la souche... Il s'est révélé d'ailleurs dans les examens cliniques qu'il suffisait d'une seule injection, comme pour le vaccin de la grippe saisonnière. Cela a été, je ne dirais pas que c'est une bonne ou une mauvaise chose, mais c'est un élément qui provoque un certain nombre de réactions : non seulement la pandémie n'a pas été aussi importante qu'on l'imaginait, mais en même temps on a d'emblée indiqué qu'il fallait deux injections alors qu'une suffisait.

M. François Autain, président - Je vais compléter la question de M. Jean-Jacques Jégou. A-t-il existé, depuis que la vaccination grippale existe, une grippe saisonnière ou une pandémie qui a nécessité deux injections ? J'écarte les enfants de moins de neuf ans et les personnes immunodéprimées. Historiquement, existe-t-il un exemple de grippe pour laquelle on a préconisé une vaccination comportant deux injections ?

M. Jacques Berger - Nous ne sommes pas les meilleurs spécialistes pour vous répondre. Ce n'est pas à l'industrie d'avoir ce type de compétences. Pour la grippe saisonnière, cela a toujours été une dose. Je crois que l'épisode de 1976 avait nécessité deux doses. Ce qui s'est passé en 1976, plus le H5N1, a amené la communauté scientifique à être largement convaincue que, pour le H1N1, c'était vraisemblablement deux doses qu'il fallait.

M. François Autain, président - C'est une information intéressante que nous vérifierons. Il y aurait un précédent.

M. François Verdier - Quand la nouvelle souche H1N1 est apparue au Mexique, on était face à une souche que l'on considérait comme étant totalement nouvelle. Sur le plan immunitaire, quand un virus est totalement nouveau, on pense qu'une seule immunisation n'est pas suffisante pour établir une protection forte.

Dans le cas de la grippe saisonnière, même si le virus mute, on a quand même un résidu de réponse par rapport aux souches précédentes des années antérieures.

M. Jean-Jacques Jégou - C'est aux scientifiques que je pose la question : le H5N1 est-il vraiment une nouvelle souche ou un dérivé d'une souche ?

M. François Verdier - On va dire que c'est les deux ! On a observé que dans la population des personnes de plus de 60 ans, un tiers avait déjà été au contact soit d'une souche très comparable, soit d'une souche qui présentait des composants identiques. Elle est donc nouvelle, mais pas totalement, puisque chez les personnes de plus de 60 ans, on a un tiers des personnes qui la reconnaissent.

M. Alain Milon, rapporteur - La question a été posée l'autre jour aux virologues qui ont bien dit que le H1N1 était une nouvelle souche. C'était une variante, mais c'était une nouvelle souche. Ceux qu'on considère comme étant vaccinés par rapport au H1N1 ont été en contact avec des souches voisines. Cela leur permettait d'avoir quelques défenses contre le H1N1, qui est selon eux une nouvelle souche.

M. François Autain, président - Monsieur le rapporteur, permettez-moi d'avoir une petite divergence sur cette question...

M. Alain Milon, rapporteur - Nous en aurons d'autres certainement !

M. François Autain, président - ... Mais nous aurons l'occasion d'y revenir. Nous aurons l'occasion de rencontrer d'autres virologues et d'autres experts.

M. Alain Milon, rapporteur - Je vais revenir sur l'indemnisation, question à laquelle vous n'avez pas complètement répondu. Je vais la poser plus directement, comme nous l'avons posée à GSK qui nous a répondu. Quelle est la somme que vous pouvez obtenir dans le cadre de l'indemnisation pour clore le débat, dans les meilleures conditions possibles, pour les uns et les autres ?

M. Jacques Berger - Je souhaite que la réponse ne soit pas inscrite au compte rendu.

M. François Autain, président - Puisqu'il n'y a pas d'autres questions, je lève la séance en vous remerciant, Messieurs, d'avoir répondu avec beaucoup de précision à nos questions.

Audition de Mmes Sophie KORNOWSKI-BONNET, présidente,
Monelle MUNTLAK, directeur de l'unité de virologie,
et M. Jean-François CHAMBON,
directeur de la communication et des affaires publiques
du laboratoire Roche Pharma France
(mercredi 6 avril 2010)

M. François Autain, président - Nous accueillons Mmes Sophie Kornowski-Bonnet, présidente, Monelle Muntlak, directeur de l'unité de virologie, et M. Jean-François Chambon, directeur de la communication et des affaires publiques du laboratoire Roche Pharma France.

Conformément aux termes de l'article 6 de l'ordonnance du 17 novembre 1958 relative au fonctionnement des assemblées parlementaires, Mmes Sophie Kornowski-Bonnet, Monelle Muntlak et M. Jean-François Chambon prêtent serment.

Je vous remercie et je vous propose de commencer votre audition par un bref exposé liminaire. Vous répondrez ensuite aux questions que vous poseront le rapporteur, M. Alain Milon, et les commissaires ici présents.

Mme Sophie Kornowski-Bonnet - Roche a un engagement de plus de quarante ans en infectiologie. Nous avons travaillé dans la lutte contre la tuberculose, le paludisme, dans les antibiotiques, et maintenant la grippe. Nous avons eu un premier antiviral Roflual avant le Tamiflu. Puis est arrivé le Tamiflu.

La prise de conscience par les institutions d'un risque pandémique s'est développée en 2003 avec la grippe aviaire H5N1. Dès lors, l'émergence d'un risque pandémique dans l'esprit du grand public est apparue, et il y a eu une très forte médiatisation. A l'époque, l'OMS a demandé aux Etats du monde entier de se préparer à une éventuelle pandémie de grippe, d'établir des plans pandémiques, dont un point était la constitution de stocks d'antiviraux de Tamiflu.

On sait pourquoi on parle de pandémie. Il y a eu pas mal de débats dans la presse récemment. Il s'agissait d'un nouveau virus, la grippe A (H1N1) était la combinaison d'un virus porcin, aviaire et humain. Il se transmet d'homme à homme et il a envahi tout le globe. Le caractère de gravité n'était pas du tout présent dans la classification qui a été faite à l'époque. L'OMS a classé la grippe en phase 6, le 11 juin 2009. Dès avril, cela a commencé au Mexique où on s'est mis en état d'alerte, en se disant que la situation allait probablement évoluer.

Je vais vous parler plus précisément du Tamiflu. Il est commercialisé en France depuis 2002. C'est un antiviral spécifique de la grippe. Il agit en inhibant la neuraminidase, qui est un enzyme présent dans tous les virus de la grippe. Il inhibe la multiplication virale et la diffusion du virus dans l'organisme.

Il faut qu'il soit pris selon les modalités recommandées, c'est-à-dire au plus tard dans les quarante-huit heures. Le Tamiflu réduit d'un tiers les symptômes en durée et en intensité. Le patient gagne en moyenne un jour à un jour et demi sur les cinq jours de sa maladie. C'est une moyenne, mais certains patients bénéficient beaucoup plus de son action.

Il y a une réduction de 30 à 70 % des complications secondaires, telles pneumopathie et sinusites entre autres, selon le type de patients. Il y a une efficacité protectrice globale contre une grippe clinique qui peut aller jusqu'à 90 % chez les adultes et les adolescents ayant un étroit contact avec une personne infectée par le virus.

Pendant la pandémie, les patients ont été suivis très largement, et 90 % ont pu bénéficier des médicaments. Il y a eu très peu d'hospitalisations et aucun décès. Une vraie barrière antivirale s'est opposée au virus.

