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La réforme du système du médicament, enfin (Auditions)

28 juin 2011 : La réforme du système du médicament, enfin (Auditions) ( rapport d'information )

Rapport d'information n° 675 (2010-2011) de Mme Marie-Thérèse HERMANGE, fait au nom de la Mission commune d'information sur le Mediator, déposé le 28 juin 2011

Disponible au format PDF (2,7 Moctets)


N° 675

SÉNAT

SESSION ORDINAIRE DE 2010-2011

Enregistré à la Présidence du Sénat le 28 juin 2011

RAPPORT D'INFORMATION

FAIT

au nom de la mission commune d'information sur : « Mediator : évaluation et contrôle des médicaments » (1),

Par Mme Marie-Thérèse HERMANGE,

Sénateur.

Tome II : Auditions

(1) Cette mission commune d'information est composée de : M. François Autain, président ; Mme Nathalie Goulet, MM. Gilbert Barbier, Bernard Cazeau, vice-présidents ; MM. Jacky Le Menn, Jean-Louis Lorrain, secrétaires ; Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur ; M. Paul Blanc, Mme Marie-Christine Blandin, MM. Philippe Darniche, André Dulait, Alain Fauconnier, Michel Guerry, Mme Christiane Kammermann, M. Ronan Kerdraon, Mme Virginie Klès, MM. Dominique Leclerc, Jean-Pierre Michel, Alain Milon, Jean-Jacques Mirassou, Mmes Janine Rozier, Odette Terrade, MM. Jean-Marie Vanlerenberghe et Alain Vasselle.

PROCÈS-VERBAUX DES AUDITIONS DE LA MISSION COMMUNE D'INFORMATION

Audition de Mme Anne CASTOT, chef du service de la surveillance du risque, du bon usage et de l'information sur les médicaments à l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (mardi 1er février 2011)

M. François Autain, président. - Alors qu'elle est due à une initiative qui remonte au 21 novembre, notre mission commune d'information n'organise qu'aujourd'hui ses premières auditions, en commençant par celle de Mme Anne Castot, chef de service de la surveillance du risque, du bon usage et de la formation sur les médicaments à l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps). Nous voulons comprendre ce qui s'est passé avec le Mediator et éviter que de tels événements ne surviennent à nouveau.

Madame, je vous demanderai de commencer par décrire les étapes de votre carrière, les conditions de votre recrutement à l'Agence du médicament et les fonctions successives que vous avez exercées.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - J'ajoute que nos travaux sont ouverts à la presse.

M. François Autain, président. - En effet. Vous pouvez d'ailleurs demander le huis clos.

Mme Anne Castot, chef du service de la surveillance du risque, du bon usage et de l'information sur les médicaments à l'Afssaps. - Soyons transparents.

J'ai effectué toute ma carrière dans le service public, à l'hôpital Fernand Widal de Paris, où j'ai été médecin attaché, puis chef de clinique-assistant avant de devenir, en 1986, praticien hospitalier en pharmacologie clinique. J'ai exercé au centre antipoison dans le service du professeur Fournier, avant de faire partie des pionniers de la pharmacovigilance dans les années 1974-1975, au sein d'une structure créée à la demande des chefs de service de l'époque, car il nous fallut attendre 1984 pour qu'un décret reconnaisse cette nouvelle discipline.

Jusqu'en 1993, je me suis consacrée à la toxicologie clinique, à la pharmacologie et à la pharmacovigilance dans le centre de l'hôpital Fernand Widal, où j'ai poursuivi mon activité en consultation.

Lorsque l'Agence du médicament fut créée en 1993, j'ai été contactée par le professeur Jean-Michel Alexandre, futur directeur de l'évaluation du médicament. Après un temps de réflexion, j'ai accepté d'y travailler à titre temporaire, si bien que j'ai cumulé pendant quelques mois ce nouveau poste avec mon travail de pharmacovigilance à Fernand Widal. Ce choix s'explique à la fois par les échanges que j'ai eus avec le professeur Alexandre et par la volonté d'infléchir ma carrière en quittant l'hôpital. Au demeurant, l'évolution n'a pas été sans difficultés, car je ne connaissais pas l'administration. Je suis restée à l'agence à temps plein à partir de 1994. Souhaitant garder néanmoins un contact avec la clinique, j'ai conservé une activité de consultation hebdomadaire, puis bihebdomaire, avant d'y renoncer il y a deux ans à la suite d'un accident. Au demeurant, mes responsabilités au niveau européen étaient devenues prenantes.

M. François Autain, président. - Quelles étaient vos fonctions à l'Agence du médicament, à partir de 1994 ?

Mme Anne Castot. - Je fus tout d'abord nommée chef de l'unité de pharmacovigilance. Ma mission consistait à créer cette activité ab initio, et à l'organiser, sachant qu'elle allait devoir intégrer un an plus tard l'Europe du médicament, puisque l'Agence européenne du médicament date du 1er janvier 1995. Dès lors, j'ai représenté la France au groupe européen de pharmacovigilance.

M. François Autain, président. - Je vous remercie de ces précisions. Avez-vous eu à un moment de votre carrière un lien d'intérêts avec un laboratoire pharmaceutique ?

Mme Anne Castot. - Jamais.

M. François Autain, président.- Nous commencerons par évoquer l'affaire du Mediator, avant d'aborder, si nous en avons le temps, l'évaluation et le contrôle du médicament.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Quand et comment avez-vous été informée pour la première fois des effets nocifs du Mediator, qui a reçu son autorisation de mise sur le marché (AMM) en 1974 ? En Belgique, son enregistrement a été refusé dès 1977. Quelles mesures avez-vous alors prises ?

Connaissez-vous les suites données aux premières analyses portant sur le danger des fenfluramines, notamment après l'International Primary Pulmonary Hypertension Study, dite « enquête IPPHS », réalisée en 1995 ? Comment furent traitées les informations transmises à l'agence dès 1998 par ses unités de pharmacovigilance ?

M. François Autain, président. - Quand avez-vous appris que le Mediator s'appelait benfluorex ?

Quand avez-vous fait le lien avec la dénomination commune internationale (DCI) élaborée par l'OMS ? Dans ce cadre, chaque famille thérapeutique est identifiée par un segment-clé. Ainsi, les dénominations ayant une terminaison en « orex » désignent des anorexigènes. Il est vrai qu'au cours d'une interview donnée au Figaro, le professeur Lucien Abenhaïm a dit n'avoir découvert qu'en 1999 l'existence du benfluorex !

Mme Anne Castot. - Ces trois questions sont distinctes mais liées. Pour plus de clarté, je commencerai par la deuxième.

Quand j'ai rejoint l'Agence du médicament, l'évaluation des risques liés aux anorexigènes avait déjà commencé, qu'il s'agisse des amphétaminiques ou des fenfluraminiques. La Direction de la pharmacie et du médicament (DPHM) s'intéressait aussi au sujet. Pour nous, l'année 1994 a joué un rôle charnière, puisque nous attendions les résultats préliminaires intermédiaires de l'étude IPPHS, conduite par le professeur Abenhaïm à la demande des laboratoires Servier mais dont nous avions validé le principe et que nous avions largement prise en charge. La France a, en effet, été rapporteur de ce dossier sur le plan européen. J'ai donc participé à l'expertise européenne des anorexigènes, mais ma première rencontre avec le Mediator date du milieu 1995.

Au vu de l'étude IPPHS, nous avons saisi l'Agence européenne du médicament, à qui l'Allemagne avait demandé un arbitrage. La réévaluation a commencé en Europe par un tour de table sur les effets indésirables des anorexigènes dans les pays membres. Je souligne que cette démarche concernait les seuls produits dont l'AMM mentionnait une indication anorexigène. Or, le benfluorex était classé hypolipidémiant, c'est-à-dire dans une autre catégorie ; l'occasion de l'étudier a donc été manquée.

M. François Autain, président. - L'OMS le classe comme anorexigène.

Mme Anne Castot. - Je n'ai découvert cela que bien plus tard.

M. François Autain, président. - En quelle année ?

Mme Anne Castot. - En 1996, lorsque j'ai constaté sa présence sur la liste 3 du décret Talon.

M. François Autain, président. - Si tard ? Vous avez pourtant été sollicités plus tôt à son sujet, en 1995.

Mme Anne Castot. - Oui... Cela doit remonter à 1995.

M. François Autain, président. - En effet, je dispose d'une lettre que vous avez signée cette année-là. Il faut être précis.

Mme Anne Castot. - Il s'agissait alors d'interdire l'utilisation de ce produit dans certaines préparations magistrales. Nous avons procédé en deux temps.

M. François Autain, président. - Pourquoi ?

Mme Anne Castot. - Mus par une volonté de précaution, nous n'avons pas attendu les résultats des études européennes pour interdire l'utilisation dans les préparations magistrales des produits dont l'AMM établie en France mentionnait une finalité anorexigène. Ensuite, au début de l'été 1995, nous avons ajouté les anorexigènes autorisés seulement sur les autres marchés européens, ainsi que les produits figurant sur la liste 3 du décret Talon, dont le benfluorex. C'est alors que j'ai découvert l'existence de ce produit. Je me suis interrogée sur les raisons ayant motivé son inscription du fait de sa parenté structurale, sans pousser ma réflexion jusqu'à son terme...

M. François Autain, président. - Avez-vous envisagé une erreur ?

Mme Anne Castot. - Non. En effet, ce produit devait raisonnablement faire perdre du poids, ne serait-ce que par les effets périphériques sur le métabolisme.

Nous avons interdit le benfluorex par précaution dans les préparations magistrales, car il est extrêmement difficile de les surveiller, contrairement aux spécialités mises sur le marché, mais nous n'avions pas pris cette décision sur des arguments pharmacologiques rapprochant le benfluorex des anorexigènes.

M. François Autain, président. - Ce distinguo est curieux, puisque l'interdiction du benfluorex en préparation magistrale était motivée par la crainte d'un déplacement de prescription, qui pouvait tout aussi bien se produire avec la spécialité pharmaceutique.

Il est vrai que ne pas utiliser la DCI est source de difficultés. Vous n'avez peut être pas établi de lien entre le Mediator et le benfluorex.

Pourquoi ne pas avoir évoqué le sujet avec votre directeur ? Songez à ce que vous auriez évité si vous n'aviez pas gardé tout cela pour vous !

Mme Anne Castot. - Je ne me souviens pas de l'avoir fait, mais il n'est guère envisageable que le chef de la pharmacovigilance que j'étais n'ait pas évoqué ce sujet avec son directeur.

Il faut savoir qu'à cette époque, nous pratiquions une pharmacovigilance a posteriori : toute décision devait être fondée sur des certitudes. Depuis, les choses ont évolué.

J'ajoute que je n'avais jamais prescrit de Mediator et qu'il ne figurait à l'ordre du jour d'aucune réunion consacrée aux anorexigènes, ni en France ni en Europe. D'ailleurs, aucun autre Etat membre ne s'était posé la question.

L'interdiction d'utiliser le benfluorex dans les préparations magistrales nous semblait être une précaution car il est difficile, toujours aujourd'hui, de les maîtriser. En revanche, s'agissant d'un médicament surveillé par le système de pharmacovigilance, s'il y a des notifications - et il n'y en avait pas à l'époque -, nous aurons les signaux d'alerte permettant de mieux appréhender le profil de risque.

M. François Autain, président. - Pourquoi ne pas avoir carrément retiré le benfluorex du marché, puisque vous avez interdit son utilisation dans les préparations magistrales ? C'est incohérent !

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Avez-vous eu connaissance de l'étude IPPHS, demandée en 1992 par l'Agence du médicament ? Pourquoi n'avez-vous pas établi de lien avec le retrait de l'Isoméride, décidé en 1997 ?

Mme Anne Castot. - L'Isoméride et le Ponderal ont été retirés de tous les marchés en septembre 1997, à la demande des laboratoires Servier. Nous connaissions alors des cas de valvulopathies, observés uniquement aux Etats-Unis et très mal expliqués.

M. François Autain, président. - Avez-vous effectué des recherches en France ?

Mme Anne Castot. - Oui.

M. François Autain, président. - Et vous n'avez rien trouvé ?

Mme Anne Castot. - Non. Les conditions d'utilisation aux Etats-Unis étaient différentes. Ces produits y étaient prescrits à de vrais obèses - car l'obésité y est un authentique sujet de santé publique - en association avec d'autres anorexigènes amphétaminiques. J'observe que l'AMM a été délivrée aux Etats-Unis en 1996, alors que le processus de retrait était engagé sur le Vieux Continent. En France et en Europe, les prescriptions concernaient des patients au surpoids modeste ou nul, avec des durées de traitement beaucoup plus courtes.

En septembre 1997, nous avons tenté de savoir si le problème existait en France et en Europe. La Commission européenne a demandé une réévaluation du bénéfice thérapeutique et du risque inhérent aux amphétaminiques et aux fenfluraminiques. J'en fus le rapporteur. Il est apparu qu'il n'y avait pas en Europe de valvulopathies reliées à ces spécialités - sauf en Belgique où elles étaient prescrites simultanément à d'autres anorexigènes, comme l'Amphepramone.

M. François Autain, président. - En France aussi il y a eu des co-prescriptions ! Le Centre régional de pharmacovigilance (CRPV) de Besançon a signalé onze cas d'hypertension artérielle pulmonaire due à l'absorption en association d'Isoméride et de benfluorex.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Quand avez-vous été pour la première fois informée des effets nocifs du Mediator ? Comment ces informations ont-elles été traitées au sein de l'agence ?

Mme Anne Castot. - Entre 1995 et 1997, ce produit a été mis sous surveillance par le CRPV de Besançon. Fin 1997-début 1998, suite à l'affaire des anorexigènes, il a été décidé de faire le point sur les données de notifications spontanées. Le profil pharmacocinétique de ce produit a été examiné au vu des connaissances acquises au sujet des fenfluramines et des autres spécialités dont l'AMM mentionnait un effet anorexigène.

M. François Autain, président. - Tout le problème est là !

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Comment les informations étaient-elles traitées au sein de l'unité de pharmacovigilance ?

Mme Anne Castot. - Courant 1998, un comité technique a examiné les données présentées par le CRPV de Besançon.

M. François Autain, président. - Ne disposiez-vous pas de résultats officieux depuis 1995 ?

Mme Anne Castot. - Non ! Nous craignions seulement une déviation de la prescription en raison de la parenté chimique. D'où l'enquête confiée au CRPV de Besançon, qui a été renforcée en 1998.

M. François Autain, président. - Pourtant, les premiers éléments étaient disponibles dès 1995.

Mme Anne Castot. - Il n'était alors question que de parenté chimique et de risques de déviation dans la prescription. C'était extrêmement ténu.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Pourquoi avoir maintenu l'indication de diabète avec surcharge pondérale lorsqu'en juillet 2007, la commission d'AMM a supprimé l'indication de troubles du métabolisme des lipides ?

Quels liens aviez-vous établis avec les autres agences de sécurité sanitaire ?

Mme Anne Castot. - En juillet 1999, j'ai quitté la pharmacovigilance pour prendre en charge la coordination des vigilances.

Pendant une partie de mon exercice professionnel à l'agence, je suis passée en deuxième position.

Fin 1998, deux démarches parallèles se déroulaient. L'une, conduite en France, concernait spécifiquement le produit ; l'autre, qui avait démarré en septembre 1998, était consécutive à la lettre envoyée par le professeur Garattini, suggérant d'inclure ce produit dans l'évaluation conduite à l'initiative de la Commission européenne sur les liens entre anorexigènes et valvulopathies.

M. François Autain, président. - Le professeur Garattini présentait-il le Mediator comme un anorexigène ?

Mme Anne Castot. - Oui.

M. François Autain, président. - Qu'en pensiez-vous ?

Mme Anne Castot. - Je ne pouvais qu'admettre cette idée, puisque le métabolisme de ce produit libère des norfenfluramines, dont les propriétés sont les mêmes que celles des fenfluraminiques.

M. François Autain, président. - Les « mêmes propriétés » ? Dites plutôt la même nocivité !

Mme Anne Castot. - Je me posais des questions. Certains parlaient d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) liée à la norflenfluramine, mais certains travaux suggéraient que cet effet n'était pas dû à la consommation d'un produit isolé. Nous nous interrogions sur son rôle dans les valvulopathies, confirmé en 2000. Un cortège d'arguments suggérait que le Mediator pouvait se comporter comme les fenfluraminiques, mais sans preuve catégorique, ni compréhension du mécanisme.

Fin 1998, l'enquête française de pharmacovigilance continue. Saisie par le professeur Garattini, l'Agence européenne du médicament n'estime pas nécessaire de modifier la réévaluation en cours. Elle a donc saisi de ce dossier le groupe de pharmacovigilance dont j'étais vice-présidente. Nous avons alors lancé une évaluation sur deux pays : l'Italie et la France.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Quand avez-vous su que l'Espagne et l'Italie avaient retiré le Mediator ? Quelles conséquences ces décisions ont-elles eues pour l'agence ?

Mme Anne Castot. - Pour l'Espagne, je l'ai su dès 2003. En revanche, je n'ai aucun souvenir s'agissant de l'Italie, car j'étais chargée de coordonner les diverses actions de vigilance entre l'hémovigilance des produits sanguins labiles, la biovigilance portant sur le triptyque organe-tissu-cellule et la cosmétovigilance, outre les domaines alimentaire et environnemental. Il fallait que toutes les structures concernées travaillent ensemble. Pendant l'été 2005, le directeur général de l'Afssaps m'a demandé de revenir pour y développer le système de gestion des risques et mettre en place l'activité de plans de gestion du risque, ainsi que les études pharmaco-épidémiologiques.

Au demeurant, je n'ai jamais totalement cessé de suivre ce dossier, étant présidente du groupe européen de pharmacovigilance, où j'étais tenue à une certaine réserve puisque je ne représentais pas la France.

M. François Autain, président. - Vous vous êtes contentée de le suivre... Avez-vous utilisé les moyens tirés de l'article 12 pour imposer à vos partenaires une vision plus rigoureuse du benfluorex ? Vous disposiez des éléments permettant de faire retirer le benfluorex du marché, mais je n'ai pas l'impression que la France ait fait entendre sa voix...

Mme Anne Castot. - Alors que la règle « un pour tous, tous pour un » s'applique en cas de procédure communautaire, il est en revanche extrêmement difficile de se faire entendre dans le cadre européen lorsqu'on est en minorité sur un produit. Le benfluorex n'était commercialisé que dans certains pays. Les autres n'étaient pas intéressés.

J'espère que la révision communautaire va changer les choses.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Puisqu'il ne s'agissait pas d'une autorisation européenne, pourquoi la France n'a-t-elle pas retiré ce produit, comme l'Espagne l'a fait dès 2003 ?

M. François Autain, président. - Excellente décision !

Mme Anne Castot. - L'Espagne n'a pas retiré le produit du marché.

M. François Autain, président. - Vous faites du formalisme !

Mme Anne Castot. - En 2003, nous connaissions un cas de valvulopathie en Espagne. La commercialisation y a été immédiatement arrêtée par le laboratoire, mais les autorités de ce pays nous ont simplement informés que le benfluorex n'y était plus en vente.

M. François Autain, président. - Sans mentionner de liens avec la valvulopathie ?

Mme Anne Castot. - Mais c'est aujourd'hui que l'on se pose cette question !

M. François Autain, président. - Aurait-il fallu que Servier retire le benfluorex du marché français pour que nous en soyons débarrassés ?

Mme Anne Castot. - La pharmacovigilance repose sur des données provenant des professionnels de la santé, mais aussi sur celles transmises par les laboratoires. En 2003, Servier ne nous avait pas informés de ce qui avait motivé son retrait des marchés espagnol et italien.

Mme Nathalie Goulet. - Je ne suis ni médecin, ni pharmacien, mais je consomme des coupe-faim. Lorsque vous avez reçu la lettre des laboratoires Servier au sujet du Ponderal et de l'Isoméride, quel a été le circuit d'examen de ce courrier ? Quelle publicité les risques éventuels ont-ils reçue ?

Comment expliquez-vous le maintien du Mediator malgré le retrait de deux spécialités chimiquement semblables ? Le Dinintel était analogue au Mediator.

M. Jean Desessard. - Je suis perplexe. Quand on vous interroge, vous évoquez l'Europe ou l'avis de votre directeur, vous répondez que vous attendiez de savoir si le laboratoire prendrait une initiative. Est-ce à dire qu'à votre sens, l'Agence du médicament doive se contenter d'une activité journalistique faisant le point sur l'information et la diffusant, ou estimez-vous qu'elle doive anticiper les dangers pour protéger la santé des gens ? Ce que j'ai entendu jusqu'à présent évoque plutôt un service administratif empilant des dossiers avec inertie.

M. François Autain, président. - La comparaison avec les journalistes ne doit pas sembler critique, car ils ont effectué un travail remarquable.

M. Jean Desessard. - En effet.

M. François Autain, président. - On ne peut pas en dire autant de l'Afssaps.

M. Bernard Cazeau. - Le 1er février 2001, Servier vous a donc envoyé un courrier décrivant le protocole d'une étude à conduire normalement en douze mois, mais celle-ci n'a été réalisée qu'en 2006 et transmise à l'Afssaps qu'en 2009 ! Pourquoi ces délais ? Pourquoi n'avez-vous pas insisté auprès du laboratoire pour que les résultats vous soient communiqués dans les délais habituels d'un an au lieu de trois ?

Mme Anne Castot. - Servier nous a envoyé non un courrier, mais la nouvelle qu'il allait retirer l'Isoméride et le Ponderal. Disposant d'un peu d'avance sur l'annonce officielle, nous avons immédiatement mis fin à toute commercialisation de ces deux spécialités.

M. François Autain, président. - Il me semble que le laboratoire a pris sa décision en France trois jours après la fin de la commercialisation aux Etats-Unis. Cela montre une nouvelle fois sa grande compassion...

Mme Anne Castot. - A cette époque, j'étais chef d'unité. Servier a pris une décision extrêmement brutale.

M. François Autain, président. - Par précaution.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Le laboratoire, pas l'agence chargée de la pharmacovigilance.

Mme Anne Castot. - Les conditions de prescription des anorexigènes étaient extrêmement restreintes depuis plusieurs années.

M. François Autain, président. - C'est exact.

Mme Anne Castot. - Nous arrivions au bout de l'évaluation européenne. Un arbitrage contraignant avait alors laissé le produit sur le marché, mais seulement sur une niche divisant par plus de cent la consommation, qui atteignait auparavant quelques centaines de milliers de boîtes par mois.

Nous connaissions alors les premiers cas de valvulopathies constatés à la Mayo Clinic. D'où la réunion organisée au plan européen.

M. François Autain, président. - Pour les réunions, vous êtes imbattables : il y en a eu dix-sept sur le benfluorex ! Votre problème, c'est l'action.

Mme Anne Castot. - Nous avons élargi l'évaluation à tous les anorexigènes, donc aussi au Dinintel.

M. François Autain, président. - Et au benfluorex ?

Mme Anne Castot. - Non ! L'AMM du Mediator ne mentionnait aucune « aide à perdre du poids ».

M. François Autain, président. - Saviez-vous qu'il s'agissait d'un anorexigène au sens de l'OMS ?

Mme Anne Castot. - Pas encore.

M. François Autain, président. - Quand en avez-vous pris conscience ?

Mme Anne Castot. - Bien plus tard.

M. François Autain, président. - N'aviez-vous pas de contact avec l'OMS ?

Mme Anne Castot. - Si.

M. François Autain, président. - La terminaison en « orex » ne vous avait rien suggéré ?

Mme Anne Castot. - Ni à moi ni aux autres pharmacologues.

M. François Autain, président. - Si ! Dès 1976, le n° 4 de la revue « Pratiques » a publié un article où était indiqué ce que nous avons découvert vingt ans plus tard.

Mme Anne Castot. - Je ne le conteste pas.

M. François Autain, président. - C'est heureux !

Mme Anne Castot. - Je suis humble, sans aucune prétention à être un grand pharmacologue.

M. François Autain, président. - Il y en avait à vos côtés.

Mme Anne Castot. - Parmi les experts consultés, aucun ne nous a alertés.

M. Jean Desessard. - Comment concevez-vous le rôle d'anticipation de l'agence ?

Mme Anne Castot. - Je suis arrivée dans le domaine de la pharmacovigilance au début des années soixante-dix ; le système a beaucoup changé en trente-cinq ans pour éliminer ses insuffisances et ses dysfonctionnements. Depuis 2005, il anticipe bien mieux.

M. François Autain, président. - Vous me rassurez.

Mme Anne Castot. - Je vous rappelle que la définition initiale de la pharmacovigilance au plan européen concernait l'ensemble des risques liés à l'usage des médicaments dans les conditions de l'AMM.

Selon M. Desessard, nous n'avons pas pris les décisions qui s'imposaient, mais les directeurs des centres de pharmacovigilance se réunissent tous les mois.

M. Jean Desessard. - Ce n'est pas une raison pour ne rien décider.

Mme Anne Castot. - Jusqu'à la mi-1998, le comité technique estimait que les arguments manquaient pour suspendre la vente d'un produit sur la seule base d'une parenté chimique et parce que l'OMS reconnaissait un effet anorexigène. Jusqu'à présent, la pharmacovigilance repose largement sur les notifications spontanées transmises par des professionnels de santé - qui sont tenus de signaler tout lien possible entre un événement indésirable et la prise d'un médicament. Bientôt, les patients et leurs associations pourront participer au dispositif.

Toute cette affaire se caractérise par une grande sous-notification d'événements indésirables. En 2009, la décision de retrait a été prise alors que moins de quarante cas d'hypertension artérielle pulmonaire avaient été rapportés.

M. François Autain, président. - N'est-ce pas assez ? Combien vous en faut-il ? En Italie et en Espagne, un seul a suffi.

Mme Anne Castot. - La décision italienne était fondée sur d'autres considérations.

M. François Autain, président. - C'est vrai, mais les cas répertoriés en France suffisaient à suspendre le Mediator après le cas de Marseille. Vous ne l'avez pas fait.

M. Bernard Cazeau. - Je répète ma question : pourquoi Servier a-t-il pu attendre trois ans pour vous remettre son étude, elle-même tardive ?

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Avez-vous eu connaissance de conflits d'intérêts ? Comment ceux-ci étaient-ils gérés ?

Mme Anne Castot. - En 2001, nous souhaitions une étude comparant l'efficacité du Mediator et celle d'autres antidiabétiques, en ajoutant une surveillance écho-cardiographique des patients avant et après traitement.

Le premier protocole européen de 2001 a été regardé de près par les Français et les Italiens, qui ont d'ailleurs réagi plus vite que nous. Portant sur l'efficacité, les résultats de l'étude Moulin étaient disponibles en 2005. L'étude Regulate sur la tolérance a été conduite entre 2005 et 2007. Nous avons réussi à en obtenir les résultats après septembre 2009.

M. Bernard Cazeau. - Comment expliquer ce délai inhabituel ?

Mme Anne Castot. - La rédaction d'un protocole est rapide, mais il faut ensuite choisir les centres, inclure les patients et obtenir l'autorisation de la Cnil. Tout cela prend plus d'un an. Reste à faire l'étude et à en analyser les résultats. Que l'ensemble du processus prenne trois ans n'est pas pour surprendre.

M. Jacky Le Menn. - La pharmacovigilance fonctionne-t-elle encore sur la base des transmissions spontanées ? Comment les décisions sont-elles prises, dès lors qu'une nocivité est perçue ?

Par ailleurs, vous avez dit qu'il était compliqué de se faire entendre au niveau européen lorsqu'on est minoritaire. Il s'agit pourtant d'une question scientifique. Les notions de minorité et de majorité n'ont rien à voir avec la vérité scientifique !

M. Jean-Jacques Mirassou. - Tout ce que vous avez dit est remarquable au sens péjoratif du terme. Certains produits disponibles sur le marché sont soumis au principe de précaution. Avant le Mediator, il y avait eu l'Isoméride, quasiment identique. La pharmacovigilance a été doublement coupable, puisque le cas de ce médicament n'a pas été considéré comme un signalement très fort pour au moins revoir l'AMM du Mediator.

M. François Autain, président. - Le benfluorex n'était pas considéré comme un anorexigène.

Mme Anne Castot. - Pas jusqu'en 1995, quand les premiers doutes sont apparus quant à l'usage des préparations magistrales. Pour la préparation pharmaceutique, cette propriété n'a été claire qu'en 1998.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Etait-ce avant ou après le courrier envoyé le 21 septembre 1998 par les médecins conseil des trois principales caisses nationales d'assurance maladie ?

Mme Anne Castot. - La décision date du mois d'avril.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Avez-vous eu connaissance du courrier envoyé en septembre ?

Mme Anne Castot. - Oui. Nous avons répondu qu'une enquête était en cours.

M. François Autain, président. - Vous avez répondu ! C'est beaucoup, mais vous n'avez pris aucune décision.

Mme Anne Castot. - Je m'exprimais comme chef d'unité de pharmacovigilance.

M. François Autain, président. - Rassurez-vous : nous interrogerons votre supérieur hiérarchique.

Mme Anne Castot. - Le premier cas index d'insuffisance aortique a été signalé en 1999, suivi d'un cas d'hypertension artérielle pulmonaire.

M. François Autain, président. - Cela ne suffît toujours pas : en France, nous sommes exigeants.

Mme Anne Castot. - Fin juin 1998, j'ai écrit une lettre pour dire que ces deux cas et les données pharmacologiques devaient conduire à accélérer la réévaluation.

Monsieur Le Menn, la pharmacovigilance est restée une responsabilité nationale jusqu'en 1995, qu'il s'agisse de surveiller les risques ou de prendre des décisions. A cet égard, je tiens à souligner que, dès que l'Isoméride a reçu l'AMM, nous avons organisé une surveillance, par crainte de voir réapparaître les inconvénients du Ponderal. Dans les deux cas, l'AMM comportait une indication anorexigène.

A partir de 1995, nous arrivons dans l'Europe du médicament. L'Agence européenne du médicament s'intéresse d'abord aux procédures centralisées. Prises dans ce cadre à la majorité des vingt-sept membres, ses décisions sont contraignantes. Peu après 1995, la France a pris ses responsabilités et saisi l'Agence européenne de certains produits, qui n'étaient pas tous anorexigènes.

En cas de procédure d'« arbitrage », un ou plusieurs Etats membres soumettent des questions. Les recommandations du comité des spécialités pharmaceutiques (CSP) sont transmises à la Commission de Bruxelles, qui les avalise ou s'abstient de le faire.

Les difficultés apparaissent lorsque la procédure n'est pas contraignante, quand le produit n'est pas sur tous les marchés, comme l'a montré l'exemple du Ketum.

M. François Autain, président. - Ce qui n'est pas le cas du Mediator qui pouvait être retiré sans passer par les instances européennes !

Mme Anne Castot. - Je vous parle de la période allant de 1994 à 1998. Ensuite, ce médicament a été considéré comme anorexigène. Suite à la suspension de l'Isoméride en 1998, nous avons considéré qu'il fallait mener une enquête de pharmacovigilance afin de mettre en évidence le plus rapidement possible le profil du risque potentiellement similaire à l'Isoméride et au Pondéral. Quand on surveille un médicament, il faut mettre en regard risques et efficacité.

M. François Autain, président. - Cela ne plaide pas en faveur du Mediator puisqu'il était prouvé que le Mediator ne servait à rien !

Mme Anne Castot. - Il y a eu un problème de process à un moment donné : on voyait l'efficacité sans prendre suffisamment en compte les risques. Ce n'est qu'à partir de 2004, avec les textes européens, que la notion de bénéfices-risques est devenue primordiale. En outre, il a été décidé, avec la révision communautaire, que l'évaluation du risque devait prendre en compte l'usage thérapeutique.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Nous avons rencontré les mêmes problèmes au moment du Vioxx. A l'époque, Mme Payet et moi-même étions rapporteurs et nous avions proposé un certain nombre de solutions dont on peut s'étonner qu'elles n'aient pas été suivies d'effet.

Vous avez dit que le Mediator avait fait l'objet de quarante notifications. De plus, vous avez dit que les médicaments étaient mis sur le marché selon un modèle pasteurien. Or, la plupart des médicaments sont aujourd'hui délivrés pour des pathologies à long terme. Le modèle pasteurien risque de dysfonctionner d'autant plus. Le modèle de mise sur le marché avec une évaluation de bénéfices-risques reposant sur un modèle pasteurien ne semble-t-il pas inadapté à la réalité actuelle ?

Mme Anne Castot. - Suite à l'évolution de la législation, notamment en décembre 2005, les mises sur le marché des médicaments ont beaucoup évolué. Depuis lors, quand on met un médicament sur le marché, on part du principe que rien n'est figé et que tout reste à faire. Dans la mesure où les essais thérapeutiques sont réalisés de façon « aseptisée », on ne peut savoir exactement comment les médicaments vont se comporter une fois sur le marché. C'est pourquoi les Etats-Unis, l'Europe, dont la France, ont mis en place des plans de gestion des risques. Ces études portent sur la production, l'utilisation et la prescription des médicaments mis sur le marché.

M. François Autain, président. - C'est la théorie. Dans la pratique, nous savons bien que les choses se passent différemment.

Nous allons être obligés d'interrompre cette audition, mais elle pourra reprendre ultérieurement si nous avons d'autres questions à vous poser.

Mme Nathalie Goulet. - Un problème de méthode, monsieur le président. Comme nous ne sommes pas tous des spécialistes, serait-il possible de disposer d'organigrammes précis pour savoir exactement qui sont nos interlocuteurs et de schémas sur le système du médicament ?

M. François Autain, président. - Je vous invite à consulter le remarquable rapport qui a été rédigé par Mme Hermange en 2006 et qui décrit le très complexe circuit du médicament.

Mme Nathalie Goulet. - Rien n'a changé depuis 2006 ?

M. François Autain, président. - J'en ai bien peur ! Je vous remercie.

Audition de M. Jean-François GIRARD, conseiller d'Etat, président du Pôle de recherche et d'enseignement supérieur (PRES) « Sorbonne Paris Cité », ancien directeur de la Santé (1986-1997) (mardi 1er février 2011)

M. François Autain, président. - Nous avons l'honneur et le plaisir de recevoir M. le professeur Jean-François Girard, président de « Sorbonne Paris Cité » et ancien directeur général de la santé de 1986 à 1997. Au cours de cette période, un certain nombre de décisions ont été prises en ce qui concerne le Mediator. Je ne pense pas avoir à vous demander si vous avez des liens d'intérêts avec l'industrie pharmaceutique.

M. Jean-François Girard, président de « Sorbonne Paris Cité », ancien directeur de la Santé (1986-1997). - Ni à cette époque, ni depuis !

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Pouvez-vous nous dire quand et comment vous avez été informé pour la première fois des effets nocifs du Mediator et quelles mesures vous avez prises, alors que vous étiez directeur général de la santé de 1986 à 1997 ?

Comment expliquez-vous que le Mediator ait fait l'objet d'une validation restrictive le 22 avril 1987 restée lettre morte pendant dix ans, comme le fait remarquer le rapport de l'Inspection générale des affaires sociales (Igas) ? Lorsque, enfin, la modification de l'AMM intervient le 16 avril 1997, elle sera de façon incompréhensible annulée le 5 juin de la même année. Comment expliquez-vous une telle décision ? Le rapport de l'Igas évoque la possibilité d'une « instruction d'un des responsables de la direction de l'évaluation ».

M. Jean-François Girard. - Tout d'abord, je veux vous dire quelque chose qui va vous paraître sans doute stupéfiant : je n'ai aucun souvenir de ces événements. Ce n'est que récemment, exerçant d'autres métiers, que j'ai pris connaissance des actes que j'avais signés. Comme vous pouvez l'imaginer, cette situation m'a interpellé : s'agissait-il d'un affaiblissement de la mémoire ? Cela arrive à tout le monde... Cela fait effectivement une quinzaine d'années. Deuxièmement, et c'est une hypothèse que formule un médecin qui s'est intéressé un peu à la physiologie, peut-être que mes molécules d'ARN, largement sollicitées depuis par des métiers tout aussi épuisants que celui de directeur général de la santé, ont dû faire place à autre chose - puisque j'ai exercé la présidence de l'Institut de recherche pour le développement pendant huit ans, puis mon actuel métier de président d'un pôle de recherche d'enseignement supérieur à Paris. La troisième remarque que je ferai sur la faillite de la mémoire éclaire sans doute le mieux le fonctionnement de l'administration en général, et en tout cas celui de la Direction générale de la santé : je n'ai pas de souvenir de ce dossier. Par contre, j'ai des souvenirs très précis en ce qui concerne les dossiers du pilotage de la lutte contre le Sida dont j'ai été un temps le délégué interministériel, de l'amiante et de la crise de la vache folle. Lorsqu'on est directeur général de la santé, on ne voit pas tout : on s'investit beaucoup dans des dossiers lourds à vos yeux, pour les ministres que vous servez et pour la société, mais d'autres dossiers ont pu apparaître, du moins à cette époque, ne pas nécessiter le même type d'investissement du directeur général de la santé. Ceci étant, cela veut dire que je faisais confiance à mes collaborateurs et si j'ai signé un arrêté publié au Journal officiel, c'est qu'il était accompagné d'un fond de dossier qui m'a convaincu. Vous devez bien comprendre que ces dossiers lourds mobilisaient toute mon attention et d'autres, qui pouvaient apparaître à l'époque plus « secondaires », même si le terme peut aujourd'hui choquer, étaient traités par les trois cents fonctionnaires de mon administration. Enfin, il faut garder à l'esprit qu'à l'époque, coexistaient la Direction générale de la santé et la Direction de la pharmacie et des médicaments puis, depuis la loi du 4 janvier 1993, a été créée l'Agence du médicament, aujourd'hui l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps).

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Grâce au Sénat !

M. François Autain, président. - Et grâce au gouvernement de Lionel Jospin !

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Que de bonnes fées !

M. Jean-François Girard. - L'expérience que j'en retire, notamment lorsque j'ai réalisé en 2006 un rapport au Gouvernement sur la veille sanitaire, est que la compétence de la Direction générale de la santé ne concerne pas le médicament, sauf pour les préparations magistrales, ce que je ne m'explique pas.

M. François Autain, président. - On se prend à regretter qu'elle n'ait pas été aussi responsable pour tous les médicaments !

M. Jean-François Girard. - C'est un autre débat, sur la taille et le périmètre des administrations.

J'ai eu à gérer diverses crises sanitaires - crise de la vache folle, sang contaminé, hépatites, clinique du sport et amiante -, et loin de moi l'idée de vouloir me défausser. A l'époque, nous voulions à la fois analyser les crises que nous subissions et dire la vérité à nos concitoyens. De plus, la coexistence de diverses administrations me rendait attentif au respect des frontières entre les unes et les autres. C'est sans doute aussi pourquoi ce dossier a été considéré à l'époque comme « secondaire » - et je ne voudrais pas que cette expression soit considérée comme quantitative - par rapport à celui de la vache folle ou celui du Sida. En outre, il a relevé de la Direction de la pharmacie et du médicament puis de l'Agence du médicament.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - En octobre 1995, vous avez signé un arrêté interdisant le benfluorex dans les préparations magistrales. Pourquoi cette interdiction n'a-t-elle pas été étendue aux préparations pharmaceutiques ? Vous venez implicitement de nous répondre : ce n'était pas de votre responsabilité. Pourquoi aucun lien n'a-t-il été établi avec le retrait de l'Isoméride en 1997 ? Comment expliquez-vous que, selon le rapport de l'Igas, de 1987 à 2001, les responsables de l'évaluation du médicament de l'agence « ont fait passer la promesse de nouvelles études de la firme, études dont ils connaissaient pourtant les faiblesses, avant l'application de leurs propres décisions constatant la très faible efficacité thérapeutique du Mediator » ?

M. Jean-François Girard. - Concernant l'Isoméride, j'ai certes signé un arrêté qui relevait des attributions de la Direction générale de la santé, mais je n'ai pas eu la curiosité, ni le temps, de me mêler des attributions d'une autre direction ou d'une agence. Il y a un débat sur une meilleure réponse du dispositif sanitaire à ce genre de situation. De nombreux acteurs interviennent dans la politique de la santé et il serait légitime de s'interroger sur la création d'une autorité de tutelle.