Le 23 octobre 2009, sur décision de la Commission européenne, Tamiflu a été aussi indiqué dans le traitement curatif et en prophylaxie post-exposition de la grippe du nourrisson âgé de moins de douze mois lors d'une pandémie grippale. L'EMA a aussi recommandé l'utilisation de Tamiflu chez la femme enceinte ou allaitante en cas de pandémie, le bénéfice pour la mère justifiant le risque théorique encouru par le nouveau-né.

Je vais revenir en arrière sur les relations entre Roche et les autorités françaises. Dès 2003, comme je vous le disais tout à l'heure, c'était le virus SARS. Puis, en 2005, avec la grippe H5N1, la menace d'une pandémie de grippe a mobilisé les autorités françaises qui ont pris la décision de doter la France d'un stock stratégique d'antiviraux. La quasi-totalité du stock français a été constituée entre les années 2004 et 2007.

A l'époque, le cabinet du ministre de la santé, M. Philippe Douste-Blazy, a été en contact avec Roche, par l'intermédiaire de la DGS, pour une première commande de Tamiflu. Le premier stock de gélules de 75 milligrammes a été conservé dans nos entrepôts de distribution jusqu'en 2009. Le stock a été progressivement augmenté, avec de la poudre de substance active. La dernière livraison de cette poudre a eu lieu en 2007. Le gouvernement français ayant décidé de constituer un stock à même de couvrir une population en cas de pandémie, avec un taux d'attaque estimé entre 30 et 50 %. Ce taux d'attaque est celui qu'on a entendu circuler au début de la pandémie. On a eu l'impression que la contagiosité du virus était vraiment similaire aux simulations qui avaient été faites à l'époque.

Le stock gouvernemental de 23 millions de doses a fait l'objet de discussions, puis de contrats sur la période 2004 à 2006. Les interlocuteurs de Roche ont été successivement le cabinet du ministre de la santé, M. Xavier Bertrand, la direction générale de la santé, l'Agence du médicament, et la Pharmacie centrale des armées, cette dernière particulièrement pour la présentation de la poudre dite ATI, destinée à être transformée en comprimés par la Pharmacie centrale des armées. L'intérêt de la poudre est qu'elle peut être gardée très longtemps. Elle peut être réanalysée. C'était une manière économique de faire un stock tout de suite disponible.

A cette époque, Roche avait, par contrat, autorisé la production de comprimés d'oseltamivir, et fourni les éléments techniques à cette production industrielle, en cas de pandémie. La France a été le premier pays à se doter de cette possibilité de fournir de la poudre au gouvernement. D'autres pays ont suivi, la Belgique me semble-t-il.

En 2009, les comprimés d'oseltamivir PG ont été fabriqués par la Pharmacie centrale des armées. Roche s'est mobilisé pour fournir toutes les aides techniques pour que l'AMM puisse être disponible très rapidement. Les réunions ont eu lieu au mois de septembre pour une AMM le plus vite possible. Après 2007, le stock est demeuré inchangé, à l'exception de 2009 où il y a eu un complément limité pour des dosages pédiatriques qui manquaient au tout début de l'alerte.

M. François Autain, président - Avez-vous eu une commande en 2010 ?

Mme Sophie Kornowski-Bonnet - Non.

M. François Autain, président - Il n'y a pas de projet.

Mme Sophie Kornowski-Bonnet - Dès le 21 décembre 2009, une fois que les comprimés ont été mis en circulation, nous sommes complètement hors du jeu. Il ne peut pas y avoir de double circulation.

M. François Autain, président - Le gouvernement n'a pas décidé de compléter le stock en 2010 ? En 2010, on ne touche à rien.

Mme Monelle Muntlak - Non.

Mme Sophie Kornowski-Bonnet - On ne touche à rien pour un bon moment.

M. François Autain, président - On attend la prochaine pandémie.

Mme Sophie Kornowski-Bonnet - Roche, dans sa mission au niveau mondial, a mis tout en oeuvre pour disposer de quantités suffisantes pour le monde entier. Dès 2003, il y avait eu le souci d'augmenter fortement la production. En quatre ans, Roche a multiplié par vingt sa capacité de production au niveau mondial. Elle a fait un don à l'OMS de 10 millions de traitements déblocables très rapidement pour les urgences. Quand cela démarre, cela démarre partout, et dans l'urgence la plus totale. On a mis en place beaucoup de contrôles pour maîtriser la qualité et la sécurité de la production.

Dans cette pandémie, nous avons eu le risque de contrefaçons circulant sur Internet. Tout ce qui est contrôle qualité doit être à un niveau encore plus fort en période de risque de pandémie. Il faut baser toutes les décisions sur l'information médicale et scientifique disponible, car il faut un monitoring permanent du virus pour savoir s'il est toujours sensible au traitement. C'est vraiment l'idée d'une cellule de crise quasiment au jour le jour.

En résumé, il s'agit de tout mettre en oeuvre pour répondre aux besoins en matière de production, d'information et de suivi. On parle de la pharmacovigilance, car il faut regarder de très près les effets secondaires.

Pour la France, la situation était très inquiétante depuis le mois d'avril, et elle l'est restée jusque tard dans l'année. Nous avions encore des discussions au mois de septembre dans la cellule de crise. A l'époque, il y avait énormément de patients dans les services d'urgence. On se disait que si la tendance se poursuivait, les prévisions étaient vraiment très inquiétantes. Maintenant, on dit que la grippe n'était pas si grave.

En interne, nous avions des discussions sur le patient de Saint-Etienne et son poumon. Nous en avions pour chaque patient, et nous traquions le risque d'une résistance. Il fallait que nous soyons au courant de ce qui se passait. C'est seulement en fin d'année que nous avons commencé à dire que ce n'était pas aussi grave que cela aurait pu l'être.

Au niveau de Roche France, en relation très étroite avec la maison-mère, nous nous sommes assurés que les professionnels de santé avaient la bonne information pour l'usage de Tamiflu. Nous nous sommes toujours mis en ligne avec les autorités de santé. Celles-ci ont plutôt limité les indications. Nous avons toujours voulu être en écho de ce qu'elles disaient de façon à ce que les médecins, en bout de chaîne, n'aient pas à se demander comment prescrire. Nous avons toujours été en écho des recommandations du ministère de la santé.

Nous avons organisé des commandes de produits en prévision d'une nécessité d'ajustement. C'est arrivé pour le produit pédiatrique. Nous avons mobilisé les ressources de notre maison mère pour être capables de répondre si nécessaire. Nous avons mis en place la pharmacovigilance et assuré la veille virologique. Nous étions vraiment au cas par cas. Si un patient était mort, il fallait savoir s'il avait été sous Tamiflu et dans quelles circonstances.

Nous travaillons beaucoup avec les cancérologues et les néphrologues. Ces professionnels de santé avaient beaucoup de questions sur les populations les plus à risques : les patients immunodéprimés, les patients en chimiothérapie. Que faire s'ils contractent une grippe ou si leurs proches l'ont ?

On a mis en place une cellule d'information médicale pour répondre aux questions des médecins. Il me semblait nécessaire que nous, laboratoire, qui commercialisons le Tamiflu, nous soyons capables de dire ce qu'il faut faire si un patient est en insuffisance rénale ou autre. Il y a eu beaucoup de recherches et de discussions entre nous pour savoir la bonne recommandation.