M. François Autain, président. - Nous reviendrons sur ces questions en abordant votre rapport de 2006. Vous avez signé deux arrêtés mais, si j'en juge par une lettre signée d'une chargée de mission à l'Agence du médicament, Mme Hélène Sainte Marie, vous ne suiviez pas personnellement ce dossier. D'ailleurs, à l'époque, elle se demandait pour quelle raison l'Afssaps vous demandait de signer un deuxième arrêté en octobre, après celui de mai. On aurait peut-être pu faire signer un seul arrêté. Les deux arrêtés dénotent que, dans ce domaine, l'Afssaps a beaucoup hésité.

M. Jean-François Girard. - Je n'ai pas de souvenir sur ce point. Je me dois de vous préciser que lorsque j'ai quitté mon poste, je n'ai pris aucun document avec moi : tout à été versé aux Archives nationales. Je ne peux donc pas répondre.

Sinon, selon son intitulé, la sous-direction était compétente pour la pharmacie et pas pour le médicament. La direction générale de la santé était chargée des services professionnels de santé, y compris les professions pharmaceutiques. Mme Sainte Marie était chargée de mission auprès du sous-directeur de la pharmacie, à qui elle a succédé. Son sérieux, son sens de l'intérêt général et sa connaissance des dossiers ne sont pas discutables.

M. François Autain, président. - Est-elle toujours en activité ?

M. Jean-François Girard. - Je ne sais pas.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Estimez-vous que l'influence des laboratoires est forte auprès des administrations publiques ? Explique-t-elle « l'incompréhensible tolérance de l'Afssaps à l'égard du Mediator » que l'Igas a soulignée ?

M. Jean-François Girard. - Dans une vie antérieure, quand j'exerçais une activité hospitalière, je ne recevais déjà pas les visiteurs médicaux. Je n'ai jamais eu de contact avec les laboratoires, à deux exceptions près : pour les vaccins, parce que l'Etat est pour ainsi dire prescripteur, puisqu'il s'agit d'une véritable politique publique comportant un calendrier et l'engagement de sa responsabilité par l'Etat. Il était donc normal que le directeur général de la santé reçoive les laboratoires producteurs de vaccins. En outre, j'ai également eu des contacts avec les laboratoires en 1996 à l'occasion de l'apparition sur le marché des trithérapies contre le Sida. Avec le ministre de la santé de l'époque, M. Gaymard, nous avons décidé de généraliser très vite l'accès du plus grand nombre aux trithérapies. En quatre mois, ce fut chose faite et j'estime qu'il s'agissait à l'époque d'une politique de santé publique : rendre les trithérapies accessibles à tous.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Nous en arrivons à l'évaluation et au contrôle du médicament. A la suite de l'affaire du Vioxx, le Sénat a publié en 2006 un rapport dont celui de l'Igas reprend un certain nombre des préconisations. En tant qu'ancien directeur général de la santé, avez-vous des propositions pour améliorer l'organisation institutionnelle de la sécurité sanitaire, notamment sa simplification ?

Dans un article d'un quotidien du soir daté du 15 janvier 2011, reprenant un rapport que vous aviez remis en 2006, vous estimez qu'il serait souhaitable de rapprocher les agences pour éviter la balkanisation, pour réduire les coûts et pour développer une culture commune. Ce rôle n'incombe-t-il pas au Comité d'animation du système d'agences (Casa) créé en 2008 et regroupant, autour du directeur général de la santé, les dix opérateurs sanitaires et l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm) ?

M. Jean-François Girard. - C'est toute l'histoire de l'administration de la santé et de son renforcement depuis deux décennies que vous évoquez là ! J'ai créé le premier embryon d'agence en 1992 avec le réseau national de santé publique. J'ai joué un rôle dans sa création, non pas du fait des crises sanitaires antérieures, mais parce que j'avais en effet été très impressionné, lors d'un voyage aux Etats-Unis effectué en 1987, par le CDC (Center for Disease Control and Prevention), et je m'étais juré que nous aurions un CDC en France. Il m'a fallu cinq ans pour obtenir la création du réseau national de santé publique. Globalement, la création des diverses agences françaises a été positive, mais des questions demeurent. Le ministère de la santé dispose désormais de lieux d'expertise qu'il n'avait pas auparavant. A une époque où la croissance de la fonction publique n'était déjà plus de mise, nous avons obtenu de l'ordre de mille cinq cents postes pour ces agences, ce qui a donné au ministère de la santé une puissance de feu en termes d'expertise. Pour leur part, les administrations centrales auraient dû se focaliser sur leur métier : faire de la stratégie et appliquer les politiques gouvernementales. En 1993 fut créée l'Agence du médicament, puis en 1998 l'Afssaps, ainsi que la création de l'Agence française de sécurité sanitaire de l'environnement et du travail (Afsset), ayant fusionné récemment avec l'Agence française de sécurité sanitaire des aliments (Afssa).

Mais il est évident qu'une approche sectorielle plutôt qu'une approche globale de la santé peut être un handicap. Traiter de façon segmentaire le domaine du médicament indépendamment des autres aspects de la politique de santé conduit à une forme d'autarcie intellectuelle. Les inconvénients de cette organisation ne sont-ils pas supérieurs aux avantages qu'on peut en espérer ? Il faut également savoir qui pilote, d'autant que le pilotage doit être rigoureux. Je ne peux en revanche répondre sur la performance du Casa, même si, dans son principe, il répond à un besoin indispensable. En outre, je veux insister sur le caractère interministériel de toute politique en matière de santé. Ainsi, la sécurité alimentaire est à la fois sous l'autorité des ministres de l'agriculture, de la santé, de l'équipement et du travail !

Enfin, il est temps d'évaluer le dispositif qui a été mis en place depuis une bonne dizaine d'années. Enfin, madame le rapporteur, vous avez évoqué la pharmacovigilance, sans que le nom n'en soit prononcé.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - J'allais vous poser la question. Que pensez-vous de la prise en compte des décisions de rejet ou de retrait d'AMM dans les autres pays et des signalements directs des effets nocifs par les patients et les associations ? Comment mieux utiliser les données recueillies par les centres régionaux de pharmacovigilance ?

Comment développer une expertise indépendante des laboratoires et comment lutter contre les conflits d'intérêts ?

Comment accélérer les mesures de suspension et de retrait, améliorer la transparence et le pluralisme, dès lors qu'il y a plusieurs cas de notification ? A quel moment doit-on décider de retirer un médicament ?

M. Jean-François Girard. - Lorsque j'étais directeur général de la santé, je me suis intéressé à la pharmacovigilance, mais je n'ai pas vu fonctionner ce secteur de l'intérieur.

Sur la pharmacovigilance, j'ai une position minoritaire, inchangée depuis 1993 et réaffirmée dans mon rapport de 2006 : j'estime qu'elle ne doit pas être du ressort de l'Agence du médicament. Il faut, en effet, éviter tout conflit d'intérêts, conscient ou inconscient. On ne peut à la fois être juge et partie. Sur ce point, je vous renvoie au rapport qui a été rendu par M. Sauvé au Président de la République : les grandes règles qui y sont rappelées à propos des conflits d'intérêts dans des situations différentes peuvent s'appliquer à la question qui nous réunit cette après-midi. L'administration qui joue un rôle dans l'accès aux médicaments peut-elle, en même temps, les contrôler, faire preuve de la nécessaire défiance, prendre en compte la moindre alerte ? Je pense que la fonction d'alerte de la pharmacovigilance doit être sortie de l'agence. Par exemple, si un symptôme apparaît, le lien avec la prise de médicaments doit être analysé. Le dépistage des signes qui contribue à la pharmacovigilance est un acte médical et implique une déclaration à l'Institut de veille sanitaire (InVS). Cet organisme est chargé de collecter les variations de l'état de santé de la population, fussent-elles faibles. Ainsi, l'épidémie de Sida a-t-elle été détectée au CDC grâce à la consommation excessive de certains médicaments. Le donneur d'alerte doit être extérieur à l'Agence du médicament, même s'il est envisageable que cette dernière prononce le retrait du marché.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - M. Hirsch a dit qu'il fallait « renationaliser » la pharmacovigilance. Qu'en pensez-vous ? Y a-t-il un modèle étranger qui vous agrée ?

M. Jean-François Girard. - L'expression « renationaliser » est étonnante ! Je ne savais pas que la pharmacovigilance avait été privatisée ! Il s'agit d'une fonction régalienne, d'un service public qui peut faire appel, il est vrai, à des praticiens en exercice libéral. Je pense qu'elle n'a jamais été dénationalisée.

En ce qui concerne l'analyse des risques, à partir de quand doit-on s'inquiéter ? A partir de deux, de dix cas ? Il faut distinguer le constat, l'analyse du risque et sa mesure dans les différentes étapes de la sécurité sanitaire. L'intervention de l'InVS doit porter sur le recueil et l'intégration des signes puis sur l'analyse des risques.

Pour ceux qui n'ont pas compris l'intérêt des statistiques, je ne puis que les inciter à se pencher sur les crises passées. Le tournant a toujours eu lieu après une étude, française ou étrangère, qui a mis en évidence la mort de deux cents, cinq cents ou mille personnes. Ce n'est qu'en 1996, après une étude de l'Inserm demandée par la Direction de la réglementation du travail et la Direction générale de la santé, qui avait déclaré que l'amiante ferait deux mille morts, que des décisions ont été prises. Pour le tabac, il en a été de même. Le jour où l'on dira, par exemple, que tel ou tel produit va faire des morts, je puis vous assurer que des décisions seront rapidement prises. La quantification des risques en épidémiologie est le guide fondamental des décisions de santé publique.

M. François Autain, président. - Vous avez raison.

Je reviens sur vos propositions pour restructurer notre système de sécurité sanitaire. Dans votre rapport, vous préconisez que la pharmacovigilance soit intégrée à l'InVS. Faut-il également adjoindre les vigilances en général, comme la matériovigilance et la toxicovigilance ?

Je reconnais avec vous que la commission nationale de pharmacovigilance n'a pas assez d'autonomie par rapport à la commission d'autorisation de mise sur le marché (AMM) : elle devrait pouvoir prendre des décisions, et pas seulement rendre des avis. Le cas du Mediator en est la preuve.

Certains experts estiment que tout ce qui concerne le médicament devrait être regroupé dans une instance unique. Il serait préférable que la commission de la transparence, au sein de la Haute Autorité de santé (HAS), soit réintégrée à l'Afssaps, si tant est que l'Afssaps doit demeurer dans sa forme actuelle. Aujourd'hui, le circuit du médicament est beaucoup trop compliqué : il faudra nécessairement le simplifier et votre proposition vise à le rendre plus autonome afin de renforcer la sécurité sanitaire. Doit-on l'intégrer à l'InVS et, dans ce cas, ne doit-on pas rapatrier toutes les vigilances, assez nombreuses au sein de l'Afssaps ?

Enfin, quand M. Hirsch parlait de « renationaliser » la pharmacovigilance, il devait sans doute faire référence à son financement car, actuellement, les agences sont financées par les laboratoires. Un financement public irait bien évidemment dans le bon sens.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - S'agissant du financement, je parle sous l'autorité de M. Vasselle : faut-il réformer le dispositif de remboursement en cas de service médical rendu insuffisant ? Comment expliquez-vous le maintien d'un taux élevé de remboursement pour le Mediator ?

M. Jean-François Girard. - Il n'y a pas de raison de ne pas traiter toutes les vigilances de la même façon. Mon analyse de l'Afssaps, où je n'ai jamais travaillé, lui est extérieure. Enfin, l'idée qui circule de regrouper tout ce qui concerne le médicament me fait peur. En matière de médicaments, mais aussi dans tous les domaines, je me méfie de l'endogamie : je trouve cela dangereux.

Quel doit être le statut des experts, cette question étant liée à celle du financement ? On peut être spécialiste d'un sujet à vie, mais on ne saurait être expert ad vitam aeternam, car on intervient dans un domaine et sur un sujet précis, et l'on doit rendre une réponse dans un temps donné. Une fois la réponse faite, on redevient enseignant chercheur ou professeur de pharmacologie. Toute la difficulté vient de ce que l'expertise n'est ni valorisée, ni payée dans notre pays.

M. François Autain, président. - Cela s'appelle du bénévolat.

M. Jean-François Girard. - Lorsque j'étais directeur général, nous avons fait venir des généralistes au ministère de la santé pour débattre de leur métier. Ils ont perdu des journées de consultation et ils n'ont pas été rétribués. Lorsque les enseignants chercheurs salariés sont appelés en tant qu'experts, ils doivent en retirer un avantage financier, surtout lorsqu'on connaît le montant de leur rémunération, ou bien ce travail doit être pris en compte dans leur parcours professionnel, au même titre que leurs publications.

Je souhaite ajouter qu'un nouvel acteur est apparu en vingt ans : le citoyen, ou le malade. Sur la question du Sida, les associations de malades ont été très présentes et je veux rendre hommage à la façon dont s'est constituée l'Agence nationale de recherche sur le Sida, parmi les premières à associer les malades aux décisions sur la définition de protocoles thérapeutiques.

M. Jean-Jacques Mirassou. - En préambule, vous avez dit que votre mémoire vous faisait défaut, mais elle est surtout sélective car, dans certains domaines, elle est excellente pour analyser l'organisation du système de sécurité sanitaire ! Du fait de la multiplicité des agences, notre politique sanitaire manque de lisibilité et les responsabilités sont diluées.

Ma question sera brutale : considérez-vous l'épisode du Mediator comme une fatalité ?

M. Jean-François Girard. - La fatalité, je ne connais pas ! Il y a trente ans, on croyait que la maladie était une fatalité : ce n'est plus le cas aujourd'hui. Ce que l'on mange, l'air que l'on respire, ce que l'on prend comme médicaments a un impact sur notre santé. Il serait trop facile de considérer que le Mediator n'a été vendu qu'en raison de l'agressivité commerciale de son fabricant. Si tel avait été le cas, le dispositif public aurait dû l'emporter. En matière de santé, le grand nombre de dossiers à traiter fait que l'on est amené à faire des choix, à définir des priorités, comme en politique, et donc d'une mémoire qui peut apparaître faillible ou sélective.

Mme Nathalie Goulet. - Le principe de précaution aujourd'hui ne va-t-il pas nous amener à découvrir d'autres scandales sanitaires ? Ne faudrait-il pas envisager une révision complète du contrôle des médicaments, favorisant des positions minoritaires comme la vôtre ?

M. Jean-François Girard. - Nous n'avons pas besoin d'un autre Mediator pour envisager un remaniement en profondeur du dispositif actuel. Je n'ai pas lu tout le rapport de l'Igas mais il y a sûrement d'autres situations qui illustrent les mêmes difficultés de prise de décision. Il faut y mettre un terme. Le Mediator est très explicite, mais il y aura d'autres cas où l'appréciation du risque fera débat.

M. Alain Vasselle. - Même si vous ne vous souvenez plus de façon précise de la manière dont les choses se sont passées à l'époque, pensez-vous pouvoir adresser une note au président et au rapporteur de cette commission sur les faiblesses du système ? Ne pensez-vous pas que les différents organismes qui se prononcent sur la mise sur le marché d'un médicament travaillent de façon beaucoup trop cloisonnée ? Ne faudrait-il pas plus de transversalité pour un travail cohérent, même si le regroupement opéré au sein de la Haute Autorité de santé (HAS) a permis de réaliser des progrès ?

M. Jean-François Girard. - Il me faudrait beaucoup de temps pour me replonger dans ce dossier, et mes fonctions actuelles m'en laissent très peu. Je reste néanmoins intéressé par l'organisation générale du dispositif : à mon avis, il ne faut pas que le médicament ne soit traité que par l'Agence du médicament. Comme je l'ai déjà dit, l'endogamie est néfaste. On me répond que l'InVS n'a pas de compétences en matière de pharmacovigilance : cet argument n'est pas recevable ! On n'a qu'à doter cet organisme de cette compétence ! Divers éclairages sont absolument nécessaires. Je me félicite de la création de la HAS après que j'ai quitté le ministère de la santé, et cette question renvoie au Casa dont vous avez évoqué la mise en place. Plutôt que de tout mettre sous la même autorité, je préfère une forte coordination pour éviter l'endogamie.

M. Jean-Marie Vanlerenberghe. - Vous avez dit qu'il fallait des morts pour prendre conscience des dangers d'un médicament. Ces propos sont terribles ! Ils mettent en cause tout notre dispositif sanitaire de vigilance et ils semblent démontrer que l'agressivité des fabricants l'emporte sur le dispositif public. C'est la conclusion que je retire de votre audition.

M. François Autain, président. - Vous posez là une vraie question. Pour mettre un médicament sur le marché, il suffit d'une présomption de rapport bénéfices-risques favorable. Pour le retirer, une présomption ne suffit pas, il faut une certitude. En d'autres termes, pour mettre un médicament sur le marché, quelques mois suffisent, mais pour le retirer, il faut des années. Pour l'amiante, il en a été de même.

Quand il y a doute, il doit profiter au patient et non à l'industrie pharmaceutique. Cette révolution culturelle des mentalités sera très difficile à mettre en oeuvre.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - De plus, comme il nous l'avait été dit lors de la mission d'information du Sénat suite à l'affaire du Vioxx, il y a inadéquation entre le modèle pasteurien sur lequel est fondée la décision de mise sur le marché et l'utilisation à long terme des médicaments par les patients. Les risques s'en trouvent encore accrus.

M. Alain Milon. - Si nous avions disposé il y a un siècle des mêmes méthodes d'analyse qu'aujourd'hui, l'aspirine n'aurait-elle pas connu un sort identique à celui du Mediator ?

M. Jean-François Girard. - Je me suis fait mal comprendre : je n'ai pas dit qu'il fallait des morts pour retirer du marché un médicament, j'ai dit que l'important était la quantité mesurée d'effets indésirables - cela peut être simplement l'apparition de boutons à la suite de la prise d'un médicament. Si une personne sur dix en est victime, il faut intervenir, même si la situation n'entraîne pas de morts.

Sont aussi en cause la facilité à accorder l'AMM en même temps que la difficulté à la retirer à un médicament. Après l'AMM, le suivi est insuffisant. Certains médicaments justifient la mise en place de dispositifs de suivi post-AMM.

Enfin, il faut considérer la place du médicament dans notre système de santé. D'abord, du point de vue économique, puisque l'industrie pharmaceutique représente jusqu'au dixième de notre industrie agroalimentaire. Ensuite parce que le médicament devient vite un recours facile par rapport aux autres pratiques médicales et qu'il les fait disparaître dès lors qu'il apparaît. Je me souviens avoir craint en 1996 que l'arrivée des trithérapies ne réduise à néant les efforts de prévention contre le Sida.

M. François Autain, président. - L'aspirine présente aujourd'hui un rapport bénéfices-risques bien supérieur à celui du Mediator qui, lui, ne servait à rien...

Merci, monsieur, pour ces opinions, minoritaires mais fécondes, et dont je tiendrai le plus grand compte.

Audition de M. le professeur Hubert ALLEMAND, médecin-conseil national de la Caisse nationale d'assurance maladie des travailleurs salariés (Cnamts) (mardi 1er février 2011)

M. François Autain, président. - Monsieur le professeur, vous êtes médecin conseil de la Caisse nationale d'assurance maladie des travailleurs salariés (Cnam) et c'est à ce titre que nous vous auditionnons aujourd'hui, même si, dans un avenir proche, vous pourriez être appelé à d'autres fonctions, selon les journaux.

Nos questions porteront sur l'année 1998 et les suivantes puisque, cette année-là, vous avez été le premier à appeler l'attention de l'Agence française de sécurité sanitaire et des produits de santé (Afssaps), avec vos deux collègues, sur le mésusage dans les prescriptions du Mediator. J'ai même lu dans le rapport de l'Igas que des médecins conseil de la sécurité sociale de Dijon avaient porté des jugements qui, avec le recul, apparaissent très sensés, sur la véritable utilité de ce médicament. Et j'espère que demain l'Afssaps se posera, à son tour, les vrais problèmes.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Comment expliquez-vous l'absence de suites données à votre courrier alertant sur l'« utilisation non contrôlée d'un produit de structure amphétaminique, dans un but anorexigène » ? Quelle procédure aurait dû alors être engagée ? Avez-vous, par la suite, à nouveau alerté les autorités sanitaires ?

M. François Autain, président. - Mme Castot nous a dit qu'on avait répondu à votre courrier. Qu'en est-il exactement ?

M. le professeur Hubert Allemand, médecin conseil de la Cnam. - Merci de me recevoir et de permettre ainsi à l'assurance maladie de s'exprimer. La lettre de 1998 a été adressée dans le cadre d'évaluations que nous faisons systématiquement sur les produits dont nous avons l'impression qu'ils peuvent être prescrits hors AMM - produits de dopage ou utilisés à titre toxicomaniaque par exemple. Le médicament est un produit actif, que le corps humain tend à éliminer au plus vite. On espère que son passage dans le corps présentera plus de bénéfices que de risques, individuels ou collectifs. Nous avons écrit et alerté les pouvoirs publics parce que le Mediator offrait un bénéfice faible, étant prescrit pour un autre usage que ses indications. Dans environ un tiers des cas, selon les études que nous avons faites à l'époque, il était utilisé comme coupe-faim. Il présentait une analogie avec les amphétamines. Le rapport de l'Igas nous apprend qu'il y aurait eu un projet de réponse, non daté, non signé, mais nous n'avons pas retrouvé trace de cette réponse dans nos archives que la réglementation nous oblige à détruire au bout de cinq ans. Je ne peux donc vous répondre formellement mais je ne me souviens pas d'une quelconque réponse.

M. François Autain, président. - L'Afssaps a, semble t-il, retrouvé cette réponse. L'avez-vous relancée ultérieurement ?

M. le professeur Hubert Allemand. - Nous n'avons apparemment pas eu de réponse. Nous n'avons pas de responsabilités dans la sécurité du médicament. N'ayant pas de suites, nous avons conclu que les pouvoirs publics considéraient qu'il n'y avait manifestement pas de risques. Toutefois, que pouvions-nous faire sur les prescriptions hors AMM portant préjudice à l'assurance maladie ? Nous ne pouvons pas mettre un gendarme derrière chaque prescripteur ! Un médecin a toujours la possibilité de faire une telle prescription, sous sa responsabilité et, nous, nous ne pouvons la contester sur des arguments médicaux car nous n'avons pas d'élément de diagnostic à notre disposition. On peut faire des enquêtes spécifiques, mais à l'époque nous n'avions pas le codage des médicaments. Dans un cas de médicament hors AMM, le médecin doit écrire NR (non remboursable) mais il ne le fait quasiment jamais, alors que je pense que la proportion des prescriptions hors AMM est énorme, plus de 50 % quand j'interroge certains pharmacologues. Par exemple, lorsqu'un industriel propose une statine, il présente l'indication qu'il souhaite dans le cadre de l'AMM. Certaines statines reçoivent l'autorisation pour une prévention primaire et d'autres pour une prévention secondaire - c'est-à-dire lorsque la maladie est installée et qu'on a déjà fait un infarctus du myocarde, par exemple. Or, les deux statines les plus prescrites dans notre pays n'ont pas d'AMM pour la prévention secondaire. Ces deux médicaments font plus de la moitié des prescriptions dans notre pays. A chaque fois qu'ils sont prescrits après un infarctus, ce devrait être avec la mention NR. On retrouve la même chose pour le benfluorex. En réalité, le hors AMM est très courant ; il faut revoir cette situation, car il est toujours dommageable d'avoir une réglementation qui n'est pas appliquée. Si on dit à des médecins : « Vous avez prescrit hors AMM sans indiquer NR », ils nous répondront que la médecine est un art difficile et demanderont si on ne peut pas organiser quelque chose de plus fonctionnel.

M. François Autain, président. - Et lorsque le médicament ne devrait être prescrit qu'en deuxième intention ? S'il est prescrit en première intention, c'est aussi du hors AMM ?

M. le professeur Hubert Allemand. - Il y a des positions de la commission de transparence dans ces cas-là. Certains remboursements ne sont effectifs que pour les formes sévères d'une affection. Mais comment pouvons-nous le savoir ? Nous n'avons pas de données médicales. Cette réglementation n'est pas opérationnelle.

M. François Autain, président. - On ne va quand même pas remettre en cause le sacro-saint principe de la libre prescription !

M. le professeur Hubert Allemand. - C'est un des échelons manquants de notre dispositif du médicament. On ne parle jamais d'une question essentielle : la hiérarchisation des traitements qui sont de niveaux 1, 2 ou 3. Nous attendons de la Haute Autorité de santé (HAS) qu'elle ait un positionnement en termes de hiérarchie.

M. François Autain, président. - Elle vient de changer de président...

M. le professeur Hubert Allemand. - On peut fixer intelligemment le prix d'un médicament dès lors qu'on sait où il se place exactement dans la stratégie thérapeutique. Certains pays ont avancé sur ce sujet : la Nouvelle Zélande, l'Australie, la Grande-Bretagne, les Etats-Unis.

M. François Autain, président. - En Nouvelle-Zélande, ils n'ont que deux statines et ils ne s'en portent pas plus mal...

M. le professeur Hubert Allemand. - Douze ans après, le rapport de l'Igas dit la même chose que nous. La mise sur le marché des médicaments peu efficaces pose un vrai problème...

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Comment expliquez-vous qu'en octobre 2009, plusieurs de vos interlocuteurs ne soient pas encore convaincus du lien que vous avez établi dans un rapport entre le benfluorex et les valvulopathies comme le précise l'Igas ?

M. le professeur Hubert Allemand. - Je crois que le doute bénéficie au médicament et pas au patient. Nous sommes toujours séduits par la science, par la multiplication des études. Mais devant certains signaux, il vient un moment où il faut arrêter les études, parce qu'on a bien assez d'indicateurs, et prendre une décision d'ordre humain, même si elle n'est que suspensive.

Il y a aussi un problème dans l'accueil des alertes, et même des petites alertes. Un effet indésirable a très peu de chances d'être déclaré : 5 % selon certaines études. Prenons l'exemple d'un accident qui arriverait une fois sur mille, ce qui est déjà relativement fréquent : 5 % d'un cas sur mille, cela fait une fois sur 20 000. Tout clignotant devrait être pris au sérieux. Là, nous avions des analogies avec d'autres produits. Les radars ne sont pas assez sensibles pour détecter les petites alertes, alors que le doute devrait toujours bénéficier au malade. Avant le 12 octobre 2009, nous n'avions jamais entendu parler des effets secondaires du Mediator à l'assurance maladie, quand quelqu'un de la Cnam l'apprend dans un colloque et qu'on lui demande de regarder dans ses bases de données. Aujourd'hui, contrairement à ce qu'il en était en 2009, nous disposons à la Cnam d'une base de données qui permet de traiter les petites alertes, de confirmer ou d'infirmer le clignotant. Nous disposons de l'intégralité des prescriptions ambulatoires depuis 2005 mais c'est seulement depuis juillet 2009 que nous avons le chaînage des décès en hôpital. Depuis 2000, nous n'avions que la base de médicaments. C'est donc tout récent. Mais, depuis, nous avons pu aller vite car nous connaissions et suivions de près une cohorte d'un million de diabétiques, nous avions l'expérience du benfluorex et on nous disait d'observer les cas de valvulopathies. Mais toute étude ne pourrait pas se faire dans les mêmes délais et avec la même facilité.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Vous avez donc disposé de la base des données la même année que la publication du rapport.

M. le professeur Hubert Allemand. - Exactement. Nous étions prêts avec la base de données des diabétiques pour répondre en un mois et demi.

M. François Autain, président. - Comptez-vous faire ce genre d'études pour d'autres médicaments ? En avez-vous l'initiative, ou faut-il attendre une commande de l'Afssaps ?

M. le professeur Hubert Allemand. - Nous pouvons en effet maintenant, à partir de nos bases de données, répondre aux demandes des agences, de l'Afssaps, de l'InVS lorsqu'ils ont une suspicion sur un produit. Et il est important que cela se fasse à la demande des agences, sinon on pourrait accuser la Cnam de conflits d'intérêts qui regarderaient, par exemple, les médicaments coûteux. Nous disposons d'une expertise publique de haut niveau et ce sont les pouvoirs publics qui sont décideurs. Nous avons créé un pôle spécifique pour répondre à ces questions car nos bases sont fondées sur la réglementation du remboursement et non à destination épidémiologique. Nous renforçons notre pôle pour répondre à ces demandes. Nous avons déjà établi une convention avec l'InVS et réfléchissons à en établir une avec l'Afssaps.

M. François Autain, président. - Le prochain directeur ira certainement dans votre sens...

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Vous êtes professeur de santé publique à la faculté de médecine de Besançon. Avez-vous été en contact avec le centre régional de pharmacovigilance de cette ville, qui a été parmi les premiers centres régionaux à mettre en garde contre le Mediator ?

M. le professeur Hubert Allemand. - Je l'ai lu dans le rapport de l'Igas. Je connaissais bien le professeur Bechtel mais nous n'avons jamais évoqué ce sujet ensemble. Je ne suis plus dans son CHU depuis qu'en 1997, j'ai été nommé médecin conseil de la Cnam, à Paris.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Pourquoi les intérêts des laboratoires - maintenir la commercialisation et le remboursement du Mediator - ont-ils été manifestement plus puissants que l'intérêt général, c'est-à-dire réévaluer le service médical rendu, empêcher son mésusage et donner une réponse efficace et rapide aux signalements de pharmacovigilance ? Quel a été le poids des liens d'intérêts entre l'industrie, les agences sanitaires et l'expertise ? Ou faut-il déplorer aussi la dispersion des instances d'autorisation et de contrôle qui aurait entraîné la dilution des responsabilités ? Qui est responsable des dysfonctionnements révélés par l'Igas ?

M. le professeur Hubert Allemand. - La première responsabilité est celle du laboratoire qui, lui, dispose de l'intégralité des informations sur son médicament, y compris internationales - on a vu encore récemment que la Belgique s'est prononcée très tôt. Le laboratoire a-t-il répercuté ces informations ? C'est une question. C'est pourquoi l'assurance maladie - le régime général, avec le régime social des indépendants (RSI) et la Mutualité sociale agricole (MSA) - a décidé de porter plainte, notamment pour « tromperie aggravée », afin que la justice puisse trancher sur la responsabilité réelle des laboratoires et que la Cnam, tout comme les citoyens, soit dédommagée. Ces dédommagements doivent porter sur les remboursements illégitimes opérés depuis 1999 - date à laquelle l'Igas dit qu'on avait assez d'éléments pour retirer le médicament -, pour un montant de 220 millions d'euros. Ils doivent porter aussi sur les conséquences sanitaires, pas seulement les décès mais aussi les hospitalisations et les actes de chirurgie, sur les rappels adressés aux patients et sur leurs conséquences.

Pour le reste, les responsabilités sont éclatées du fait que le système est segmenté et que les différents niveaux de responsabilité ne fonctionnent pas en coordination. La première de ces responsabilités est intervenue au moment de la décision très importante d'attribution de l'AMM en 1974, où le doute doit profiter au patient. Je suis un fervent défenseur de la gestion du risque en amont. Lorsque le bénéfice médical est faible, je suis partisan d'agir en amont plutôt que de s'épuiser ensuite dans de multiples contrôles, et on simplifie les situations qui s'ensuivent comme les prescriptions hors AMM. La première responsabilité concerne l'AMM.

Autre niveau de responsabilité, celui de la pharmacovigilance : quand apparaît un élément nouveau, il faut savoir reconsidérer l'intérêt d'un produit. D'autant que, sur le plan de sa commercialisation, nous étions isolés en Europe...

M. François Autain, président. - Pourquoi étions-nous les seuls en Europe, si l'on excepte l'Italie, l'Espagne, Malte et la Grèce ?

M. le professeur Hubert Allemand. - La décision de retirer un médicament n'est pas chose facile, c'est un risque qu'une agence peut ne pas avoir l'audace de prendre. Si bien qu'on peut se demander qui est le véritable « client » d'une agence : le patient ou le laboratoire ? Dans certains pays, c'est le patient ; dans d'autres, peut-être que les enjeux économiques l'emportent. C'est une décision difficile, mais sans doute devons-nous changer notre position à cet égard.

La décision relative à un médicament est éclatée entre les commissions d'AMM, de transparence, de pharmacovigilance... Et tout cela ne communique pas beaucoup, et parfois elles sont en opposition de phase. Il faut recentrer une expertise beaucoup plus forte sur le suivi du médicament ! Dans l'affaire du Mediator, la transversalité a été la grande absente. Il faut une plus grande intégration des informations et des acteurs car le rapport bénéfices-risques peut varier. Il faut des experts moins nombreux, plus responsables, indépendants des industriels et aussi bien rémunérés qu'ils le seraient dans l'industrie privée. Travailler quelques années dans une telle structure d'expertise est au moins aussi intéressant que de le faire dans un laboratoire.

Je m'intéresse au médicament, j'ai l'impression de connaître le sujet. A propos du Rimonabant, j'ai d'emblée questionné la commission de transparence, je lui ai écrit pour lui faire part de mes doutes sur un anorexigène provoquant des troubles psychiques graves. J'ai écrit à la commission de transparence et je l'ai dit au laboratoire. Je n'ai reçu de réponse ni d'un côté ni de l'autre et mon intervention a fortement déplu... Un mois après, la Food and Drug Administration portait les mêmes accusations que moi. Mais le médicament a encore été commercialisé en France pendant un an... A l'issue de ce délai, j'ai renvoyé un courrier au président de la Haute Autorité de santé, lui disant que le Rimonabant avait entraîné des suicides. Et sur nos bases de données, plus de 10 % des personnes prenant du Rimonabant ont parallèlement pris des antidépresseurs. Quelques semaines après, il était enfin retiré.

Il faudrait donc que des experts passent quelques années de leur vie professionnelle dans une agence, alertant les autorités au bon moment. Il faut ensuite que quelqu'un prenne les décisions ! Dans le cas du Mediator, la ligne décisionnelle n'existait pas suffisamment fortement. Et je le dis sans porter des critiques sur un métier extrêmement difficile.

Il faut corriger le tir, mais sans oublier tous les progrès précédemment réalisés, sans vouloir brutalement tout détruire et prétendre reconstruire à partir de zéro. Car c'est ce que certains veulent faire...

M. François Autain, président. - Ce sont des nouveaux convertis...

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Après l'affaire du Mediator, faut-il réformer l'Afssaps ? Et que faut-il penser du projet de direction bicéphale pour cette agence, de la réforme de la composition des commissions et de celle du système de financement annoncés par le Gouvernement ?

Comment améliorer la réactivité des autorités publiques en matière de signalements, d'expertises et de décisions ? Comment améliorer les mesures de suspension, de retrait, la transparence, le pluralisme ?

M. le professeur Hubert Allemand. - Les propositions faites sont intéressantes, en particulier celle d'une direction bicéphale, car l'agence est une structure complexe aux dimensions tant administrative et juridique que médicale et scientifique. Un binôme de ce genre a montré expérimentalement son utilité et, avec Frédéric Van Roekeghem, nous en avons formé un à la tête de la Cnam. Certains penchent pour un éclatement des responsabilités. Il faut y réfléchir mais je suis plutôt partisan de les recentrer et de coordonner tant les informations que les décisions. Il faut qu'une personne ait une vision globale sur un médicament, qu'on ne sépare pas pharmacovigilance et octroi de l'AMM. Il faut établir une ligne claire de responsabilités en recentrant les experts et en les valorisant - d'un point de vue pas seulement financier mais aussi universitaire.

M. François Autain, président. - Et aussi dédommager les hôpitaux du temps que les praticiens hospitaliers passent à l'Afssaps, ce qui n'est pas le cas jusqu'à présent.

M. le professeur Hubert Allemand. - Il leur faut donner davantage de latitude pour, lorsqu'il y a un doute sur un médicament, prendre une décision, proposer un retrait définitif ou provisoire. La réglementation peut-elle être modifiée ? Beaucoup de décisions sont prises au niveau européen, la réglementation est actuellement trop protectrice à l'égard des industriels. Dans l'industrie pharmaceutique, on trouve en général aussi de grands professionnels. Commençons par être aussi professionnels qu'eux dans l'évaluation et le contrôle ! Nous commençons à l'être par nos outils et nos équipes, comme les délégués de l'assurance maladie. Et nous avons eu des procès retentissants de certains laboratoires qui considéraient que nous allions trop loin, dont l'un est allé jusqu'en cassation.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Le Sénat est aussi très professionnel qui, après l'affaire du Vioxx, avait élaboré en 2006 un rapport intitulé « Restaurer la confiance » qu'on a redécouvert récemment comme je le constate à la conclusion du rapport de l'Igas. Je m'étonne que les pouvoirs publics n'aient pas tenté d'appliquer certaines de nos propositions concrètes.

M. François Autain, président. - Et à l'époque, Xavier Bertrand était déjà ministre de la santé.

M. le professeur Hubert Allemand. - Il faut redonner aux pouvoirs publics la force d'intervenir. Par exemple, pour les bases de données, certains organismes à but lucratif peuvent vouloir les utiliser. Aujourd'hui, les pouvoirs publics ont les moyens de répondre aux questions qui se posent en phase post-AMM. C'est une manière d'être transparent vis-à-vis du public. J'ai lu qu'on voulait introduire des représentants dans certains organismes, ce dont je me félicite, mais en faisant attention de ne pas rebasculer dans les conflits d'intérêts. Les pouvoirs publics ont déjà beaucoup à faire pour avoir une grande liberté sur la procédure d'AMM. J'ai lu avec intérêt ce rapport du Sénat. Beaucoup de bonnes propositions ont été faites. Il serait bon que l'assurance maladie puisse dérembourser des médicaments, par exemple.

M. François Autain, président. - J'étais aussi membre de la mission parlementaire, à l'époque de ce rapport, et j'avais proposé de confier à l'assurance maladie le soin de fixer le prix des médicaments. Il sera difficile de ne pas en arriver là, sans associer également les assurances complémentaires.

M. le professeur Hubert Allemand. - Ou au moins, dans une première étape, d'avoir la parité au Comité économique des produits de santé (Ceps) alors qu'aujourd'hui, les représentants des assurances obligatoires et complémentaires sont minoritaires.

M. François Autain, président. - J'étais pour ma part partisan de la suppression pure et simple du Ceps, ce qui évite peut-être de passer par cette étape transitoire.

M. Bernard Cazeau. - J'ai écouté religieusement votre dialogue avec le président ; j'ai cru à un moment qu'il allait vous nommer à la tête de l'Afssaps... Tout cela est bien beau mais ne nous dit pas pourquoi, depuis 1998, vous n'êtes pas allé au-delà d'une simple lettre alors qu'on l'a fait pour un autre médicament. Tout ce que vous nous dites, ce sont des « voeux pieux ». Il ne faudrait pas occulter les pressions des laboratoires et des visiteurs médicaux. Sinon, tout recommencera. Il y a eu un raté. Bien sûr, il y a maintenant les banques de données ; j'espère qu'on s'en servira, mais je doute que le contrôle s'améliore beaucoup.

M. Jacky Le Menn. - Vous dites que les industriels sont de grands professionnels et vous souhaitez que les collaborateurs des autorités publiques le soient autant. Pourquoi les uns sont-ils très professionnels et les autres très influençables ? Les uns sont professionnels du fait de l'appui financier de leurs laboratoires, les autres sont influençables du fait d'un certain laxisme des pouvoirs publics dans le chaînage de l'expertise ou du fait des liens d'intérêts. En ce sens, ils sont moins « professionnels » pour résister dans l'intérêt des malades.

Mme Janine Rozier. - Ma question est celle de quelqu'un qui n'appartient pas au monde médical. Quand, exactement, avez-vous appelé l'attention de l'Afssaps sur le problème du Mediator ? Vous avez dit qu'il fallait peu de temps pour obtenir l'AMM et beaucoup de temps pour la retirer. Je croyais au contraire qu'au moins sept à dix ans étaient nécessaires entre la découverte du médicament et l'obtention de son AMM. Enfin, je trouve que les notices ne sont pas toujours compréhensibles pour le patient moyen, et l'on est mal éclairé sur les effets des interférences entre plusieurs médicaments.

M. Alain Milon. - Actuellement, il y a l'organisme qui accorde l'AMM, celui qui surveille et celui qui rembourse, et une grande influence des laboratoires transparaît. Si, comme vous le proposez, les trois activités sont le fait d'un même organisme, l'influence qu'auront sur lui les laboratoires ne sera-t-elle pas plus grande encore ?

M. le professeur Hubert Allemand. - Madame Rozier, c'est en 1998 que nous avons adressé notre courrier. Il est vrai qu'il faut, en moyenne, sept à dix ans avant de pouvoir demander une AMM et cela représente un très gros investissement pour les laboratoires ; d'où la très grande difficulté qu'il y a à accepter ou à refuser cette autorisation. Et à ce moment, il faut se poser la question de qui bénéficie du doute : le laboratoire ou les patients ? Sinon, oui, la rédaction des notices est perfectible pour faire la part de certains risques.

Je n'ai pas dit qu'il faut fondre les différentes structures en une seule mais que des experts doivent avoir en main l'ensemble des données. Sur le Mediator, ceux qui s'occupaient de l'AMM n'avaient pas le même avis que la commission de pharmacovigilance. L'existence de différentes structures n'empêche pas qu'un groupe d'experts possède et synthétise l'ensemble des données. Le rapport de l'Igas a fait ce travail-là. S'il y avait eu un audit sur ce médicament par un comité d'expertise, on aurait peut-être eu ces résultats plus tôt.

M. François Autain, président. - Merci d'avoir contribué à ce débat. Il aboutira à un rapport qui, lui, nous l'espérons, sera lu...

Audition de M. le professeur Jacques BARROT, membre du Conseil constitutionnel, ancien ministre du travail et des affaires sociales (1995-1997) (mardi 1er février 2011)

M. François Autain, président. - Conformément à votre demande, monsieur le ministre, cette audition se déroulera à huis clos. Vous avez été, entre autres nombreuses fonctions, ministre du travail et des affaires sociales et, à ce titre, vous avez eu à « connaître » du Médiator, par l'intermédiaire de votre directeur de cabinet, en une période où l'Afssaps aurait pu prendre des décisions adéquates. Vous avez la possibilité de faire un exposé liminaire.

M. Jacques Barrot. - Je rappelle que j'ai été ministre de la santé de juillet 1979 à avril 1981, et chargé du ministère du travail en mai 1995 puis des affaires sociales à partir de novembre 1995. Nous avons mis en place, à la suite de Simone Veil, une série de commissions qui ont été le début d'une vraie politique de surveillance du médicament. Nous avons créé la commission d'AMM, la nouvelle organisation de la pharmacovigilance grâce à la loi du 7 juillet 1980 et la commission de la transparence le 3 octobre 1980. En 1992, la revue Prescrire a écrit que le bon usage du médicament avait connu son « heure de gloire » entre 1975 et 1981. Outre Jean Weber qui a aidé à cette mise en oeuvre, le professeur Legrain a beaucoup marqué cette période.

En 1993, l'Agence du médicament a été créée pour des raisons d'abord financières, car le gouvernement de l'époque voulait introduire une taxe sur les laboratoires pharmaceutiques. Je souligne que l'on a exclu tout recours gracieux auprès du ministre contre une décision de l'agence, ce que je crois utile. En 1993, on coupe donc le lien entre le ministre et l'agence.

M. Didier Tabuteau, premier directeur général de l'Agence du médicament, a envoyé le 20 décembre 1996 une note très complète à mon directeur de cabinet, M. Philippe Bas, pour lui dire, que dès le printemps 1995, un arrêté du directeur général de la santé avait interdit l'usage du benfluorex dans les préparations magistrales. Je me suis interrogé sur cette décision. Il est à noter que l'AMM initiale du benfluorex comportait l'indication antidiabétique. En fait, l'arrêté du directeur général de la santé - antérieur à ma nomination - était motivé par l'inscription de cette spécialité sur une liste dressée en 1982.

Lorsque le comité des spécialités pharmaceutiques au niveau européen a rendu son avis le 15 février 1996, M. Didier Tabuteau a fait savoir que la France l'avait précédé, puisque l'AMM délivrée en 1995 comportait déjà les informations mentionnées par le comité européen, à des détails de formulation près, qui allaient disparaître pour reprendre les termes exacts de l'instance communautaire. M. Didier Tabuteau ajoutait qu'il importe d'écarter tout risque de prise d'anorexigènes en dehors du strict respect de l'AMM.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Merci d'être venu, monsieur le ministre. Interdire l'usage du benfluorex dans les seules préparations magistrales est incompréhensible pour les citoyens ordinaires. Qui, auprès de vous, était en charge de ce secteur ? Avez-vous le sentiment d'avoir été bien informé ? Saviez-vous que le benfluorex continuait à être utilisé dans les spécialités pharmaceutiques ?

M. Jacques Barrot. - Je n'ai pas eu à en connaître, puisque l'arrêté du directeur général de la santé était antérieur à mon arrivée.

M. François Autain, président. - Le premier, mais le deuxième est intervenu le 25 octobre 1995.

M. Jacques Barrot. - Or, je suis arrivé le 2 novembre 1995. Je me suis bien sûr interrogé sur ce sujet, mais l'agence étant responsable de ses décisions, le cabinet du ministre n'en était pas saisi. D'ailleurs, mon directeur de cabinet n'en a gardé aucun souvenir.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Vous avez mentionné une liste établie en 1982.

M. Jacques Barrot. - Elle comportait des substances considérées comme étant de la même famille.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Entre 1982 et 1995, treize ans ont passé. Entre l'envoi d'une lettre par l'assurance maladie en 1998 et le retrait du produit en 2009, on retrouve une période presque aussi longue.

M. Jacques Barrot. - Je n'étais pas ministre en 1982.

M. François Autain, président. - C'était M. Jack Ralite.

M. Jacques Barrot. - Je me suis demandé pourquoi le benfluorex figurait sur cette liste, alors qu'il n'était pas considéré comme un anorexigène par l'agence.

M. François Autain, président. - Tel était le cas pour l'Organisation mondiale de la santé (OMS). L'Afssaps était la seule à ne pas le considérer comme tel.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Selon l'Igas, le 16 avril 1997, l'Agence a notifié aux laboratoires la modification de l'AMM, découlant de l'avis de la commission d'AMM du 3 février 1995 écartant l'indication d'adjuvant du régime chez les diabétiques avec surcharge pondérale. Mais cette décision est aussitôt remise en cause, de façon non motivée et non précédée d'une nouvelle consultation éventuelle de la commission d'AMM, donc, selon l'Igas, de façon illégale comme l'attestent deux courriers en date du 5 juin 1997 et du 4 août 1997 permettant aux laboratoires de maintenir l'indication thérapeutique du diabète. Avez-vous une explication à cette incohérence ?

M. Jacques Barrot. - Je suis parti fin mai... La décision me semble avoir été prise en août. C'est alors que la commission d'AMM a exclu l'indication antidiabétique.

M. François Autain, président. - La seule indication validée est celle d'adjuvant de régime adapté contre les hypertriglycéridémies. L'indication d'adjuvant antidiabétique n'existait pas entre 1987 et 1997. La modification d'avril 1997 était « incompréhensible », car il n'y avait aucune raison d'utiliser ce médicament pour combattre le diabète. D'ailleurs, aucun essai n'avait été réalisé. Nous ne comprenons pas cette extension d'AMM.

M. Jacques Barrot. - Le 24 janvier 1997, la firme a demandé le renouvellement de l'AMM, dans les deux indications. Formulé le 16 avril, le refus d'inscrire le diabète a été confirmé le 5 mai, avant que cette indication ne réapparaisse, semble-t-il, en août.

M. François Autain, président. - Il faudra procéder à des vérifications.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - A lire le rapport de l'Igas, le déremboursement de certains médicaments au service médical rendu insuffisant a indirectement stimulé la prescription de Médiator, qui bénéficiait d'un remboursement élevé. Comment expliquez-vous cette situation ?

M. Jacques Barrot. - A mon regret, je ne peux rien dire à ce propos.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Y avait-il déjà des allers et retours entre cabinets ministériels et laboratoires, comme on l'a récemment mis en exergue ?

M. François Autain, président. - Deux journaux vous ont mentionné à ce propos.

M. Jacques Barrot. - C'est très clair. Après que j'ai été remplacé par Mme Questiaux et M. Ralite en 1981, une de mes collaboratrices a été recrutée par les laboratoires Servier au printemps 1985.

Dix ans plus tard, j'ai été nommé ministre du travail - non de la santé. J'ai de nouveau fait appel à cette personne, qui connaissait bien la Haute-Loire et qui venait d'être élue sur la même liste municipale que moi. Au mois de novembre, M. Juppé m'a demandé de mettre en oeuvre son plan de sécurité sociale, ce que j'ai fait jusqu'en mai 1997, date à laquelle cette collaboratrice a été reprise par son employeur. A mes côtés, elle n'a jamais été chargée d'une relation quelconque avec les laboratoires.

M. François Autain, président. - Quelle était sa fonction ?

M. Jacques Barrot. - Elle a commencé par être attachée parlementaire, avant de devenir mon chef de cabinet en mai 1995.

M. François Autain, président. - Et quelles étaient ses fonctions au sein des laboratoires Servier ?

M. Jacques Barrot. - Il faudrait le lui demander. Je crois qu'elle s'occupait de veiller à l'information.

M. François Autain, président. - Que pensez-vous de la suggestion formulée par M. Xavier Bertrand consistant à publier les liens d'intérêts ?

M. Jacques Barrot. - C'est nécessaire pour clarifier la situation.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Notre mission a aussi en charge de réfléchir sur le système d'évaluation et de contrôle des médicaments. En 2006, le Sénat a publié un rapport intitulé « Comment restaurer la confiance des citoyens européens dans la science et la technologie ? » La même question se pose aujourd'hui pour les médicaments.

Quelles réformes institutionnelles préconisez-vous pour améliorer le circuit du médicament ? Faut-il modifier les procédures d'AMM et d'autorisation ? Serait-il judicieux de rémunérer les experts pour garantir leur indépendance envers les laboratoires ? Convient-il de revoir l'architecture des agences sanitaires et le système de la pharmacovigilance ?

M. Jacques Barrot. - Je pense utile surtout de revoir la gouvernance et le fonctionnement de l'agence du médicament, pas les outils de la pharmacovigilance ou de l'évaluation. Le directeur actuel exerce de très lourdes responsabilités. Il est quasiment irrévocable.

Il faudrait placer à la tête de l'agence un binôme avec d'une part, un président - peut-être un grand médecin - capable d'écouter ce qui se dit dans le monde médical en démêlant l'essentiel du secondaire, quelqu'un ayant la stature du professeur Legrain, à la réputation morale incontestée, et, d'autre part, un directeur administratif, responsable d'appliquer l'impulsion donnée par le président. Pourquoi ne pas nommer les deux en conseil des ministres, avec une responsabilité partagée pour signer les autorisations ?

Le binôme président-directeur devrait régulièrement informer le cabinet, afin que le ministre ne puisse pas dire ce que je viens de vous affirmer au sujet du Mediator, à savoir qu'il n'avait jamais entendu parler de l'affaire. La tutelle du ministère de la santé doit être plus proche et plus régulière.

M. François Autain, président. - Le ministre ne peut pas formuler un avis sur chaque médicament mis sur le marché.

Vous ne pensez pas utile de revenir sur la séparation entre l'évaluation des risques et sa gestion ?

M. Jacques Barrot. - Il faut la conserver.

M. François Autain, président. - Je me demande si vous n'avez pas déjà été entendu à propos du binôme...

M. Jacques Barrot. - Parce que votre mission a d'excellentes idées !

En 1980, j'ai aidé Prescrire à voir le jour, car il me semblait nécessaire d'encourager l'émergence d'un pouvoir parallèle à même de contester la position des autorités. D'ailleurs, cette revue ne s'en est pas privée.

M. François Autain, président. - Et elle veut rester ce qu'elle est, sans intégrer la moindre structure, pour demeurer un contre-pouvoir.

M. Jacky Le Menn. - Si vous aviez été interrogé à propos de l'interdiction de l'usage du benfluorex dans les préparations magistrales alors que la substance restait licite dans les spécialités pharmaceutiques, qu'auriez-vous répondu ?

Le remboursement élevé de ce produit relève le comble de l'absurde. Qu'auriez-vous dit à ce propos si vous aviez pu le faire ?

M. Jacques Barrot. - Un petit rappel historique. J'ai été ministre de la santé de juillet 1979 à avril 1981, puis chargé du ministère du travail en mai 1995, mais en charge de l'ensemble des affaires sociales à partir de novembre de cette même année. A cette époque nous avons mis en place, à la suite de Simone Veil, une série de commissions qui ont inauguré une vraie politique de surveillance médicale.

En ce qui concerne votre question, si tel avait été le cas, j'aurais certainement été très attentif. En 1979 et en 1980, j'ai été formé par un ancien inspecteur général de la santé, qui me disait qu'un ministre de la santé devait faire très attention à toutes ces questions.

J'ai d'ailleurs fermé la maternité Baudelocque en dépit de nombreuses protestations, après le décès suspect d'un nouveau-né. En cas de doute, j'aurais donc probablement réagi immédiatement.

Avant de quitter le ministère, l'inspecteur général que j'ai évoqué m'avait dit qu'il faudrait revoir tout le système de la transfusion sanguine. Je suis heureux d'avoir échappé au scandale du sang contaminé, mais ce haut fonctionnaire avait déjà en tête la réforme de cette administration.

Certes, M. Didier Tabuteau a dit, dans sa lettre d'octobre 1995, qu'il subordonnait l'utilisation de ce produit à des conditions assez strictes, mais l'expérience a démontré qu'il n'avait pas toujours été entendu, d'où la nécessité d'un directeur administratif qui veille à ce que les décisions soient exécutées.

Sur le coût, dans la mesure où les commissions de transparence se réunissaient, j'avais le sentiment que le dispositif fonctionnait.

Lors du plan Juppé, j'ai taxé assez sévèrement l'industrie pharmaceutique et si j'avais pu réduire le remboursement du Mediator, je l'aurais fait. Mais c'était l'Agence du médicament qui, à l'époque, était responsable.

M. François Autain, président. - Je reviens sur le rapport de l'Igas qui fait état de la longue lettre de M. Didier Tabuteau à votre directeur de cabinet et qui parle de « pressions » auxquelles il aurait été soumis de la part des laboratoires Servier, qui lui reprochaient le sort réservé à l'Isoméride. Avez-vous entendu parler de ces menaces ? On parle même d'un déjeuner organisé par le secrétaire général du Conseil économique et social avec votre directeur de cabinet et M. Servier pour arrondir les angles.

M. Jacques Barrot. - J'ai posé la question à M. Philippe Bas et il m'a affirmé qu'il n'avait pas le souvenir d'un quelconque déjeuner. Tout ceci n'est pas remonté jusqu'à moi.

Encore une fois, si j'avais été alerté, j'aurais immédiatement réagi. En outre, nous avons soutenu Didier Tabuteau.

M. François Autain, président. - Rien ne dit, dans le rapport, que vous ne l'avez pas soutenu. Merci pour votre contribution. Nous espérons que notre rapport permettra d'engager cette réforme nécessaire.

M. Jacques Barrot. - Ne croyez-vous pas que l'Europe devrait davantage s'impliquer dans ce dossier ? Pour l'avenir, une alerte au niveau européen n'est-elle pas souhaitable ?

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Bien sûr !

M. François Autain, président. - On a tendance à se réfugier derrière l'Europe dès que des décisions impopulaires doivent être prises et que le pouvoir politique ne souhaite pas les assumer. On peut invoquer l'Europe quand il s'agit d'une procédure centralisée, mais pour ce qui concerne le Mediator, il s'agissait d'une procédure nationale et la France aurait pu prendre la décision d'un retrait du marché, comme l'a fait l'Espagne en 2003. L'Europe, c'est une excuse, mais il ne faut pas en abuser.

Je vous remercie, monsieur le ministre.

Audition de M. Pierre SCHIAVI, directeur de la division scientifique « Pharmacologie et gériatrie » des laboratoires Servier (jeudi 3 février 2011)

Réunie sous la présidence de M. François Autain, président, la mission commune d'information procède à l'audition de M. Pierre Schiavi, directeur de la division scientifique « Pharmacologie et gériatrie » des laboratoires Servier.

M. François Autain, président. - Nous vous remercions d'avoir répondu à notre invitation. Vous avez accepté que cette réunion soit publique : le confirmez-vous ?

M. Pierre Schiavi, directeur de la division scientifique « Pharmacologie et gériatrie » des laboratoires Servier. - Absolument.

M. François Autain, président. - Vous êtes bien, monsieur Schiavi, directeur de la division scientifique « Gériatrie » des laboratoires Servier et trésorier de la société française de pharmacovigilance et de thérapeutique.

M. Pierre Schiavi. - Je le confirme. Plus précisément, je suis directeur de la division scientifique « Pharmacologie et gériatrie » des laboratoires Servier, et trésorier de la société française de pharmacologie et de thérapeutique. La pharmacovigilance n'est que l'une des composantes de la pharmacologie.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Pouvez-vous nous rappeler les grandes étapes de votre carrière au sein des laboratoires Servier et nous dire si vous ne vous êtes jamais trouvé en situation de conflit d'intérêts ?

M. Pierre Schiavi. - Ingénieur biochimiste de formation, je suis sorti en décembre 1979 de l'Institut national des sciences appliquées (Insa) de Lyon. Après avoir fait mon service militaire à l'hôpital Sainte-Anne de Toulon, j'ai été recruté en 1979 par les laboratoires Servier, dans un laboratoire de pharmacologie cardio-vasculaire, pour y faire des recherches sur les inhibiteurs d'enzymes de conversion, utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle. Après deux ou trois ans, mon patron m'a conseillé de poursuivre ma formation jusqu'à un doctorat es-sciences. Je me suis donc inscrit en diplôme d'études appliquées (DEA) de pharmacologie générale à Paris V en 1982-1983 et, à la suggestion d'une de mes enseignantes, pharmacologue réputée, j'ai rejoint en 1984 l'association des anciens élèves du certificat de pharmacologie et de pharmacodynamie, société savante devenue un peu plus tard la société de pharmacologie expérimentale (je l'ai présidée de 1989 à 1992). Le 1er janvier 1997, les trois principales sociétés savantes françaises dans ce domaine se sont réunies en une seule société française de pharmacologie et de thérapeutique ; administrateur de l'une des trois anciennes, j'ai rejoint le conseil d'administration de la nouvelle société, où j'ai toujours été réélu. Ce regroupement a offert l'avantage d'améliorer la représentativité de la pharmacologie française dans les instances internationales, où celle-ci ne dispose généralement que d'un siège. Le président d'une des sociétés fondatrices m'a demandé d'être le trésorier de la nouvelle société, et j'ai accepté.

Les comptes, que je présente chaque année à l'assemblée générale, ont toujours été approuvés à l'unanimité.

J'ai mené en parallèle une carrière au sein des laboratoires Servier, que je n'ai jamais quittés. Au centre de recherche de Suresnes, j'ai contribué au développement d'un inhibiteur d'enzymes de conversion dont le nom de marque est Coversyl, mais aussi d'autres antihypertenseurs. En 1991, je suis passé de « la paillasse » au développement clinique et à la recherche thérapeutique, dans une division consacrée au développement d'antihypertenseurs : nous avons mis au point une version à libération prolongée du Fludex - les antihypertenseurs sont ma zone de compétence. Puis, au début des années 2000, j'ai rejoint Servier International, une structure de marketing, où je me suis occupé de Natrilix SR, nom de marque international du Fludex LP, dont la dénomination commune internationale est l'indapamide. Enfin, en 2006, j'ai quitté cette structure pour la direction scientifique France, dont le rôle est d'informer les médecins et pharmaciens hospitalo-universitaires ; on m'a chargé de la direction scientifique d'une division où ont été mis au point des inhibiteurs d'enzymes de conversion, comme le Protélos, le Coveram ou le Procoralan qui est un bradycardisant pur, doués de propriétés pharmacologiques particulières - ce sont les premiers de leur classe, avec une position particulière dans l'arsenal thérapeutique. Ces nouveaux médicaments qui sont issus de la recherche des laboratoires Servier sont de réelles innovations pharmacologiques. Mais je n'insiste pas, je crois que vous êtes médecin.

M. François Autain, président. - Je ne prescris plus.

M. Pierre Schiavi. - Je n'ai jamais été visiteur médical, mais ma fonction est d'informer les médecins et les pharmaciens. J'ajoute que j'ai appartenu entre 1988 et 2002 à une société américaine d'hypertension artérielle.

M. François Autain, président. - Nous avons bien compris que vous étiez spécialiste de l'hypertension, mais nous souhaitons que vous nous parliez de benfluorex. Dans le livre d'Irène Frachon, vous êtes cité à propos d'une lettre indiquant que « le Mediator se distingue radicalement des fenfluramines tant en termes de structure chimique et de voies métaboliques que de profil d'efficacité et de tolérance ». Cela n'a rien à voir avec les documents parus depuis 1976. Pouvez-vous nous expliquer le contenu de cette lettre dans laquelle vous n'êtes pas nuancé du tout mais catégorique et maintenez-vous ce propos ?

M. Pierre Schiavi. - Je suis content de pouvoir m'expliquer. Je vais vous dire comment cela s'est passé. Je vous laisserai juge de mon implication. Ma fonction consiste à rencontrer les médecins, pharmaciens et pharmacologues hospitalo-universitaires. Vers la fin mars 2008, je visitais le service de pharmacologie du CHU de Brest ; après une longue conversation avec le chef de service concernant les nouveaux médicaments des laboratoires Servier, je suis passé voir une de ses collègues, membre du centre régional de pharmacovigilance et membre de la société savante, à qui j'ai présenté le Procoralan dans le détail. A l'issue de cet entretien, ce membre de la société de pharmacologie m'a posé une question très précise : « Y a-t-il des similitudes chimiques entre le Mediator et les fenfluramines, Isoméride et Pondéral ? » N'étant pas spécialiste du métabolisme ni de l'endocrinologie, j'ai fait part de cette question à notre service d'information médicale au siège des laboratoires Servier, qui m'a transmis une note, sous forme de fichier, que j'ai transmise à mon interlocutrice, et que je n'ai pas signée moi-même. La réponse portait sur la similitude chimique puisque c'était la question initiale. Ma contribution a été de transmettre une information qui avait été, je suppose, donnée en interne par les chimistes compétents.

M. François Autain, président. - Vous n'assumez donc pas la responsabilité de cette lettre ?

M. Pierre Schiavi. - Je n'assume pas la teneur de celle-ci dans la mesure où je ne l'ai pas rédigée.

M. François Autain, président. - Qui est responsable ? Qui faut-il interroger ? Il nous faudrait savoir sur quel fondement cette personne propageait une telle thèse.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Quand l'Isoméride et le Ponderal ont été retirés du marché, la société savante dont vous êtes membre s'est-elle interrogée sur les similitudes éventuelles entre ces médicaments et le Mediator ?

M. Pierre Schiavi. - Je rappelle qu'il ne s'agit pas d'une société de pharmacovigilance, mais de pharmacologie. Son rôle n'est pas de porter un jugement sur des décisions administratives.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Quel est le processus décisionnel au sein du groupe Servier sur la conduite, la validation et l'exploitation des travaux de recherche ? Quelles ont en particulier été les grandes étapes entre les recherches menées sur le Mediator et son autorisation de mise sur le marché en 1976 ?

M. Pierre Schiavi. - Entré chez Servier en 1979, j'ignore comment les recherches s'étaient déroulées auparavant. Par ailleurs, je ne me suis jamais occupé de métabolisme ou d'endocrinologie, domaines dont relève le Mediator. Je n'avais aucune compétence réglementaire et je n'ai jamais monté aucun dossier, excepté celui de la pharmacologie du Coversyl en 1981 - j'en suis fier, ainsi que d'avoir signé en 1984 le premier papier sur ce médicament.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Vos équipes scientifiques n'ont elles jamais douté de l'efficacité ou de la sécurité du Mediator ? Avaient-elles connaissance des études internationales mettant en cause la consommation d'anorexigènes, et des deux lettres des médecins de la sécurité sociale soulignant les inconvénients de l'Isoméride ?

M. Pierre Schiavi. - Je manque de compétences sur la question.

M. François Autain, rapporteur. - Vous n'êtes, en somme, qu'un « transmetteur ». Mais qui, chez Servier, était chargé du suivi pharmacologique du benfluorex et donc responsable de cette note ? Vous n'ignorez pas que son segment-clé, d'après la liste établie par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) en 1950, désigne cette molécule comme un anorexigène, c'est indéniable.

M. Pierre Schiavi. - Je n'ai pas à porter de jugement sur ce point.

M. François Autain, président. - Cela s'impose à tous. C'est un dérivé amphétaminique. Comment a-t-on pu dire que cette molécule n'avait rien à voir avec d'autres de la même famille ? Nous attacherions beaucoup de prix à l'original de la lettre et souhaiterions connaître son auteur.

M. Pierre Schiavi. - Vous en avez lu un extrait, j'en ai vu d'autres dans la presse. Les laboratoires Servier vous la feront parvenir. La directrice de l'information médicale était alors le docteur Antoinette Chanu, qui a dû se renseigner auprès des gens compétents parmi nos 22 000 collaborateurs.

M. François Autain, président. - Est-elle pharmacologue ?

M. Pierre Schiavi. - Elle est médecin. Aujourd'hui à la retraite, elle travaillait chez Servier depuis une trentaine d'années.

M. François Autain, président. - Elle a écrit cette lettre sans le recours d'un pharmacologue ? Nous devrions l'auditionner et vous nous laisserez ses coordonnées. Mais avançons, comme me le suggère madame le rapporteur.

M. Pierre Schiavi. - La propriété anorexigène du Mediator, à laquelle vous avez fait référence, monsieur le président, n'a jamais été donnée à ma connaissance comme indication thérapeutique.

M. François Autain, président. - Les médecins prescripteurs lui ont prêté beaucoup sur ce point, à tort ou à raison. Ils l'ont prescrit souvent en lieu et place de l'Isoméride. Vos visiteurs médicaux ne les ont-ils jamais avertis des dangers de cet usage ? Avez-vous informé les médecins en les mettant en garde ?

M. Pierre Schiavi. - Ils l'ont prescrit dans l'« intimité du cabinet », mais il n'y a pas d'indication légale.

M. François Autain, président. - Si vous avez des documents de ce type, ils nous intéressent.

M. Pierre Schiavi. - L'industrie pharmaceutique, vous le savez, est très réglementée. Je suis certain que les laboratoires Servier faisaient la promotion du Mediator dans son indication, en tant qu'adjuvant du traitement du diabète.

M. François Autain, président. - Ce n'était pas le cas dans les années 1980, il était recommandé comme adjuvant du régime dans les hypertriglycémies, le « diabète » ne figurait pas.

M. Pierre Schiavi. - Je ne suis pas compétent pour vous répondre sur ce point.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Tout médicament a des indications dans le Vidal qui est consulté par les médecins et les pharmaciens. Comment cela était présenté ? Avez-vous modifié les informations figurant dans le Vidal ?

M. Pierre Schiavi. - Encore une fois, je n'ai pas de compétences réglementaires. On trouve dans le Vidal la monographie acceptée par les autorités de tutelle. Les médecins avaient accès à une information validée par les autorités règlementaires.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Les laboratoires Servier n'ont pas présenté le Mediator comme anorexigène, mais des médecins l'auraient prescrit comme tel ?

M. Pierre Schiavi. - Je n'ai pas dit cela.

M. François Autain, président. - Mais nous sommes bien forcés de constater, comme le disait avant-hier le professeur Allemand, qui est une autorité incontestée, qu'un tiers des prescriptions s'effectuait hors AMM. Pourquoi ? Quelle est la part de responsabilité des laboratoires Servier ?

M. Pierre Schiavi. - Je ne suis pas compétent pour en juger.

M. François Autain, président. - Vous le serez un peu plus en sortant de cette salle ! Il nous faudra bien comprendre pourquoi les médecins ont prescrit le Mediator comme un anorexigène et quelle est la responsabilité des laboratoires Servier.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Un récent rapport de l'Igas met en cause une stratégie de positionnement du Mediator, menée dès l'origine par les laboratoires Servier, en décalage avec sa réalité pharmacologique ? Répondez-vous que le Mediator a été prescrit en dehors de son indication thérapeutique ?

M. Pierre Schiavi. - Jamais, de la première AMM jusqu'à la dernière, le Mediator n'a été indiqué comme anorexigène par les laboratoires Servier.

M. François Autain, président. - Jamais non plus l'hypertension artérielle pulmonaire ni les valvulopathies cardiaques graves n'ont été désignées comme d'éventuels effets indésirables de 1979 à 2009 ! C'est extraordinaire ! Alors que c'est la raison pour laquelle il a été finalement retiré.

M. Pierre Schiavi. - Encore une fois, la notice du Vidal n'est que la copie de la monographie acceptée par les autorités de tutelle.

M. François Autain, président. - Je ne vous mets pas en cause. Je fais juste état d'une « étrangeté ». La réglementation est, en effet, du ressort de la commission d'AMM et de l'Afssaps, mais le laboratoire peut ne pas inclure un médicament dans le Vidal.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - A combien les laboratoires Servier estiment-ils le nombre de victimes du Mediator ? Les estimations actuelles oscillent entre cinq cents et deux mille victimes.

M. Pierre Schiavi. - Un médicament n'est pas là pour faire des victimes, ces dernières étant de toute manière toujours trop nombreuses. En tant que citoyen et pharmacologue, je suis choqué qu'un médicament fasse des victimes, et impatient de connaître les responsabilités de chacun. Je souhaite ardemment que le groupe Servier assume celles qui lui seront imputées et je ne doute pas qu'il le fera comme d'autres laboratoires français ou internationaux l'ont fait en des cas semblables.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Quelles dispositions prenez-vous pour les patients qui ont consommé du Mediator dans le passé ?

M. Pierre Schiavi. - Je ne suis pas impliqué dans le suivi thérapeutique. Les autorités sanitaires, l'Afssaps, la société française de cardiologie, les ordres des médecins et des pharmaciens ont formulé des recommandations et les autorités sanitaires ont pris des décisions. J'espère que le suivi sera efficace, car même ceux qui n'ont subi que des effets collatéraux doivent avec leur famille être au coeur de notre attention.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Par précaution, comptez-vous retirer du marché d'autres médicaments, y compris des génériques ?

M. Pierre Schiavi. - Dans le domaine de l'hypertension et des maladies cardio-vasculaires, pas à ma connaissance. Les autorités sanitaires françaises, européennes et internationales sont là pour effectuer cette surveillance. N'oublions pas les bienfaits des médicaments, qui permettent aujourd'hui de soigner certaines maladies cardio-vasculaires dont on pouvait décéder il y a vingt ans.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Y a-t-il sur le marché des génériques composés de la même molécule que le Mediator ?

M. Pierre Schiavi. - Il n'y en a pas à ma connaissance !

M. François Autain, président. - Non, en effet. Mais rappelons que l'autorisation de mise sur le marché des génériques est intervenue un mois avant le retrait du benfluorex, ce qui témoigne de la cohérence de la gestion de l'Afssaps !

Que pensez-vous du Vastarel ? Certes, c'est un vasodilatateur et non un antihypertenseur. Le journal Prescrire, il y a un an, estimait que sa balance bénéfices-risques était défavorable et qu'il devait être retiré du marché. Je ne sais s'il figure sur la fameuse liste des soixante-dix-sept médicaments sous surveillance, où l'on trouve tout et n'importe quoi... Et je prends la responsabilité de ce que je dis.

M. Pierre Schiavi. - Le Vastarel n'entre pas dans mon champ de compétence.

M. François Autain, président. - Encore. Mais la prochaine fois, nous saurons à qui nous adresser en cas de problème avec le Coversyl...

M. Pierre Schiavi. - Pour celui-là, en effet, j'en suis le découvreur et maintenant l'utilisateur.

M. Jacky Le Menn. - En tant que directeur d'une division scientifique chez Servier, vous êtes chargé d'informer les pharmacologues hospitalo-universitaires, gens doués d'une grande curiosité. Lorsqu'une collaboratrice du CHU de Brest vous a interrogé sur les similitudes entre l'Isoméride et le Mediator, ne vous êtes-vous pas demandé sur quoi elle fondait ses doutes ? N'avez-vous fait que transmettre cette question à vos services, simple « petit télégraphiste » ? Quant à la note produite par ceux-ci, n'avez-vous pas voulu connaître les raisons d'une position aussi radicale, contraire à l'avis des plus hautes sommités médicales ? Vous deviez sans doute vous attendre à ce que l'on vous interroge de nouveau à ce sujet.

Je ne puis croire que la société française de pharmacologie et de thérapeutique, dont vous êtes depuis longtemps trésorier, soit restée indifférente lorsque l'Isoméride a été interdit. La curiosité des chercheurs n'a-t-elle pas été piquée ? Je crains que votre patriotisme d'entreprise n'ait occulté à vos yeux des problèmes qui auraient dû vous interpeller en tant que citoyen.

M. Pierre Schiavi. - Je ne me souviens d'aucun commentaire au sein de la société savante lors du retrait du marché de l'Isoméride. La pharmacologie est une discipline transversale, chacun ayant son domaine de compétences ; je ne suis spécialiste que du domaine cardio-vasculaire, non de métabolisme ou d'endocrinologie.

Lors de ma visite à l'hôpital de la Cavale blanche de Brest, je l'ai dit, j'ai présenté dans le détail le Procoralan avec la responsable du centre régional de pharmacovigilance, et ce n'est qu'à l'issue de cet entretien qu'elle m'a interrogé sur les similitudes chimiques du Mediator et des fenfluramines. Je vous ferai parvenir la lettre que je lui ai adressée le 7 avril 2008 : les informations fournies étaient scientifiques et fondées sur des références bibliographiques.

Quant à mon patriotisme d'entreprise, je travaille chez Servier depuis trente-deux ans, et je suis fier des travaux auxquels j'ai contribué sur le traitement de l'hypertension. Il m'est insupportable que des médicaments puissent faire des victimes, et je suis sûr que lorsque les responsabilités de chacun seront élucidées, le groupe Servier saura assumer les siennes.

M. Philippe Darniche. - Pharmacien d'officine, j'ai eu fréquemment à délivrer du Mediator sur l'indication du Vidal, d'abord comme adjuvant du régime du diabétique, puis comme antidiabétique de premier rang. Je voudrais donc savoir si les études des laboratoires Servier ont été confirmées par d'autres travaux dans le monde et si d'autres laboratoires internationaux se sont penchés sur cette indication thérapeutique. Comment les études ont-elles été menées sur cette indication thérapeutique ?

M. Pierre Schiavi. - Ma spécialité est l'hypertension. Cela étant, en général, quand un laboratoire est propriétaire d'une molécule en termes d'utilisation commerciale, tous les scientifiques du monde peuvent obtenir des comprimés « en poudre » ou du principe actif afin de procéder à toutes les expériences qu'ils souhaitent.

M. Philippe Darniche. - Il serait intéressant d'obtenir le résultat des études.

M. François Autain, président. - Ces études existent, comme l'étude Regulate. Ce sont elles qui ont conduit à la suspension de l'autorisation de mise sur le marché en raison des effets secondaires. L'étude du professeur Garattini notamment a montré que les effets du Mediator n'étaient pas différents de ceux des médicaments de référence comme l'Isoméride ou le Ponderal. Tout cela était connu depuis 1999. L'Afssaps a pourtant hésité pendant dix ans...

M. Philippe Darniche. - Je ne parlais pas de l'étude finale sur les effets secondaires mais de l'étude qui a initialement caractérisé le Mediator en tant qu'adjuvant à un régime antidiabétique.

M. François Autain, président. - Ces informations figurent dans le rapport de l'Igas. La commission d'autorisation de mise sur le marché de 1987 a été très claire : elle ne reconnaît pas l'action du Mediator sur le diabète. Reportez-vous au rapport.

Autre point : quelles sont les modalités de financement de votre association et à quel niveau les subventions se situent-elles ? Le ministre a en effet critiqué le financement des sociétés savantes par l'industrie pharmaceutique.

M. Pierre Schiavi. - Les comptes de la société sont présentés à l'assemblée générale qui les vote ; ils sont publics et déposés auprès des services fiscaux - je puis vous les transmettre.

M. François Autain, président. - Nous vous en serions reconnaissants.

M. Pierre Schiavi. - Je ne dispose pas encore des comptes 2010, mais je ne doute pas qu'ils seront proches de ceux de 2009. Notre première recette est constituée des cotisations, soit 110 euros pour chacun de nos six cents à sept cents membres. Viennent ensuite les abonnements des deux journaux que nous publions, l'un en anglais, l'autre en français ; nous en assurons gratuitement le service à nos adhérents et ils sont distribués aux scientifiques et industriels. Cela représente entre 20 % et 25 % de nos ressources.

M. François Autain, président. - Qui finance les journaux ?

M. Pierre Schiavi. - Nous n'avons pas de publicité - la pharmacologie n'est pas un bon vecteur. Nous avons des lecteurs dans le monde entier. Nos recettes proviennent de notre éditeur anglo-néerlandais et des abonnements, notamment des bibliothèques.

M. François Autain, président. - Ne recevez-vous pas de subventions de l'industrie ?

M. Pierre Schiavi. - Le congrès annuel constitue une autre source de recettes. Nous l'organisons avec la société de physiologie, avec qui nous en partageons les pertes et profits dans la proportion de deux tiers pour nous et un tiers pour elle. Viennent enfin les subventions qui représentent 6 % de notre budget. Parmi nos partenaires, l'on trouve des gens qui font du diagnostic et des fournisseurs de matériel expérimental.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - La mission d'information sur le Vioxx avait noté l'omniprésence des laboratoires dans la formation médicale. Faut-il réformer ce système et comment restaurer la confiance ?

M. Pierre Schiavi. - Il faut la restaurer. C'est même urgent quand des personnes ne se font plus vacciner ou que des malades se détournent de médicaments qui sauvent des vies. Je ne puis qu'aller dans votre sens. Les analyses de votre mission peuvent y contribuer : l'on doit identifier les responsabilités et en tirer les conséquences.

M. François Autain, président. - Je vous remercie d'avoir répondu avec précision à nos questions, même si vous n'étiez pas le bon interlocuteur pour toutes.

Audition de M. François ROUSSELOT, président de la commission des relations médecin-industrie du Conseil national de l'Ordre des médecins (mardi 8 février 2011)

Réunie sous la présidence de M. Bernard Cazeau, vice-président, la mission commune d'information procède à l'audition de M. François Rousselot, président de la commission des relations médecin-industrie du Conseil national de l'Ordre des médecins (Cnom).

M. Bernard Cazeau, président. - Je remplace aujourd'hui le président François Autain, retenu par un engagement pris de longue date.

Je vous rappelle que nos échanges sont enregistrés et filmés et qu'ils seront consultables sur Internet et sur Public Sénat.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Dans notre mission commune d'information, Mme Marie-Christine Blandin remplacera désormais M. Jean Desessard, qui en démissionne pour pouvoir participer à la mission commune d'information relative à Pôle emploi, laquelle se réunit aux mêmes horaires.

M. Bernard Cazeau, président. - C'est avec plaisir que nous accueillons M. François Rousselot, président de la commission des relations médecins-industrie du Conseil national de l'Ordre des médecins.

M. François Rousselot, président de la commission des relations médecins-industrie du Cnom. - Le Conseil national de l'Ordre des médecins (Cnom) se préoccupe depuis longtemps des conflits d'intérêts et lorsqu'est survenue la « loi anti-cadeaux », nous avions depuis deux ans déjà mis en place un service chargé des relations entre médecins et industrie pharmaceutique. Cette loi a formalisé le travail de ce service. Il nous a été demandé de donner un avis sur les conventions liant les médecins à l'industrie du médicament et du matériel médical pris en charge par la sécurité sociale. Les articles L. 4113-6 et L. 4113-9 du code de la santé publique précisent les exceptions autorisées par lesquelles les industriels peuvent financer la recherche et les « hospitalités », fortement encadrées, pour permettre à des médecins de participer à des congrès ou à des journées de formation continue. Ces exceptions, seules, peuvent conduire à des conventions. Notre service, la commission des relations médecins-industrie, chargée d'appliquer la loi et ses règlements comprend douze élus de l'Ordre - six conseillers nationaux et six représentants des conseils départementaux et régionaux - un président élu par ses pairs, un conseiller juridique, M. Francesco Jornet - ici présent -, une directrice de service et cinq secrétaires.