Roche a des relations avec les experts qui sont régies par un guide de DMOS. On a une grille tarifaire et une grille d'organisation de nos relations avec les experts. Notre grille tarifaire est validée par le Conseil national de l'Ordre. Nous ne sommes pas obligés de le faire, mais nous avons souhaité le faire, car nous souhaitons être complètement transparents. Quand on travaille avec des experts, on suit exactement cette grille.

Personnellement, j'ai assisté à deux ou trois réunions pendant la pandémie pour discuter sur la manière dont cela pouvait se passer, sur la manière dont cela pouvait évoluer, de façon à pouvoir être mobilisé et répondre aux besoins.

Il faut avoir à l'esprit que les informations étaient multiples. Elles venaient de différents canaux. On n'avait pas de ligne directe avec les autorités de santé. Chacun essayait de gérer comme il le pouvait. Nous étions obligés de nous dire : il faut que nous soyons présents avec des médicaments, de l'information s'ils en ont besoin, de manière à gérer l'envoi en urgence de médicaments dans des endroits où il n'y en avait pas. Il faut savoir que ce n'était pas si évident pour un patient de se procurer un médicament à prendre dans les quarante-huit heures, en pleine panique. Nous répondions aux urgences, aux cas pédiatriques.

Nous avons eu, à un moment, une discussion sur la manière de reconstituer des solutions pour les enfants. Nous avions peu de formes pédiatriques ; nous avions surtout des formes en gélules. La suspension prend vingt-cinq étapes de fabrication de plus. Roche avait privilégié la gélule, plus facile à réaliser et de péremption plus longue. Tous les patients ne peuvent pas avaler des gélules. Nous avons été confrontés à beaucoup de questions techniques sur la manière de reconstituer, comment faire pour un enfant en bas âge, quelle dose, etc.

Je voulais vous parler de quelque chose qui a été assez controversé dans la presse : la publication du British Médical Journal. Roche a été approché non pas par le BMJ, mais par la télévision anglaise qui voulait des informations sur les dossiers de développement de Tamiflu pour la Cochrane. Nous voulons bien parler aux chercheurs mais parler à la télévision nous intéresse moins.

Nous sommes remontés de nous-mêmes vers la Cochrane en disant : « Nous voulons bien, mais il est nécessaire de signer un contrat de confidentialité, car ce sont des données patients individuelles et nominatives dans les essais cliniques. Nous nous engageons auprès des patients à ne pas diffuser ces informations partout, et en particulier sur Internet ou dans la presse. Vous, la Cochrane Review, vous devez signer que vous allez respecter cette confidentialité ». Ces gens-là ont refusé.

C'est la raison pour laquelle ils ont fait leur travail sans insérer des données qui sont toutes incluses dans les AMM, toutes prises en compte par l'EMA. Toutes les publications de Roche et tous les effets cliniques sont disponibles sur roche.tride.com depuis décembre. N'ayant rien à cacher, nous avons vraiment voulu que toutes ces informations soient vérifiables par tout le monde.

Toutes les données relatives au fait qu'il y a une diminution des syndromes bronchiques, des infections, de l'utilisation des antibiotiques, ont été intégrées dans les AMM européennes et sont bien présentes.

On a aussi beaucoup parlé des résistances. Nous avons entendu l'inquiétude au début de la pandémie, à savoir : si on utilise trop de Tamiflu, des patients vont développer une résistance. Quand un patient n'a pas de virus, il ne peut pas développer une résistance, puisque le virus n'est pas présent chez lui. Il y a effectivement des cas de résistance qui sont de 0,4 % pour les adultes, et de 5,4 % chez l'enfant. Il faut savoir qu'il n'y a pas plus de résistance dans les pays qui utilisent énormément de Tamiflu, comme au Japon, où jamais aucune souche résistante n'a été développée dans ce pays. Treize souches résistantes ont été identifiées pendant la pandémie. En général, les patients qui ont des résistances, c'est un virus qui ne peut pas se propager, et nous avons constaté que c'était bien le cas.

Nous avons été inquiets et nous nous sommes posé des questions pour chaque patient. La bonne nouvelle à laquelle nous pensions s'est confirmée : le virus clinique, qui n'est pas résistant au début de la pandémie, ne l'est pas devenu au cours de celle-ci. Le médicament a été utilisé pendant la pandémie, à pleine dose et en dose curative. L'Agence a recommandé une utilisation préemptive, c'est-à-dire à pleine dose dans un souci d'éviter des résistances. En revanche, il y a un risque pour un patient malade qui prendrait une dose insuffisante, mais cela ne s'est pas produit pendant cette pandémie.

Il y a un élément important sur ce virus de la grippe par rapport à ceux auxquels on est familier. En général, la grippe vient plus violemment et dure assez peu longtemps. Nous avons eu le cas pour le patient de Saint-Etienne. Des patients ont été atteints au début, puis c'est devenu de plus en plus grave au cours du temps. C'était un vrai danger : les patients n'avaient pas forcément le réflexe d'aller voir tout de suite le médecin. On se demande si la contagiosité n'a pas duré plus longtemps que ce qui est traditionnel dans la grippe. Je vous parle d'un aspect scientifique dont nous discutions, car nous nous demandions ce qu'il allait se passer.

Au cours des mois de décembre et janvier, on s'est rendu compte que le pic était derrière nous. Nous sommes encore en phase pandémique. Je pense qu'à un moment ou à un autre, la prochaine étape sera déclarée.

M. François Autain, président - Je voulais vous indiquer à propos de la publication du Groupe Cochrane dirigée par M. Thomas Jefferson qu'il s'agit d'une méta-analyse. Vous avez expliqué les raisons pour lesquelles vous avez cru bon ne pas devoir communiquer les essais auxquels vous aviez procédé concernant ce médicament.

Je respecte tout à fait les raisons que vous avez invoquées. Vous avouerez, malgré tout, que cela porte peut-être un certain ombrage sur les résultats de cette étude parue dans le British Medical Journal. Cela pose tout de même un certain nombre de questions en ce qui nous concerne. Pourquoi le laboratoire Roche n'a-t-il pas voulu communiquer ces essais ? Vous avez tout à l'heure indiqué la volonté de préserver l'anonymat. A mon sens, on peut le préserver assez facilement. Cela ne me paraît pas être une cause valable.

Les plus malveillants pourront dire qu'ils n'ont pas voulu communiquer ces essais, parce que ces essais n'étaient pas favorables au médicament. Vous voyez ce que je veux dire. C'est peut-être faux, mais cela prête en tout cas à une telle interprétation.

Mme Sophie Kornowski-Bonnet - J'entends le point. Deux éléments me semblent importants. Les entreprises de médicaments sont là pour proposer des médicaments qui doivent être efficaces. A chaque fois qu'on a un soupçon et encore plus une évidence qu'un médicament n'est pas efficace, on doit être les premiers à signaler la situation, pandémie ou pas pandémie. Cela paraîtrait complètement non éthique, cela paraîtrait même remettre en jeu notre raison d'exister, que de défendre un médicament pour lequel les essais cliniques montreraient qu'il n'est pas efficace. Cela va contre la mission que nous avons. Nous prêtons serment quand nous travaillons dans l'industrie. Nous nous engageons pour l'efficacité et la tolérance de nos médicaments.

Un autre élément me paraît important : il y a eu d'autres discussions sur l'identité et l'anonymat des patients. Même en situation de crise, on doit faire en sorte de ne pas exposer des gens qui n'ont pas souhaité l'être. Quand nous faisons des essais cliniques, les patients nous font confiance. Ils signent un consentement. Nous nous engageons à préserver l'anonymat. Surtout que nous n'avons pas été contactés par Cochrane mais par la télévision. Je pense qu'il faut se réjouir qu'un laboratoire mette une barrière, surtout que nous avons donné et publié les informations. Nous avons nous-mêmes contacté Cochrane, ce n'est pas l'établissement qui nous a contactés.

M. François Autain, président - Ce n'est pas Cochrane qui vous a contactés. Cochrane n'a pas demandé ces essais.

Mme Sophie Kornowski-Bonnet - Roche est venu volontairement proposer la confidentialité pour que ces essais puissent être analysés.

M. François Autain, président - Roche n'a pas refusé de communiquer ces essais à Tom Jefferson.

Mme Sophie Kornowski-Bonnet - Face à un refus de confidentialité, Roche n'a pas souhaité communiquer.

M. François Autain, président - Nous allons auditionner M. Thomas Jefferson. Il est intéressant que nous sachions exactement comment cela s'est passé, pour que nous puissions l'interroger.

Mme Monelle Muntlak - Pour avoir des données, le groupe Cochrane avait à demander directement à Roche comment les obtenir pour les essais qui n'étaient pas publiés. La discussion porte sur ces essais qui font partie du dossier de l'AMM, mais qui ne sont pas publiés.

Il suffisait que le Groupe Cochrane demande directement à Roche comment les obtenir. M. Thomas Jefferson était, dans un temps un peu antérieur, investigateur pour Roche. Il connaissait très bien les gens avec qui il avait travaillé. Il aurait très bien pu le demander. Comme ils ne les ont pas eus facilement et directement, ils sont allés sur une chaîne télévisée anglaise. C'est à se demander pourquoi.

Au lieu de s'adresser à Roche directement, ils sont allés sur une chaîne de télévision pour dire que Roche ne voulait pas donner ces essais. En réalité, toutes les données sont accessibles aux groupes de recherche. On les a toujours données. Une autre donnée est intéressante. Dans le même BMJ, la réponse de Roche a été publiée et elle explique tout cela. Nous pouvons vous la communiquer.

M. François Autain, président - Vous comprenez que nous soyons assez curieux sur tous ces problèmes car l'efficacité de ce médicament fait l'objet d'une controverse, même chez les experts. Il est important que nous soyons informés sur tous ces éléments d'autant plus - c'est une autre question concernant le niveau de preuves qui est produit par votre laboratoire concernant l'efficacité du Tamiflu, non plus dans la grippe saisonnière mais dans la grippe H1N1 - qu'il semblerait que les preuves que nous avons ne sont pas d'un niveau très élevé, susceptibles en tout cas de satisfaire les plus exigeants. Qu'en est-il exactement ?

Mme Monelle Muntlak - Le dossier a été développé sur la grippe saisonnière, car pour faire des dossiers, il faut des essais cliniques. La grippe H1N1 ayant fait son apparition au mois de mai, il était hors de question d'avoir des preuves et des essais cliniques sur ceux de la grippe saisonnière.

L'éventualité de l'efficacité des produits est une extrapolation liée au fait que, comme le produit agit en inhibant la neuraminidase du virus, il est extrapolable qu'il va fonctionner sur tous les virus comme sur ceux qui ont été testés, c'est-à-dire ceux de la grippe saisonnière. Il n'y avait, au moment où la crise a commencé, aucun essai qui puisse permettre de le prouver formellement.

En revanche, des publications sont intervenues depuis, que ce soit sur la femme enceinte aux USA, au Mexique, en Argentine ou au Chili. L'InVS même a publié des essais montrant que, lorsque les patients sont traités suffisamment tôt par le Tamiflu, ils avaient plus de chance soit de ne pas être hospitalisés, soit d'avoir une mortalité inférieure.

M. Alain Milon, rapporteur - Vous avez parlé du Tamiflu en poudre acheté par la Pharmacie centrale des armées. Pourriez-vous nous dire ce que représentent les stocks de l'État dans le montant total des ventes de Tamiflu en France ? D'autres Etats ont-ils constitué des stocks de cette spécialité ? Y a-t-il eu un moment d'inquiétude chez vous sur la capacité de production et donc d'approvisionnement des antiviraux contre la grippe ?

Mme Sophie Kornowski-Bonnet - Les stocks de l'État étaient constitués dès 2003.

M. Alain Milon, rapporteur - Il ne les a pas gardés.

Mme Sophie Kornowski-Bonnet - Si, ils les ont gardés.

Mme Monelle Muntlak - Vous parlez de 2009 ?

M. Alain Milon, rapporteur - Oui.

Mme Monelle Muntlak - Ils ont envoyé une partie des quantités qu'ils avaient en stock au début de la crise au Mexique. Ils ont également fait partir certaines quantités de produits dans les ambassades des pays les premiers touchés par le virus H1N1. Ensuite, pendant la pandémie, en France, pour des raisons qu'il faudra peut-être discuter avec eux, ils ont considéré qu'il fallait donner plutôt la priorité à la vaccination, c'est-à-dire que la vaccination constituerait probablement une mesure barrière plus intéressante que de traiter tous les patients.

L'idée était de surveiller les patients à risques. Le produit n'était prescrit que chez les patients à risques. Au moment où le pic s'est développé, on s'est aperçu qu'il y avait un bénéfice populationnel en traitant les patients très précocement. A ce moment-là, ils ont eu leur AMM pour leurs comprimés, et ils ont libéré le stock sous forme de comprimé à 30 milligrammes PG, fabriqués à partir de la poudre en question.

M. Alain Milon, rapporteur - Le directeur général de la santé, lors d'une de ses auditions, a affirmé que les indications pour l'usage du Tamiflu sont plus réduites en France que dans d'autres pays. Est-ce exact, selon vous ? Quelles indications retenues dans d'autres pays ne l`ont pas été en France ? Pourquoi ?

Mme Monelle Muntlak - Je lis le compte rendu de l'audition de M. Didier Houssin. Je pense qu'il y a une erreur en termes d'indication. En France, le produit est indiqué en curatif dans la grippe saisonnière et en prophylaxie. Je pense qu'il s'agit d'un lapsus et qu'il a voulu parler de remboursement. Ce n'est pas remboursé dans toutes les indications mais, en revanche, les indications sont extrêmement larges sur des populations adultes et l'enfant à partir d'un an, en grippe saisonnière. L'enfant plus petit a été considéré uniquement pour la pandémie. Je ne pense pas qu'il y ait moins d'indications en France qu'ailleurs.

L'AMM du produit est pour tous les patients. En revanche, au début de la pandémie, il y avait de nombreuses discussions quant à l'opportunité et au bien-fondé de l'utiliser de manière extrêmement large. Effectivement, les experts avec qui nous étions en relation étaient hésitants. Au début, on ne connaissait ni la clinique exacte de cette forme de grippe ni le virus. Ils ne voulaient pas inonder le territoire avec le Tamiflu. Ils ont préféré le réserver au début aux sujets à risques. Par la suite, on s'est aperçu que la situation pouvait s'aggraver au cours du temps, que si on ne prévoyait pas de le prescrire dès le début des symptômes, il serait trop tard, et qu'il y avait un bénéfice probable.

M. Alain Milon, rapporteur - L'exemple de la pratique suivie au Chili a incité le Comité de lutte contre la grippe à recommander une extension de l'indication du Tamiflu à titre préventif, qui a été validée par l'AFSSAPS. Les Laboratoires Roche ont-ils été consultés sur l'exemple et ses conséquences en termes d'indications ?