Nous traitons chaque année 38 000 dossiers d'hospitalités et 2 000 dossiers d'études. Ces chiffres évoluent peu depuis ces dernières années. Ces dossiers peuvent concerner un seul médecin ou bien un groupe de médecins, jusqu'à plusieurs centaines de médecins ; ils concernent aussi les hospitaliers. Cela représente un travail important. Un dossier d'hospitalité peut ne concerner qu'un dîner servi à l'occasion d'une formation médicale, ou bien un congrès de spécialistes de cinq jours en Amérique du Nord. Ces dossiers sont donc d'importance inégale mais la grande majorité ne concerne que des hospitalités de moins d'une journée.

Les dossiers d'études sont beaucoup plus compliqués à gérer. Nous devons déterminer s'ils ne sont pas contraires aux dispositions déontologiques - niveau d'honoraires, confidentialité, respect des dispositions règlementaires. Par exemple, pour un médecin hospitalier, cette activité d'étude ne peut être qu'« accessoire », ce qui est aussi imprécis que difficile à gérer. Il y a là matière à simplification...

M. Bernard Cazeau, président. - Comment le Cnom a-t-il été mis au courant des dérives prescriptives du Mediator ? En a-t-il informé l'ensemble des professionnels de santé ? Comment a-t-il été informé du « signalement » des médecins déviants ?

Comment les médecins en général, les médecins condamnés en particulier, connaissaient-ils, officieusement ou officiellement, les effets pervers du Mediator ? Par qui en étaient-ils informés ?

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Avez-vous le souvenir de dossiers spécifiques dont a eu à traiter votre commission, concernant le Mediator, notamment d'études post-AMM ?

M. François Rousselot. - L'exploration de dix ans d'archives papier portant sur 38 000 dossiers annuels est une tâche telle que je fais des réserves sur la certitude de ce que je vais avancer. Nous avons cependant identifié trois études post-AMM, dont la fameuse étude dite du Professeur Moulin - la seule vraiment importante qui nous a été soumise pour avis puisque le Conseil de l'Ordre ne rend que des avis - en 2006. Il y a eu des prolongations en 2007 et 2009. En dix ans, nous n'avons donc eu que trois études sur le Mediator dont deux études observationnelles, de phase 4 - donc d'intérêt scientifique limité -, qui se contentent d'enregistrer le comportement des médecins - fréquence des prescriptions - et des patients - respect de ces prescriptions. Notre commission a demandé des précisions sur l'organisation de l'étude Moulin à la suite desquelles un avis favorable a été rendu quant à la possibilité dans un cadre déontologique de mettre en route cette étude. La délivrance d'un avis est la seule mission confiée à l'Ordre ; ce n'est pas nous qui autorisons une étude et nous ne prenons pas position sur le plan scientifique, uniquement sur l'aspect déontologique.

M. Bernard Cazeau, président. - Le Conseil de l'Ordre a tout de même prononcé quatre-vingt-quatre interdictions temporaires d'exercer depuis 2001 à l'encontre de praticiens qui prescrivaient du Mediator en dehors de ses indications.

M. François Rousselot. - Les plaintes relevaient non pas de la section disciplinaire mais de la section des assurances sociales (SAS). Les caisses d'assurance maladie déposent plainte à l'encontre du comportement d'un médecin devant la section des assurances sociales de la région où ce dernier exerce. La structure d'appel est au niveau national. La SAS a traité des plaintes de l'assurance maladie au sujet de médecins qui prescrivaient ce produit hors AMM et sans mentionner la référence NR (Non Remboursable). C'est le grief. Les caisses se plaignent de devoir prendre en charge des dépenses qu'elles n'avaient pas à assumer. La sanction peut n'être qu'un blâme ou un avertissement. En dix ans, le nom de Mediator apparaît dans moins de cent procédures devant la SAS. C'est pour la prescription hors AMM qu'une sanction a été rendue. Il n'existe pas de dossier où seul le Mediator est en cause. Il s'agit toujours de cas ou plusieurs médicaments ont été prescrits hors AMM et mis à la charge de la sécurité sociale. C'est dans ce cadre que la Cnam a établi ses griefs. En tout cas, à ce jour, la commission disciplinaire n'a enregistré aucune plainte pour mésusage du Mediator. Donc, ce n'est pas à partir du SAS ou de la section disciplinaire que les conseillers ordinaux peuvent savoir que le Mediator est un produit dangereux. Heureusement, leur curiosité est plus large. Depuis peu, comme tout médecin, ils savent qu'il est établi que ce produit avait une dangerosité.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Le Cnom n'a pas de pouvoir disciplinaire en matière de prescription hors AMM ?

M. François Rousselot. - Chaque médecin est libre de ses prescriptions. L'AMM détermine seulement la prise en charge et le remboursement.

M. Bernard Cazeau, président. - Vous n'intervenez que sur plainte de l'assurance maladie. Quand des médecins prescrivent un mélange toxique de Mediator, d'extraits thyroïdiens et d'antidépresseurs, vous n'avez pas le pouvoir de prononcer une sanction ?

M. François Rousselot. - Comment le Cnom aurait-il connaissance de ces prescriptions ? C'est la Cnam qui les connaît et, lorsqu'elle porte plainte, nous instruisons et nous prenons une décision.

M. Francisco Jornet, conseiller juridique de la commission médecins-industrie du Cnom. - Une prescription hors AMM n'est pas, en soi, interdite. Elle est même reconnue par la loi. La section disciplinaire - indépendamment du Mediator - a déjà eu à connaître de médecins qui prescrivaient hors ou sans AMM. Le Conseil d'Etat a annulé les sanctions prononcées du seul fait qu'un médecin prescrivait un médicament sans AMM. Il aurait fallu prouver en outre que ces prescriptions étaient dangereuses pour condamner un médecin.

M. Bernard Cazeau, président. - Vous ne vous prononciez donc que sur plainte de l'assurance maladie pour des remboursements indus, non sur le médicament lui-même ?

M. François Rousselot. - En justice, on répond au grief avancé. Nous ne pouvions réagir qu'au grief présenté par la Cnam.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - La prescription hors AMM est-elle spécifique au Mediator ou n'est-elle pas exceptionnelle ? Et depuis la publication de la liste des médicaments sous surveillance, avez-vous connaissance d'autres problématiques similaires au Mediator ?

M. François Rousselot. - Cette liste, très récente, fait l'objet d'une vigilance mais les autorités sanitaires n'ont pas encore décidé de retirer ces produits de la vente. Dans un délai aussi court, l'assurance maladie n'a pas pu faire d'observations.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - L'affaire du Mediator est-elle de nature à faire évoluer les conditions de travail de votre commission ou à réaffirmer certaines règles déontologiques ? Le Conseil de l'Ordre doit-il se doter de moyens d'information et de contrôle sur la réalisation des études faites par les médecins en relation avec les laboratoires ?

M. François Rousselot. - Nous souhaitons des évolutions, mais d'ordre règlementaire et législatif. Actuellement, pour une étude ou une hospitalité monodépartementale, la déclaration et l'avis sont requis au niveau du conseil départemental de l'Ordre. Sinon, il est requis au niveau du Conseil national qui informe très régulièrement de ses avis. La mission de l'Ordre s'arrête là. Le médecin qui a signé une convention doit l'envoyer à son conseil départemental, lequel doit vérifier si cette étude a fait l'objet d'un avis favorable ou défavorable. Mais aucune disposition actuelle n'organise la centralisation des informations. C'est une grave lacune. Je l'ai déjà évoqué lors des travaux de la commission d'enquête du Sénat sur la grippe A (H1N1). Le président de l'Ordre s'est entretenu également avec le sénateur Alain Milon, rapporteur de la proposition de loi réformant certaines dispositions de la loi Hôpital, patients, santé et territoires (HPST), de la nécessité d'une réorganisation de la collecte des données. Depuis deux ans, nous mettons sur pied un nouveau programme informatique afin de les centraliser ; il entrera dans sa phase pilote avec les industriels en mars. Désormais, nous pourrons ainsi savoir qui fait quoi et quand il le fait. Car, actuellement, on nous sollicite pour donner un avis mais rien n'oblige une entreprise à nous dire si elle a donné suite à son projet d'étude. Nous sommes seulement avertis de la fin de l'étude. Nous ne recevons pas systématiquement les résultats de ces études. Le système a donc ses limites ; l'efficacité exige de le modifier car, actuellement, les conseils national ou départementaux ne peuvent aller au bout de leur mission.

M. Jean-Jacques Mirassou. - C'est étrange. En dehors d'une surveillance, très réduite par les dispositions règlementaires, vous ne pouvez pas intervenir sérieusement lorsque se pose un grave problème de santé publique ! Et tous ceux que nous auditionnons nous disent la même chose ! Il y avait pourtant eu un précédent très semblable, avec l'Isoméride. Vous nous dites que l'Ordre des médecins ne peut intervenir qu'en cas de distorsion de prescription ou de remboursement indu, révélés par l'assurance maladie. Si l'Ordre des médecins ne peut intervenir - et même énergiquement -, qui le fera ?

M. François Rousselot. - Nous sommes les premiers à regretter que notre mission ait été bornée de cette façon. Mais vous nous prêtez des connaissances et des possibilités d'intervention que nous n'avons pas. Nous ne sommes pas des experts scientifiques du médicament ; contrairement à l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) ou la Haute Autorité de santé (HAS) qui, elles, ont de tels experts et des pouvoirs de décision en ce domaine. Et ces organismes, on ne les a pas beaucoup entendus...

L'Ordre ne vivant que de la cotisation de ses membres, il ne peut assumer toutes les responsabilités et notamment pas une responsabilité en pharmacovigilance. Il n'est pas et ne sera jamais compétent en cette matière. Son domaine, c'est la déontologie et les conflits d'intérêts.

M. Jean-Jacques Mirassou. - Mais il y a eu au moins un praticien en France, cette pneumologue de Brest, qui a eu plus d'acuité de jugement que l'Ordre. Son conseil départemental aurait dû accorder davantage d'attention à ce qu'elle s'est échinée à dire pendant des années.

M. Gilbert Barbier. - En matière d'hospitalité, quel rapport la « loi anti-cadeaux » établit-elle entre la partie festive et la partie travail d'une formation ou d'un congrès ? A partir de quand jugez-vous qu'il y a dérive ? Quelles recommandations et quelles sanctions l'Ordre a-t-il prononcées ? Sur 38 000 dossiers annuels, il a eu matière à le faire. Et qu'en est-il des produits de santé ?

J'en viens au problème des rémunérations des médecins, notamment hospitaliers. Pouvez-vous contrôler efficacement ces rémunérations, quelquefois versées à des associations de promotion à l'intérieur des hôpitaux ? A une certaine époque, chaque professeur avait son association de promotion de son activité dans tel ou tel service.

Alors que certains ont demandé la suppression du Conseil de l'Ordre, souhaitez-vous au contraire que la loi élargisse vos responsabilités ? Le problème vient du fait que, actuellement, ni la loi ni le règlement ne vous permettent de remplir assez sévèrement la fonction de gendarme de la profession.

M. François Rousselot. - Les comptes rendus de réunion des années antérieures à 1993, avant la mise en place de notre commission, montrent que, depuis, nous avons fait d'énormes progrès. Les « congrès cocotiers » où l'on emmenait papa, maman et les enfants, cela n'existe plus ! La Direction générale de la concurrence, de la consommation et de la répression des fraudes (DGCCRF) est chargée de le vérifier. L'Ordre irait bien volontiers à l'étranger, par exemple, vérifier si les congressistes y travaillent réellement. Mais cela ne relève pas de ses missions. C'est la DGCCRF qui en est chargée. Les congrès fantaisistes, cela n'existe plus ! Et s'il arrive qu'on nous soumette le projet d'un congrès où la partie scientifique apparaît marginale, nous demandons que la participation aux frais des médecins soit substantielle, sinon nous donnons un avis défavorable. Les dossiers qui nous sont soumis ne prévoient plus d'accompagnants, plus de cadeaux.... La DGCCRF n'a pas prononcé beaucoup de sanctions. C'est à elle qu'il faut demander pourquoi.

La majorité des associations de promotion ont été créées dans un souci de transparence et la majeure partie ne fait l'objet d'aucun grief, leur budget étant très réduit et transparent. Mais il y a d'authentiques scandales, des associations majeures qui brassent énormément d'argent. La bonne solution, c'est d'instituer des contrats tripartites : un établissement hospitalier détache un praticien pour un travail et l'argent arrive dans un centre d'investigation clinique (Cic). Ainsi la transparence est complètement assurée.

Une autre solution au problème des études et de leurs honoraires, éventuellement très importants, c'est la publication des rémunérations perçues. Si on nous en donne la mission et si on impose aux industriels de nous livrer leurs résultats, nous sommes prêts à remplir cette tâche. Cela ne gênera que ceux qui auraient des honoraires qu'ils ne pourraient justifier.

Certains contrats connaissent une dérive inflationniste telle que les laboratoires eux-mêmes ne parviennent plus à faire face à la demande de certains établissements hospitaliers. On ne sait pas comment sont gérés les honoraires encaissés. On nous objecte qu'en interdisant ces honoraires, on empêcherait la France de participer à la recherche internationale. Ce n'est pas tout à fait vrai : les honoraires ne sont pas les mêmes en France qu'en République tchèque ou en Inde. Dans une étude internationale, les honoraires sont adaptés à chaque pays. Lorsqu'on a connaissance d'honoraires dont on demande la justification en raison de leur caractère excessif, on ne nous apporte pas de réponse convaincante. Il nous arrive régulièrement de donner un avis défavorable. Récemment un laboratoire français est passé outre ; nous n'avons pas de pouvoir de sanction en ce domaine.

Mme Virginie Klès. - J'ai cru comprendre que vous regrettiez que la mission de contrôle du Cnom se limite à la déontologie des études et n'aille pas au-delà, jusqu'à l'utilisation, le contrôle et la diffusion, voire la publication, de leurs résultats. Pourquoi n'avons-nous jamais entendu de sa part aucune revendication en ce sens ?

M. François Rousselot. - Je suis en responsabilité depuis deux ans et c'est la troisième fois que je viens le dire au Sénat. Nous faisons plus que vérifier le respect des principes déontologiques puisque nous vérifions la conformité avec la charge de travail qui est avancée. Dans le cadre des études non interventionnelles, nous avons un élu, compétent sur les questions statistiques qui, à diverses reprises, a mis au jour des anomalies d'organisation d'études qui ont ensuite été modifiées. Nous voudrions avoir les moyens de disposer d'un épidémiologiste, d'un informaticien. Pour cela, nous n'avons les moyens ni de l'Etat, ni des industriels, le service relations médecin-industrie ne fonctionne qu'avec les cotisations des médecins.

Je souhaite également préciser que les médecins hospitaliers ne sont pas les seuls concernés. Les médecins libéraux le sont aussi.

Les médecins hospitaliers sont tenus de demander à leur hiérarchie, hospitalière et universitaire, l'autorisation de consacrer « une partie accessoire » de leur activité à des études. En janvier, cette réglementation vient d'être complétée : ces études ne peuvent être menées qu'en dehors du temps de travail - ce qui est curieux lorsqu'il s'agit de s'occuper de malades... Or, lorsqu'un industriel veut justifier des honoraires importants - par exemple 1 000 euros pour une visite d'inclusion dans un protocole - et qu'il en arrive à comptabiliser plusieurs heures pour cette visite, la hiérarchie hospitalière est-elle d'accord pour considérer que cette activité est vraiment accessoire ?

Désormais, grâce à notre système informatique, on déterminera que certains médecins font beaucoup plus d'études que d'autres. Leur hiérarchie serait-elle encore d'accord avec ce projet d'activité ?

Mme Janine Rozier. - Vous avez dit que la liste des médicaments suspects est encore « en vigilance » et qu'on n'a pas encore eu le temps de prendre des décisions. Vous souhaitez que la collecte des informations s'améliore. Que pouvez-vous faire et que pouvons-nous faire pour que cela aille plus vite ?

M. François Rousselot. - En matière d'investissements intellectuels et financiers, nous avons été proactifs ; mais il nous a fallu un an et demi pour mettre en oeuvre ce programme informatique.

Ce qui relève du législateur, c'est de nous confier une autre mission : organiser l'autorisation de publication. L'organisation d'une mission plus efficace et plus utile nécessite une modification législative. Mais le système doit être le plus simple possible. Dans un pays voisin, existe un système informatique : les industriels doivent communiquer leur dossier au système, payer 100 euros pour chacun d'eux, et on règle par convention simplifiée toute hospitalité de moins de vingt-quatre heures. Une telle simplification nous permettrait de recentrer nos travaux sur les gros dossiers et sur les études.

M. Gilbert Barbier. - Que pense l'Ordre de la création envisagée de sociétés interprofessionnelles de maisons de santé ?

M. François Rousselot. - Nous en avons débattu. Face à la dramatique désertification médicale de certaines régions, l'Ordre est conscient qu'il faut imaginer toutes sortes d'innovations. C'est ainsi qu'il a autorisé la formule de l'associé salarié - ce qui aurait été inimaginable il y a quelques années - et les sites multiples.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Avez-vous des propositions concrètes pour que les laboratoires ne financent plus la formation médicale continue ? Comment valoriser, dans leur carrière, l'expertise des praticiens hospitaliers ? Que pensez-vous de la proposition qui figurait dans le rapport sénatorial de 2006 sur le médicament, établi à la suite de l'affaire du Vioxx, de « faire certifier les revues et les journaux pris en compte au titre de la formation médicale continue » ? L'Ordre peut-il s'en charger ? Et que pensez-vous des visiteurs médicaux ?

M. François Rousselot. - Nous n'avons pas en France une revue médicale qui ait un impact factor supérieur à un. Toutes celles qui arrivent au chiffre neuf, qui est un bon chiffre, sont en anglais. Le problème n'est pas celui de la langue. Je souhaite donc que toutes revues existant en France aient recours à un comité de lecture, sachant que l'on retrouve la problématique des experts. Ceux-ci, accaparés par l'Etat ou par les laboratoires, ne courent pas les rues.

Les efforts pour promouvoir une littérature médicale très pointue n'auront un impact que sur des spécialistes très pointus. Tous les médecins doivent avoir accès à une culture médicale de qualité.

Il faut aussi s'efforcer de clarifier les conflits d'intérêts et, par exemple, faire figurer en bas de page des revues que telle étude « est prise en charge par tel laboratoire », comme cela se fait déjà. Dans un congrès la personne qui intervient doit indiquer s'il reçoit des honoraires de la part d'industriels. On peut imaginer qu'on passe du déclaratif à l'obligatoire.

La charte sur les visiteurs médicaux a apporté d'incontestables progrès. Il faut obtenir que la rémunération d'un visiteur ne soit pas liée à la prescription. On peut plus facilement le vérifier pour sa rémunération de base. C'est plus difficile pour les primes. Imaginez qu'on remplace la visite médicale par je ne sais qui ? L'Etat ? Prenez l'exemple de la formation médicale continue (FMC). Depuis la loi Kouchner qui l'a rendue obligatoire, on n'a jamais réussi à la mettre en place. Cela fait plus d'une génération qui a trouvé d'autres moyens d'assurer sa formation continue. Dès lors, si les laboratoires n'assurent pas cette FMC, qui le fera ? Pour l'instant, l'Etat n'a pas montré qu'il était bien performant en ce domaine pour organiser la formation des médecins, des enseignants.

M. Bernard Cazeau, président. - Nous avons noté avec intérêt quelques-unes de vos propositions. Nous espérons que les missions de l'Ordre des médecins prendront de l'envergure.

M. François Rousselot. - L'Ordre prendra l'envergure qu'on lui permettra de prendre...

M. Bernard Cazeau, président. - Je vous remercie.

Audition de Mmes Isabelle ADENOT, présidente du Conseil national de l'Ordre des pharmaciens, et Françoise ROBINET, vice-présidente de la section B de l'Ordre des pharmaciens (mardi 8 février 2011)

M. Bernard Cazeau, président. - Bienvenue, madame la présidente. Comme vous le savez, nos échanges sont enregistrés et filmés, et seront diffusés sur Internet et sur Public Sénat.

Mme Isabelle Adenot, présidente du Conseil national de l'Ordre des pharmaciens. - A titre liminaire, je vous précise que, outre le contrôle de l'accès à la profession et de son indépendance, notre Ordre est investi d'une mission légale : contribuer à promouvoir la santé publique et la qualité des soins, notamment la sécurité des actes professionnels. C'est une mission de service public. L'Ordre n'est pas un syndicat professionnel et ne défend pas les intérêts économiques des professionnels. Il est organisé par métier, chacun relevant d'une section. Le dénominateur commun est le souci constant de la santé publique.

Les pharmaciens d'officine sont à la fois proches et disponibles. Tous sont informatisés. Quelles informations le pharmacien peut-il recevoir des autorités, quelles informations peut-il faire remonter ? Comment s'appuyer sur l'informatique ? Face à une population suspicieuse et inquiète, le pharmacien joue également un rôle pédagogique. Le caducée pharmaceutique - un serpent enroulé autour d'une coupe - symbolise l'équilibre entre bénéfices et risques, inhérent à tout médicament. C'est pourquoi celui-ci est à la fois désiré et condamné - et pourquoi il n'a pas sa place dans un supermarché ! La question est celle de la juste utilisation du médicament et des progrès souhaitables en termes de pharmacovigilance.

M. Bernard Cazeau, président. - Le Conseil national de l'Ordre était-il au courant de fraudes, d'utilisations nocives du Mediator par certains médecins ? Des pharmaciens ont-ils été sanctionnés dans cette affaire ?

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Auditionné par la mission d'information du Sénat en 2006, le président du Conseil national de l'Ordre avait évoqué une « protocolisation » de la procédure de signalement systématique des accidents médicamenteux, avec des logiciels améliorant le suivi et la traçabilité des médicaments. Avez-vous constaté des progrès dans ce domaine ?

Mme Isabelle Adenot. - Le pharmacien n'a pas à faire une contre-expertise de la décision des agences sanitaires, qui donnent l'autorisation de mise sur le marché, ou de celle du prescripteur, qui a la totale responsabilité du diagnostic et de la mise en oeuvre de la thérapeutique. Le médecin peut choisir de prescrire un médicament hors AMM. Le pharmacien n'a pas accès au dossier médical ; sa responsabilité est d'étudier les contre-indications potentielles. Grâce au dossier pharmaceutique dont 82 % des pharmacies sont désormais équipées, le pharmacien a connaissance de tous les médicaments dispensés au patient. En cas de problème, il appelle le prescripteur.

A ma connaissance, aucun pharmacien n'a été sanctionné pour des délivrances hors AMM. À chacun sa responsabilité. Celle du pharmacien est réelle et reconnue par les tribunaux : il est le dernier rempart avant le patient.

M. Bernard Cazeau, président. - Qu'en est-il de la vente de médicaments sans prescription ? Avez-vous connaissance de déviances qu'il aurait fallu sanctionner ?

Mme Isabelle Adenot. - Vous me demandez si des pharmaciens auraient dispensé du Mediator hors prescription ? À ma connaissance, il n'y a pas eu de chambre de discipline sur cette question. Plus généralement, les pharmaciens peuvent parfois dispenser un médicament pour « dépanner » un patient, mais sont très vigilants. A fortiori avec un médicament comme le Mediator !

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Il y a eu de nombreuses alertes de pharmaciens sur le benfluorex. Comment expliquez-vous qu'elles n'aient pas été prises en compte ? Lors de l'interdiction du benfluorex dans les préparations magistrales en octobre 1995, avez-vous constaté un transfert de prescriptions vers les spécialités pharmaceutiques et, si oui, quelles conséquences en avez-vous tiré ?

Mme Isabelle Adenot. - En 1980, le « décret Talon » interdit au pharmacien d'inclure certaines substances dans les préparations officinales. Le décret de 1982 lui interdit d'inclure dans une même préparation des molécules de quatre groupes : les diurétiques, les psychotropes, les anorexigènes, dont le benfluorex, et les extraits thyroïdiens. En 1995, un arrêté interdit le groupe 3, composé des anorexigènes. Entre 1982 et 1995, il était donc possible de contourner le décret en préparant plusieurs gélules. Après 1995, si le groupe 3 était interdit, la spécialité Mediator demeurait sur le marché... Situation ubuesque, dénoncée par l'Ordre et les inspecteurs de santé publique, présents dans nos conseils régionaux.

M. Gilbert Barbier. - Dans le cas où la personne qui se fait dispenser un anorexigène n'est manifestement pas en surpoids, le pharmacien peut-il refuser le médicament prescrit ? On sait que, pour accélérer le processus anorexigène, certaines personnes faisaient remplir des ordonnances par des prête-noms...

Le Mediator a rarement été utilisé seul. En cas de prescription multiple, n'est-ce pas au pharmacien de signaler d'éventuels doubles emplois ?

Enfin, la presse s'est fait l'écho des pratiques de sociétés qui obtiennent des pharmacies les fichiers de prescriptions par zones géographiques, pour mieux cibler les actions commerciales auprès des médecins...

Mme Isabelle Adenot. - Un pharmacien d'officine doit faire un certain nombre de contrôles. Le cas d'une personne qui ne paraît pas en surcharge Pondérale est difficile. Le médecin, tenu par l'article 39 de son code de déontologie, agit en toute responsabilité ; s'il prescrit un médicament hors AMM, c'est en connaissance de cause, parce qu'il en attend un bénéfice qu'ignore le pharmacien. Ce dernier ne contrôle que les contre-indications entre formules chimiques. Il doit poser des questions au patient mais, je le répète, il n'a pas à faire de contre-expertise. Il peut refuser de dispenser un médicament, mais doit alors prévenir le prescripteur.

M. Gilbert Barbier. - Cela peut arriver en matière de prescription pédiatrique, mais aussi pour des médicaments comme le Mediator ?

Mme Isabelle Adenot. - Pour tous les médicaments ! Je ne fuis aucune responsabilité, mais celles de chacun doivent être clairement définies.

L'utilité des bases de données ne fait pas de doute. La question est celle de leur utilisation et de la collecte des données. La position constante de l'Ordre est que les bases de données ne doivent jamais servir à exercer la moindre pression sur le prescripteur, le pharmacien dispensateur ou le patient. Toutes sont « anonymisées » et doivent être utilisées dans le respect des règles de l'éthique. Celle qui sert à établir le prix du médicament ne relève pas de l'Ordre.

Il est inadmissible que des visiteurs médicaux se renseignent sur les ventes de tel ou tel médicament pour ensuite faire pression sur les prescripteurs. L'indépendance des professionnels de santé doit être pleine et entière.

M. Gilbert Barbier. - Les laboratoires ne font-ils pas pression sur les pharmaciens en proposant des ristournes, notamment pour promouvoir les génériques ? Comment contrôler et assainir ces pratiques ?

Mme Isabelle Adenot. - Les questions économiques ne relèvent pas de l'Ordre mais des syndicats et de l'Etat. Les pharmaciens, d'officine et hospitaliers, assimilés à des prescripteurs, subissent en effet des pressions. C'est pourquoi il faut les protéger, au même titre que les prescripteurs et les patients.

On compte aujourd'hui douze millions de dossiers pharmaceutiques ; trente mille de plus chaque jour. Il n'est pas question d'utiliser ces données pour des raisons commerciales, mais pourquoi ne pas les utiliser positivement, sur requête de l'autorité de tutelle, sachant qu'elles sont immédiatement disponibles ? J'en ai fait la demande au ministre de la santé et demandé rendez-vous à l'Igas. Lors d'une pandémie grippale, par exemple, la décision du ministre gagnerait à être prise en fonction de données récentes. En outre, le dossier pharmaceutique du patient comporte tous les médicaments achetés, y compris hors prescription. Le dossier du patient est un « sanctuaire » : tout y est crypté, personne n'y a accès. Un décret pourrait toutefois prévoir son utilisation, sur demande des autorités, par exemple dans les plans de gestion des risques.

Mme Janine Rozier. - Si je comprends, vous souhaitez que l'on renforce le rôle du pharmacien dans la délivrance des médicaments ?

Mme Isabelle Adenot. - Le pharmacien, spécialiste du médicament, est un acteur incontournable du système de santé. Des pistes d'amélioration existent, pour faire de lui à la fois un diffuseur et un capteur d'informations en matière de santé publique.

Notre système d'alerte « descendante » permet de toucher la totalité des pharmacies en moins d'un quart d'heure. Hier soir, l'Agence française de sécurité sanitaire et des produits de santé (Afssaps) a demandé le retrait d'un lot ; en appuyant sur un bouton, je bloque tous les postes informatiques de toutes les pharmacies. Pour les débloquer, celles-ci doivent confirmer avoir pris en compte le message. Toutes avaient découvert le message au plus tard à 8 heures ce matin.

M. Alain Vasselle. - Cette audition est riche d'enseignements. Le patient peut demander que certaines informations soient exclues de son dossier médical personnalisé. En est-il de même pour le dossier pharmaceutique ? Le patient est-il informé de son existence ?

S'agissant de traçabilité, avez-vous fait remonter des informations collectées auprès des patients concernant le Mediator ? Si oui, quand et comment ?

Les pharmacies avaient-elles engagé des négociations commerciales avec les laboratoires pour obtenir des marges supérieures sur le Mediator, ce qui aurait incité les médecins à prescrire ce médicament ? Enfin, avez-vous relevé des problèmes d'iatrogénie liés à l'utilisation de ce médicament ?

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Les premiers retours sur la mise en place du dossier pharmaceutique indiquent-ils une meilleure prise en compte des effets indésirables des médicaments ? Avez-vous des propositions en la matière ?

La sortie d'AMM se fait sur un modèle-type pasteurien ; n'y a-t-il pas une inadéquation entre ce modèle et les pathologies chroniques pour lesquelles nombre de ces médicaments sont pris ? Le dossier médical ne permettrait-il pas de faire remonter plus facilement d'éventuels effets indésirables ?

Mme Isabelle Adenot. - Nos marges, nos remises sont fixées : il n'y a pas de négociation possible sur ce qui est remboursé par la sécurité sociale. Le cas des génériques est à part : une remise supplémentaire est consentie aux pharmaciens pour encourager la substitution, qui est à mettre à leur actif.

Ce n'est que depuis le décret de 1995 que les pharmaciens sont soumis à obligation de pharmacovigilance. En 2009, 66 % des déclarations étaient le fait de médecins spécialistes, 9 % de médecins généralistes, 15 % de pharmaciens. Il faut sans doute améliorer encore ce chiffre ; notre presse spécialisée y concourt. Notre ambition est d'être des capteurs d'information, d'où l'importance de l'outil informatique.

La pharmacovigilance porte sur les effets indésirables des médicaments, de la cosmétologie, des tatouages et sur un défaut qualité d'un médicament. Les fiches sont sur papier, la procédure compliquée. Nous allons prochainement ouvrir un portail sanitaire destiné aux pharmaciens, qui pourront télétransmettre les fiches. La carte professionnelle du pharmacien indiquera automatiquement l'adresse du centre régional de pharmacovigilance. L'engagement de l'Ordre est fort.

S'agissant de la traçabilité, le code des médicaments indiquera désormais le numéro de lot. Un médicament retiré du marché pourra l'être jusque de l'armoire à pharmacie de la population ! Récemment, un sirop contre la toux surdosé en pholcodine a ainsi fait l'objet d'un retrait immédiat. Désormais, le patient n'aura qu'à présenter sa carte Vitale dans n'importe quelle pharmacie pour savoir s'il est concerné ou non par un mauvais lot.

Merci au législateur d'avoir institué le dossier pharmaceutique, en même temps que le dossier médical personnalisé. Le patient est libre d'ouvrir ou non un tel dossier, et de le fermer. Il faut son accord exprès. Son coût, de 4 millions d'euros, est payé par la profession.

Chaque année, les médicaments causent 13 000 décès et 140 000 hospitalisations. C'est inacceptable, même si on ne peut éviter certains mésusages, pas plus que l'autolyse. Une nouvelle version du logiciel du dossier pharmaceutique, certifié par l'Ordre, facilitera toutefois la remontée des effets indésirables aux autorités de tutelle.

Les essais cliniques sont réalisés dans des conditions de sécurité draconiennes, presque trop ! Le suivi des cohortes est total, alors que, dans la pratique réelle des patients, il peut y avoir des dérapages... Le dossier pharmaceutique pourrait jouer un rôle utile dans les études post-AMM et dans les plans de gestion des risques.

M. Jacky Le Menn.- Le réseau de pharmaciens est informé immédiatement d'un problème concernant un médicament, mais quid des prescripteurs ? S'ils ne sont pas informés, ils continueront à prescrire le médicament incriminé ! Le problème se pose notamment dans les hôpitaux, où le praticien a directement accès aux réserves de médicaments.

Enfin, l'automédication est en constante progression, notamment via Internet. Comment, dans ce cadre, informer de la nocivité d'un médicament ?

Mme Isabelle Adenot. - Le dossier pharmaceutique n'est pas accessible aux médecins, qui n'ont pas développé d'outil semblable. Dès qu'un médicament est retiré du marché, les prescriptions sont arrêtées. Le problème du Mediator est qu'il n'a pas été retiré !

Les médicaments sont partout : dans les officines et les hôpitaux, mais aussi dans les écoles, les centres de soins, les centres mobiles, etc. Une convention prévoit l'information des pharmaciens par fax. Nous en sommes encore au stade expérimental.

L'automédication progresse, mais un médicament reste un médicament et figure dans le dossier pharmaceutique. La France interdit pour l'heure la vente de médication officinale sur Internet, à laquelle l'Ordre est fermement opposé.

M. Bernard Cazeau, président. - On vous comprend !

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Qu'en est-il de la prescription hors AMM et de l'activité des visiteurs médicaux ?

La législation européenne en matière de dosage - la question se pose notamment pour les médicaments pédiatriques - vous paraît-elle suffisante ? Quel contrôle pouvez-vous exercer en ce domaine ?

Enfin, que savez-vous du trafic de médicaments, sujet dont s'est récemment saisi le Sénat ? Ce phénomène, que l'on sait exister dans certains pays d'Afrique, sévit également aux portes de nos grandes villes. Comment entendez-vous lutter contre ?

Mme Isabelle Adenot. - Je me suis exprimée sur le trafic de médicaments, lorsque j'ai été entendue par la Mecss et je serai certainement amenée à en reparler lorsque je serai auditionnée par la mission commune d'information sur les toxicomanies à l'Assemblée nationale.

La question du dosage se pose dès aujourd'hui en pédiatrie et, demain, en gériatrie. Il faudra impérativement adapter les doses.

Les prescriptions hors AMM seront bientôt comprises dans le champ de la pharmacovigilance. C'est tout le sens de la directive récemment adoptée en codécision par le Conseil et le Parlement européens, et que la France devra transposer en 2012. Pour le contrôle, le pharmacien pourrait cocher une case « hors AMM » lors de la délivrance du médicament ; l'information serait centralisée par les caisses d'assurances maladie. L'informatique, utilisée à bon escient, permettrait de remédier à la situation actuelle où le seul moyen d'accéder à l'information est de relire l'ordonnance...

Mme Françoise Robinet. - La charte de la visite médicale a été signée fin 2004. Si l'Ordre des pharmaciens n'a pas été associé - à son grand regret - à la rédaction de ce texte, il a activement participé aux travaux de la Haute Autorité de santé (HAS) sur sa transposition en un référentiel de certification. Cette certification de qualification technique s'est déroulée en plusieurs étapes : tout d'abord, la certification de la visite médicale en ville ; ensuite, celle des prestataires auxquels recourent les sociétés pharmaceutiques ; enfin, par un avenant à la charte en juillet 2008, celle concernant la visite médicale à l'hôpital. Deux enquêtes que la HAS a menées en 2009 et publiées sur son site, dont l'une conjointement avec l'Ordre des pharmaciens, concluent à une dynamique d'installation d'un processus de qualité appliqué à la visite médicale. Nous aimerions savoir comment s'est inscrite cette dynamique dans le temps et quels sont les résultats de la certification. S'il y a des certificats arrêtés ou suspendus, notre mission est de rappeler les devoirs du pharmacien responsable sur la qualité de l'information et de la publicité. Le temps est venu de réfléchir à de nouvelles perspectives ; l'Ordre souhaite contribuer à l'amélioration de la visite médicale.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Existe-t-il également des problèmes de dosage pour les médicaments génériques, sujet auquel le ministre souhaite que nous étendions les travaux de cette mission ? En outre, la caisse d'assurance maladie ne pourrait-elle pas envoyer systématiquement une alerte au pharmacien lorsque des médicaments, tel le Subutex, sont prescrits dix fois dans une semaine ?

Mme Isabelle Adenot. - Les pharmaciens d'officine, acteurs incontournables du médicament, seront toujours à vos côtés pour réfléchir et travailler. Je me tiens à la disposition du président de la mission. Le dosage ne pose pas de problèmes particuliers pour les génériques, puisque ceux-ci sont parfaitement identique au princeps. Concernant le Subutex, il donne normalement lieu à un accord entre le prescripteur, le dispensateur et le patient ; ce dernier doit s'approvisionner dans une seule pharmacie. Malgré cela, on a observé des dérives inadmissibles ; effectivement, seule la caisse d'assurance maladie possède les données.

M. Bernard Cazeau, président. - Je vous remercie.

Audition de M. Jean-François MATTEI, président de la Croix Rouge, ancien ministre de la santé (2002-2004) (mardi 8 février 2011)

M. Bernard Cazeau, président. - La mission a le plaisir d'accueillir M. Jean-François Mattei, qui fut ministre de la santé, de la famille et des personnes handicapées de 2002 à 2004, un moment important de l'histoire du Mediator.

M. Jean-François Mattei, président de la Croix Rouge, ancien ministre de la santé - Je dois dire d'emblée que, durant mes fonctions au ministère, je n'ai jamais eu à connaître de la dangerosité éventuelle du Mediator, ni de près ni de loin, ni par écrit ni par oral.

La politique du médicament que j'ai conduite se fondait sur la poursuite du travail engagé par mes prédécesseurs en matière de référence au service médical rendu. Après que Mme Martine Aubry, qui avait défini ce concept, eut demandé la réévaluation de 4 490 produits, Mme Elisabeth Guigou et M. Bernard Kouchner tentèrent - l'entreprise fut difficile - de baisser le taux de remboursement de certains médicaments de 65 % à 35 %. Une première vague concerna 148 médicaments ; l'arrêté du 1er août 2000, annulé par le Conseil d'Etat pour vice de forme, fut remplacé par l'arrêté du 14 septembre 2000. Celui-ci ne mentionnait pas le Mediator. La deuxième vague, celle de septembre 2001, commença par la publication d'une liste de molécules dont le déremboursement était pressenti. Conformément à la règle, les laboratoires Servier, comme toutes les firmes, eurent le droit de faire valoir leurs observations. Et le Mediator ne figura pas dans l'arrêté du 30 décembre 2001. Enfin, le 24 décembre 2001, la direction de la sécurité sociale sollicita le déremboursement du Mediator ; cette note ne fut pas suivie d'effets.

Ce bref rappel historique montre la complexité et la longueur de toute procédure de déremboursement. Les avis de la commission de la transparence sont souvent contestés. C'est dire la fragilité juridique des avis rendus en 1999 ! De fait, cette commission, qui dispose de moyens et d'une structure administrative faibles pour une charge de travail lourde, s'en tient aux avis éventuellement contestables plutôt que de bloquer l'évaluation de nouveaux produits. En outre, les annulations en Conseil d'Etat ne sont pas rares.

Durant l'été 2002, alors que je venais de prendre la tête du ministère depuis deux ou trois mois, la Direction de la sécurité sociale renouvela sa demande de déremboursement du Mediator au motif que celui-ci avait coûté 30 millions d'euros en 2001. Cette demande avait, j'y insiste, un caractère strictement financier alors que la sécurité sociale accusait un déficit important - c'est un euphémisme. Il n'y avait aucune mention de la dangerosité du produit dans cette note non plus que d'avertissement ou de mise en garde à ce sujet par l'Afssaps ou la Direction générale de la santé (DGS). Aussi celle-ci ne remonta-t-elle pas jusqu'à moi.

Compte tenu des difficultés rencontrées par mes prédécesseurs, je décidai de dérembourser totalement les médicaments à service médical rendu (SMR) insuffisant avec un triple souci : un souci de progressivité - car étaient en cause les patients et leurs habitudes, les médecins et leurs prescriptions, les industries et l'emploi -, un souci de pédagogie et un souci d'égalité de traitement entre les médicaments de la même classe. La première vague de déremboursement, en 2003, concernait les médicaments à SMR insuffisant qui n'avaient pas leur place dans la stratégie thérapeutique, et ils n'étaient pas considérés dangereux. Leur AMM n'était pas en cause. A ce titre, quatre-vingt-deux médicaments figurèrent dans l'arrêté du 24 septembre 2003. La deuxième vague visait 218 médicaments à SMR insuffisant mais de prescription facultative et, donc, disponibles en automédication. Prévue pour 2004, la liste fut reprise dans l'arrêté du 17 janvier 2006 et effective en janvier 2008. La troisième vague comprenait tous les autres médicaments : une quarantaine de produits dont le Mediator. Elle était la plus difficile en ce que certains d'entre eux n'avaient aucune alternative thérapeutique. Initialement fixée à 2005, elle fut mise en oeuvre en janvier 2008.

Je ferai trois remarques.

La politique de déremboursement suscite toujours une contestation très vive. « La santé malade du déremboursement », « Le déremboursement des médicaments n'est ni le vrai problème ni une solution » pouvait-on lire à la une des journaux. Bref, nous évoluions en milieu hostile.

Ensuite, les trois vagues répondaient à un ordre logique : les produits les plus contestables, puis les produits disponibles en automédication, enfin les produits dépourvus de remplaçants. Ces critères étaient parfaitement objectifs, a reconnu l'Igas dans son rapport. Afin de prévenir une annulation en Conseil d'Etat pour motivation insuffisante de la commission de la transparence - revers qu'avait essuyé mon prédécesseur en décembre 2002, dont j'ai dû assumer les conséquences -, je demandai une nouvelle évaluation approfondie par la commission de la transparence de tous les médicaments. Les firmes pharmaceutiques eurent la possibilité de faire valoir leurs observations. Je tentai de rattraper l'annulation du Conseil d'Etat par une validation législative ; le Conseil constitutionnel censura la disposition, au motif qu'elle constituait un cavalier législatif, en juillet 2003.

De toute façon, envisager la question du Mediator sous l'angle du déremboursement n'est pas la bonne approche. Réduire le taux de remboursement n'a aucune influence sur la consommation, les complémentaires jouant sur le ticket modérateur, a noté l'Igas. Quant au déremboursement total, il ne vient pas à bout des habitudes de consommation, d'autant que le coût du produit n'est pas prohibitif. Or, en 2002, la boîte de trente comprimés de Mediator valait 5,66 euros. La stratégie par l'argent ne donne pas le bon signal. En fait, la seule question qui vaille selon moi est la suivante : pourquoi le Mediator n'a-t-il pas été retiré du marché ?

M. Bernard Cazeau, président. - C'est justement celle que nous vous posons !

M. Jean-François Mattei. - La loi de 1998 a transféré le pouvoir de police sanitaire à l'Afssaps. L'AMM de même que son retrait sont du ressort exclusif de cette agence indépendante, si ce n'est que les laboratoires peuvent décider eux-mêmes d'ôter un produit du marché par mesure de pharmacovigilance. Quant à l'Agence européenne du médicament, son pouvoir se limite aux autorisations centralisées. Durant les trois années où j'étais au ministère, l'Afssaps a retiré trente-sept produits sans que je n'aie jamais à en connaître ! Tout portait à croire que le mécanisme fonctionnait. Dans son excellent rapport de 2003, M. Adrien Gouteyron détaille le rôle de cette agence.

Deuxième fondement de ma politique du médicament : l'amélioration de la qualité du travail de la commission de transparence. Dans mon discours du 17 juillet 2003, entièrement reproduit sur le site « sante.gouv.fr », j'expliquais vouloir modifier la composition de cette commission - je l'ai fait par décret -, rendre les procédures plus claires - ce but fut atteint - et renforcer l'autonomie financière de l'agence. Par un accord signé en 2003 entre Les entreprises du médicament (Leem) et le Comité économique des produits de santé (Ceps), j'avais projeté la création d'études post-commercialisation. Leur but était d'évaluer les réelles conditions d'utilisation d'un produit. Forts d'une telle étude, nous aurions immédiatement repéré que l'utilisation du Mediator comme coupe-faim dépassait largement ses deux indications thérapeutiques relativement limitées. Pour finir, rappelons la charte de la visite médicale, dont on connaît le rôle.

M. Bernard Cazeau, président. - Monsieur Mattei, les parlementaires ne sont pas des procureurs. Soit, le déremboursement du Mediator n'aurait rien changé. Pour autant, vous saviez, en tant que médecin, que le Mediator était un amphétaminique.

M. Jean-François Mattei. - Dussé-je vous décevoir : généticien, je ne prescris pas. En tant que pédiatre, je n'ai jamais prescrit d'amphétaminiques. Je dois vous confesser avoir entendu parler du Mediator pour la première fois lorsque l'affaire est apparue. Il est plus facile pour un ministre de demander un retrait du marché, qui prend douze heures, plutôt que de batailler de longs mois pour le déremboursement des produits.

M. Bernard Cazeau, président. - Soit, mais vous n'ignoriez pas que le Mediator avait été interdit aux Etats-Unis ! Le problème n'a pas pu vous échapper, puisque vous avez cherché à améliorer le travail de la commission de la transparence.

M. Jean-François Mattei. - Quand la pharmacopée française compte quelque 40 000 médicaments, le ministre ne peut pas connaître toutes les molécules ! J'endosse ma responsabilité. C'est précisément la raison pour laquelle nous avons créé l'Afssaps, la commission de la transparence, le Ceps et avons désigné, au sein de chaque cabinet, un conseiller médicament. Le champ de ce ministère est vaste. Pour prendre une décision, encore faut-il être informé ! En tant que médecin, j'ai connu la suppression du bismuth et de la cérivastatine. On a retiré du marché le Vioxx, quatre ou cinq mois après mon départ. Je n'aurais sans doute pas été saisi.

M. Bernard Cazeau, président. - M. Jacques de Tournemire, conseiller technique au sein de votre cabinet, a récemment déclaré dans un entretien : « Je ne m'explique pas pourquoi on n'a rien fait. C'est indéniable : il y a bien eu une note (...) S'il y a une responsabilité, c'est la mienne puisque j'étais chargé de la politique du médicament. » Lui devait savoir !

M. Jean-François Mattei. - M. Jacques de Tournemire est un homme scrupuleux. Au téléphone, lorsque nous avons fait le point, il m'a répété qu'il aurait dû me transmettre cette note. C'est prendre une responsabilité qu'il ne doit pas porter : il ne m'a pas fait remonter cette note parce qu'elle était strictement financière.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Il est difficilement compréhensible que le benfluorex ait été supprimé des préparations magistrales et non des préparations pharmaceutiques, à la suite de la note de 1995 des unités de pharmacovigilance de l'agence.

M. Jean-François Mattei. - Sans expliquer ce phénomène, je dois rappeler que l'Afssaps compte des dizaines d'experts, le champ de connaissances étant très vaste. Dès qu'un sujet est porté à la connaissance du ministre, il y va de sa responsabilité de trancher. Mais encore faut-il qu'il soit informé. La loi de 1998 accorde à l'Agence française de sécurité sanitaire des aliments (Afssa) comme à l'Afssaps un pouvoir d'instruction des dossiers mais aussi de décision. Je veux bien endosser ma responsabilité puisque c'est le rôle du ministre. Pour autant, je n'ai jamais entendu parler d'une dangerosité quelconque de cette molécule. J'ajoute que j'avais pour directeur général de la santé jusqu'en 2003 un spécialiste de ces sujets ; il avait attiré l'attention sur l'Isoméride durant les années 1996-1997. La loi de 1998 l'ayant exonéré de cette responsabilité, nous n'avons jamais abordé ce dossier ensemble.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Vous avez nommé M. Jean Marimbert à la tête de l'Afssaps. Pour mieux prendre en compte la pharmacovigilance, certains considèrent indispensable une réforme de la gouvernance de cette agence avec l'installation d'une direction bicéphale. Qu'en pensez-vous ?

M. Jean-François Mattei. - Lorsque j'ai pris mes fonctions, le docteur Philippe Duneton dirigeait l'Afssaps. En 2002, l'inspection conjointe de l'Igas et de l'Inspection générale des finances (IGF), observant qu'il existait des problèmes préoccupants au sein de l'agence, a suggéré de confier sa gestion à un fonctionnaire. D'où le choix de M. Jean Marimbert, qui fut notamment directeur général de l'ANPE et président de l'Agence française du sang. Aujourd'hui, c'est le retour du pendule : le gestionnaire n'aurait pas été suffisamment sensible aux aspects médicaux ! Oui, je crois qu'il faut un binôme avec un partage clair des tâches...

M. Bernard Cazeau, président. - ...à condition d'une bonne coordination !

M. Gilbert Barbier. - Les laboratoires Servier ont-ils trompé l'agence ? L'architecture du système - une commission d'AMM, une commission de la transparence et un Ceps - n'entraîne-t-elle pas une déresponsabilisation, sans compter que les études sont fournies par les firmes ? La question du Mediator est réglée, mais quid de l'avenir ? Que faire lorsque les données sont manipulées ?

M. Jean-François Mattei. - L'AMM est délivrée après les essais de rigueur. Ceux-ci sont réalisés sur quelque milliers de personnes, une échelle réduite par rapport aux futurs consommateurs du produit. Le Mediator a été autorisé en 1976 ; il a fallu attendre 1998 pour qu'apparaissent les premiers signalements, et encore dans une seule spécialité : la cardiologie. Même si notre système de pharmacovigilance est de qualité, il faut donc développer les études post-commercialisation pour voir les effets des médicaments dans la durée.

M. Gilbert Barbier. - Qui paiera ces études ?

M. Jean-François Mattei. - Je n'ai jamais eu aucun conflit d'intérêts avec quelque laboratoire que ce soit. Jamais. Mon directeur de cabinet, qui avait travaillé pour le groupe Lilly, m'a prié de ne lui donner aucune délégation dans le domaine du médicament. Quant à M. de Tournemine, mon conseiller technique, il n'avait jamais, de près ou de loin, eu affaire aux laboratoires avant d'entrer à mon cabinet : il a travaillé dans le conseil aux banques, à EDF et à l'industrie automobile. Toutefois, il est vrai que des pressions s'exercent sans arrêt. M. Servier et M. Fabre m'ont rendu visite, respectivement pour le Vastarel 500 mg et l'Omacor ; je n'ai jamais montré la moindre complaisance à leur égard. Cela est impensable lorsque l'on s'engage dans une politique de déremboursement qui est, par définition, impopulaire. J'ai plutôt mené une politique d'affrontement avec les laboratoires - c'est également moi qui ai lancé le tarif forfaitaire de responsabilité (TFR) pour les génériques.

Monsieur Barbier, je vous en supplie, le financement des études post-commercialisation doit être entièrement public ; il faut également prévoir un statut pour les experts et poser tous les conflits d'intérêts sur la table. La question ne manquera pas de se poser car tous les pharmacologues et les spécialistes de thérapeutique ont des liens avec les laboratoires. J'ignore comment cela s'est passé pour le Mediator, mais je trouve curieux qu'aucun signal fort n'ait été porté à ma connaissance lorsque j'étais ministre.

Mme Marie-Christine Blandin. - Je concède qu'un ministre ne saurait connaître les spécifications de 40 000 médicaments... Pour autant, n'est-ce pas sa tâche que d'être un peu plus regardant sur les protocoles, les déclarations d'intérêts et les méthodes d'évaluation au sein des agences ? Les travaux de notre commission d'enquête sur la grippe A ont montré l'état de friche des fichiers de déclaration d'intérêts, dont certains avaient huit ans de retard. M. Marimbert affirmait alors se débrouiller très bien seul sans contrôle extérieur...

M. Jean-François Mattei. - Vous avez parfaitement raison. Toutefois, si je m'étais méfié d'un médicament, j'aurais eu tendance à être plus attentif à des médicaments mis sur le marché dix ans plus tôt plutôt qu'à des produits commercialisés depuis 1976. Ensuite, la commission de la transparence a réexaminé, à ma demande, 4 500 médicaments pour déterminer lesquels étaient à service médical rendu insuffisant. Cela leur a pris huit mois ; ils ont dû retarder l'évaluation de produits nouveaux. Nous n'avons pas les moyens ! Si nous voulons éviter de nouvelles difficultés, il faudra doter cette agence de moyens humains et financiers suffisants.

Monsieur Cazeau, l'Espagne a effectivement retiré du marché le Mediator en 2003. Cela a-t-il été signalé par l'Agence européenne du médicament à l'Afssaps ?

M. Bernard Cazeau, président. - Oui !

M. Jean-François Mattei. - L'Agence européenne du médicament a voté, lors de son conseil d'administration de décembre dernier, ses orientations stratégiques pour 2015. La moindre des choses serait de se rapprocher d'elle. Il est invraisemblable que des produits aient été retirés dans certains pays européens sans que j'en aie été averti !

M. Alain Vasselle. - Je suis surpris qu'une proposition de déremboursement s'appuie seulement sur des raisons comptables lorsque le service médical rendu devrait primer sur toutes les autres considérations. Le Mediator, si j'ai bien compris, a fait l'objet d'une évaluation, lors du réexamen des 4 500 produits que vous avez demandé. Je ne m'explique pas que la commission de la transparence n'ait pas procédé à une expertise scientifique complémentaire, sauf à considérer que le seul but poursuivi était de réaliser des économies. D'après vous, quel rôle doit jouer la HAS au côté de l'Afssaps dans la politique du médicament ? Enfin, concernant l'articulation entre les niveaux national et européen, M. Noël Renaudin, directeur du Ceps, m'a indiqué à plusieurs reprises s'être rapproché de l'Agence européenne du médicament lorsqu'il peinait à fixer un prix. Pourquoi l'Afssaps n'en a-t-elle pas fait de même dans son domaine de compétence ?

M. Bernard Cazeau, président. - Le président de notre mission, M. Autain, qui a été retenu, voulait également vous interroger sur les critères de fixation du prix des médicaments et de modulation du taux de remboursement. En outre, qui arrête la décision ? L'industriel est-il consulté ?

M. Jean-François Mattei. - La direction générale de la sécurité sociale est animée par un souci d'équilibre financier. Naturellement, elle ne m'aurait pas demandé de dérembourser un médicament à service médical rendu important. En l'occurrence, le Mediator avait un SMR insuffisant. Il fallait donc dérembourser tout de suite ce produit. Dans toute cette affaire, il n'a jamais été question de retrait de l'AMM : on s'acharne sur le déremboursement, mais ce n'est pas le sujet ! La commission de la transparence a réexaminé le Mediator et elle a confirmé l'insuffisance de son SMR.

J'en viens à la HAS : elle compte désormais en son sein la commission de la transparence. Si je n'ai pas porté cette agence sur les fonts baptismaux en 2004, j'en suis le concepteur. L'idée était, dans la lignée de la loi de 1998, de laisser à la HAS le soin de donner un avis scientifique et, éventuellement, de trancher.

Enfin, il existe un clivage entre le niveau européen, celui de l'économie, et le niveau national, celui des politiques de santé. Je me suis battu, à la tête de mon ministère, pour harmoniser les normes sanitaires. Il existe une coordination pour les prix des médicaments mais pas, hélas, pour la sécurité sanitaire.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Quelle réforme institutionnelle préconisez-vous pour améliorer le circuit du médicament ainsi que la procédure d'AMM ? Après les défaillances du système de pharmacovigilance, faut-il modifier le fonctionnement interne des agences sanitaires ? Enfin, comment améliorer la réactivité des autorités publiques qui ont interdit l'Isoméride, et non le Mediator, alors que les deux médicaments partageaient la même molécule ?

M. Jean-François Mattei. - La loi sur la sécurité sanitaire date de 1998, sa mise en place de 2000. M. Kouchner signe les contrats d'objectifs et de moyens avec les agences en 2001. Lorsque je prends la tête du ministère en 2002, mon premier souci n'est pas de remettre en cause ce qui vient d'être construit après les épisodes du sang contaminé et de la vache folle. En outre, il ne faut pas céder à la tentation de tout changer au prétexte d'une défaillance. On nous envie notre architecture. La création d'une commission du SMR ? Elle ferait doublon avec la commission de la transparence. Mieux vaut revoir le fonctionnement interne de ces agences, leurs procédures, leur financement, leur gestion, l'articulation avec le niveau européen ; renforcer la pharmacovigilance et prêter plus d'attention à la post-commercialisation. Dans le Vidal, il est indiqué que le Mediator est un adjuvant du régime adapté dans les hypertriglycéridémies et un adjuvant - encore ! - du régime adapté chez les diabétiques avec surcharge Pondérale. De là à en faire un coupe-faim pour tous... Le problème est donc plus complexe : le médicament a certes des effets nocifs, mais il a surtout été mal utilisé. Notre architecture n'est pas mauvaise ; évitons de la modifier en permanence.

M. Jacky Le Menn. - Vous dites que des pressions s'exercent constamment sur l'Afssaps, cela inquiète d'autant plus nos concitoyens que, les experts y étant déjà nombreux à entretenir des liens avec les laboratoires pharmaceutiques, l'agence constitue une sorte de milieu propice aux conflits d'intérêts.

M. Jean-François Mattei. - C'est vrai.

M. Jacky Le Menn. - Votre cabinet aurait donc été court-circuité par une agence dont on pouvait craindre l'action limitée par des conflits d'intérêts. Les médicaments sont certes nombreux - 40 000 sur le marché -, des milliers s'y présentent chaque année, mais compte tenu de l'enjeu pour la santé publique, on comprend mal pourquoi le seul indicateur d'alerte ait été le remboursement devenu trop lourd du Mediator par la sécurité sociale ! Votre cabinet ou, à tout le moins, les experts qui le conseillaient, n'étaient-ils pas informés de ce que la molécule de l'Isoméride avait été retirée de certains pays européens ? C'est difficile à admettre... Le ministre est responsable, même s'il n'est pas coupable, mais vous nous dites, vous, que vous ne saviez rien !

M. Jean-François Mattei. - L'Isoméride a été retiré de la vente en France en septembre 1997 ; s'il y avait une étude à faire sur la dangerosité des molécules voisines, il aurait fallu la faire immédiatement après, soit bien avant que je ne prenne mes fonctions, en 2002. Mon cabinet, ensuite, n'a pas été court-circuité par l'Agence du médicament, puisque le ministre n'est nullement dans le circuit : c'est l'Afssaps qui établit la dangerosité d'un médicament et qui en demande le retrait du marché, ce dont elle informe le ministre ; elle est indépendante.

J'ai toujours pensé que le ministre de la santé devrait avoir l'oeil sur tout ce qui touche à la santé, y compris l'environnement et l'alimentation, mais je sais que ce n'est matériellement pas possible. J'ai aimé ce que j'ai fait et j'ai fait ce que j'ai pu - et je sais qu'on ne peut pas tout voir. L'Afssaps existait depuis deux ans à peine, je n'allais pas la suspecter d'emblée. Et je ne m'en suis pas désintéressé, puisque j'en ai renouvelé le directeur, comme on me le conseillait, et l'agence a fait l'objet d'une mission commune de l'Igas et de l'IGF dès 2002.

M. Jean-Marie Vanlerenberghe. - Vous reconnaissez que plus de vingt-deux ans pour commencer à découvrir la dangerosité du Mediator, c'est long : c'est effectivement très long ! Un premier problème ne concerne-t-il pas le mode de désignation des membres de l'Afssaps, sachant que 71 % d'entre eux ont fait une déclaration d'intérêts ? Ne faut-il pas d'abord régler la question des conflits d'intérêts qui appellent un meilleur contrôle de cette agence et un autre mode de désignation de ses membres ?

On sait aussi que le Mediator n'a été prescrit pour le diabète que dans 22 % des cas, alors que c'était sa première indication : n'est-ce pas une dérive ? Comment la pharmacovigilance aurait-elle pu l'éviter ?

M. Jean-François Mattei. - Je n'ai pas de certitude. Bien des membres de l'Afssaps font face à des conflits d'intérêts, je crois qu'ils les tranchent dans le sens de l'intérêt général, qu'ils sont honnêtes. J'ai eu moi-même à recevoir des dirigeants des laboratoires Servier qui, sans me parler d'argent, étaient venus me dire que deux nouveaux médicaments devaient être introduits sur le marché, que c'était l'intérêt général... Je n'ai pas accédé à leur demande.

Je crois que les expérimentateurs pharmacologiques ont besoin des industriels pharmaceutiques et que nous perdrions beaucoup à instaurer un climat de suspicion général, qui conduirait les laboratoires à préférer travailler dans d'autres pays que le nôtre. En revanche, nous progresserons avec un réseau efficace de pharmacovigilance, avec un mécanisme de déclaration obligatoire. L'affaire du Mediator montre que les effets néfastes étaient repérables en cardiologie, beaucoup plus que dans la population générale, où ils étaient statistiquement trop faibles pour être repérés par l'Afssaps.

Je crois donc qu'il ne faut pas changer l'architecture de notre système, mais l'assainir et lui donner plus de moyens. Cela passe par un véritable statut de l'expert, avec une rémunération suffisante : j'ai initié le mouvement en obtenant de Bercy que les chefs de cliniques libéraux qui viennent donner leur avis sur des médicaments puissent être rémunérés. Il faut aller plus loin parce que, s'il est toujours plus facile de se reposer sur le privé pour financer l'expertise, je ne crois pas que ce soit la solution la plus saine pour la santé publique.

M. Bernard Cazeau, président. - Monsieur le ministre, je vous remercie.

Audition de M. Christian BABUSIAUX, président de l'Institut des données de santé (mardi 8 février 2011)

M. Bernard Cazeau, président. - Monsieur Babusiaux, l'Institut des données de santé (IDS), que vous présidez, a pour mission - nous apprend son site Internet - de « favoriser les échanges d'informations entre les acteurs du système de santé et de contribuer à une meilleure gouvernance, dans le respect des règles éthiques ». Merci de nous en dire davantage sur cet Institut et sur votre analyse de l'affaire du Mediator.

M. Christian Babusiaux, président de l'Institut des données de santé. - Je vous remercie de me donner l'occasion de m'exprimer sur ce drame. Je le ferai en tant que président de l'IDS, sans que mon propos engage la Cour des comptes, dont je préside la première chambre. Antérieurement, j'ai, par ailleurs, eu à connaître de questions concernant le médicament.

L'affaire du Mediator a mis en évidence des problèmes qui appelaient des solutions depuis longtemps. C'est à l'aune de ce drame qu'il faut regarder des sujets qui peuvent paraître techniques. La santé publique exige, en effet, des données sur les médicaments, pour en connaître les prescriptions, la consommation et les risques.

Ces données sont de deux types bien distincts. Il y a les données qui résultent de la pharmacovigilance : elles sont occasionnelles et si elles peuvent déclencher l'alerte, elles ne sont pas de nature à constituer des bases de données. Il y a ensuite les données méthodiquement enregistrées et que l'on peut ranger en bases de données, par exemple sur les médicaments prescrits à l'hôpital, ou encore sur le remboursement des médicaments. Ces bases de données sont au coeur du domaine de l'IDS. Dans l'affaire du Mediator, les données pharmacologiques ont permis de déclencher l'alerte, et c'est ensuite par l'exploitation de bases de données plus larges qu'on pourra mesurer le risque à une échelle plus générale.

Ces données, d'abord, doivent couvrir une durée suffisamment longue pour identifier des maladies qui se déclenchent progressivement, ou pour les données épidémiologiques sur les risques. L'un des paradoxes de notre système de santé est que, si nous disposons de bases de données cohérentes, en particulier le Sniiram (Système national d'informations inter-régions d'assurance maladie, où sont enregistrés les remboursements de médicaments), ces données ne sont pas conservées suffisamment longtemps : deux ans plus l'année en cours pour les remboursements de médicaments, par exemple. Ainsi, j'ai écrit en juillet dernier au président de la Cnil pour étendre la durée de la conservation de ces données. Il m'a répondu immédiatement, dans un sens plutôt favorable, en reconnaissant qu'un intérêt de santé publique était d'étendre la conservation de ces données.

Ces données, ensuite, doivent être articulées entre elles, il faut ce qu'on appelle un « chaînage ». Cela s'est fait pour le Mediator, puisqu'on a rapproché les informations recueillies auprès des médecins de ville et celles collectées à l'hôpital issues du Programme de médicalisation des systèmes d'information (PMSI), mais ces rapprochements ne sont pas systématiques, ce qui est très regrettable.

Ces données, enfin, doivent être accessibles. Or, pour des motifs juridiques, les données dont nous disposons sont d'un accès très restreint. Dans l'affaire du Mediator, il a fallu que ce soient des chercheurs extérieurs et une revue indépendante comme Prescrire qui alertent sur les problèmes qui étaient susceptibles de se poser. L'évaluation doit être nécessairement pluraliste. De nombreux acteurs, y compris les entreprises du médicament, se voient refuser l'accès à ces données, ce qui empêche de conduire des études préalables. On peut reprocher aux laboratoires pharmaceutiques, non sans raison, de ne pas procéder à suffisamment d'études préalables, mais on leur refuse une partie de l'information, poussant chacun à jouer une sorte de « poker menteur » - au détriment de la santé publique.

Quelques éléments sur l'Institut des données de santé. Prévu par la loi de 2004, il n'a été installé qu'en 2007. Il n'a fonctionné réellement qu'à partir de la fin de l'année 2007 et le début de l'année 2008. C'est une petite structure ayant la forme d'un groupement d'intérêt public (Gip), avec cinq salariés à temps plein, mais c'est une première en France que d'essayer de regrouper et de mettre à disposition les données de santé. Nous rédigeons un rapport annuel, dont les commissions compétentes de l'Assemblée nationale et du Sénat reçoivent communication. Le dernier en date a été publié en janvier 2011. Nous progressons donc sur cette question très difficile, mais il faudrait avoir les moyens d'aller plus vite.

Les questions de données ne doivent pas masquer les questions de fond posées par l'affaire du Mediator, comme la surconsommation de médicaments qui est chronique en France ou la nécessité de développer les études post-AMM, que soulignait déjà la Cour des comptes en 1998 dans son rapport sur la sécurité sociale. La Cour y déplorait déjà que la sécurité sociale rembourse des médicaments sans SMR ; comme l'apport d'un médicament résulte de la balance entre les bénéfices et les risques, il est évident que, sans bénéfice, le risque l'emporte. L'affaire du Mediator a encore posé la question du contrôle du médicament par l'assurance maladie, puisqu'il y a des prescriptions hors AMM. Un autre sujet est l'utilité d'une alerte à l'échelle européenne : lorsque j'étais directeur général de la concurrence, de la consommation et de la répression des fraudes, nous avions bâti un système d'alerte, mais pour d'autres produits que le médicament.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Je me réjouis d'autant plus de vous recevoir, monsieur le président, que nous avions souligné, dans notre rapport de 2006, la nécessité de mettre en place un institut des données de santé. Au moins une des propositions de notre rapport a été suivie d'effet.

Vous avez évoqué deux types de données, révélées par la pharmacovigilance et le remboursement. Nous recherchons aujourd'hui un système d'alerte capable de prévenir les crises sanitaires comme celle du Mediator : pensez-vous qu'en croisant les deux types d'informations que vous nous avez présentées, nous y parviendrions ?

Avez-vous eu connaissance, depuis 2007, d'effets indésirables liés au Mediator ? Il était connu, par exemple, que le benfluorex n'était pas utilisé dans les préparations magistrales, mais qu'il continuait de l'être dans les préparations pharmaceutiques. Cette donnée ne vous a-t-elle pas alerté ?

Enfin, envisagez-vous des évolutions de l'Institut des données de santé pour mieux évaluer et contrôler le médicament ?

M. Christian Babusiaux. - A l'heure actuelle, l'Institut ne traite pas les données, pas plus qu'il ne les centralise : il n'en a pas les moyens avec cinq salariés à temps plein et il n'a pas vocation à faire des études. Mais nous cherchons à développer les bases de données, nécessaires aux épidémiologistes. Je crois que leur accès doit être ouvert, aux assurances complémentaires comme à des organismes tels que la Caisse nationale de solidarité pour l'autonomie. Sans aller jusqu'à un accès généralisé aux fichiers, des progrès ont d'ores et déjà été accomplis, alors que nous étions auparavant, en France, à la préhistoire des données.

Par ailleurs, aujourd'hui les données ne sont pas articulées, ou alors seulement de manière artisanale, au cas par cas. Par exemple, dans le fichier des données de remboursement qu'est le Sniiram, vous pouvez lire des informations sur les prescriptions et les remboursements en ville, mais sans pouvoir établir de lien avec les données d'hospitalisation. Améliorer ce dispositif est aujourd'hui un de nos grands combats, afin de lever une limite essentielle à la connaissance du système de santé par les épidémiologistes et les chercheurs. Il faut connecter les fichiers de la médecine de ville et de l'hôpital, c'est dans l'intérêt de la santé publique. Elles doivent être accessibles aux chercheurs et, je crois, aux laboratoires, dans des conditions strictes d'utilisation, pour mener des études post-AMM.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Nos compatriotes constatent que tout un système d'agences, de comités et d'instituts a été mis en place pour surveiller les médicaments, mais que le Mediator est passé à travers les mailles : comment éviter les crises sanitaires et assurer une meilleure réactivité des autorités publiques ?

M. Christian Babusiaux. - Les risques du Mediator ont été identifiés par la pharmacovigilance, sans qu'il ait été besoin de mobiliser des bases de données plus larges, indépendamment des mesures statistiques qui ont ensuite été conduites. Le risque était détecté dans d'autres pays européens, mais nous ne disposons pas d'un réseau d'alerte européen.

La pharmacovigilance a donc fonctionné et je crois que le bât a blessé plutôt par le réseau d'alerte, par les lacunes liées au défaut d'obligation de déclaration et par des conflits d'intérêts au sein des trois commissions - de la pharmacovigilance, de l'AMM et de la transparence. Ces sujets fondamentaux se situent en amont de l'alerte, indépendamment des bases de données utilisées en aval pour quantifier le risque.

M. Bernard Cazeau, président. - Si l'IDS avait été installé plus tôt, aurait-il pu alerter davantage sur le Mediator ?

M. Christian Babusiaux. - Grâce au législateur, par le vote de la loi de 2004 puis le rapport sénatorial de 2006, l'IDS a pu être mis en place, même s'il a fallu attendre un délai de trois ans. Concernant la possible détection des effets du Mediator, je ne crois pas que l'IDS aurait pu jouer un rôle, car le problème était déjà détecté par la pharmacovigilance. Sur le marché du médicament, on trouve une majorité de médicaments anciens, qui n'a donc jamais fait l'objet d'études post-AMM. Le système se braque sur les médicaments nouveaux, qui donnent lieu à des études post-AMM et à des plans de gestion des risques au niveau européen. Par ailleurs, le renouvellement d'une AMM ne déclenche pas d'étude. Il faut, d'une part, garantir l'indépendance des donneurs d'alerte et, d'autre part, mieux suivre les médicaments dans le temps. Quoi qu'il en soit, jamais une base de données ne donnera seule l'alerte.

M. Jean-Marie Vanlerenberghe. - Vous dites que le chaînage des données n'est pas possible, mais le professeur Hubert Allemand, médecin conseil de la Cnam, nous a dit qu'elle disposait des données de la médecine de ville depuis 2005 et qu'elle les avait croisées depuis 2009 avec celles de l'hôpital pour éclaircir l'affaire du Mediator. Qu'en est-il ?

M. Christian Babusiaux. - Oui, ces données ont été croisées manuellement, à une échelle parfaitement artisanale, alors qu'il faudrait conduire plusieurs études épidémiologiques d'envergure chaque année. Au sein de l'IDS, nous avons confié à un comité d'experts, avec à sa tête le professeur Didier Sicard, qui a présidé le comité consultatif national d'éthique, et d'autres personnalités éminentes parmi lesquelles Annick Alpérovitch et Brigitte Dormont, le soin de rédiger un Livre blanc sur les données dont les chercheurs ont besoin. Il n'y a donc pas de contradiction : apparemment, les chercheurs de la Cnam ont pu faire le chaînage, mais ils n'ont pas pu le réaliser par un travail de routine.

M. Gilbert Barbier. - Avec ces données, avez-vous connaissance du nombre de personnes souffrant d'hypertensions artérielles pulmonaires et ayant pris du Mediator à un moment ou à un autre de leur vie ? On peut lire des estimations de 500 à 2 000 morts, mais le risque est très flou sur le nombre de personnes exposées et d'opérations : comment peut-on être plus précis sur la morbidité et le risque ? Et comment d'éviter à l'avenir d'autres affaires telles que le Mediator ?

Avez-vous, ensuite, des correspondants européens, avec lesquels échanger vos données, pour disposer de cohortes plus importantes et mener des études plus larges ?

M. Christian Babusiaux. - L'Institut des données de santé n'a pas vocation à réaliser des études. Mais j'insisterai sur l'échelle temporelle des séries conservées. Actuellement, la Cnam est autorisée à conserver les données de la médecine de ville pendant deux ans, en plus de l'année en cours ; il semble qu'elle les conserve un peu plus longtemps, ce qui explique que l'étude à laquelle il est fait référence porte sur une durée de trois années, à laquelle s'ajoute l'année en cours. Sinon, la Cnam doit archiver ces données pendant dix ans : cela même ne me paraît pas suffisant et, surtout, l'archivage papier ne permet pas aux chercheurs de travailler en ligne. Pour déterminer les risques liés au cancer, par exemple, il est essentiel de pouvoir étudier les parcours sur plusieurs décennies. En fait, notre système est adapté à des études économiques de court terme, beaucoup plus qu'à des études épidémiologiques et sur les risques.

A l'étranger, une expérience se distingue : le General Practice Research Database (GPRD) britannique, qui reçoit les données directement des professionnels de santé depuis leurs postes, et qui alimente les études post-AMM. Le GPRD dispose de dix fois plus de moyens en personnes que notre Institut.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Nous irons à Londres rencontrer les responsables du GPRD.

M. Christian Babusiaux. - Si nous ne sommes pas allés à Londres, nous avons, pour notre part, reçu le directeur du GPRD. Le Livre blanc que je vous ai cité décrit sommairement cette expérience, elle mérite d'être regardée de près. Le système britannique est très ouvert, ce qui me semble un avantage. Car la crise se produit là où on ne l'attend pas : l'évaluation doit être pluraliste car aucun organisme ne saurait être omniscient.

M. Bernard Cazeau, président. - Je vous remercie pour ces précisions.

Audition de M. Noël RENAUDIN, président du Comité économique des produits de santé (mardi 15 février 2011)

M. François Autain, président. - J'ai le plaisir d'accueillir M. Noël Renaudin, président du comité économique des produits de santé (Ceps).

Je souhaite tout d'abord savoir si le Ceps est soumis à l'article L. 1421-3-1 du code de la santé publique, dont l'alinéa premier dit : « Les membres des commissions et conseils siégeant auprès des ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale ne peuvent, sans préjudice des peines prévues à l'article 432-12 du code pénal, prendre part ni aux délibérations ni aux votes de ces instances s'ils ont un intérêt direct ou indirect à l'affaire examinée. Ils sont tenus au secret et à la discrétion professionnelle dans les mêmes conditions que celles définies à l'article 26 du titre Ier du statut général des fonctionnaires. »

M. Noël Renaudin, président du Ceps. - Ma réponse ne sera pas strictement juridique.

Tout membre du comité remplit chaque année une déclaration d'intérêts, qui est rendue publique et figure dans le rapport annuel transmis au Parlement. Cette règle de conduite est d'une application simple au Ceps car, outre les représentants de l'administration, nul membre de cette instance n'a d'intérêt, même indirect, dans l'industrie pharmaceutique, hormis, parfois, le fait qu'un proche y travaille.

M. François Autain, président. - J'ai lu dans La Lettre A un article intitulé « Cure de lobbying à Lourmarin », dont la première phrase commençait par les mots : « Les universités d'été de Lourmarin, orchestrées par Daniel Vial, mêlent des représentants des pouvoirs publics et de l'industrie pharmaceutique. » Il était précisé que, du 17 au 19 novembre, des responsables des laboratoires et des représentants de l'administration se sont retrouvés comme tous les ans pour une discrète université d'été organisée à Lourmarin, en Provence. Les laboratoires étaient représentés par quelque 180 invités ; Mme Roselyne Bachelot aussi avait fait le déplacement, son cabinet ayant assuré que sa visite n'avait pas d'objet particulier en plein débat sur la réforme de l'assurance maladie, de même que le président du Ceps et le Maltais M. John Dalli, Commissaire européen à la santé. Ces rencontres sont l'oeuvre de M. Daniel Vial, âgé de soixante ans, qui a fait une carrière à la lisière de l'industrie, de la presse médicale et du conseil. Il a notamment créé le Quotidien du médecin, puis la Revue pharmaceutique, une publication dont le numéro de novembre comportait votre photo. Naguère conseiller de M. Douste-Blazy lorsqu'il était ministre de la santé, M. Vial travaille aujourd'hui avec le directeur général de Sanofi-Aventis, ce qui ne l'empêche pas de recevoir les concurrents du groupe français, puisque les universités d'été se déroulent dans sa propriété.

Votre présence à ces événements est-elle compatible avec l'article du code de la santé publique que j'ai cité ? Sans que je ne mette en doute votre intégrité...

M. Noël Renaudin. - Je préfère !

M. François Autain, président. - ...qui est irréprochable, des esprits malveillants ne pourraient-ils y voir un conflit d'intérêts ?

M. Noël Renaudin. - Je ne m'abriterai pas derrière le fait que je ne sois pas seul représentant de l'administration à cette réunion, qui n'était d'ailleurs pas organisée dans la propriété de M. Vial, mais dans un lieu ouvert au public, comme de nombreux congrès. En pratique, on retrouve à Lourmarin presque tous les participants au débat sur l'industrie pharmaceutique, pas seulement sur des questions économiques, mais aussi au titre de la sécurité sanitaire ou de l'éthique.

J'ai été nommé en avril 1999 président du comité économique du médicament puisque telle était la dénomination en vigueur à l'époque. Depuis, j'ai participé à toutes ces universités d'été mi-septembre, où j'interviens le vendredi après-midi et le samedi pour exposer à l'industrie la politique du Gouvernement dans le domaine du médicament. De même, je participe à de très nombreuses autres manifestations, organisées avec ou sans le concours de l'industrie pharmaceutique. Je le fais parce que c'est mon devoir. Au demeurant, il n'y a là rien d'un plaisir : je sors épuisé de cet exercice difficile. Si je le pouvais, je me passerais d'y assister professionnellement.

M. François Autain, président. - Votre tutelle vous le demande peut-être...

M. Noël Renaudin. - Non. J'y vais spontanément, car j'estime que cela fait partie de mon travail.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Nous auditionnerons aussi M. Vial, pour entendre sa version.

Souhaitez-vous commencer cette audition publique par une brève déclaration ?

M. Noël Renaudin. - Disons par une brève introduction.

Le Ceps, qui était le Comité économique du médicament quand j'en ai pris la présidence, n'est compétent ni juridiquement ni techniquement pour apprécier la sécurité des produits pharmaceutiques. Vous le savez, mais il n'est pas inutile de le rappeler. Il en va de même pour l'inscription au remboursement, la suppression du remboursement et la fixation du taux : ces prérogatives relèvent du ministre, sauf la fixation des taux, transférée en 2004 au directeur de l'Union nationale des caisses d'assurance maladie (Uncam).

Pour le comité et pour moi-même, le Mediator était un des nombreux médicaments dont la commission de transparence avait estimé le service médical rendu (SMR) insuffisant. A l'évidence, ces produits ne sont pas sans importance pour l'industrie pharmaceutique. C'est à ce titre que plusieurs ministres m'ont consulté au sujet du Mediator.

J'ai été nommé en 1999 président du comité, pendant que la commission de transparence conduisait la réévaluation générale engagée à l'initiative de Mme Aubry, ministre de l'emploi et de la solidarité. Celle-ci m'a demandé de consulter les entreprises pharmaceutiques au sujet des produits à SMR insuffisant, ce que j'ai fait. J'ai consulté les plus grandes entreprises françaises sur le marché en termes de chiffre d'affaires. Rendant compte de mes entretiens, j'ai formulé des propositions dans une note intégralement reprise par l'Inspection générale des affaires sociales (Igas) dans son rapport. Concrètement, les laboratoires acceptaient plutôt le principe de la réévaluation et même la perspective de déremboursements, pourvu que l'évolution ne soit pas trop brutale.