La pratique suivie au Chili résulte-t-elle d'un dialogue entre les autorités chiliennes et Roche ?

Mme Monelle Muntlak - Plutôt que préventif, je dirai préemption. Le problème qui s'est posé avec les experts et dans les discussions est le suivant : on a une indication prophylactique. Cela signifie la prise de traitement dès que vous croisez quelqu'un qui a la grippe. Si vous le prenez, dans le dossier de l'AMM, en grippe saisonnière, vous êtes protégé à 95 %. Sur ce virus qu'on connaissait mal, les experts étaient hésitants sur cette question de demi-dose.

Il s'agit en fait de demi-dose dix jours, au lieu de pleine dose cinq jours. Pour les femmes enceintes, ils pensaient que l'enfant n'avait pas de défenses immunitaires suffisantes, et ils trouvaient que la demi-dose en prophylaxie n'était pas forcément une bonne idée. Ils ont émis la recommandation que vous avez vue. Chez le petit bébé, il fallait donner une dose préemptive, c'est-à-dire une pleine dose pendant cinq jours pour éviter d'avoir une résistance.

J'ai discuté par la suite avec les virologues. Ils vous diront qu'ils étaient étonnés de voir le temps pendant lequel le virus restait présent dans l'organisme, chez un certain nombre de malades même traités précocement. C'est un virus qui n'a pas encore tout dit.

M. François Autain, président - Toutes ces prescriptions préemptives devraient faire l'objet d'une extension de l'AMM. Dans ces cas-là, la démarche pour un laboratoire comme le vôtre est de déposer une demande d'extension d'AMM auprès de la Commission d'AMM. Or, il semble bien que cette procédure n'ait pas été respectée. Je voudrais savoir pour quelles raisons.

Mme Monelle Muntlak - Pas pendant la pandémie. Pour déposer une demande d'AMM, il faut des essais cliniques. En ce moment, une étude internationale est faite chez le nourrisson. La France a des investigateurs français, ce qui probablement amènera à une extension d'AMM. L'AMM a été considérée comme exceptionnelle dans la pandémie pour le bébé.

M. François Autain, président - Une extension d'AMM n'a pas été donnée par la Commission d'AMM, mais elle a été donnée par l'AFSSAPS. Elle a ensuite été transmise aux médecins par la direction générale de la Santé, comme s'il s'agissait d'une extension d'AMM, fondée sur des essais cliniques dignes de ce nom.

Mme Monelle Muntlak - L'AFSSAPS et la commission d'AMM, c'est la même chose.

M. François Autain, président - On ne peut pas réduire l'AFSSAPS à la commission d'AMM.

Mme Monelle Muntlak - Nous étions observateurs. Nous discutions avec les experts pour comprendre.

M. François Autain, président - Vous étiez acteurs, vous n'avez pas déposé de dossier.

Mme Monelle Muntlak - Ce n'était pas la discussion, en revanche on suivait les affaires, on discutait avec les experts pour comprendre notre produit, comprendre ce qui se passait et comprendre les recommandations. Nous avons des visiteurs médicaux qui vont voir les médecins. Il faut qu'ils soient capables d'expliquer le bon usage des produits en fonction des recommandations. Nous avions convenu avec l'AFSSAPS qu'on pouvait remettre la fiche de recommandation.

M. François Autain, président - De toute façon, vous n'aviez pas à communiquer. Le directeur général de la santé avait communiqué directement avec les médecins. Il avait fait votre travail. Vous n'aviez aucune inquiétude sur ce plan. Je voulais simplement avoir confirmation qu'il n'y avait pas eu de dépôt de dossier. C'est en cours, il faudra donc une extension d'AMM.

M. Alain Milon, rapporteur - Je voudrais revenir sur les liens d'intérêts. Quelle est la nature des relations entre Roche Pharma, les autorités publiques françaises, s'il y en a, et les différentes instances d'expertise publiques que vous avez, en particulier pour le Tamiflu ? Quels liens votre laboratoire entretient-il avec l'OMS ?

Mme Monelle Muntlak - Nous avons les relations habituelles avec l'Agence du médicament, l'EPRUS parce qu'on leur a vendu du produit. Nous avons des relations avec la DGS à partir de 2003.

Mme Sophie Kornowski-Bonnet - En période de pandémie, il n'y a pas beaucoup de contacts entre les laboratoires et les autorités de santé. Les réseaux de santé sont très mobilisés entre les ministères de la santé et de l'intérieur, etc. Il n'y avait donc pas de dialogue. Nous avons essayé de donner de l'information ou de connaître les questions sur le médicament. Nos interlocuteurs privilégiés étaient l'AFFSAPS, car cela passe par la pharmacovigilance. Les cellules de crises étaient internes.

Mme Monelle Muntlak - Nous n'avions pas de ligne directe avec les autorités. Nous étions parfois même ennuyés de ne pas pouvoir leur demander leur avis.

Au niveau de l'OMS, pour répondre à votre dernière question, nous n'avons pas en France de liens d'intérêts quels qu'ils soient. En revanche, au niveau international, on a mentionné tout à l'heure les liens avec l'OMS qui sont liés à la production et à la fourniture du produit aux pays défavorisés. On a donné 10 millions de traitements à l'OMS pendant la pandémie. Sinon, nous sommes extrêmement proches d'eux pour essayer de surveiller, au niveau international, les résistances. Il y a un observatoire international des résistances.

M. François Autain, président - Une question se greffe sur celles du rapporteur. Vous avez montré que vous étiez en avance par rapport à d'autres laboratoires concernant les liens que vous pouviez avoir avec les experts. Je n'ai pas pris connaissance de ce document, mais je le ferai. Verriez-vous un inconvénient à ce qu'on prévoie que les laboratoires, comme ils le font pour les associations qu'ils subventionnent, soient dans l'obligation de publier la liste d'experts qu'ils rémunèrent et la hauteur de leur rémunération ? C'est une question d'actualité.

Dans une interview récente, le président du LEEM a indiqué qu'il était hostile à cette éventualité, au motif que cela pourrait nuire à la concurrence entre les laboratoires. Je n'ai pas l'interview sous les yeux. Celle-ci a été publiée dans le dernier numéro de L'Express. La question est simple : verriez-vous un inconvénient à une telle disposition qui apporterait plus de transparence dans les liens qui peuvent exister entre les laboratoires et les experts et qui permettrait aux citoyens d'interpréter les jugements qui peuvent être portés par ces experts quand ils sont sollicités par les pouvoirs publics ?

Mme Sophie Kornowski-Bonnet - Les experts sont supposés faire les déclarations de liens d'intérêts. C'est dans leur mission. Si nous avons des listes avec des barèmes officiels et que les CNO approuvent systématiquement les barèmes des entreprises, on peut arriver au même résultat.

Je rejoins la position du président du LEEM qui dit que si on dit tout ce qu'on fait, à un moment on fait tous la même chose, et les sociétés qui sont un peu plus créatives ne gagneront plus rien. Je crois qu'il faut préserver la compétitivité de l'industrie pharmaceutique.

La France en a besoin aussi en termes d'investissement et de développement de sa recherche et de sa science. Il ne faut pas « casser » une industrie dans un pays, au nom de la transparence. Faire que ce que nous faisons soit obligatoire pour tout le monde est vraiment la bonne méthode. Je pense d'ailleurs qu'on va de plus en plus dans cette direction, car la transparence est valorisée. Les experts préfèrent aussi travailler avec des sociétés qui mettent les choses sur la table et qui n'ont pas de liens à cacher.