Il me semblait impossible de supprimer le remboursement de toutes les spécialités concernées, pour des raisons industrielles car une telle mesure toucherait principalement des usines françaises, mais aussi les patients et leurs médecins. J'ai donc recommandé une démarche progressive fondée sur une baisse des prix et une modification du taux de remboursement, pour concilier les intérêts de l'assurance maladie, ceux des professionnels de la santé et ceux des malades, tout en conservant sa crédibilité à la politique du médicament axée sur le remboursement du juste soin. J'ai même rédigé un projet de lettre que Mme Martine Aubry aurait diffusée aux professionnels de la santé, dont je revendique la paternité. Reprise en annexe dans le rapport de l'Igas, cette missive avait pour ambition d'expliquer la réévaluation en cours, le sens du moindre remboursement et le calendrier des déremboursements.

Ces orientations ont été acceptées dans le principe : on m'a demandé de réduire de 20 % la somme des remboursements opérés pour ces produits à l'horizon de trois ans. Dans ce cadre, le Mediator a été traité comme les autres spécialités : son prix a baissé de 10 % en 2000, puis de 7 % en 2001. L'année suivante, nous avons demandé une nouvelle baisse de 5 %. Quasiment seuls parmi les entreprises pharmaceutiques, les laboratoires Servier l'ont refusée, comme pour d'autres produits, et le ministre a alors dû prendre un arrêté unilatéral de baisse des prix. Par la suite, le Ceps n'a plus jamais eu à connaître du Mediator.

Quand M. Mattei a été nommé ministre de la santé, le processus de déremboursement s'est passé en bon ordre.

M. François Autain, président. - Est-ce à dire qu'auparavant, il se passait dans le désordre ?

M. Noël Renaudin. - Non ! M. Mattei a eu la bonne idée de classer en trois paquets les médicaments à SMR insuffisant. Le premier groupe concernait les médicaments nécessitant une action urgente, la commission de transparence ayant déclaré qu'ils n'avaient plus leur place dans une stratégie thérapeutique. Ces médicaments ont effectivement été déremboursés assez vite. Le deuxième paquet concernait des médicaments dispensés de prescription obligatoire, qui pourraient servir pour l'automédication, et dont les patients assumeraient le coût. Enfin, le troisième paquet était constitué par les produits soumis à prescription obligatoire, dont le déremboursement était à l'évidence plus difficile, faute d'offres remboursables dotées d'un bon SMR. M. Mattei a eu le temps de traiter le premier paquet.

Ensuite, la loi de 2004 a créé la Haute Autorité de santé. Bien que je n'en sois pas certain, il me semble que M. Bertrand, devenu ministre de la santé, l'a priée de se prononcer à nouveau sur les produits à SMR insuffisant. En 2006, elle a repris l'essentiel des avis déjà formulés à leur propos. J'ai été associé à ces réflexions, avant que M. Bertrand n'ouvre le sas de 15 % pour les médicaments à prescription facultative, finalement déremboursés au moment prévu. En revanche, les produits à prescription obligatoire, dont le Mediator qui n'était alors pas identifié en particulier, ont bénéficié d'un sursis. Je tiens à préciser que les considérations industrielles n'ont joué aucun rôle en 2006.

M. François Autain, président. - Contrairement à ce qui s'était passé en 2000-2001 ?

M. Noël Renaudin. - L'observateur que je suis pense que les motivations ayant conduit la ministre à ne pas dérembourser certains produits étaient dues premièrement à la situation des patients, secondairement à celle des médecins.

M. François Autain, président. - Et accessoirement à la situation de l'industrie pharmaceutique ?

M. Noël Renaudin. - Je ne le crois pas. J'ai expliqué clairement que les questions industrielles pouvaient être réglées avec du temps. Oui, cela a joué dans les délais, pour l'adoption de mesures progressives, mais pas dans la décision finale de ne pas engager formellement de déremboursement. En tout cas, ce n'est pas l'impression que je retire des discours de cette époque.

Tout au long de cette affaire, la dangerosité du Mediator n'a pas été mentionnée, non plus que celle de tout autre médicament.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Vos propos confirment ceux tenus par M. Jean-François Mattei la semaine dernière sur les trois étapes du déremboursement.

Au plan scientifique, les laboratoires Servier ont-ils produit des résultats d'études sur lesquels vous avez pu procéder à des expertises ?

Votre comité a-t-il échangé avec la commission de transparence au sujet du Mediator ou d'autres médicaments déremboursés ? Pourriez-vous préciser le cadre et les critères retenus dans les conventions générales avec les entreprises du médicament (Leem) fixant les prix des médicaments pour une période de quatre ans ?

M. Noël Renaudin. - La vocation et la compétence du Ceps ne sont pas d'examiner des études au cours de la vie du médicament. Pour le comité, le Mediator était non pas un coupe-faim, comme on le sait aujourd'hui, ni un antidiabétique comme le souhaitaient les établissements Servier, mais un médicament destiné à combattre les dyslipidémies, une famille de produits qui se partagent en quatre groupes : on y distingue les statines, les fibrates, les résines échangeuses d'ions représentées par un médicament unique - et un dernier groupe de deux médicaments, largement dominé par le Mediator, dont les ventes devaient s'élever à l'époque à 200 millions de francs par an. L'autre médicament de ce groupe était le Fonlipol. Ces deux produits affichaient un SMR insuffisant, mais c'était une caractéristique partagée avec huit cents autres spécialités.

Les relations entre le Ceps et la commission de la transparence sont limitées à la transmission des avis de la commission. C'était une position très ferme que j'ai prise dès mon entrée en fonctions comme président du Comité économique du médicament en 1999. Ce dernier était alors soupçonné d'exercer - en sens inverse - des pressions sur la commission de la transparence pour obtenir des avis négatifs et faire ainsi des économies. J'ai donc décidé de ne pas avoir de rapports avec la commission de la transparence, et que le comité se bornerait à utiliser - sans les commenter - les avis écrits formulés par la commission de la transparence, mais il n'y a pas de dialogue entre ces instances. Bien sûr, il m'arrive de rencontrer mon homologue, mais nous ne parlons pas de produits spécifiques.

J'en viens au prix des médicaments. Commençons par un peu d'histoire : juste avant ma nomination en 1999, le Parlement avait institué une « contribution de sauvegarde ». Au terme de ce dispositif, le prix des médicaments serait dès lors fixé par convention entre le Ceps et les entreprises, ces dernières devant acquitter une « contribution de sauvegarde » si leurs ventes excédaient le plafond fixé par le Parlement, sauf accord sectoriel avec le Ceps les exonérant de ce paiement. Ma première tâche a donc été de construire concrètement le nouveau dispositif en élaborant les conventions qui exempteraient les entreprises de la contribution de sauvegarde. J'ai négocié un accord essentiellement de procédure avec le Syndicat national de l'industrie pharmaceutique (Snip), avant de déterminer unilatéralement le dispositif des remises quantitatives de fin d'année éventuellement versées par les laboratoires ayant signé un accord sectoriel avec le comité en cas de dépassement des ventes. Je devais faire en sorte que l'assurance maladie ne soit pas perdante par rapport au dispositif légal des « contributions de sauvegarde ». Cet objectif a été constamment tenu depuis dix ans. Nous devions donc ramasser autant d'argent, mais selon des modalités plus conformes à la politique du Gouvernement que les critères plus rustiques du chiffre d'affaires ou des dépenses de publicité. C'est pourquoi nous n'avons pas taxé le chiffre d'affaires des génériques, ni celui des produits thérapeutiques innovants. Tel était le contenu du premier accord avec le Leem.

Par la suite, le Parlement a conféré une valeur législative à l'accord sectoriel, rebaptisé « accord-cadre ». Je souligne toutefois que le fond reste inchangé : il s'agit presque exclusivement d'un cadre de procédure. La seule règle en matière de fixation des prix résulte des instructions ministérielles : les principales innovations doivent être mises en vente à des prix de niveau européen, au moins pendant un certain temps. Le reste n'est qu'une question de procédure, à l'exception des médicaments orphelins. Ainsi, nous ne contractualisons pas avec l'industrie pharmaceutique pour les règles de fixation des tarifs des médicaments. Chaque année, l'annexe du rapport du Ceps explicite la méthode utilisée, en application du code de la sécurité sociale.

M. François Autain, président. - En d'autres termes, la détermination des prix est unilatérale.

M. Noël Renaudin. - La doctrine s'élabore de manière unilatérale.

M. François Autain, président. - Il existe toutefois la procédure de « dépôt de prix » qui, pour les médicaments efficaces, laisse les laboratoires fixer librement leurs prix, sous la seule réserve d'un référencement par rapport à la moyenne européenne. C'est pourquoi les médicaments à amélioration du service médical rendu (ASMR) I, II ou III et une partie de ceux à ASMR IV sont habituellement plus chers en France.

M. Noël Renaudin. - C'est inexact !

M. François Autain, président. - J'en viens à ma question. Avez-vous eu l'occasion, pendant le délai de quinze jours dont vous bénéficiiez, de mettre en cause le dépôt de prix effectué par un laboratoire ? Pour préserver le budget de l'assurance maladie, la baisse des prix est plus efficace que la contribution annuelle dont vous avez parlé, qui ne me semble toucher que les produits à ASMR V. Est-ce exact ?

M. Noël Renaudin. - Non, car les dépôts de prix sont très rares, ce que je regrette. Je pense que nous n'en avons accepté qu'un en 2010. Cela s'explique par l'existence de nombreuses et fortes contraintes : il ne doit pas y avoir d'équivalent sur le marché français qui rendrait ce prix non justifié. Outre la référence européenne, le laboratoire doit prendre des engagements proportionnés aux circonstances. La plupart du temps, les produits coûteux ne donnent de SMR élevé que pour un faible nombre de personnes, alors qu'on pourrait les utiliser dans bien plus de cas. Nous demandons alors à l'industrie de s'engager sur des reversements, parfois importants, dans l'hypothèse où les prescriptions déborderaient la population cible. Je comptais beaucoup sur le dépôt de prix pour alléger nos procédures. Mais il est toujours difficile de faire coïncider les déclarations spontanées des entreprises et les attentes du Ceps. Nous avons même dû inventer le « pré-dépôt de prix », pour négocier avant ce dépôt.

M. François Autain, président. - C'est la complexité dans la complexité !

M. Noël Renaudin. - La première difficulté consistant à déterminer la population cible, la deuxième étant de rétablir un équilibre entre ce que l'on exige d'une entreprise et le besoin que ce médicament soit sur le marché pour les malades. Le dépôt des prix n'est pas une cause de prix élevés pour les médicaments.

M. François Autain, président. - Vous m'avez rassuré !

M. Noël Renaudin. - Il est d'autre part inexact de dire que les remises perçues par le Ceps proviennent principalement des produits à ASMR V : c'est le contraire, car ils procurent des économies à la sécurité sociale.

M. François Autain, président. - Vous n'avez jamais pu m'en indiquer le montant.

M. Noël Renaudin. - C'est la vocation de ces produits. Les médicaments à ASMR V font faire des économies à la sécurité sociale. Nous demandons des remises sur les produits qui, eux, sont trop chers.

D'où viennent les remises ? D'une part, elles portent sur le coût du traitement journalier. Par exemple, quand nous négocions avec une entreprise qui vend un anti-hypertenseur selon trois ou quatre dosages, nous ne pouvons pas connaître à l'avance le dosage qui sera le plus commercialisé. Nous contractons donc sur la base d'un coût de traitement journalier. Lorsque le coût est supérieur aux prévisions, des remises sont demandées. Cette procédure spécifique aux produits coûteux peut s'appliquer aussi à des médicaments n'apportant aucune amélioration du SMR. Ainsi, le sixième sartan comporte une clause de cette nature. Si la répartition des ventes selon les dosages n'est pas conforme aux prévisions, nous demandons à être remboursés du surcoût.

Une deuxième origine des remises, beaucoup plus importante, correspond aux médicaments à fort SMR, avec une logique purement commerciale après que nous avons dû accepter le prix européen : nous demandons un rabais de quantités, en observant que nous sommes de très bons clients. La deuxième grande masse de versements concerne les spécialités dont l'amélioration du SMR est circonscrite à une fraction de l'indication. Dans ce cas, la remise est due lorsque la commercialisation excède la population cible. Elle est alors fondée sur le calcul du surcoût par rapport aux spécialités de comparaison.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Estimez-vous que le prix des médicaments est supérieur en France au reste de l'Europe ? Son niveau gêne-t-il les spécialités en pédiatrie et en gériatrie ?

M. Noël Renaudin. - Parmi les quelques études indépendantes, l'une d'elles présente des conclusions sans appel. Commençons par les médicaments d'ASMR I, II et III pour partie : pendant les cinq ou six premières années de leur vie, leurs prix sont analogues à ceux constatés dans le reste de l'Europe. Les autres produits (à ASMR IV ou 5) sont vendus 15 % à 20 % moins cher. Fait par des observateurs indépendants du Ceps, ce constat est logique puisque la France est le seul pays à respecter le principe : « Si ce n'est pas mieux, ce doit être moins cher ». Ainsi, dans les autres pays d'Europe où les prix sont libres, le deuxième sartan coûtait plus cher que le premier, le troisième plus cher que le deuxième et ainsi de suite ; en France, le premier sartan a bénéficié d'une tarification élevée en raison d'un ASMR III, le deuxième a été sensiblement aligné sur le premier, mais les prix ont baissé pour les autres sartans.

Après les médicaments sous brevet, j'en viens aux génériques. La France semble se situer dans la moyenne basse des prix européens : les tarifs y sont plus élevés que ceux en vigueur au Royaume-Uni, mais inférieurs à ceux pratiqués en Allemagne, par exemple. C'est un choix délibéré, car les génériques vont devenir bientôt l'étalon-or du médicament, et non plus des produits supplétifs destinés à réaliser des économies. Ils sont les seuls disponibles pour certains traitements et je souhaite que l'approvisionnement soit assuré par des entreprises ayant pignon sur rue, avec une bonne pharmacovigilance. Pour les génériques, nous ne sommes ni plus chers, ni moins chers.

Les médicaments pédiatriques bénéficient de dispositions très favorables au sein de l'accord-cadre, suivant deux règles. D'une part, un nouveau médicament pédiatrique est vendu à un prix journalier comparable à celui de la spécialité pour adultes, bien que les doses administrées soient plus faibles. D'autre part, ces produits bénéficient, en outre, d'un SMR relevé d'un cran pour l'application des règles de tarification. Par ailleurs, nous avons exempté de toute remise certains médicaments pédiatriques. Leur liste est établie par l'Afssaps.

Enfin, la France est le pays le plus généreux pour les médicaments orphelins.

Je pense que les spécialités spécifiquement gériatriques bénéficieront d'un régime comparable à celui des produits pédiatriques ou orphelins.

M. Gilbert Barbier. - Quel est l'effectif du Ceps ?

M. Noël Renaudin. - Il emploie au total treize personnes, outre votre serviteur et deux vice-présidents, y compris pour effectuer les activités de gestion qui relèveraient normalement du ministère de la Santé. Nous ne sommes pas des budgétivores !

M. Gilbert Barbier. - Avez-vous recours à des experts ? Sont-ils membres de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) et de la commission de la transparence ?

M. Noël Renaudin. - Non, l'expertise est largement faite à l'extérieur du comité. Au sein de celui-ci, la collégialité d'une réflexion conduite par des personnes instruites sur le médicament suffit à donner de bons résultats. A fortiori, nous n'avons recours à aucun expert provenant de la commission de transparence : celle-ci ne nous transmet que ses avis.

Il arrive que les entreprises que nous auditionnons fassent accompagner leurs représentants par des experts. Nous entendons alors ces derniers non en tant qu'experts, mais comme personnes envoyées par le laboratoire.

M. Gilbert Barbier. - Il n'y a donc pas de conflits d'intérêts au Ceps ?

M. Noël Renaudin. - Il n'y a strictement aucun conflit d'intérêts.

M. Gilbert Barbier. - Le classement du Mediator comme anorexigène, son nom scientifique étant le benfluorex, a-t-il constitué une alerte pour vous ?

En 2001, ce produit a coûté 30 millions d'euros à la Cnam, une somme très largement supérieure à celle correspondant à une consommation suivant les indications d'autorisation de mise sur le marché (AMM). Le Ceps s'est-il interrogé à ce propos ?

La première alerte de toxicité remonte à 1999, après que des produits semblables au Mediator eurent été interdits aux Etats-Unis. Une deuxième alerte s'est produite en 2003, lorsqu'il a été exclu du marché espagnol. Cette interrogation sur la toxicité est-elle parvenue au Ceps ?

M. Noël Renaudin. - Jusqu'à l'arrivée des génériques, nous ne connaissions que la dénomination commerciale des médicaments, pas la dénomination commune internationale (DCI). Au demeurant, aurais-je su que le Mediator s'appelait benfluorex en DCI, que cela ne m'aurait rien dit.

M. François Autain, président. - Le professeur Lucien Abenhaïm lui-même ignorait la DCI !

M. Noël Renaudin. - Je n'osais le dire. Je connais bien le professeur Abenhaïm, pour l'avoir fréquenté pendant trois ans lorsqu'il était directeur général de la santé. Il aurait sans doute réagi en apprenant l'appellation « benfluorex ».

M. François Autain, président. - Tout comme M. Mattei, vous avez dit qu'il était très difficile de retirer un médicament à SMR insuffisant. Le plus simple serait de ne pas commercialiser chaque année de nouveaux médicaments à SMR faible.

Cette situation conduit à des situations aberrantes. Je vais citer deux exemples d'actualité, faisant intervenir des spécialités ASMR V mises sur le marché pour faire réaliser des économies par la sécurité sociale et qui figurent sur la fameuse liste des soixante-dix-sept médicaments sous surveillance : à l'absence de tout progrès thérapeutique s'ajoute donc une suspicion de dangerosité en cas de prise continue.

Comment pouvez-vous faire réaliser des économies en vendant des produits deux fois plus chers que ceux déjà présents sur le marché ?

Premier exemple, le Multaq, un anti-arythmique cardiaque avec une ASMR V figurant sur la liste des soixante-dix-sept médicaments surveillés : le traitement coûte 83,60 euros par mois, contre 39,32 euros pour un générique comme l'amiodarone Biogaran. Comment faites-vous des économies avec un médicament plus cher ?

Deuxième exemple, le Nexen, un anti-inflammatoire non stéroïdien qui est également un médicament de ASMR V inscrit sur la liste des soixante-dix-sept médicaments surveillés : il coûte 49 centimes d'euros par jour, contre 30 centimes pour l'Ibuprofène !

En quoi la recommandation de médicaments plus chers, et qui n'améliorent pas le SMR des médicaments existants, peut-elle représenter une économie pour la sécurité sociale ? Si vous parvenez à nous en convaincre, bravo ! Ensuite, à la lecture des comptes rendus, j'apprends que, pour parvenir à de telles recommandations qui défient le bon sens, vous avez contesté et corrigé l'avis de la commission de transparence : n'est-ce pas outrepasser vos compétences légales ?

M. Noël Renaudin. - La comparaison des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens est très difficile à établir. Du point de vue de l'effet du médicament, on ne peut pas comparer l'Ibuprofène 200 mg et le Nexen, la question de sa dangerosité étant quelque chose de tout à fait différent sur laquelle je n'ai pas d'opinion.

Ensuite, je n'ai jamais dit que le Multaq ferait faire des économies à la sécurité sociale. Le Comité n'est pas lié par les avis qu'il reçoit de la commission de la transparence : il est dans son droit, et c'est même son devoir, de décider en opportunité, comme le fait du reste le ministre. Nous suivons l'avis de la commission de la transparence dans 99 % des cas. Dans le cas de Multaq, certains sont allés jusqu'à prétendre que la commission de la transparence aurait subi des pressions pour changer l'appréciation du SMR du Multaq : je trouve choquant de laisser entendre que les membres de cette commission pourraient se laisser influencer à ce point ! La vérité, c'est qu'elle est revenue sur sa position, après un débat contradictoire, et que le second avis était meilleur !

M. François Autain, président. - Vous pouvez admettre qu'on pense que c'est une erreur !

M. Noël Renaudin. - Certainement, mais pas d'entendre que j'aurais outrepassé mes compétences légales, que j'aurais violé la loi en ne suivant pas l'avis de la commission de la transparence !

Le Multaq appartient à la famille des anti-arythmiques, une famille de médicaments complexe qui comprend quatre classes, où l'amiodarone constitue pratiquement une classe à elle toute seule : ces médicaments ne sont donc pas substituables entre eux, et il n'y a pas eu d'anti-arythmique nouveau depuis des années.

M. François Autain, président. - Est-ce le président du Ceps ou de la commission de transparence qui s'exprime ?

M. Noël Renaudin. - C'est le président du Ceps, évidemment, qui vous répond, et dont le métier est de prendre des décisions. Nous avons estimé que le Multaq était le seul successeur des anti-arythmiques de classe 3, aux effets indésirables moins dangereux que ceux de classe 5. Le Ceps, au vu de ces éléments, a considéré que le Multaq pouvait être utile à ces patients : c'est le sens du changement de SMR. Nous avons attribué à Multaq une ASMR III.

M. François Autain, président. - Qu'est-ce qui vous permet de dire qu'il était de votre compétence de passer outre l'avis de la commission de la transparence ? Quel est l'article applicable du code de la sécurité sociale ?

M. Noël Renaudin. - Un principe général du droit est qu'une autorité n'est pas liée par un avis, sauf lorsque celui-ci doit être conforme : l'administration fonctionne de la sorte.

M. François Autain, président. - Ce n'est peut-être pas le meilleur des fonctionnements...

M. Noël Renaudin. - Si, parce que la prise en charge médicale n'est pas une affaire seulement scientifique, et que nous avons pris nos responsabilités. C'est ce que nous avons fait pour Multaq, avec la direction générale de la santé, en considérant que ce médicament pouvait présenter un intérêt pour les personnes ayant des antécédents de fibrillation auriculaire et qui sont en fibrillation non permanente. Il fallait également prendre en compte deux autres sous-populations que nous avons identifiées : les patients intolérants à l'iode contenue dans l'amiodarone ; enfin, les patients souffrant d'insuffisance coronarienne. En conséquence, nous avons passé contrat avec Sanofi-Aventis, pour un prix réglé sur ces sous-populations cibles, avec une pénalité lourde en cas de dépassement, puisque le laboratoire nous rendrait la différence de prix. J'ai entendu dire que nous aurions fait là un cadeau à notre champion national en faisant payer un prix dix fois plus élevé que celui de l'amiodarone, mais il suffit de regarder de plus près pour voir qu'il n'en n'est rien : le prix du Multaq a été fixé en France plus tard qu'ailleurs, car la négociation y a duré plus longtemps qu'ailleurs, et aucun pays n'a imposé de conditions aussi restrictives que les nôtres.

M. François Autain, président. - Mais vous savez bien que la moitié des prescriptions sont hors AMM, et que c'est bien là le problème !

M. Noël Renaudin. - Les prescriptions hors AMM sont un problème à part entière : vous savez bien que certaines d'entre elles sont nécessaires pour soigner certains patients, mais qu'elles sont critiquables dans d'autres cas, et que ce sont ces cas que nous essayons de limiter, avec l'assurance maladie. S'agissant du Multaq, le problème ne se pose pas, puisqu'on imagine mal un cardiologue prescrire ce médicament en dehors du risque de fibrillation auriculaire...

M. Alain Milon. - Effectivement, c'est un médicament très spécialisé, utilisé contre une maladie elle-même assez rare et prescrit seulement par des cardiologues : nous sommes loin du risque d'une prescription hors AMM !

En revanche, je trouve choquant l'usage qui est fait de la liste des soixante-dix-sept médicaments surveillés. On y trouve en particulier le Lévothyrox, qui est très utile dans le traitement des malades de la thyroïde. En tant que médecin, je ne juge pas pertinent de prendre comme exemples, dans la liste des soixante-dix-sept médicaments, l'Advil, le Multaq ou encore le Lévothyrox.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Vous nous dites que le comité a eu connaissance d'études : dans quels cas ? Figurent-ils, ou non, dans la liste des soixante-dix-sept médicaments surveillés ?

Dans le prolongement de notre mission de 2006 sur le médicament, nous recherchons à améliorer la politique du médicament dans son ensemble : quelles vous semblent être les meilleures pistes d'une telle réforme ?

M. Noël Renaudin. - Les études portent presque exclusivement sur l'inscription de nouveaux médicaments. Nous les examinons pour mieux comprendre l'avis de la Haute Autorité de santé (HAS), voire, dans des cas exceptionnels, pour ne pas suivre cet avis : c'est le cas pour le Multaq ou encore récemment pour un médicament antiparkinsonien, dont nous avons estimé qu'il manquait dans la panoplie des médicaments disponibles. Dans le cas du Multaq, une grande étude Athena nous a paru intéressante, à la direction générale de la santé et au Ceps, car elle a permis d'identifier des sous-populations pour lesquelles le Multaq était approprié. Nous avons aussi examiné les études scientifiques pour un anti-agrégant plaquettaire, qui était un médicament nouveau concurrent de Plavix, en essayant d'identifier une sous-population pour laquelle ce médicament était utile.

Sur la réforme de la politique du médicament, je crois que le Ceps n'est pas le mieux placé pour dire son avis et je ne me pense pas autorisé à dire quelles seraient les bonnes pistes.

M. François Autain, président. - Le rapport d'activité de la HAS souligne le petit nombre d'études post-AMM : des médicaments autorisés depuis 2004, seuls 19 % ont fait l'objet d'une étude terminée et 34 % sont en cours d'examen, ce qui veut dire que pour 47 % d'entre eux, le protocole d'études reste en cours d'expertise, voire n'a pas encore été déposé par l'industriel. Le Parlement a autorisé le Ceps à sanctionner les laboratoires qui ne réalisent pas d'étude, l'accord-cadre a inscrit ce nouveau pouvoir à son article 6 : dès lors, comment expliquez-vous que vous n'ayez encore pris aucune sanction ?

M. Noël Renaudin. - Si le comptage avait commencé un an après que ce nouveau pouvoir a été effectif, on aurait comme résultat 100 % d'études non commencées... Le processus démarre, il s'intensifie : les demandes sont faites, mais la négociation puis la conduite des études demandent du temps, et un nombre toujours plus grand de médicaments arrivent sur le marché, ce qui explique que le stock d'études à faire demeure plus important que celui des études réalisées.

Il y a cependant bien eu un problème au démarrage. Mais les torts sont difficiles à établir. Dans la convention que nous passons alors avec l'entreprise, nous tâchons de définir le cahier des charges de la manière la plus juridique possible, avant que l'étude soit approuvée par une formation resserrée, émanant de la HAS, et dénommée groupe de travail « Intérêt de santé publique et études post-inscriptions » (Ispep). Cette procédure initiale est apparue comme une source de retard, du fait notamment que l'Ispep était trop exigeant sur les protocoles, ce qui pouvait entraîner des échanges d'informations à l'infini. Nous avons donc modifié l'accord cadre pour obliger l'entreprise à commencer l'étude sans attendre l'avis de l'Ispep. D'importantes études ont d'ores et déjà été réalisées, comme celles sur les COX-2 et les glitazones.

Pourquoi n'avons-nous pas encore pris de sanction ? Parce que les choses sont plus complexes qu'il n'apparaît. L'an passé, nous avons notifié à une entreprise notre projet de la sanctionner pour défaut d'étude post-AMM ; ses responsables ont demandé à être entendus et c'est sur la base du dialogue contradictoire que nous avons eu avec eux et qui a fait apparaître l'intrication des responsabilités dans le retard de l'étude post-AMM, que le Ceps a renoncé à sanctionner. Mais le comité n'est pas soupçonnable de faiblesse, quant à son pouvoir de sanction : nous sanctionnons souvent des entreprises en matière de publicité et je ne doute pas que nous ferons de même avec notre nouveau pouvoir de sanction en cas de défaut d'étude post-AMM.

M. François Autain, président. - Merci pour toutes ces précisions. Nous avons appris que le Ceps pouvait aller contre les avis de la commission de transparence, c'est très instructif !

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Effectivement, nous n'avions pas pris acte de ce que cet avis n'était pas conforme.

Audition de M. Didier TABUTEAU, conseiller d'Etat, ancien directeur général de l'Agence du médicament (1993-1997), ancien directeur-adjoint du cabinet du ministre de l'emploi et de la solidarité (1997-2000), ancien directeur du cabinet du ministre délégué à la santé (2001-2002) (mardi 15 février 2011)

M. François Autain, président. - Monsieur Tabuteau, vous exerciez des responsabilités éminentes lorsque le problème du Mediator est apparu, puisqu'en 1995 vous étiez depuis deux ans le - premier - directeur général de l'Agence du médicament, avant de devenir le directeur-adjoint du cabinet de Mme Aubry au ministère de l'emploi et de la solidarité, entre 1997 et 2000, puis, en 2001-2002, directeur du cabinet de M. Kouchner alors ministre délégué à la santé. Nous souhaitons vous interroger sur les épisodes passés qui ont conduit à ce drame du Mediator, mais aussi sur les réformes, à votre avis, nécessaires pour qu'un tel drame ne se reproduise pas - vous écrivez sur la sécurité sanitaire depuis de nombreuses années, votre avis nous intéresse à ce titre.

Mais d'abord, je dois vous poser la question : entretenez-vous des liens d'intérêts avec des entreprises sur les questions dont nous allons parler ?

M. Didier Tabuteau, conseiller d'Etat. - Comme je l'ai dit devant la commission d'enquête sénatoriale sur la question de la grippe A (H1N1)v, je suis depuis sept ans en position de disponibilité du Conseil d'Etat, dans le secteur privé, et je dirige la chaire « Santé » à Sciences Po, laquelle bénéficie du mécénat de sociétés comme Ipsen, Sanofi-Aventis, Abbott France, mais aussi Orange ou, auparavant, la Caisse d'Epargne ; je participe à des formations et donne des conférences à des acteurs du monde de la santé, de même que j'écris dans des journaux professionnels, en particulier dans la revue « Les Tribunes de la Santé ». Je n'ai jamais été lié aux laboratoires Servier.

Ceux qui ont contribué à la mise en place d'un système de sécurité sanitaire, aujourd'hui pris en défaut, ont eu la grande ambition - ce qui rend plus douloureux l'échec constaté actuellement - de créer un service public de sécurité sanitaire. Les constats dressés alors étaient sans appel : retards, absence d'expertise, dépendance financière vis-à-vis des laboratoires, laboratoires de contrôle littéralement sinistrés, inspections lacunaires...

L'Agence du médicament est créée en 1993, avec pour mission notamment de mettre en place un dispositif d'inspection et de participer à l'Agence européenne. On peut mettre à son actif d'avoir installé en quelques années un dispositif capable de prendre des mesures importantes de retrait du marché, en particulier de certains tests du Sida, mais aussi d'avoir renforcé les moyens de la pharmacovigilance et d'avoir mis en place une inspection d'essais cliniques.

M. François Autain, président. - Pendant trente ans, les laboratoires Servier ont prétendu que le Mediator n'était pas un anorexigène, qu'il ne comportait pas de fenfluramine mais qu'il ne servait qu'à traiter le diabète de type II, sans que l'administration n'y trouve rien à redire. Pourquoi l'administration n'a-t-elle fait que reproduire cette thèse fallacieuse, en se montrant incapable de penser par ses propres moyens ? C'est une question de fond, je doute que nous y répondions complètement aujourd'hui, mais je crois utile de vous la poser. Le professeur Edouard Zarifian l'avait constaté dans l'un de ses livres, Le Prix du bien-être. Les sociétés savantes sont devenues incapables d'élaborer un discours autonome, elles se contentent de reproduire la littérature promotionnelle des laboratoires : pourquoi ?

M. Didier Tabuteau. - Je crois que le drame du Mediator révèle que notre système de sécurité sanitaire est resté en vase clos, nourri d'informations scientifiques circulant en circuit fermé ; le principe du contradictoire doit être un principe du système public de sécurité sanitaire. Il faut écouter davantage les experts dissidents, multiplier les auditions publiques, les bilans d'activités, pour que l'information soit diffusée et débattue. Je crois aussi que les divers acteurs devraient faire un bilan périodique de leur action, de leurs tentatives, de leurs échecs et de leurs questions. C'est ce qu'avait fait M. Bernard Kouchner en quittant le ministère de la santé, en organisant une conférence de presse pour faire le point sur tous les dossiers qu'il avait traités. Je crois que ce type de démarche est de nature à éviter l'enfermement de la connaissance et de l'expertise.

M. François Autain, président. - Avez-vous ressenti, comme président de l'Agence du médicament, que l'administration était incapable de penser par elle-même ?

M. Didier Tabuteau. - Non, parce que le système que nous venions tout juste de renforcer, produisait un nombre qui me paraissait important d'alertes et de décisions, en particulier de retraits de produits sanguins et dérivés, dans le contexte que l'on sait de l'affaire du sang contaminé. La France, par exemple, a été alors le premier pays à retirer tout produit sanguin provenant d'un donneur qui pourrait être porteur de la maladie de Creutzfeld-Jacob.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Votre pouvoir d'influence ne vous a-t-il pas permis d'alerter les autorités sur le fonctionnement même du système ? De demander une mise en réseau plus efficace, plus ouverte à l'extérieur, en particulier aux associations ? Quelles ont été les alertes de pharmacovigilance qui ont été suivies d'effets ?

M. Didier Tabuteau. - L'urgence de l'époque était de construire un réseau efficace de pharmacovigilance ; nous partions de loin et nous avons doublé les moyens des centres régionaux, de 6 à 10 millions de francs à l'époque. J'avais également proposé au cabinet du ministre, en 1996 me semble-t-il, d'ouvrir le dispositif aux représentants des associations et des usagers de la santé par voie réglementaire.

L'Agence du médicament a pris de nombreuses décisions de retrait du marché, que je ne peux vous citer toutes de mémoire. Il y a eu, en particulier, le retrait de tests du Sida, à plusieurs reprises, de l'hépatite C, de la rubéole, ou encore de l'Ananxyl, fin 1993. L'Agence réévaluait et retirait du marché, cela sans texte législatif l'y autorisant, et de façon inédite à l'échelle internationale. La pharmacovigilance a aussi permis le retrait ou l'encadrement drastique de médicaments comme le Praxilène, le Teldane, ou le Telebrix.

Sur la méthodologie même de la pharmacovigilance, je ne me sentais pas légitime pour contester ni même modifier ce qui faisait alors cette autorité. J'avais hésité à prendre la tête de l'Agence, à trente-quatre ans, car je n'étais pas un scientifique, et si je l'ai acceptée c'était avec l'idée d'y faire entrer davantage de scientifiques, et parce que la mise en place d'un tel dispositif nécessitait de la construction administrative.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Comment analysez-vous ce qui s'est produit en 1995 ? M. Renaudin nous a dit qu'à son avis, le déremboursement n'était pas le facteur déterminant de la prise de décision : qu'en pensez-vous, et quelle part faites-vous aux pressions exercées par les industriels ?

M. François Autain, président. - En 1995, la fenfluramine et le benfluorex, deux amphétamines anorexigènes, ont été retirés. Pourquoi le mouvement s'est-il fait en deux temps ? Pourquoi le cas des préparations magistrales a-t-il été traité par le ministère, et celui des préparations pharmaceutiques par l'Agence du médicament ? Pensez-vous que si l'Agence avait eu le monopole des préparations, les choses auraient été différentes ?

Ensuite, si votre décision rapide a réduit au dixième le nombre de boîtes de Mediator vendues, pourquoi n'y a-t-il pas eu pour autant une suspension de l'AMM ? Aux Etats-Unis, la Food and Drug Administration (FDA) a retiré l'Isoméride en dix-huit mois, après quelques cas seulement d'hypertension artérielle, mais il vous a fallu plus de soixante cas et sept à huit ans pour parvenir au retrait de l'Isoméride et du Pondéral, et encore, par la décision même des laboratoires Servier qui ont prétendu agir « par précaution ». Pourquoi une telle différence d'un côté et de l'autre de l'Atlantique ? Quelle part faire aux pressions des industriels dans cette différence de traitement ?

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Pourquoi la décision de retrait a t-elle visé seulement les préparations magistrales et non les médicaments ?

M. Didier Tabuteau. - La décision de retrait, en 1995, a été le fait de la Direction de l'évaluation et du dispositif de pharmacovigilance, j'ai suivi exactement les avis que je recevais, car je ne disposais pas d'autres éléments. Cela renvoie à la nécessité de rendre l'expertise contradictoire. La décision a été suivie d'un effet immédiat : les produits retirés ont quasiment disparu du marché français.

La FDA est une agence ancienne, créée au début du XXe siècle, et qui a servi de modèle : elle a pourtant enregistré l'Isoméride en avril 1996, alors même qu'elle disposait de toutes les analyses que notre Agence, bien plus jeune et bien plus modeste, avait réalisées. La décision d'interdiction a été prise ensuite, en 1997, après survenance d'autres cas de valvulopathies, qui n'avaient pas été constatés en France. Qui a été le plus précautionneux ? Vous voyez que la réponse ne va pas de soi... J'aurais aimé que l'agence américaine prenne les mêmes précautions que nous au moment de l'agrément...

M. François Autain, président. - Et vous pensez qu'il serait encore sur le marché, dans ces conditions ?

M. Didier Tabuteau. - Non. En ce qui concerne les préparations magistrales : le benfluorex fait partie d'une liste, établie par la commission de pharmacovigilance à la suite d'une saisine de la Direction générale de la santé. Il s'agit alors, j'imagine, d'une attitude de précaution visant à éviter les reports de prescription. Cette liste comporte trente à quarante substances actives. Je n'ai aucun moyen de déceler qu'il y a là une spécialité pharmaceutique, le Mediator, qui ne suit pas le régime des autres.

M. François Autain, président. - Vous n'aviez pas alors connaissance du segment clé retenu par l'Organisation mondiale de la santé (OMS), « orex » ? D'où l'utilité d'user de la dénomination commune internationale. Il eût ainsi été plus facile de démasquer le benfluorex sous le Mediator.

M. Didier Tabuteau. - Si je l'avais décelé, j'aurais immédiatement réagi.

M. François Autain, président. - Il semble que vous n'ayez guère été aidé par votre directeur de l'évaluation. Nous ne l'avons pas encore entendu, mais qu'il me suffise ici de citer le rapport : il affirmait alors que le benfluorex n'est pas un anorexigène mais un « antidiabétique mal étudié ». Et il le répète en 2011 ! C'est pour le moins inquiétant.

Il est légitime de supprimer le benfluorex des préparations magistrales pour éviter les reports de prescriptions, mais la suspension de l'Isoméride a eu pour conséquence des reports de prescription sur le Mediator : il y a là quelque chose qui a échappé au directeur de l'évaluation. Cela m'étonne. Quels rapports entreteniez-vous avec lui ?

M. Didier Tabuteau. - Je ne peux pas répondre à la place de Jean-Michel Alexandre. Trois objectifs étaient fixés à l'Agence : excellence scientifique ; efficacité administrative, rigueur déontologique. C'est dans le souci de répondre au premier de ces objectifs qu'a été recruté Jean-Michel Alexandre, qui était le numéro un en matière d'évaluation du médicament en Europe, ce dont témoigne son élection par ses pairs au comité des spécialités pharmaceutiques de l'Agence européenne du médicament. Sa présence au sein de notre Agence constituait un gage de crédibilité scientifique. Je l'ai rencontré lorsque j'en préparais la mise en place, et il m'a fait comprendre qu'il serait prêt à s'engager, mais pour une année seulement. Il est finalement resté. Son aura scientifique en France et en Europe était un atout. Lorsque la commission de pharmacovigilance et la commission d'autorisation de mise sur le marché proposaient, ce devait être validé par Jean-Michel Alexandre. Même chose pour les lettres aux prescripteurs, primordiales, signées par des professeurs de médecine et des médecins, et cosignées par Jean-Michel Alexandre et Jean-François Girard, directeur général de la santé.

Je ne suis pas en mesure de vous dire pourquoi les préparations magistrales n'entraient pas dans le champ de l'Agence du médicament qui, comme établissement public, ne disposait que d'une compétence d'attribution. La compétence des préparations magistrales ne figurait pas dans le texte adopté par le Parlement. Vous vous souvenez de sa genèse : l'amendement qui la créait avait, après avoir été une première fois retiré, été réintroduit dans le projet de loi portant réforme de la transfusion sanguine mais sans être réécrit sous l'angle de la sécurité sanitaire. Peut-être est-ce à cela qu'il faut attribuer la chose ?

M. Jean-Jacques Mirassou. - Indépendamment de l'expertise avant autorisation de mise sur le marché, l'essentiel du travail porte sur la pharmacovigilance. Avec des erreurs manifestes, quelle que soit la qualité des experts. La triste expérience de l'Isoméride aurait dû alerter. On a du mal à comprendre ce terrible temps de latence sur le Mediator, qui a continué à être prescrit avec beaucoup de complaisance...

Est-il inenvisageable que ceux qui sont appelés à prendre les décisions publiques en viennent à atteindre un seuil de compétence qui leur permette de lutter à armes égales avec les chercheurs des laboratoires ?

M. Didier Tabuteau. - Atteindre un haut niveau scientifique faisait bien partie des objectifs assignés à l'Agence, comme à toutes les instances chargées de veiller à la sécurité sanitaire. Comment y parvenir ? A cet égard, le travail de l'Igas, dans les mois à venir, sera décisif. Il y a eu défaillance grave sur le Mediator. Il faut en examiner les raisons comme on conduit l'analyse d'un crash aérien, pour savoir s'il est imputable aux circonstances, à une défaillance spécifique ou si c'est un schéma structurel qui peut donc se reproduire.

Vous m'interrogez sur les compétences en matière d'évaluation. Nous disposons d'un vivier de chercheurs et de praticiens hospitaliers de talent. Le métier de l'évaluation gagnerait à être mieux valorisé, il devrait faire naturellement partie d'une carrière de service public. Le développement des procédures contradictoires sont propres également à stimuler le système, à toutes les étapes : la vigilance scientifique peut s'émousser, il faut la stimuler. Il serait utile, enfin, de renforcer la veille scientifique en amont, qui n'était ni suffisamment développée, ni assez valorisée en 1997. Voyez ce que fait aujourd'hui l'Igas : elle va rechercher les publications anciennes qui auraient dû alerter. Mais au-delà des experts, il est bon d'associer aussi l'ensemble des professionnels à notre système de vigilance, pour développer une dynamique de santé publique.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Vous rejoignez là les propositions qu'avait formulées le Sénat en 2006, à la suite de l'affaire du Vioxx.Vous nous dites que vos compétences ne sont pas scientifiques. Mais c'est bien le directeur général de l'Agence qui est responsable des décisions scientifiques, qu'il signe.

M. Didier Tabuteau. - C'est en effet au directeur général qu'il revient non seulement d'organiser le système, mais de prendre les décisions. S'il ne le fait pas, il est fautif. Mais il n'a pas les compétences scientifiques nécessaires pour refaire l'analyse qui a été produite au sein de l'institution. Avant de signer, il s'assure qu'il y a bien eu analyse et que les propositions des instances scientifiques sont bien conformes aux conclusions de cette analyse.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Vous avez évoqué le rejet par l'Agence de tests de dépistage du Sida. Ne pensez-vous pas qu'il est des sujets sur lesquels on est plus vigilants que sur d'autres ? Je reviens d'une réunion de l'Académie de médecine où j'ai vu des chercheurs s'interroger sur le Subutex... Ma question est la suivante : y a-t-il des médicaments dont on tait systématiquement les effets secondaires possiblement nocifs ? Je pense notamment aux médicaments post-ménopause ou à l'association de contraceptifs avec d'autres principes actifs, dont on ne dit rien. Le levier du déremboursement est puissant, mais le contexte de l'information compte aussi : il peut conduire à occulter certaines pathologies aux conséquences majeures.

M. Didier Tabuteau. - Je ne suis pas pharmacologue, mais il est vrai qu'à l'époque, certains produits jugés sensibles étaient très suivis. Je pense en particulier aux produits sanguins. Cela étant, au vu des alertes et des décisions de pharmacovigilance, il me semble que le spectre du contrôle était très large et je n'ai pas l'impression que nous ayons été affligés de myopie sur certains secteurs. On sait aujourd'hui que l'on peut laisser de côté une question lourde, mais je n'en avais pas le sentiment alors.

Mme Marie-Christine Blandin. - M. Mirassou comparaît les « sachants » des laboratoires privés aux « sachants » des opérateurs publics. Mais je rappelle que ce sont toujours les laboratoires privés qui fournissent les études. Lorsqu'ils les transmettent, ce n'est pas sans quelques malencontreux coups de gomme. Je pense notamment à cette phrase, hélas disparue, d'une étude de 1999, qui signalait que « le benfluorex n'est qu'un précurseur de plusieurs métabolites immédiats dont la norfenfluramine ». Je me demande également si le système ne souffre pas d'avoir trop longtemps tenu à l'écart les lanceurs d'alerte. Il faut entendre les victimes, les médecins comme Irène Frachon. Il faut que leurs appels entrent dans un dispositif officiel.

M. Didier Tabuteau. - Il faut que les pouvoirs publics aient les moyens de conduire des études pharmaco-épidémiologiques et de pharmacologie clinique, financées sur fonds publics. Dès 1995, l'Agence a engagé quelques tentatives, en créant un comité d'appels d'offres - la première portait notamment sur les médicaments et la grossesse - afin que les pharmacologues cliniciens hospitaliers puissent mener de telles études sur crédits publics. Le niveau des crédits dont nous pouvions disposer était, certes, sans commune mesure avec ceux que peuvent mobiliser les laboratoires pour les autorisations de mise sur le marché, mais il nous gardait néanmoins d'une totale dépendance vis-à-vis des laboratoires - dont il reste juste, cependant, que des études leur soient imposées sur leurs produits pour éclaircir des points jugés douteux.

Je vous rejoins sur les lanceurs d'alerte. Ils ont besoin d'un statut protecteur - et cela, on sait le faire : on l'a fait sur la maltraitance. Il faut également que les alertes « dissidentes » puissent être entendues. Celles des associations de consommateurs ne suffisent pas. Des auditions publiques conduites à un rythme semestriel ou annuel en matière de pharmacovigilance ou d'autorisations de mise sur le marché donneraient l'occasion aux lanceurs d'alerte de développer leur discours devant une commission de scientifiques. C'est une démarche à mon sens indispensable. Les crises de sécurité sanitaire ont montré que les alertes étaient souvent la meilleure voie pour mettre au jour ce que même les meilleurs systèmes d'expertise n'avaient pas vu.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Entendez-vous qu'il faille en mettre en place dans tous les domaines ? Je pense aux sujets occultés, comme celui des implants mammaires. Mais cela a un coût...

M. Didier Tabuteau. - Tous les domaines touchant à la sécurité sanitaire méritent d'être couverts : produits de santé, pratiques médicales, environnement, alimentation... Autant les études pharmacologiques sont onéreuses, autant une meilleure prise en compte des lanceurs d'alerte, via des auditions publiques, ne l'est pas. Cela mobilise davantage les moyens de l'institution, sur quelques jours, que des crédits. Et cela constitue un utile instrument de pression sur les instances d'expertise.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Mais comment passer de ce dialogue scientifique à la prise de décision ?

M. Didier Tabuteau. - Lorsqu'un débat public a lieu, la presse s'en mêle, tous ceux qui ont leur mot à dire peuvent le faire valoir... Je n'imagine pas que les autorités sanitaires puissent rester sans rien faire dès lors qu'un problème aurait émergé. Y aurait-il eu un débat public, il y a quelques années, sur le Mediator et sa parenté chimique avec l'Isoméride, elles auraient inévitablement agi. La contradiction publique est indispensable.

M. François Autain, président. - Il est vrai qu'une meilleure prise en compte des alertes est essentielle. Mais j'aimerais, encore une fois, que l'on évite d'aller trop avant dans le diagnostic avant d'avoir procédé à un examen clinique approfondi... Je reviens donc à ce qui s'est passé en 1995. Le rapport de l'Igas indique que, le 18 mai, une enquête officieuse de pharmacovigilance a été ouverte sur le benfluorex. Entre les deux arrêtés sur les préparations magistrales, donc. Etiez-vous au courant ? Qui l'était ? Qui en a pris l'initiative ?

M. Didier Tabuteau. - Je ne sais pas vous répondre.

M. François Autain, président. - Le rapport dit que vous avez été soumis à des pressions. On accuse beaucoup le groupe Servier de tromperie. Avez-vous le sentiment d'avoir été abusé ? Estimez-vous que les laboratoires Servier pouvaient compter dans la place sur des gens qui n'ont pas recherché, sciemment, la vérité, pour que le benfluorex continue d'être commercialisé ? Les pressions dont il est question sont-elles liées aux décisions qui avaient été prises, qui, même sans être d'interdiction, entravaient le développement du médicament ? J'ai le sentiment que vous n'êtes pas le seul à avoir subi des pressions, puisque le rapport précise que l'on vous a demandé de produire une note d'information à l'attention du directeur de cabinet, M. Philippe Bas, à la suite d'interventions du laboratoire auprès du ministre. La lecture du rapport donne le sentiment que l'on a créé beaucoup de groupes ad hoc, comptant des personnalités qui n'étaient pas sans liens d'intérêts avec le groupe Servier, pour contourner la commission d'autorisation de mise sur le marché. Autant d'éléments qui ne plaident guère en faveur de l'impartialité de l'Agence dans sa prise de décision. Le doute est ravageur, monsieur le conseiller d'Etat : il faut restaurer la confiance.

M. Didier Tabuteau. - Ce que je puis dire, avec la distance du temps qui entame la précision du souvenir, c'est que, d'une manière générale, l'environnement de l'Agence n'est pas simple. Au moment de ma nomination, plusieurs articles sont parus dans la presse expliquant qu'elle était contestable. Ce qui ne facilite pas les choses pour asseoir son autorité... Quelques mois plus tard, une publication du secteur pharmaceutique annonçait que je quittais l'Agence. Episode quelque peu déstabilisant... Ainsi que je l'ai dit à l'Inspection générale, j'ai reçu plusieurs appels anonymes m'appelant à la prudence... Je suis allé voir Philippe Bas pour m'en ouvrir auprès de lui entre octobre et décembre 1996. Mais je ne peux pas affirmer que ces appels étaient liés à l'affaire du Mediator.

Pour le reste, il y a eu de nombreux articles de presse arguant que l'Agence européenne du médicament avait réhabilité l'Isoméride. Nous avons publié un communiqué de presse pour rétablir les faits, et dire que la décision européenne était parfaitement compatible avec la décision prise par l'Agence, un an plus tôt. On m'a demandé de me justifier. J'ai écrit une note pour dire qu'il s'agissait d'une nécessité de santé publique : c'était ce que me disaient les scientifiques, et ma conviction personnelle.

M. François Autain, président. - J'en viens à 1999, quand se pose la question de la fameuse réévaluation demandée par Martine Aubry, deux ans seulement après celle qui faisait suite à la directive européenne, laquelle rendait nécessaire la validation de 6 000 spécialités - le benfluorex, soit dit en passant, était alors passé au travers... Nouvelle évaluation, donc, de 4 000 médicaments : pour 835 d'entre eux, le service médical rendu (SMR) est jugé insuffisant. Vous avez dû renoncer à une intention première de déremboursement, pour des raisons que nous a expliquées le président du Comité économique des produits de santé, que nous venons d'entendre. Puisqu'il semble très difficile de retirer un médicament qui est déjà sur le marché, même si le service médical rendu est insuffisant, n'eût-il pas été bon, pour l'avenir, d'éviter d'emblée de mettre sur le marché de tels médicaments ? Or, ce que l'on voit depuis 1999 ne rassure pas... Entre 150 et 200 médicaments sont déposés, bon an mal an, qui ne marquent aucun progrès sur le protocole thérapeutique existant. Et il aura fallu dix ans pour arriver au déremboursement des fameux 835 médicaments.

M. Didier Tabuteau. - Il faut bien distinguer entre procédure de validation et procédure de réévaluation. La première porte un enjeu de santé publique, via l'évaluation du ratio bénéfices-risques. Après la directive européenne de 1975 sur l'évaluation du médicament, restaient, à la création de l'Agence, 4 500 dossiers en souffrance, alors qu'ils auraient dû être réglés avant 1990. La pression du comité économique et du ministère était donc très forte. La seconde procédure est d'une tout autre nature. Il s'agit de réévaluer l'engagement des finances publiques sur un médicament, procédure légitime, tant au regard de l'évolution des thérapeutiques que de la santé de nos finances sociales. Je suis partisan d'une réévaluation régulière. Ce qui ne veut pas dire, si la commission d'autorisation de mise sur le marché a bien fait son travail, qu'un médicament réévalué est totalement inutile. La question qui se pose est celle de la bonne utilisation des deniers publics. La lettre à la commission de transparence demandait que ce travail soit mené, qui devait conduire à une évolution du taux de remboursement, ou du prix. Cela a donné lieu à une série d'épisodes que relate le rapport.

Il se trouve qu'en 2000, j'ai été déchargé des fonctions de directeur-adjoint du cabinet du ministre, m'étant vu confier la charge de conseiller sur le projet de loi relatif aux droits des malades. Je n'ai donc pas suivi de près les discussions qui ont eu lieu autour de la réévaluation de 1999.

M. François Autain, président. - Vous étiez directeur du cabinet de M. Kouchner lorsqu'y a été reçue la note de 2001.

M. Didier Tabuteau. - Je n'en ai pas eu, que je me souvienne, connaissance. Elle était adressée aux conseillers du cabinet.

M. François Autain, président. - Nous vérifierons. Il me semblait que le directeur de la sécurité sociale vous avait envoyé une note concernant le Mediator.

M. Didier Tabuteau. - En décembre 2001. Au reste, la Direction de la sécurité sociale n'était pas placée sous l'autorité du ministre délégué à la santé. Il ne s'agissait pour nous que de rendre un avis, le plus souvent favorable au déremboursement.

M. François Autain, président. - J'en reviens aux médicaments à ASMR V. Il n'est pas normal que soient mis chaque année sur le marché des médicaments de ce type. Sur la fameuse liste des soixante-dix-sept, on en compte vingt-cinq ! Non seulement ils ne correspondent à aucun progrès thérapeutique, mais ils ne sont pas, pour certains, sans effets indésirables. Il y a bien là un enjeu de santé publique.

M. Didier Tabuteau. - La question se pose davantage de l'autorisation de mise sur le marché que du déremboursement. Une autorisation ne devrait être délivrée qu'aux médicaments qui améliorent le traitement de référence. Il existe certains domaines où cela est réellement le cas, comme l'oncologie. C'est sur cette voie qu'il faut avancer. La question est complexe, dans la mesure où elle est largement régie par des règles européennes et internationales. La France est de ce point de vue aux avant-postes, car l'appréciation se fait au regard du traitement de référence.

M. François Autain, président. - L'Europe centralise en effet de plus en plus de procédures. Nous n'avons pas la pleine maîtrise de l'autorisation de mise sur le marché. En revanche, nous avons la main sur la liste des médicaments remboursés. Il serait bon, devant la commission de transparence, de procéder à des essais comparatifs pour effectuer un classement.

M. Didier Tabuteau. - Rien n'est exclu. La décision de prise en charge permet de poser des exigences - sauf pour les génériques, réputés rendre, par construction, le même service médical.

M. François Autain, président. - Comment expliquez-vous que beaucoup de médicaments soient mis sur le marché à des prix supérieurs à ceux qui existent déjà...

M. Didier Tabuteau. - Je n'ai pas la réponse...

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Votre prédécesseur nous a dit que les prix n'étaient pas supérieurs à ceux qui sont pratiqués ailleurs en Europe.

M. Didier Tabuteau. - Qu'il existe une réglementation européenne pour la mise sur le marché ne nous interdit pas de la faire progresser. Voyez ce qui s'est passé avec les réactifs de laboratoire. La position française, portée au niveau du Parlement européen par Mme Veil, a imposé en janvier 1994 une révision du projet de directive, pour plus de sécurité. Preuve que l'on peut aller plus vite que quinze ans...

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Comment verriez-vous évoluer le système des agences ? Faut-il rompre tout lien financier avec l'industrie pharmaceutique, au risque de les priver de ressources propres ?

Vous vantez les vertus des donneurs d'alerte, mais la volonté de protéger la santé publique est-elle chez chacun d'eux toute-puissante ? Ne craignez-vous pas de voir le système bloqué par des interventions infondées ?

Vous dites oui à une réforme de l'autorisation de mise sur le marché. J'ai souvenir que, lorsque nous avons conduit nos auditions sur le Vioxx, on nous disait que l'analyse qui y présidait était fondée sur un modèle pasteurien. Or, aujourd'hui, des médicaments apparaissent pour traiter les maladies chroniques, sous forme de traitements à long terme. N'y a-t-il pas contradiction avec ce modèle ? D'où la difficulté à mettre en place les études préalables...

M. Didier Tabuteau. - Je ne sais pas répondre à cette dernière question, de nature scientifique, bien que j'en comprenne la légitimité.

En ce qui concerne le système de financement des agences de sécurité sanitaire, je puis vous dire qu'en 1993-1994, la subvention de l'Etat - subvention directe et mises à disposition de personnel confondues - était de l'ordre de 40 %, le reste étant assuré par des redevances. Ce qui importe à mon sens, c'est de rompre tout lien de l'Agence avec l'industrie pharmaceutique sur les dossiers individuels. L'idéal est à mon sens un équilibre entre la subvention publique et le produit d'une taxe sur le chiffre d'affaires de l'industrie pharmaceutique qui se justifie car il faut des ressources propres.

Un financement public à 100 % ne me paraît pas la solution optimale. La taxe sur le chiffre d'affaires est légitime, parce que l'Agence joue un rôle de surveillance permanente du marché. J'ajoute que ce financement équilibré, qui témoigne à la fois de l'engagement des pouvoirs publics tout en assurant à l'institution des ressources autonomes évite de mettre l'Agence dans une totale dépendance vis-à-vis des pouvoirs publics, qui autrement pourraient être tentés, s'ils l'estimaient un jour gênante, de la mettre à la diète sévère...

Qu'un dispositif d'alerte puisse susciter des manoeuvres, cela ne fait aucun doute. Nous avons martelé, quatre ou cinq ans durant, notre souci de la déontologie. A côté des pressions directes, il y a aussi celles, indirectes, des concurrents qui tentent d'obtenir l'interdiction. La manipulation est partout, elle peut se développer avec le contradictoire. Mais il y a, à mon sens, plus à gagner qu'à perdre en autorisant l'expression des contradictions. Il n'est pas si facile que cela de provoquer des alertes injustifiées.

M. Jean-Louis Lorrain. - Faut-il renforcer les droits des patients en matière de pharmacovigilance et leur donner la possibilité de conduire devant les tribunaux des actions collectives, comme c'est le cas aux Etats-Unis ?

Faut-il renforcer les pouvoirs de l'Etat en matière de contrôle économique du médicament ?

M. Didier Tabuteau. - La participation des usagers et de leurs associations à la vigilance sanitaire, notamment pour les pathologies chroniques, est un élément majeur d'évolution du système. La directive du 15 décembre 2010 va dans ce sens. Il faut renforcer cette évolution. Je ne suis pas hostile à d'éventuelles actions collectives. C'est un moyen de répondre rapidement aux souffrances des victimes, mais l'organisation juridique n'est pas simple. En revanche, les indemnisations punitives, à l'américaine, provoquent du contentieux et me semblent contreproductives.

S'agissant du contrôle économique, les perspectives de l'assurance maladie sont telles que la pression économique sur le prix et le remboursement ne peut que croître à l'avenir...

M. François Autain, président. - Les agences comme l'Agence du médicament ou l'Afssaps ont été chargées de la gestion et de l'évaluation des risques à la suite de crises, comme celle du Sida ou de la vache folle. Leur indépendance conduit à une forme d'« expropriation politique », alors que la protection de la santé publique est une mission incessible de l'Etat. Les ministres ne sont pas informés, se disent incompétents, sachant que les agences prennent leurs décisions au nom de l'Etat... M. Xavier Bertrand va jusqu'à proposer que le ministre n'ait plus la responsabilité du remboursement d'un médicament ! Dans quel sens faut-il aller ? Comment éviter que les autorités gouvernementales légitimes ne se trouvent, par trop, privées de pouvoir ?

M. Didier Tabuteau. - La sécurité sanitaire est une mission incessible de l'Etat, dont les agences sont les bras armés. Elles doivent avoir une autonomie scientifique, d'élaboration et de production d'alerte. Toutefois, même lorsqu'elles sont investies d'un pouvoir de police, délégué par le Parlement, elles doivent, à mon sens, jouer auprès du ministre le rôle d'une direction d'administration centrale, pour évoquer les risques perçus. C'est ainsi que fonctionne la Food and Drug Administration (FDA) américaine.

Les réunions régulières avec les directeurs des agences pour analyser les risques, en discuter et partager l'information assurent l'information du ministre en direct, sans remettre en cause l'autonomie des établissements. Pour ma part, j'ai toujours estimé que, si une décision de l'Agence me paraissait contraire à ce que je pensais, je démissionnerais.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Encore faut-il que le principe du contradictoire puisse émerger au sein de l'Agence, et que celle-ci fasse preuve d'ouverture d'esprit, par exemple en matière de procréation médicalement assistée.

M. Didier Tabuteau. - Nous sommes d'accord. Il faut veiller à la composition des comités, des structures qui alimentent le débat.

M. François Autain, président. - L'architecture du système d'évaluation et de contrôle du médicament, complexe, fait intervenir pas moins de cinq instances. Le ministre dit souhaiter que l'on réduise le nombre de commissions de l'Afssaps, et de leurs membres. Faut-il modifier l'architecture ? Fusionner la commission de la transparence et l'Afssaps ? Créer une seule entité pour le médicament ? N'y aurait-il pas alors un risque de gigantisme ? La pharmacovigilance doit-elle conserver une place à part ?

En matière de conflits d'intérêts, jouer la transparence suffit-il ? Comment garantir des décisions impartiales ? Ne faudrait-il pas ériger « un mur », comme le dit Martin Hirsch, entre les experts de l'Afssaps et l'industrie pharmaceutique ?

M. Didier Tabuteau. - Les organisations se figent ; il faut les remettre régulièrement en question, et pas seulement lors des crises. Une fusion en une seule grande agence me parait toutefois contreproductive : on aboutirait à un ministère bis, et l'on perdrait en réactivité. La question peut se poser en revanche dans le domaine de l'environnement.

S'agissant de l'organisation interne, on gagne toujours à réduire le nombre des divers comités et groupes, mais en veillant à conserver des compétences scientifiques qui sont de plus en plus spécialisées. Une rationalisation faciliterait également la mise en place de dispositifs de contrôle déontologique.

La fusion de la commission d'AMM et de la commission de la transparence entraînerait une confusion des genres. Il faudrait plutôt que la commission de la transparence devienne une vraie commission médico-économique qui prenne en compte le prix du médicament, l'impact médical et économique ; ce ne peut pas être la même instance qui prend la décision de santé publique sur le rapport bénéfices-risques.

Quant à fusionner la commission de pharmacovigilance et la commission d'AMM, surtout pas : ce sont deux métiers différents.

Les alertes montent des services d'inspection, de l'AMM, des laboratoires. Couper la pharmacovigilance des structures dédiées au médicament ferait perdre en information et en réactivité.

M. François Autain, président. - Il faudrait renforcer l'autonomie de la commission de pharmacovigilance, afin qu'elle n'ait plus besoin de passer par la commission d'AMM pour proposer un retrait.

M. Didier Tabuteau. - Il faut qu'elle ait une grande autonomie. La transparence, le contrôle des déclarations d'intérêts, des formations du personnel : tout cela a été mis en place par l'Agence entre 1993 et 1997. J'ai pu recruter un magistrat et créer une cellule de veille déontologique.

M. François Autain, président. - Nous allons l'auditionner.

M. Didier Tabuteau. - Je m'en félicite. Il faut contrôler la mise en oeuvre du droit. Ce type de cellule, qui exerce une sorte d'audit interne, est indispensable pour les agences, confrontées à la difficulté de gérer des centaines d'experts.

L'audit externe est tout aussi indispensable. J'avais proposé, dès ma nomination, que le service central de prévention de la corruption en soit chargé.

M. Jean-Louis Lorrain. - Ne serait-il pas utile de constituer des groupes de réflexion éthique au sein même des organismes, comme dans les hôpitaux ?

M. Didier Tabuteau. - C'est une démarche légitime, mais qui ne remplace pas la démarche purement déontologique. Il faut une cellule de veille qui forme les experts et fasse pression sur les gestionnaires des procédures.

M. François Autain, président. - Sur l'échelle de Richter des crises sanitaires, à quel niveau situeriez-vous l'affaire du Mediator, par rapport à celle du sang contaminé ?

M. Didier Tabuteau. - Je ne saurais comparer les drames. L'affaire du Mediator est une crise d'une intensité absolument exceptionnelle, compte tenu du nombre de personnes concernées, et parce qu'elle affecte la confiance envers tout le système de sécurité sanitaire.

M. François Autain, président. - Je suis d'accord. Merci.

Audition de M. Didier HOUSSIN, directeur général de la santé (mardi 15 février 2011)

M. François Autain, président. - Nous accueillons à présent M. Didier Houssin, directeur général de la santé.

M. Didier Houssin, directeur général de la santé. - Tout d'abord, j'indique que je n'ai pas de lien d'intérêt avec l'industrie pharmaceutique.

Au fil de ses quelque 3 000 pages, le rapport de l'Inspection générale des affaires sociales (Igas) sur le Mediator, rendu public le 15 janvier 2011, mentionne la Direction générale de la santé (DGS) à trente-trois reprises. Il rappelle que si le benfluorex a été interdit dans les préparations magistrales en 1995 par la DGS, l'autorisation de mise sur le marché de la même substance a été maintenue par l'Agence du médicament, sous forme de médicament pour diabétiques ; qu'un rapport de la Cour des comptes sur l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) de mars 2006 n'a pas reçu de réponse de la DGS sur la conduite de la pharmacovigilance par l'Agence ; que la participation de représentants de la DGS aux différentes commissions nationales d'expertise sur le médicament n'a pas permis de générer une alerte ou une réaction plus précoce à propos du Mediator.

Deux critiques s'en dégagent donc. Si la DGS a eu une bonne réaction en 1995, elle n'a pas su mettre fin au paradoxe du maintien de l'utilisation du Mediator dans les préparations pharmaceutiques. Par ailleurs, elle n'a pas donné l'alerte malgré la présence de ses représentants dans le système de protection.

J'ai été informé régulièrement sur la pharmacovigilance dans le cadre des réunions hebdomadaires de sécurité sanitaire que j'anime. Sur 311 réunions qui se sont tenues en six ans, le directeur général de l'Afssaps m'a informé à soixante-treize reprises de questions de pharmacovigilance qui lui semblaient d'une particulière importance. C'est ainsi que le 28 octobre 2009, j'ai appris, en même temps, l'existence du Mediator et la démonstration récente d'un risque accru de valvulopathie liée à son utilisation. J'ai ensuite appris, le 2 décembre 2009, sa suspension effective par l'Afssaps, à la suite de l'avis de la commission d'autorisation de mise sur le marché (AMM) du 12 novembre 2009. Je tiens les comptes rendus de chacune de ces 311 réunions à votre disposition. De manière complémentaire, les représentants de la DGS au sein des commissions, notamment de pharmacovigilance, m'ont informé des conséquences à tirer concernant certains produits, s'agissant de décisions relevant de la DGS, par exemple à propos d'un vaccin contre le virus du papillome humain, de mucolytiques pour le nourrisson ou d'un médicament antidiabétique.

En matière de sécurité sanitaire du médicament, la DGS a un rôle de tutelle stratégique, dans le respect des missions de l'Afssaps, qui exerce sans contrôle hiérarchique ses pouvoirs de police sanitaire au nom de l'Etat. Dès le début des années 2000, la DGS a favorisé la modernisation de la pharmacovigilance, et promu la pharmaco-épidémiologie par diverses initiatives : la création, en août 2004, d'un groupement d'intérêt public sur l'évaluation épidémiologique ; le rapport demandé au professeur Bégaud sur l'évaluation des médicaments après leur mise sur le marché et la gestion des risques ; le financement par l'Afssaps d'études de pharmaco-épidémiologie à partir de 2005 ; la promotion de nombreuses études post-AMM ; la création en juillet 2005 d'un comité de liaison des études post-AMM ; enfin, le travail sur la coordination des vigilances dans le cadre du Comité d'animation du système d'agences (Casa). Surtout, des orientations ont été fixées à l'Afssaps en matière de veille, de surveillance, de réactivité aux risques dans le cadre de son contrat d'objectifs et de performance 2007-2010.

En matière de sécurité sanitaire, la DGS a pour rôle de veiller à la continuité de l'approvisionnement. L'Afssaps a ainsi publié, en 2009, une liste de médicaments dont la continuité de l'approvisionnement est indispensable, notamment en cas de pandémie grave. Une liste analogue a été établie concernant les dispositifs médicaux. Un plan de pharmacovigilance renforcée a été mis en place en 2009 concernant les produits utilisés dans le cadre de la pandémie grippale. Lors de phénomènes épidémiques graves, comme le méningocoque B en Seine-Maritime ou de menaces radiologiques, biologiques ou chimiques, la DGS a coordonné l'action de l'Afssaps et de l'établissement pour la préparation et la réponse aux urgences sanitaires.

L'affaire du Mediator a souligné la nécessité d'une amélioration dans la durée, dont le ministre a tracé les grandes lignes : organisation de l'expertise et conditions de sa crédibilité, organisation interne et financement de l'Afssaps, conditions de la vie du médicament, de son autorisation à son suivi.

L'Europe n'a pas tiré suffisamment les leçons de la crise du Vioxx. L'attention avait alors porté avant tout sur le renforcement de la surveillance lors de l'introduction de nouveaux médicaments, or le Mediator est un médicament ancien. La pharmacovigilance doit se rapprocher de l'AMM. C'est l'esprit de la nouvelle directive européenne sur les AMM. L'AMM n'est plus un aboutissement, mais le début de la vraie vie du médicament. Alors que le principe de précaution est parfois critiqué, le drame du Mediator souligne combien l'incertitude devrait profiter au patient. Restaurer la confiance, pour reprendre le titre de l'excellent rapport du Sénat en 2006, passera par un renforcement de l'approche de précaution.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Quand et comment avez-vous été informé de la nocivité du Mediator ?

M. Didier Houssin. - Le 28 octobre 2009 à 9 heures, en réunion de sécurité sanitaire, lorsque le directeur général de l'Afssaps a indiqué que la commission de pharmacovigilance venait de l'alerter d'un risque accru de valvulopathie, et annoncé que la commission d'AMM allait se prononcer rapidement.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Avez-vous eu les moyens de réagir aux retraits de médicaments dans d'autres pays, sachant que le Mediator a été retiré en Espagne et en Italie en 2003-2004 ?

M. Didier Houssin. - Je n'étais pas informé de cette suspension. Le rapport de l'Igas s'interroge sur la circulation de l'information entre l'échelon européen et les Etats membres. Après 2003, le Mediator n'était plus utilisé qu'en France ; cela explique que la vigilance européenne se soit éteinte.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Il est difficile de concevoir que les autorités compétentes ne soient pas au courant du retrait d'un médicament chez nos voisins ! Est-ce dû au cloisonnement des circuits d'information ?

M. Didier Houssin. - J'ai fréquemment été alerté du retrait de produits à l'étranger, soit parce que l'information était sur la place publique, soit par l'Afssaps. Le Mediator avait pour particularité de n'être utilisé qu'en France. Après 2003, l'Europe n'avait plus guère de raison d'intervenir...

M. François Autain, président. - Bref, on aurait pu se passer d'Europe !

M. Didier Houssin. - L'apport européen est important, car il est fort utile d'analyser les effets d'un médicament sur un territoire et une population étendus.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Le nombre de décès attribuables au Mediator varie selon les études entre 500 et 2 000. Avez-vous pu affiner les statistiques du nombre de décès et d'hospitalisations ? Pouvez-vous nous dire la réalité des chiffres ?

M. Didier Houssin. - L'étude de la Cnam sur des patients hospitalisés pour valvulopathie, qui a démontré un lien avec la prise du Mediator, a dénombré quarante-six décès sur quatre ans et demi. Le médicament existe depuis trente ans : en faisant une règle de trois, Catherine Hill a donc estimé à environ 500 le nombre de décès imputables au médicament. Une autre étude, menée par Mahmoud Zureik et Agnès Fournier de l'Inserm, prend en compte la mortalité sur le long terme : ils estiment le nombre de décès possible entre 1 000 et 2 000. Certaines valvulopathies vont toutefois pouvoir être dépistées et traitées, notamment grâce au comité de suivi mis en place par le ministère, ce qui devrait éviter des décès.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Les chiffres de 500 comme de 2 000 décès ne sont donc que des estimations ? Comment appréhender l'information que nous recevons ? Combien de décès sont imputables au Mediator ?

M. Didier Houssin. - L'étude de la Cnam en identifie quarante-six, sur une période de quatre ans. Reste à déterminer la part de responsabilité du Mediator dans ces morts. Le chiffre de 500 est en revanche une estimation statistique.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Le constat actuel est donc de quarante-six morts. Les autres chiffres sont des estimations auxquelles on parvient par des calculs différents.

M. François Autain, président. - Quels que soient les chiffres, tout mort est un mort de trop ! L'amplitude de la réaction découle sans doute des chiffres annoncés, mais il était nécessaire d'alerter la population sur le risque que présentait le Mediator.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - La DGS a publié une liste de soixante-dix-sept médicaments sous surveillance, tout en indiquant que les patients ne doivent pas pour autant interrompre ou modifier leur traitement sans consulter leur médecin. Quelles sont les implications en termes de contrôle ? Quand donnerez-vous des informations supplémentaires sur ces médicaments ? Quelles dispositions prenez-vous vis-à-vis des médecins ?

M. Didier Houssin. - La pharmacovigilance concerne l'ensemble des médicaments, mais certains font l'objet d'une surveillance renforcée : les médicaments nouveaux ; les médicaments pour lesquels la balance bénéfices-risques est discutable ; ceux pour lesquels on peut craindre un mésusage - comme dans le cas du Mediator.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Quelle attitude doit-on concrètement adopter quand on prend du Lévothyrox ou du Subutex ?

M. Didier Houssin. - Ce n'est pas tant le Lévothyrox qui pose problème que certains génériques. Il ne faut surtout pas arrêter le traitement mais, en cas de doute, interroger son médecin. La transparence a des avantages mais aussi des inconvénients !

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - La décision d'AMM se fait sur un modèle pasteurien ; n'y a-t-il pas une inadéquation entre ce modèle et les pathologies chroniques pour lesquelles nombre de ces médicaments sont pris ?

M. Didier Houssin. - La grande majorité des médicaments sont aujourd'hui à usage prolongé, pour des maladies chroniques. Je ne dirais pas pour autant que toute la philosophie de la chaîne du médicament est marquée par la théorie pasteurienne et le rythme de la maladie infectieuse. L'usage de l'insuline, par exemple, est ancien.

L'opinion doit comprendre que le médicament n'est pas un aliment : il contient un principe actif et a, de par sa nature même, des inconvénients. En matière d'effets indésirables, les statistiques sont essentielles. Comment savoir si une pathologie, qui peut être rarissime, est liée à la prise d'un médicament ou survenue spontanément ? C'est toute la difficulté de la pharmacovigilance.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Le rapport de la mission d'information du Sénat sur le Vioxx a-t-il été pris suffisamment au sérieux ? Nos propositions, qui ressemblent fort à celles que fait aujourd'hui l'Igas, n'ont guère été traduites dans les faits...

M. François Autain, président. - J'ai tenté d'assurer le service après-rapport en déposant nombre d'amendements, presque tous refusés par le Gouvernement. En six ans, j'en ai fait adopter deux, dont un qui étend aux patients la possibilité de notifier les effets indésirables d'un médicament - et pour lequel nous attendons toujours le décret d'application.

M. Didier Houssin. - Le rapport du Sénat de 2006 faisait vingt-cinq recommandations. Je vous ferai parvenir un document retraçant les suites qui leur ont été données. La notification par les patients figure dans la directive européenne du 15 décembre 2010, et a été mise en oeuvre par anticipation lors de la pandémie grippale.

M. François Autain, président. - A l'époque, je n'avais même pas reçu le soutien du Gouvernement, qui s'en était remis à la sagesse du Sénat ! A quand le décret ?

M. Didier Houssin. - Je vous répondrai par écrit.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - En matière d'organisation institutionnelle, comment s'opère la coordination entre agences ? Quelle est le rôle du Casa ?

M. Didier Houssin. - Chaque mercredi, j'anime une réunion de sécurité sanitaire centrée sur l'actualité, qui rassemble, outre le cabinet du ministre, les directeurs généraux de l'Afssaps, de l'Institut nationale de veille sanitaire (InVS), de l'Agence nationale chargée de la sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail (Anses), de l'Institut national de prévention et d'éducation pour la santé (Inpes), de l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm), de l'Autorité de sûreté nucléaire, de l'Institut de radioprotection et de sûreté nucléaire (IRSN), un représentant de la direction de la sécurité civile, et souvent la directrice générale de l'alimentation. C'est le lieu du partage de l'information et de la coordination, sachant que de nombreux sujets, comme les accidents de radiothérapie ou les phénomènes épidémiques, relèvent de plusieurs agences.

Le Casa, autour du DGS, opère à un niveau plus stratégique : mutualisation de l'expérience, portage de projets en commun. Il se réunit environ tous les deux mois.

M. Jean-Louis Lorrain. - La canicule de 2003 a révélé l'étendue du mésusage des psychotropes, dont les Français sont de gros consommateurs. Trop de médecins font le choix de la facilité dans la prescription, notamment pour les personnes âgées. Ce sujet doit être une priorité.

M. François Autain, président. - L'excellent rapport Zarifian donnait l'alerte dès 1995, et faisait des propositions concernant le mésusage des psychotropes. Plus récemment, il y a eu le rapport de notre ancienne collègue députée Maryvonne Briot.

M. Didier Houssin. - Ce sujet dépasse le cadre de la régulation du médicament : il s'agit de la prescription, du rôle du médecin, du pharmacien, de leur formation, de la relation entre patient et médecin... Sans doute la tendance à la prescription médicamenteuse est-elle trop accentuée en France. L'affaire du Mediator conduira peut-être à plus de mesure... Nous travaillons sur les conditions de prescription, notamment sur la base du rapport d'information de Catherine Lemorton.

M. Gilbert Barbier. - Que pensez-vous du rapprochement que fait l'Igas entre l'affaire du Mediator et celle du sang contaminé ?

L'Afssaps décide du retrait d'un médicament sans que le politique en soit informé. Quelle est votre appréciation sur l'indépendance des agences vis-à-vis du pouvoir politique ?

Dans quelle mesure la DGS est-elle été informée des alertes, comme celle concernant le Mediator signalée à Marseille en 1999 ? M. Mattei nous a dit n'avoir été au courant de rien durant son passage au ministère, alors que le problème du Mediator avait été soulevé à l'étranger.

M. Didier Houssin. -Le sang comme le Mediator sont des produits de santé, mais l'affaire du sang contaminé s'inscrivait dans un contexte peu réglementé, tandis que le médicament est aujourd'hui très encadré, avec une agence solide, et le Mediator est un produit ancien. C'est l'illustration de la théorie des catastrophes, avec toute une série de défaillances : positionnement « furtif » du médicament, anorexigène habillé en antidiabétique, occasions manquées, garde-fous qui n'ont pas fonctionné... L'analyse en sera instructive.

M. François Autain, président. - Peut-on parler de tromperie de la part des laboratoires Servier ?

M. Didier Houssin. - Je ne puis répondre. C'est à la justice de dire s'il y a eu habileté, ou plus...

La relation entre la DGS et l'Afssaps n'est pas hiérarchique. Le ministère infléchit bien entendu les orientations stratégiques de l'Agence, mais dans son domaine de spécialité, elle fait son travail d'évaluation et de gestion des risques. Ma relation avec le directeur général de l'Agence est excellente, mais il ne pouvait me parler que de ce dont il était lui-même informé ! La vraie question est de savoir à quel moment un signal est constitué, et quand les conditions de son émergence sont rassemblées. Il n'y a pas de rupture entre le pouvoir politique et les agences, qui sont un moyen pour l'Etat d'agir de façon spécialisée, avec des moyens dédiés. L'information circule.

Bien que ce soit rare, puisque les décisions prises sont habituellement fondées, le ministre, juridiquement, peut imposer sa volonté.

Il faut avoir à l'esprit que plus de 12 000 médicaments sont utilisés en France, dont 8 000 sont vendus en officine et 4 000 utilisés dans les hôpitaux.