Mme Marie-Christine Blandin - Les stocks gérés par l'EPRUS se sont empilés année après année. Nous avons plusieurs dizaines de tonnes arrivant à leur stade de péremption. L'AFSSAPS a diligenté une étude qui a reclassé la péremption. Le 2008 est devenu périmé en 2010, le 2010 en 2012, et ainsi de suite.

Quelle est la réaction du fabricant sur le fait que l'on remet deux ans de plus à quelque chose qui est périmé ? Par rapport à l'argent public, notre réaction est de dire que c'est bien, car cela évite de vous en recommander.

En revanche, cela ne peut qu'interroger par rapport à la sécurité des patients. Cela peut aussi interroger notre comportement individuel : nous jetons des médicaments que nous pourrions peut-être conserver deux ans de plus. Quelle est la réaction du fabricant ? Avez-vous été associés à cette expertise sur la pérennité supplémentaire ? Cela engage ou désengage-t-il votre responsabilité ?

Mme Monelle Muntlak - Je ne dirai pas qu'on a été associés. Nous sommes à l'origine de la prolongation de l'extension de la péremption. Vous savez bien comment se détermine la péremption des produits : on mesure la stabilité du premier comprimé qui existe. Au bout d'un an, il a un an. Au bout de deux ans, il a deux ans, etc.

En ce qui concerne les gélules de Tamiflu, il a été démontré grâce aux études relatives à la stabilité, qu'elles étaient toujours stables au bout de sept ans. C'est la raison pour laquelle il a été dit à tous les gens qui en avaient acheté que, dans la mesure où le produit a été conservé dans les conditions standardisées de conservation, la péremption pouvait être prolongée.

Concernant la poudre, il suffit de la réanalyser, cette dernière n'ayant pas les mêmes contraintes que les gélules. Ce qui rend la gélule périmée est la cohabitation de la poudre dans l'enveloppe. Alors que la poudre seule, l'API, comme elle est appelée par les techniciens, nécessite seulement d'être réanalysée et de la requalifier en termes de péremption. En théorie, il n'y a eu aucune décision qui n'ait pas été directement inspirée par le fabricant.

Une fois emballées, les boîtes ont une date de péremption. Commercialement parlant, on ne va pas désétiqueter et réétiqueter sur la péremption, puisqu'on calcule nos stocks, de façon à pouvoir les renouveler régulièrement sans avoir à changer d'étiquettes. Nos blisters indiquent eux-mêmes la date de péremption. Il serait très compliqué de changer. En revanche pour les stocks gouvernementaux, il me semble que s'ils ont été conservés dans les conditions... Je n'ai pas regardé exactement ce qui a été réévalué par l'AFSSAPS, mais il y a de quoi, à mon avis, rallonger la péremption.

M. Bruno Gilles - Je voudrais revenir d'un mot sur le cas du Chili. Il paraît intéressant de constater, comme vous l'avez dit, Madame, dans votre introduction, qu'il n'y ait eu aucun décès. Pourrait-on savoir combien de personnes ont été traitées et ce qu'elles représentent en termes de pourcentage par rapport à la population globale du Chili ?

Mme Sophie Kornowski-Bonnet - Je n'ai pas le taux d'attaque au Chili, mais j'ai la publication, je pourrai vous la laisser.

Mme Monelle Muntlak - Voici des chiffres : 27 308 patients ont consulté ; 10 048 cas de grippe ; 67 % des patients ont consulté aux urgences. Le délai d'apparition entre les symptômes et le diagnostic était de un jour ; 99,7 % des personnes ont reçu un traitement antiviral ; 2 % des cas ont été hospitalisés, 32 % des patients avaient des facteurs de risques ; 11 patients ont été en soins intensifs ; aucun décès.

M. Claude Domeizel - Le président a ouvert une parenthèse, et je ne savais pas quand elle allait être fermée. Vous avez répondu que vous ne vouliez pas donner de renseignements, car il s'agissait de données personnelles. Les données personnelles ne devraient pas exister, si vous avez l'autorisation de la CNIL.

Mme Sophie Kornowski-Bonnet - Ce n'est pas une autorisation en France. Ce n'est pas la filiale France. Ce ne sont pas les gens qui sont ici qui ont été impliqués dans le dialogue sur le BMJ. La CNIL relève du droit français.

Mme Monelle Muntlak - Dans les données qui sont nécessaires à l'établissement du dossier, certaines ont été publiées et d'autres pas. Ce qui a servi de base est une méta-analyse d'une dizaine d'études. Chaque étude, prise séparément, n'a pas été publiée de façon séparée. En revanche, pour avoir accès à cette base de données, il faut avoir une autorisation. Aujourd'hui, il y a un mot de passe. Quand on demande le mot de passe à Roche, on l'a. Pourquoi n'ont-ils pas eu accès aux données ? Les données ne sont pas anonymisées.

M. Claude Domeizel - Pourquoi ?

Mme Monelle Muntlak - Elles ne sont pas exploitées. Au niveau international, vous avez toutes les données dans une base de données. Elles ne sont pas retraitées pour être publiées. Au départ, quand ils viennent chercher des données pour retravailler sur cette base, il faut une autorisation spéciale. Celle-ci est facile à obtenir quand on est un groupe de recherche comme le groupe Cochrane.

M. François Autain, président - Le danger de refuser de communiquer des essais est que les esprits malveillants, dont je ne fais pas partie, vous reprocheront de ne pas les fournir, parce qu'ils ne sont pas favorables à votre médicament. C'est arrivé par le passé, dans d'autres firmes.

Mme Monelle Muntlak - Il y a beaucoup de produits pour lesquels vous avez dans le dossier d'AMM des données référencées dossiers d'AMM. Elles ne sont pas publiées. Un dossier d'AMM, quand il arrive, ne serait-ce qu'à l'Agence française, représente des tonnes de données. Une partie des essais est publiée. Une autre n'est pas publiée. C'est le cas de tous les produits.

M. François Autain, président - Je parle des essais qui ne sont pas dans le dossier AMM.

Mme Sophie Kornowski-Bonnet - Ce ne sont pas ceux dont on parle. Ceux qu'il n'a pas réussi à avoir sont ceux qui ont contribué aux dossiers, mais qui n'ont pas fait l'objet de publication.

M. François Autain, président - Ils étaient dans le dossier.

Mme Sophie Kornowski-Bonnet - L'EMA a pris la décision d'enregistrer le produit sur la base de l'ensemble des données.

Mme Monelle Muntlak - C'est pourquoi j'étais revenue sur le fait que toutes les données avaient été intégrées.

M. François Autain, président - Ce sont des dossiers auxquels on peut avoir accès. Nous essaierons d'y voir plus clair.

Mme Monelle Muntlak - Je vous recommande de lire la réponse de Roche dans le BMJ, car cela permet de clarifier ce point.

M. Claude Domeizel - Ces données ont été utilisées par des institutions françaises.

Mme Monelle Muntlak - Non, nous sommes sur le dossier international. Ce n'était pas en France.

Mme Sophie Kornowski-Bonnet - Nous parlons d'un dossier international, nous ne parlons pas d'un dossier français. C'est l'Europe qui donne l'AMM et la France applique l'AMM.

Mme Monelle Muntlak - La France n'exploite pas ses données.

M. François Autain, président - N'ayant plus de question, il nous reste à vous remercier beaucoup d'avoir répondu aux questions que nous vous avons posées.

Audition de M. Alexandre SUDARSKIS, directeur général,
de Mme Véronique AMEYE, directrice des Affaires publiques,
et de M. Cyrille MARQUETTE, pharmacien responsable,
de Novartis Vaccines and Diagnostics
(mercredi 6 avril 2010)

M. François Autain, président - Nous accueillons les représentants du laboratoire Novartis Vaccins et diagnostics : M. Alexandre Sudarskis, directeur général, Mme Véronique Ameye, directrice des affaires publiques, et M. Cyrille Marquette, pharmacien responsable.

Conformément aux termes de l'article 6 de l'ordonnance du 17 novembre 1958 relative au fonctionnement des assemblées parlementaires, M. Alexandre Sudarskis, Mme Véronique Ameye et M. Cyrille Marquette prêtent serment.

M. François Autain, président - Je vous remercie et je vous propose de commencer votre audition par un bref exposé liminaire. Vous répondrez ensuite aux questions que vous poseront le rapporteur, M. Alain Milon, et les commissaires ici présents.

M. Alexandre Sudarskis - Monsieur le président, messieurs les sénateurs, depuis la déclaration de l'état de pandémie, et plus particulièrement le passage, le 11 juin 2009, à la phase 6 du plan pandémique, nous avons assisté à une mobilisation sans précédent, à une collaboration de multiples acteurs, notamment l'OMS, les différents gouvernements touchés par le virus, les autorités sanitaires et règlementaires, les professionnels de santé et le secteur privé, afin d'assurer une réponse adéquate et rapide à une menace globale de santé publique.

Au titre d'entreprise responsable, et afin d'être en mesure de répondre aux risques épidémiologiques depuis 2006, la division Vaccins et diagnostics du laboratoire Novartis a investi globalement plus de 2 milliards de dollars en modernisation de son outil de production (augmentation de ses capacités et développement de ses nouvelles technologies, telles que la culture sur cellules).

C'est par l'engagement total de ses équipes, renforcées par plusieurs centaines de collaborateurs venus d'autres divisions du groupe, que nous avons pu être en mesure de livrer de l'ordre d'une centaine de millions de doses de vaccins H1N1. C'est par le respect de ses engagements contractuels passés en 2005, dans le cadre d'un marché public, que Novartis aura livré à la France 9 millions de doses de vaccins Focetria produit sur oeuf et adjuvanté au MF-59.

Pour vous faire un bref rappel de la chronologie, Novartis, ou plutôt la société Chiron à l'époque, a répondu à un appel d'offres de marché public en février 2005, qui portait à l'époque sur un vaccin prépandémique, de type « aviaire ». A la suite de cet appel, un acte d'engagement a été signé en avril 2005. C'est en mai 2007 que Novartis obtiendra un avis favorable de l'Agence européenne des médicaments (EMA) pour un vaccin adjuvanté contre le virus H5N1.

En mai 2009, ont démarré les discussions avec la Direction générale de la santé (DGS) sur le planning de l'affermissement des tranches conditionnelles prévu dans le cadre de ce marché public. En juin 2009, nous avons démarré les premiers lots de production dits « pilotes ». En juillet et août, nous avons procédé aux travaux d'adaptation de nos productions en fonction des souches transmises par l'OMS et nous avons démarré les essais cliniques dès la fin du mois d'août.

Fin septembre, nous avons obtenu l'avis favorable de l'EMA et procédé aux premières livraisons de vaccins Focetria dès le début novembre. Nous avons fait tout notre possible, nuits et week-ends inclus pour nos équipes industrielles, afin de répondre aux demandes pressantes des autorités sanitaires et de produire, contrôler et livrer aussi rapidement que possible les vaccins.

Nous n'avons, en aucune manière, cherché à influencer la position de l'OMS, notamment sa décision de passer à la phase 6 du plan pandémique. Nous n'avons exercé aucune pression sur la Haute Autorité de santé (HAS), l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS) ou la DGS et nous avons veillé simplement à répondre au mieux à leurs demandes.

Un plan d'action efficace requiert que les autorités sanitaires, les fabricants, les partenaires du monde de la santé et de la communication travaillent en étroite collaboration. Nous pouvons être fiers de notre rôle durant toutes ces années et nous vous remercions de l'opportunité que cette audition nous apporte d'exposer notre contribution et de pouvoir tirer tous les enseignements de cette pandémie.

M. François Autain, président - La parole est à M. Alain Milon, rapporteur.

M. Alain Milon, rapporteur - La première question concerne les investissements que le groupe Novartis a pu faire. Votre groupe Novartis a répondu à un marché lancé sous forme d'appel d'offres par le gouvernement français en février 2005. En janvier dernier, vous avez indiqué devant la commission des affaires sociales du Sénat que ce marché portait sur une tranche ferme de 600 000 traitements vaccinaux contre la grippe H5N1 et sur une tranche conditionnelle de 12 millions de traitements vaccinaux contre la même grippe ou tout autre virus grippal pandémique.

Pouvez-vous rappeler le contexte de négociation de ces « contrats dormants » en 2005 ? Avec quels autres Etats avez-vous signé des contrats de préachat ? Pour quelle quantité de vaccins ? Pouvez-vous préciser les prestations réalisées en application de ce marché antérieurement aux avenants signés pour la fourniture de vaccins H1N1 ?

M. François Autain, président - Il me semble que vous aviez indiqué que vous aviez livré des vaccins H5N1 ? Pas seulement commandés.

M. Alexandre Sudarskis - Je le confirme. Les conditions de passation du contrat de 2005 se sont faites dans le cadre normal d'une procédure d'appel d'offres, à laquelle je crois savoir que deux laboratoires, dont le nôtre, ont répondu à l'époque. Ce contrat nous donnait obligation de réaliser une tranche ferme et contenait également un certain nombre de tranches optionnelles.

Ce contrat portait sur le H5N1 et sur le virus pandémique qui serait identifié au moment de la pandémie éventuelle. C'était donc bien un contrat prépandémique. Celui-ci nous obligeait à développer un vaccin contre le virus de la grippe aviaire H5N1, ce que nous avons réalisé. Il permettait aux autorités, dans le cadre de l'affermissement de la première tranche, de commander l'équivalent de 600 000 traitements. Sur le H5N1, deux doses avaient été identifiées comme étant nécessaires pour atteindre le niveau d'immunité requis par les critères du Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Les 600 000 traitements H5N1 ont été livrés sous forme de seringues préremplies monodoses entre fin juillet et début août 2009.

M. François Autain, président - On n'en avait pas énormément besoin.

M. Alexandre Sudarskis - Il y a encore aujourd'hui du H5N1 circulant, notamment en Asie.

M. François Autain, président - Pas d'homme à homme.

M. Alexandre Sudarskis - Il y a eu un cas en Indonésie d'homme à homme, mais pour l'instant effectivement cela reste minime.

M. François Autain, président - Il ne faut pas dramatiser.

M. Alexandre Sudarskis - Je ne dramatise aucunement. Nous avons rempli nos obligations contractuelles. Tel est l'aspect réalisation de ce contrat pour la tranche H5N1.

M. Alain Milon, rapporteur - Lors de son audition par la commission d'enquête, le directeur général de la santé a relevé que « l'industrie pharmaceutique n'était tout simplement pas prête à répondre à une demande importante de vaccins ». Évoquant plus particulièrement votre entreprise, il a indiqué que le nombre de doses préréservées était « assez théorique, Novartis pouvant ne pas disposer de capacités de production suffisantes ». A quel type de difficultés s'est heurté le groupe Novartis ?

M. Alexandre Sudarskis - Le groupe Novartis a une capacité définie dans le cadre de sa production de grippe dite saisonnière. La difficulté à laquelle nous devions faire face au moment des négociations pour l'affermissement des tranches résidait dans le fait que nous n'avions pas entre les mains, à ce moment-là, la souche de l'OMS. Il s'est avéré d'ailleurs que la première souche fournie ne répondait pas au rendement habituel, tout au moins au rendement espéré. Les premiers tests pilotes ont démontré qu'il y avait un rendement de l'ordre de 30 %.

C'était déjà un paramètre que nous ne contrôlions pas. A partir de là, plus que sur les questions de capacité, les demandes qui nous étaient faites portaient surtout sur les délais de livraison. Il fallait répondre à deux types de demandes : nos engagements contractuels passés dans le cadre de contrats de pré-achat et les demandes d'autres Etats qui n'avaient pas conclu ce type de contrats.

C'est en ce sens que notre capacité était limitée. Nous avons tenu à être très transparents avec les autorités. Dès les mois de mai et juin, nous avons indiqué que nos volumes seraient de l'ordre de 10 à 15 millions de doses pour des livraisons s'échelonnant jusqu'à la fin du mois de décembre.

M. Alain Milon, rapporteur - Je passe maintenant à la négociation des contrats. Quand Novartis a-t-il été contacté par le gouvernement français en vue de « transformer » ces précontrats en commandes de vaccins contre la grippe A (H1N1) ? Qui étaient vos interlocuteurs du côté de l'Etat ? Quel a été le calendrier de ces négociations ?

Quelle était, au moment où se sont engagées les négociations, la capacité totale de production de vaccins dont vous pensiez disposer ? Vous en avez un peu parlé. Nous avons des chiffres un peu différents. Il semble que Novartis ait dû réduire son offre de 24 à 16 millions de doses. Quand cette décision est-elle intervenue ?

M. Alexandre Sudarskis - Les toutes premières discussions portant sur l'affermissement des tranches conditionnelles ont démarré dans le courant du mois de mai, avec la DGS, directement avec les services de M. Didier Houssin. Ces discussions ont porté essentiellement sur le calendrier de mise à disposition des vaccins et sur leur conditionnement : vaccin multidoses ou vaccin monodose. Très rapidement, le contrat a été transféré à l'Etablissement de préparation et de réponse aux urgences sanitaires (EPRUS) par un avenant en date du 29 juillet 2009.

Dès cette date, les négociations se sont faites directement avec les services de M. Thierry Coudert. Elles ont continué à porter sur les aspects logistiques essentiellement, puisque les termes du contrat étaient déjà acquis depuis fort longtemps. Pour ce qui est de la quantité, les 24 millions de doses qui étaient initialement dans le contrat de 2005 portaient sur du H5N1.

Les circonstances étant bien différentes durant les mois de juillet et août, et la connaissance du faible rendement des souches a fait que nous avons immédiatement informé les autorités que nous serions plutôt dans une fourchette entre 15 et 20 millions de doses que dans l'option à 24 millions de doses.

M. Alain Milon, rapporteur - Comment a été déterminé le prix unitaire d'une dose de vaccin proposé par votre laboratoire à l'Etat en 2005 et 2009 ? Ce prix a-t-il été différent de celui proposé à d'autres Etats européens et, si oui, pourquoi ? Y a-t-il eu des négociations sur le prix avec les autorités françaises ?

M. Alexandre Sudarskis - Le prix a été établi dans le cadre de cet appel d'offres. Les services demandés dans cet appel d'offres couvraient la fourniture pure et simple d'un produit, mais également le développement d'une souche H5N1, la possibilité de développer une souche différente dans le cas où la souche pandémique serait une variante de la souche prépandémique. C'était un contrat global qui portait sur un ensemble de fourniture de services.

Par ailleurs, 60 % des doses de vaccin Focetria ont été livrées sous forme de seringues pré-remplies unidoses. Ceci peut expliquer des différences de prix avec d'autres fournisseurs, mais encore une fois, il n'y a pas eu vraiment de négociation avec les autorités. Il y a eu réponse à un appel d'offres passé en 2005 et un engagement pris à ce moment-là, sur la base d'une offre considérée comme étant raisonnable.

Les prix pratiqués par rapport aux prix de la grille sur les marchés européens indiquent que nos prix restent dans des fourchettes équivalentes à ce qui se pratique en dehors du marché français, pour les vaccins antigrippaux.

M. Alain Milon, rapporteur - C'est 9,34 euros pour les unidoses, pas pour les multidoses. Les autres coûtent 7 euros et 6,25 euros, mais c'est pour les multidoses.

M. Alexandre Sudarskis - C'est exact, mais il est difficile de comparer une négociation qui a eu lieu en 2009 sur un produit bien défini tel que le H1N1, et une offre faite en 2005 sur un ensemble de services et comportant des obligations supplémentaires par rapport à la simple offre de produits finis. Les négociations ont porté sur des délais de livraison et des volumes différents. Il est difficile de commenter les prix des autres laboratoires.

M. Alain Milon, rapporteur - Je ne vous le demande pas non plus.

Nous avons reçu des interlocuteurs qui ont fait état du rapport de force favorable aux laboratoires au moment de la négociation des contrats. Avez-vous la même perception du contexte de ces négociations ?

Ils ont également souligné que la France avait été contrainte de passer des commandes fermes pour la totalité de ses besoins, car les laboratoires avaient indiqué que les commandes optionnelles ne pourraient, si elles étaient confirmées, être livrées qu'en 2010. Novartis s'est-il opposé à l'inclusion d'une clause de révision dans le contrat passé avec la France ? D'autres Etats ont-ils obtenu de passer des commandes « révisables » ?

M. Alexandre Sudarskis - Pour être tout à fait transparent, je pense que le rapport de force était plutôt favorable aux autorités sanitaires qu'aux laboratoires. Du fait que nous ayons ce précontrat, Novartis n'a pas eu de négociation avec les autorités sanitaires. Les discussions ont eu lieu sur l'aspect logistique et sur des délais de livraison. Il n'y avait pas à renégocier des termes particuliers.

En ce sens, je ne considère pas qu'il y ait eu rapport de force et volonté de part et d'autre de mettre une des parties en difficulté ou d'imposer une vision particulière. Il s'agissait de répondre au mieux à ce qui était perçu comme étant un danger imminent. Pour ce qui est des commandes, il est exact, au moment de l'affermissement, que nous avons demandé à ce que ces commandes soient fermes, ce qui me semble logique. Si les autorités souhaitaient que nous démarrions la production, il fallait nous assurer que cela déboucherait sur des livraisons rapides.

M. François Autain, président - Vous le confirmez. Si vous aviez accepté des clauses optionnelles, vous n'auriez pu effectuer des livraisons pour 2010 ?

M. Alexandre Sudarskis - Nous nous étions engagés sur un calendrier de commandes fermes. Nous n'aurions pas pu livrer les doses optionnelles avant 2010. C'est la raison pour laquelle nous avons clairement indiqué que nous ne pourrions pas livrer plus de 16 millions de doses.

Pour ce qui est de l'annulation, le contrat lui-même donnait la possibilité à l'État de résilier, ce que les autorités ont fait dans les premières semaines du mois de janvier. Il n'y avait pas besoin d'avoir une clause supplémentaire. Elle était incluse dans le cadre des clauses du marché public.