M. François Autain, président. - Le professeur Mattei parle de 40 000 médicaments.

M. Didier Houssin. - Certains médicaments ne sont plus commercialisés...

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Incluez-vous les dispositifs médicaux ?

M. Didier Houssin. - Non, s'ajoutent en effet les dispositifs médicaux, très nombreux et divers, les cosmétiques et les logiciels. Aucun ministre ne peut savoir ce qui se passe avec chaque médicament.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Des alertes peuvent-elles être occultées pour des raisons de mode ? Je pense notamment aux implants mammaires, dans un contexte de développement de la chirurgie esthétique, et aux psychotropes.

M. Didier Houssin. - Le système des médicaments est très cadré. Il est particulièrement sécurisé, notamment grâce à la chaîne pharmaceutique.

M. François Autain, président. - Disant cela, vous vous exposez...

M. Didier Houssin. - ...à ne pas être cru.

M. François Autain, président. - ...à devoir vous expliquer.

M. Didier Houssin. - Certes l'affaire du Mediator vient me démentir, mais la sécurité des dispositifs médicaux m'inquiète bien plus.

M. François Autain, président. - Vous avez raison.

M. Gilbert Barbier. - Pourquoi ne pas être intervenu à propos de la directive européenne transposée la semaine dernière par le Sénat, qui autorise l'importation de dispositifs médicaux d'occasion après une simple certification par un organisme étranger situé dans un Etat membre ? Cette disposition m'inquiète beaucoup. Un amendement a été adopté à l'unanimité en commission, mais rejeté en séance publique. Le principe de subsidiarité s'applique pourtant en matière de santé publique.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - La traçabilité des prothèses est elle suffisante ?

M. François Autain, président. - Rappelez-vous : vous devez défendre le Gouvernement !

M. Didier Houssin. - Avec les dispositifs médicaux, nous devons faire face à une extrême diversité, en raison de l'existence de producteurs plus petits et de la difficulté accrue de conduire une évaluation des essais cliniques.

Les implants mammaires posent un défi d'autant plus redoutable que des fraudes ont eu lieu. En matière de médicaments, la France est à peu près épargnée par les médicaments falsifiés, mais le problème pointe à l'horizon.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Il existe déjà dans certains endroits.

M. Gilbert Barbier. - Certaines sociétés qui fabriquent des sondes endocavitaires les ont retirées sans la moindre intervention de la pharmacovigilance. Et dans ce cas, ce ne sont pas des petites sociétés.

M. Didier Houssin. - Il s'agit ici de matériovigilance. Dans le cas évoqué, il a été décidé de retirer les sondes, plutôt que de risquer des accidents mortels.

M. Gilbert Barbier. - C'est la société productrice qui l'a fait.

M. Didier Houssin. - En liaison, je suppose, avec les médecins et les chirurgiens.

M. Philippe Darniche. - L'affaire du Mediator est très spécifique. Le Glifanan a été retiré après de nombreuses années d'utilisation...

M. François Autain, président. - ...le Di-Antalvic aussi...

M. Philippe Darniche. - ...avant de découvrir ses propriétés qui détruisaient le foie dans des délais de vingt-quatre ou quarante-huit heures. Dans le cas du Mediator, l'AMM ne correspondait pas aux véritables propriétés de ce médicament, dont nous savons tous aujourd'hui qu'il est un anorexigène.

M. François Autain, président.   Pas tous : le professeur Alexandre n'est pas d'accord. Cela figure dans le rapport.

M. Philippe Darniche. - Monsieur le directeur général, avez-vous lancé une recherche sur les « Mediator en puissance », ceux dont les indications de l'AMM ne coïncident pas avec les propriétés pharmacologiques du produit ?

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Cela nous éviterait de créer en juin une nouvelle mission commune d'information...

M. Philippe Darniche. - J'ai apprécié vos trois idées de conclusion, notamment la nécessité de rapprocher AMM et pharmacovigilance. Vous avez raison, mais comment faire ?

M. Didier Houssin. - La vigilance s'atténue dès qu'il s'agit de médicaments anciens. Il faudrait systématiquement les passer en revue.

Vous avez raison d'attirer l'attention sur les médicaments à double usage, comme les sulfamides hypoglycémiants, dont le positionnement est ambigu.

Ma réflexion sur le rapprochement à opérer entre pharmacovigilance et AMM tient notamment à la difficulté de comparer les signaux d'alerte et l'efficacité des produits. La directive européenne sur la pharmacovigilance va dans ce sens : la commission de pharmacovigilance au niveau européen a une capacité, sinon de retrait, du moins d'enclencher un processus conduisant à la suspension ou au retrait d'un médicament. Pour la France, le mieux est que la commission d'AMM travaille avec la pharmacovigilance, ce qui suppose d'adapter les structures administratives et scientifiques. Cela pose le problème des processus, il faudra éviter certains effets de silo, voire des antagonismes. Malgré mon grand respect pour Jean-François Girard, je ne partage pas sa crainte d'un conflit d'intérêts entre l'autorisation et la suspension car, en pratique, la décision n'appartiendra guère aux mêmes personnes.

M. François Autain, président. - Certains siègent à la commission d'AMM depuis plus de vingt ans !

M. Didier Houssin. - Le mieux est d'internaliser les compétences de pharmaco-épidémiologie : il faut proscrire l'analyse distincte de l'intérêt pharmaceutique et des dangers potentiels, car l'analyse d'un médicament n'a de sens que via l'approche simultanée des bénéfices et des risques.

M. François Autain, président. - Une aventure comme celle de 1995 pourrait- elle se reproduire ? M. Tabuteau pense qu'un texte de 1998 a mis fin à l'incohérence entre la surveillance des préparations pharmaceutiques et celle des préparations magistrales.

M. Didier Houssin. - Ce doit être exact, mais je vais vérifier.

M. François Autain, président. - Vous n'avez pas cité le rapport du professeur Queneau sur la iatrogénie médicamenteuse, un sujet dont on ne parle guère, contrairement aux accidents de la route et aux maladies nosocomiales. Certes, il est impossible de chiffrer le nombre de morts, mais le rapport commandé par M. Barrot et remis à un de ses successeurs comporte des propositions de bon sens.

S'agit-il à vos yeux d'un problème de santé publique ? Faut-il lui accorder une priorité ? Dans son livre consacré à la canicule, le professeur Abenhaïm, ancien directeur général de la santé, mentionne 18 000 décès. Un consensus paraît se dégager pour imputer 150 000 hospitalisations annuelles à la iatrogénie médicamenteuse. Ne faudrait-il pas que les hôpitaux adoptent à son sujet des dispositions analogues à celles relatives aux maladies nosocomiales ?

Je ne méconnais pas la difficulté à traiter de ce sujet au cours d'une formation financée par des laboratoires... Pensez-vous que ce sujet deviendra prioritaire ?

M. Didier Houssin. - Vous évoquez l'une des principales causes d'accident grave à l'hôpital et en pratique de ville. Répétée récemment, l'enquête nationale sur les événements indésirables liés aux soins (Eneis) a mis en évidence ses trois principales sources : les iatrogénies médicamenteuses, les maladies nosocomiales et les complications chirurgicales. Le sujet que vous abordez est donc important, ce qui ne signifie pas que rien ne soit fait.

M. François Autain, président. - Je ne l'ai pas prétendu !

M. Didier Houssin. - Des initiatives sont prises dans les établissements de santé, à commencer par l'action des pharmacies hospitalières. Toutefois, subsistent des défaillances de prescription, notamment d'incompatibilité entre produits. En ce domaine, les logiciels d'aide à la prescription ouvrent de grands espoirs, mais ils ne sont pas encore opérationnels. A cela s'ajoutent de mauvaises transmissions d'informations.

M. François Autain, président. - Vous assurez la coordination des plans de gestion des risques, avec des résultats qui n'ont rien de spectaculaire. Je parle surtout des études post-inscriptions. On dénombre aujourd'hui 228 plans de gestion des risques pré- AMM et 22 post-AMM, soit 250 au total, qui relèvent d'une procédure nationale centralisée, sans compter les procédures européennes. De son côté, l'Afssaps en ajoute 29.

Est-ce que ces plans de gestion permettent de réaliser des études conjointes post-AMM ? Paradoxalement, certaines études post-AMM conduites par la commission de transparence sont gérées par le Comité économique des produits de santé (Ceps), ce qui pose la question du rapprochement de ces structures, sans aller jusqu'à leur fusion. Parmi les 126 demandes d'étude que le Ceps a formulées depuis 2004, seules 19  % sont terminées, alors que 47  % n'ont pas encore reçu un début de commencement. Avez-vous connaissance de cette situation et quelles actions avez-vous entreprises ? A ce propos, le président du Ceps a déclaré avoir eu, un moment, un « projet de sanction » ! J'ignorais l'existence de cette notion. La police sanitaire est plus compréhensive à l'égard des laboratoires que la police avec les automobilistes, alors que la sécurité des patients est en cause. On met souvent sur le marché des médicaments dont on ne connaît pas les effets indésirables ni le rapport entre le bénéfice et les risques, et l'on est en droit d'avoir une surveillance effective par les plans de gestion des risques ou les études post-AMM. Si ces études sont demandées uniquement pour se couvrir, c'est une fausse sécurité qui n'est pas de nature à restaurer la confiance dans le médicament.

Je crois que vous avez mis en place des structures de coordination, mais je parle franchement : le résultat n'est pas bon.

M. Didier Houssin. - Pour les nouveaux médicaments, les plans de gestion des risques sont mis en place dans une optique de sécurité sanitaire. L'initiative est souvent européenne, mais l'Afssaps peut intervenir de son propre chef. Vous avez tout à fait raison, et c'est ce que le ministre a dit récemment en déclarant qu'il est important que les laboratoires soient conscients que ces études ne doivent pas traîner et être conduites en temps nécessaire. Si les études peuvent prendre du temps, il faut aussi fixer des limites.

M. François Autain, président. - Il faut au moins commencer les études !

M. Didier Houssin. - Celles effectuées post-inscription apprécient l'utilisation du produit, dans un esprit qui n'est pas nécessairement axé sur la sécurité sanitaire : il s'agit plutôt de légitimer le niveau de prise en charge par la solidarité nationale. Sur ce sujet, je reconnais qu'il faudrait peut-être aller plus rapidement et peser davantage sur les laboratoires.

M. François Autain, président. - Les retards justifient des sanctions financières, à l'égard de personnes qui ne sont pas insolvables.

M. Didier Houssin. - Nous avons mis en place le comité de liaison, en 2005, pour éviter les doublons. Cependant, je retiens votre message, d'aller plus vite, et éventuellement de façon de plus ferme...

M. François Autain, président. - Il faut aussi sanctionner, lorsque c'est nécessaire, et ne pas s'en tenir à des projets de sanction : la disposition existe, elle a été intégrée à l'accord-cadre et il n'y a aucune raison de ne pas l'appliquer. Je vous demande d'intervenir auprès de M. Noël Renaudin, qui ne semble pas en avoir pris la pleine mesure... Je vous remercie d'avoir répondu à nos questions.

Audition de M. Bruno TOUSSAINT, directeur de la revue Prescrire (jeudi 17 février 2011)

M. François Autain, président. - L'audition étant publique, je dois vous demander, en application de l'article L. 4113-13 du code de la santé publique, de nous faire connaître, si vous en avez, vos liens avec des entreprises produisant ou exploitant des produits de santé ou avec des organismes de conseil intervenant sur les produits concernés.

M. Bruno Toussaint, directeur de la revue Prescrire. - Comme tout rédacteur de Prescrire, je n'ai aucun lien d'intérêts avec aucune firme du domaine de la santé.

M. François Autain, président. - Merci. Je vous laisse à présent la parole pour une intervention liminaire avant que Mme le rapporteur et nos collègues ne vous posent un certain nombre de questions.

M. Bruno Toussaint. - Le fait que la séance soit publique est extrêmement important pour répondre aux questions qui se posent. En effet, un des éléments du drame du Mediator, qui a fait des milliers de victimes (personnes handicapées ou mortes), réside dans le secret, dans la rétention d'informations. Il apparaît donc extrêmement important qu'en antidote, l'ensemble des personnes intéressées bénéficient d'une grande transparence et d'une information satisfaisante.

Selon nous, le dossier du Mediator n'est pas un cas isolé ou une « histoire française » mais le révélateur d'un ensemble de dysfonctionnements graves du système d'administration des médicaments, s'agissant tant de l'autorisation de mise sur le marché et de la surveillance que des procédures de retrait du marché. Les procédures et les dysfonctionnements n'ont en l'occurrence rien de spécifiquement français. Les règles du jeu sont en effet identiques, avec quelques nuances, dans l'ensemble des pays européens et du reste du monde. Il apparaît par conséquent extrêmement important que la lumière soit faite sur le dossier du Mediator. Il est effectivement essentiel d'en tirer un grand nombre de leçons pour modifier un grand nombre de paramètres en France et dans le reste du monde.

Je préfère à présent répondre à vos questions.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Quels sont les dysfonctionnements constatés aujourd'hui sur le marché en matière d'autorisation et de retrait au niveau français, au niveau européen et au niveau mondial ? Existe-t-il notamment, selon vous, une différence entre les dysfonctionnements constatés dans le recours au Vioxx, pour lequel le Sénat et l'Assemblée nationale avaient conduit une mission d'information, et le cas du Mediator ? Autrement dit, dans le cadre de chaque retrait d'un médicament, le Sénat, l'Assemblée nationale etc., seront-ils amenés à conduire une mission d'information ? Existe-t-il des dysfonctionnements récurrents en l'occurrence qui devraient rapidement être corrigés ?

M. Bruno Toussaint. - Les difficultés sont identiques partout, avec seulement quelques nuances. Le désastre du Vioxx est simplement apparu comme davantage américain. Il s'agit en effet d'un médicament américain, tandis que les seules statistiques sérieuses disponibles sur les victimes ont été américaines. En France, nous n'avons presque rien su. Il n'en demeure pas moins que les ingrédients sont identiques. L'ensemble des dysfonctionnements mis à jour après le scandale du Vioxx, y compris dans le cadre de la mission d'enquête sénatoriale, sont ainsi toujours à l'oeuvre. Aucune des préconisations de l'époque n'a effectivement été mise en oeuvre. Les conditions n'ont pas changé. Si rien ne change à présent, nous subirons d'autres désastres de grande ampleur. Il s'agit d'une évidence.

Si nous considérons la liste, qui est déjà connue, nous pouvons constater que l'autorisation de mise sur le marché (AMM) est accordée selon un dossier monté par la firme elle-même. La firme pharmaceutique est par conséquent placée dans un conflit d'intérêts massif puisque les pouvoirs publics lui demandent d'évaluer elle-même le médicament dont elle sollicite l'autorisation de mise sur le marché pour gagner de l'argent. Il conviendrait en réalité que la recherche sur le médicament, en particulier la recherche clinique, ne soit plus financée majoritairement par l'industrie pharmaceutique. Ensuite, en ce qui concerne les critères d'obtention de l'AMM, aussi longtemps que des preuves de progrès thérapeutique apportées par le nouveau médicament par rapport aux moyens déjà à disposition ne sont pas exigées, nous serons confrontés à des médicaments qui font courir des risques injustifiés aux patients. Dans le système actuel, une firme peut en effet obtenir une autorisation de mise sur le marché pour un médicament qui n'apporte aucun progrès par rapport à l'existant. Parallèlement, il existe un nombre suffisant de moyens de communication pour convaincre un grand nombre de prescripteurs de prescrire le médicament. L'affaire est donc rentable sans dégager le moindre progrès. Bien entendu, eu égard aux incertitudes qui entourent les effets indésirables dans le dossier d'AMM (qui ne porte que sur quelques centaines de patients), dès lors que le médicament est largement distribué dans la population, de nouveaux effets indésirables sont découverts, parfois extrêmement graves.

Le système actuel d'AMM, en France et ailleurs, est en définitive trop perméable à des médicaments qui n'apportent aucun progrès, voire qui représentent une régression thérapeutique. Malgré tout, les firmes pharmaceutiques disposent d'un nombre suffisant de moyens de promotion pour gagner de l'argent avec de tels médicaments. Le système perdure ; la population reste ainsi exposée à un trop grand nombre de médicaments plus dangereux qu'utiles.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Parlons concrètement. Une liste de soixante-dix-sept médicaments sous surveillance vient d'être publiée, parmi lesquels le Levothyrox. Certains médecins affirment cependant que le retrait des prescriptions de Levothyrox pourrait engendrer des difficultés thyroïdiennes conséquentes chez les patients qui l'utilisent. Quels commentaires pouvez-vous apporter dans le domaine ?

M. François Autain, président. - Si vous me le permettez, madame, j'ajouterai une question. Parmi les soixante-dix-sept médicaments dont il est question, vingt-cinq médicaments ont une ASMR V (amélioration du service médical rendu). N'est-il pas plus simple dès lors de retirer du marché les médicaments concernés, qui non seulement sont inutiles mais sont également dangereux puisqu'ils bénéficient d'une surveillance particulière ?

M. Bruno Toussaint. - La liste des soixante-dix-sept médicaments sous surveillance est particulièrement confuse. Elle a fait naître un grand nombre d'angoisses. Elle pourrait se révéler désastreuse. Son unique avantage réside dans le fait qu'elle permet d'aborder le sujet à grande échelle puisqu'un grand nombre de personnes se sentent désormais concernées.

Pour répondre à vos questions, le Levothyrox est le nom commercial du produit. La substance active est la lévothyroxine. Il s'agit de l'hormone humaine produite par la thyroïde. Elle est indispensable à des personnes dont la thyroïde est devenue inefficace en raison de telle ou telle maladie. Le médicament est donc essentiel. Il est connu depuis des décennies. Sa présence sur la liste n'est à cet égard motivée que par certains de ses génériques, signalés pour leur inefficacité. Le sujet n'est donc ni la surveillance de la lévothyroxine, qui est très bien connue, ni la surveillance du Levothyrox, mais l'absence de qualité de certains génériques. Il s'agit d'un problème particulier qui n'a aucun rapport avec le Mediator. Il est choquant à cet égard de voir le Levothyrox mis sous surveillance.

Par ailleurs, rappelons que le niveau 5 de l'ASMR sous-tend précisément l'absence d'amélioration du service médical rendu. Les médicaments qui présentent une ASMR de niveau 5 n'apportent a priori aucun progrès par rapport à l'existant. Nous sommes donc en droit d'être particulièrement exigeants vis-à-vis des effets indésirables des médicaments concernés. Leurs effets indésirables devraient suffire en l'occurrence à les évincer du marché. Pour autant, les médicaments concernés sont inutiles dans le sens où ils font double emploi. Doivent-ils être retirés ? Je n'ai, pour ma part, pas analysé la liste sous cet angle. Je ne peux donc aller aussi loin.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Vous affirmez que lorsqu'un médicament est mis sur le marché, il existe un obstacle particulier dans le fait que la recherche clinique est financée par l'industrie pharmaceutique. Dans le cadre de la mission que nous avons conduite sur le Vioxx, il nous avait été précisé que lorsqu'un médicament est mis sur le marché, il l'est selon un modèle pasteurien, appliqué à une population qui souffre d'une pathologie chronique. N'existe-t-il pas, par conséquent, un dysfonctionnement entre la norme qui permet au médicament d'être présent sur le marché et la population qui prendra le médicament ? Le problème en l'occurrence ne relèverait pas du financement mais de la norme et du modèle.

M. Bruno Toussaint. - Dans le système actuel, les firmes pharmaceutiques sont incitées à conquérir des parts de marché plus larges, d'un marché qui sera chronique et qui concernera un grand nombre de personnes. Je veux signifier ainsi que l'intérêt des firmes pharmaceutiques consiste actuellement à vendre le plus grand nombre de médicaments, le plus longtemps possible, au plus grand nombre de personnes possible. Avec un tel modèle, un grand nombre de firmes accomplissent des efforts pour conquérir des parts de marché sur lesquelles elles ne prétendent pas guérir avec les médicaments qu'elles proposent, par exemple pour le diabète de type 2 : aucun des médicaments actuels, dont certains sont controversés, ne guérit du diabète. Il est nécessaire de les prendre indéfiniment pour espérer prévenir une partie des complications. Les recherches ne portent plus par conséquent sur des médicaments qui visent à guérir un certain nombre de problèmes (par exemple, sur les anti-infectieux). Vioxx est notamment un anti-inflammatoire qui ne guérit rien. Ses promoteurs n'ont aucune prétention à guérir d'une quelconque maladie. Il s'agit d'un médicament symptomatique qui vise les rhumatismes chroniques. Les anti-inflammatoires ne guérissent pas dans le domaine. Ils diminuent en partie les symptômes pour une partie des patients. L'arrêt des médicaments entraîne ainsi un retour en arrière, même si la maladie a ses fluctuations. Je crois par conséquent que nous ne devons pas croire que la recherche actuelle porte sur des médicaments qui viseraient à guérir les maladies. Les firmes, au contraire, se sont entêtées à gagner des parts de marché sur des maladies chroniques qu'elles ne guérissent pas.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Dès mai 1997, vous avez publié un certain nombre d'articles sur le Mediator. A quelle date le médicament aurait-il dû être retiré de la vente ? Avez-vous, en outre, écrit des articles sur d'autres médicaments dont personne ne se soucie aujourd'hui mais qui pourraient être retirés de la vente ?

M. Bruno Toussaint. - Il convient de se montrer exigeant avec les médicaments, de réaliser un tri pour conserver ceux d'entre eux qui rendent des services importants et d'éliminer les médicaments de second ordre qui sont plus dangereux qu'utiles. Ils sont nombreux dans les pharmacies familiales, dans les officines, dans les pharmacies d'hôpitaux, dans les traités de médecine, dans les périodiques d'information, dans le cerveau des médecins, des pharmaciens et des infirmiers, etc. Il est nécessaire de se concentrer sur les médicaments importants et les progrès réels. Depuis trente ans, une des rubriques de Prescrire baptisée « Rayon des nouveautés » a précisément pour objectif de réaliser un tri parmi les nouveaux médicaments.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Aujourd'hui, pensez-vous que l'aspirine serait mise sur le marché ?

M. Bruno Toussaint. - La question de l'intérêt d'un médicament et de sa mise sur le marché se pose toujours dans une situation précise. L'aspirine, en sa qualité d'antiagrégant plaquettaire, à petites doses pour limiter le risque de thrombose, artérielle en particulier après un infarctus du myocarde, représente un médicament extrêmement utile. En revanche, à titre de médicament contre la fièvre ou contre les douleurs, l'aspirine est dépassée. Il n'existe en l'occurrence aucune raison d'utiliser l'aspirine aujourd'hui dans ce domaine.

S'agissant de votre question précédente, nous avons effectivement publié deux textes, en 1997, d'analyse approfondie de la balance bénéfices-risques concernant le Mediator. Nous avons constaté l'absence de preuve de l'efficacité tangible du médicament. Dans la catégorie des bénéfices, aucun élément probant ne venait ainsi s'inscrire autre qu'un effet placebo. A l'inverse, en matière de risques, le Mediator étant un coupe-faim, il nous est apparu que les effets indésirables liés à ce type de produit ne tarderaient pas à se faire jour, même si, à l'époque, nous n'avons trouvé qu'un faible nombre de données dans le domaine. Nous avons écrit, par conséquent, qu'il n'existait aucune raison de se servir de ce médicament et qu'il y avait lieu de revoir sa présence sur le marché et sa prise en charge par l'assurance maladie. A notre avis, à l'évidence, en 1997, le médicament aurait dû ainsi être retiré du marché. L'administration belge avait même étudié le dossier en 1977 pour parvenir à des conclusions identiques.

Il existe sans aucun doute des situations analogues pour d'autres médicaments. Chaque année, quelques nouveaux médicaments nous apparaissent ainsi plus dangereux qu'utiles. Ils n'apportent pas des progrès mais des régressions thérapeutiques. Nous n'en tenons pas cependant une liste précise. Nous apportons simplement l'information sur le sujet au fil des mois et des années aux professionnels de santé. Il leur appartient ensuite d'utiliser les informations concernées pour adapter leurs décisions en les partageant avec les patients. L'aspect désastreux de la liste des soixante-dix-sept médicaments dont nous parlions précédemment réside dans le fait qu'elle ne présente aucune piste pour permettre une réflexion avec le patient. Quoi qu'il en soit, depuis 2005, la liste des médicaments qui n'apportent aucun progrès thérapeutique est passée de quelques unités à une quinzaine chaque année. A l'inverse, les sorties du marché pour effets indésirables sont au nombre de trois ou quatre chaque année. Il en entre ainsi davantage qu'il n'en sort sur le marché. Je ne peux néanmoins pas dresser une liste nominative précise. J'indique simplement qu'un certain nombre d'aspects doivent être modifiés dans les conditions d'autorisation de mise sur le marché et de surveillance des médicaments sous peine de voir le cas du Mediator se renouveler en France et partout dans le monde.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Quel est le rôle de la presse médicale en matière de formation des médecins ? Quels sont les moyens qui permettraient de renforcer son indépendance ? Estimez-vous, en outre, que la charte de la visite médicale représente un outil efficace ? Préconisez-vous des mesures complémentaires en la matière ?

M. Bruno Toussaint. - Les professionnels de santé ont besoin d'une information indépendante sur les thérapeutiques en général, les médicaments en particulier. La presse biomédicale est majoritairement financée par des firmes pharmaceutiques sous forme de publicité. Dès lors, les supports sont sous influence. La revue Prescrire est au contraire financée exclusivement par les abonnements. Elle n'insère dans ses pages aucune publicité. Elle ne bénéficie d'aucune subvention. Elle n'a pas d'actionnaires puisque l'éditeur est une association à but non lucratif selon la loi de 1901. Il est ainsi possible de disposer d'une presse indépendante des firmes de santé financée par ses abonnés, même si elle est plus coûteuse à l'abonnement que les concurrents financés par les firmes pharmaceutiques.

La situation est identique dans tous les pays. Il existe dans chaque pays au moins une équipe indépendante des firmes pharmaceutiques qui diffuse une information indépendante, fiable et critique sur les médicaments. La plupart des équipes concernées sont regroupées au sein d'un réseau international dont fait partie la revue Prescrire.

Par ailleurs, il n'existe pas d'information fiable à attendre des visiteurs médicaux. Ils sont en effet rémunérés par une firme pharmaceutique ou un prestataire de services et jugés sur les chiffres de vente. Ils sont donc directement intéressés aux ventes des médicaments du moment qu'ils doivent promouvoir. Les chartes et autres encadrements ne changeront rien au problème, qui est celui du financement même et du critère de jugement de performance de la profession. La solution réside simplement dans le fait que médecins et pharmaciens réalisent qu'ils n'ont pas d'informations fiables à attendre des visites médicales. Ils doivent par conséquent cesser de recevoir les visiteurs médicaux ou pharmaceutiques. Ils sont d'ailleurs de plus en plus nombreux dans ce cas.

Le media humain, c'est-à-dire un visiteur qui vient apporter une information sur un médicament au professionnel de santé, peut représenter cependant une avancée. Ainsi, dans certains pays, et selon plusieurs expériences menées en France, le visiteur n'était pas rémunéré par les firmes pharmaceutiques mais par un organisme d'intérêt public. L'information ne servait pas en l'occurrence à promouvoir les ventes mais la qualité des prescriptions. Le visiteur constitue dès lors un outil efficace.

M. François Autain, président. - A quel exemple faites-vous référence en France ? A ma connaissance, il existe en effet les délégués de l'assurance maladie rémunérés par l'assurance maladie. Il n'existe pas en revanche de visiteurs médicaux rémunérés par une instance indépendante de la sécurité sociale et des laboratoires.

M. Bruno Toussaint. - Vous avez raison. En Belgique, en revanche, il existe à ma connaissance un réseau de visiteurs indépendants de l'assurance maladie. Je ne connais pas cependant le détail du financement du dispositif.

M. François Autain, président. - Avez-vous un avis sur les délégués de l'assurance maladie ?

M. Bruno Toussaint. - Le dispositif est plus appréciable que celui d'un financement par une firme pharmaceutique. Cela étant, l'assurance maladie doit également assurer une performance économique. Le modèle économique recommandé par Prescrire consiste au contraire en un financement par les personnes intéressées (principalement les professionnels de santé mais également les patients). Ce modèle permet en effet la plus grande indépendance.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Le niveau de financement de l'Afssaps vous paraît-il aujourd'hui satisfaisant ? Quelles mesures concrètes préconisez-vous en termes de gouvernance pour améliorer le système au-delà de la problématique du financement ?

M. Bruno Toussaint. - A notre avis, le financement d'une agence du médicament doit être indépendant des firmes. Le moindre lien avec les redevances (les frais de dossier) est néfaste. Il ne doit exister aucun rapport financier entre les firmes et l'agence. Le plus grave, selon nous, est le fait que les décisions des agences sont sous influence des firmes. En regard des décisions prises, nous nous sommes ainsi interrogés en 2005 pour savoir si l'Afssaps travaillait dans l'intérêt des firmes ou dans l'intérêt des patients. Trop souvent dans les décisions prises ou proposées par l'Afssaps, en effet, l'intérêt économique des firmes pharmaceutiques prévaut. Nous le voyons avec l'affaire du Mediator. Trop souvent, l'Afssaps est sensible à l'argumentation des firmes jusqu'à considérer que des études supplémentaires doivent être avancées pour prouver que le médicament est dangereux. Pendant le délai, les patients restent exposés, les effets indésirables surviennent, le nombre de victimes augmente mais les ventes se poursuivent. Le financement n'est pas le seul facteur déterminant de la situation. J'invoquerai pour ma part comme solution un état d'esprit général qui doit s'instaurer considérant constamment comme prioritaire le fait que la mission des personnes qui travaillent à l'Afssaps réside en premier lieu dans la protection de la population et non dans la régulation du marché. Le point est d'autant plus choquant que l'agence française dans le domaine est baptisée Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. Où est la sécurité sanitaire lorsque le Mediator est laissé plusieurs années sur le marché ?

Ce point recoupe la question du financement de la recherche clinique. Aussi longtemps que la recherche clinique sera financée par les firmes pharmaceutiques, il est évident que les firmes pharmaceutiques sont conduites à contacter et à utiliser les services de nombreux cliniciens, de nombreux spécialistes, de nombreux connaisseurs de telle ou telle maladie. Un cercle vicieux se met en place puisque davantage d'experts ont des liens d'intérêts avec les firmes pharmaceutiques. Il est indispensable de s'attaquer à la situation.

M. André Dulait. - Vous nous avez indiqué disposer de 30 000 abonnements. Le chiffre est faible en regard du nombre de prescripteurs présents en France. Par quels autres moyens, dès lors, une alerte peut-elle être donnée auprès du corps médical ? Comment votre rôle peut-il en l'occurrence être démultiplié ?

M. Bruno Toussaint. - Un quart des médecins généralistes français et 5 000 à 6 000 pharmaciens (pour 20 000 officines) sont abonnés actuellement à la revue Prescrire. Il s'agit certes d'une minorité. Elle augmente cependant à l'heure actuelle car l'affaire du Mediator ouvre les yeux à un grand nombre de personnes, qui réalisent qu'une grande partie de l'information du médicament est entre les mains des firmes pharmaceutiques.

D'où l'alerte peut-elle venir ? Elle devrait venir, selon nous, des agences du médicament. Les agences du médicament devraient être en priorité au service de la protection de la santé des personnes. Elles diffusent certes une certaine information. Sur le site de l'Agence européenne du médicament, par exemple, des rapports d'évaluation sont accessibles. Tel n'était pas le cas jusqu'aux années 1990. Les progrès restent lents cependant. Ils nécessitent d'être encouragés. A notre avis, l'information doit davantage venir des agences du médicament. Les avis de la commission de la transparence sont également intéressants. Ils sont accessibles en ligne. Il est possible parfois de critiquer la lenteur de la mise en ligne. Il convient, en outre, de garder à l'esprit que des conflits d'intérêts sont également à l'oeuvre. Malgré tout, l'information est plus intéressante que celle qu'apportent les visiteurs médicaux, la publicité ou les relais d'opinion plus ou moins clairement financés par l'industrie pharmaceutique. Il existe enfin d'autres sources d'information hors de France (périodiques, sites d'information belges notamment, la maîtrise de l'anglais biomédical permettant en outre de bénéficier d'un grand nombre d'informations, même si l'information de qualité est payante).

M. Jacky Le Menn. - Environ 50 % des prescriptions médicamenteuses s'effectuent hors AMM. Qu'en pensez-vous ?

M. Bruno Toussaint. - Le statut de médicament est le statut le moins mauvais des produits de santé. Il est clair que le statut de médicament avec autorisation de mise sur le marché est plus favorable que le statut de complément alimentaire ou de dispositif médical. C'est pourquoi nous devons nous montrer extrêmement exigeants quant à l'AMM. Prescrire concentre d'ailleurs la majorité de ses moyens sur les médicaments avec AMM. Cela étant, il convient de ne pas confondre AMM et état de la science. L'AMM est une autorisation en réponse à la demande d'une firme pharmaceutique qui souhaite avoir une part de marché pour une situation clinique précise, pour un problème de santé précis, pour un patient précis. Le champ est donc extrêmement étroit par rapport à l'ensemble des problèmes de santé à traiter. Il est logique par conséquent qu'il existe des prescriptions hors AMM. La difficulté consiste à savoir si les prescriptions hors AMM sont conformes aux données de la science. Prescrire n'étudie pas méthodiquement l'ensemble des prescriptions hors AMM. Le champ est en effet immense et difficile à analyser. En revanche, Prescrire analyse et compare les choix thérapeutiques du point de vue de l'évaluation comparative entre bénéfices et risques des divers traitements qui existent pour faire face à un problème de santé. Si les données montrent que le meilleur médicament n'est pas autorisé en France, nous incitons les abonnés à examiner cette possibilité avec attention. Il est probable que le médicament est ensuite utilisé par certains patients. Nous incitons donc parfois à prescrire hors AMM. Le cas n'est pas fréquent car, souvent, la prescription hors AMM ne correspond pas à une bonne évaluation comparative de la balance bénéfices-risques et du progrès par rapport aux médicaments existants. La situation peut cependant se produire.

Mme Marie-Christine Blandin. - Quelles sont les ressources humaines et les méthodes de l'équipe de Prescrire ?

M. Bruno Toussaint. - L'équipe compte une centaine de personnes, correspondant à environ soixante-dix équivalents temps plein (ETP). Nous cherchons à disposer d'une certaine indépendance financière et donc intellectuelle par l'abonnement. La méthode de travail est collective. Les rédacteurs s'engagent préalablement à ne pas entretenir de liens avec les firmes pharmaceutiques ou le domaine de la santé plus généralement. Les articles sont signés Prescrire et non nominativement. Chaque texte comporte un rédacteur principal. Il est cependant entouré d'une équipe qui décide des priorités du moment selon les rubriques. Lorsque nous avons décidé de réaliser un article sur un sujet précis, nous recherchons un rédacteur compétent à cette fin. Il s'agit du rédacteur référent, entouré toutefois d'une équipe. Le responsable de rubrique passera ensuite l'ensemble du dossier en revue. Le responsable de rubrique propose le texte à un comité de lecture d'une vingtaine ou d'une trentaine de personnes (à l'intérieur comme à l'extérieur de Prescrire pour croiser un certain nombre de points de vue) dont des médecins généralistes, des pharmaciens, etc., pour recouper un grand nombre de points de vue. L'ensemble du dossier est de nouveau confié au rédacteur principal, qui est chargé d'examiner les contributions des relecteurs. Il ne cherche pas alors une synthèse consensuelle mais un texte informatif. Le responsable de rubrique passe ensuite de nouveau en revue l'ensemble du dossier, y compris les contributions des relecteurs et la façon dont le rédacteur les a prises en compte. Le rédacteur adjoint compare ligne à ligne la véracité des assertions du texte avec les références retenues. Pour les nouveaux médicaments, nous interrogeons en outre méthodiquement selon un protocole précis la firme pharmaceutique concernée, l'agence du médicament, la littérature scientifique et les autres équipes indépendantes.

Mme Janine Rozier. - Vous avez précisé qu'en 1997, vous aviez analysé le Mediator. Vous aviez alors démontré l'absence de preuve d'efficacité. Y avez-vous consacré les gros titres de votre revue pour alerter vos lecteurs sur le sujet ? Des retombées de la part des firmes pharmaceutiques ont-elles été constatées ? Comment, plus généralement, votre revue est-elle considérée par les firmes pharmaceutiques et par l'ensemble des organismes nationaux ? Enfin, votre revue est-elle accessible aux béotiens qui ne connaissent pas la médecine ?

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Je souhaite compléter vos questions. Les 30 000 abonnements à Prescrire sont-ils payants ? Quelle est l'ampleur de la diffusion gratuite ?

M. François Autain, président. - Je peux témoigner que l'abonnement à Prescrire est payant.

M. Bruno Toussaint. - Nous n'avons pas consacré nos gros titres au médicament. Les articles représentaient trois pages. Rétrospectivement, nous pouvons le regretter. Cependant, un grand nombre de difficultés se posent dans le domaine de la santé ; nous ne pouvons donc consacrer des gros titres à chaque sujet. Nous apportons simplement une information. Nous ne cherchons pas le sensationnel. En outre, à l'époque, il n'existait pas de preuve concrète des effets indésirables. Nous pointions pour notre part son inutilité et les très forts doutes sur ses effets indésirables. A l'époque, dans la rubrique « Vigilance », des dossiers plus urgents que celui-ci ont probablement été traités.

Par ailleurs, la revue Prescrire est accessible uniquement sur abonnement. Il s'agit du seul modèle économique qui a paru fiable à l'équipe et elle est efficace. La revue est née dans les années 70 grâce à une subvention du ministère de la santé avant que l'équipe ne décide de s'en passer pour vivre de ses abonnements. Chacun en outre est correctement rémunéré.

L'essentiel des abonnés et des rédacteurs sont des professionnels de santé. Il est donc exact que la lecture de la revue demande un pré-requis de culture médicale. Cependant, l'expérience montre que l'intérêt pour un sujet facilite la possibilité de se cultiver dans le domaine, rendant ainsi plus intelligibles les textes de Prescrire.

M. François Autain, président. - J'apporterai pour ma part une réponse sur la réputation que vous avez auprès des firmes. Ainsi, M. Lajoux vous considère comme une « milice privée ».

M. Bruno Toussaint. - Les firmes pharmaceutiques ne sont pas à considérer globalement. Prescrire organise par exemple chaque année au mois de janvier « La pilule d'or », et trois palmarès des nouveaux médicaments. Nous récompensons des firmes pharmaceutiques qui, à notre avis, ont travaillé de manière satisfaisante. Les représentants des firmes pharmaceutiques désignées par Prescrire sont heureux de venir à notre manifestation. Ils sont venus cette année chercher un diplôme par lequel Prescrire salue leur travail. Prescrire, en tout état de cause, n'est pas hostile aux firmes pharmaceutiques. Prescrire est favorable aux firmes pharmaceutiques qui accomplissent un travail approprié qui permet de mieux soigner. Quand une firme met sur le marché un médicament qui apporte un progrès, nous la saluons. Quand une firme met sur le marché un médicament qui constitue une régression thérapeutique, nous ne la saluons pas.

M. François Autain, président. - Pour conclure, je souhaite vous poser deux questions. La première concerne l'expertise. Vous semble-t-il que la présence d'experts dans les commissions de l'Afssaps ayant des liens d'intérêts, bien que les liens d'intérêts fassent l'objet de mesures de transparence, est compatible avec la mission qui leur est dévolue ? Est-il possible en l'occurrence d'être à la fois conseiller des firmes et conseiller des pouvoirs publics ?

M. Bruno Toussaint. - Il existe plusieurs études dans le cadre desquelles les médecins ont été interrogés sur l'influence de la visite médicale. Fréquemment, la réponse majoritaire consiste à affirmer que les autres personnes sont influencées tandis que l'individu interrogé sait garder son esprit critique. L'expérience montre en l'occurrence que la visite médicale auprès des prescripteurs est efficace pour augmenter les ventes. A notre avis, les experts ne doivent pas par conséquent avoir de lien d'intérêts avec les firmes pharmaceutiques.

M. François Autain, président. - La seconde question concerne le circuit du médicament. Comme vous le savez, il est extrêmement complexe. Préconisez-vous des réformes ? Dans quel sens iraient les réformes que vous préconiseriez ? Quelle place, en particulier, la pharmacovigilance doit-elle tenir dans le système ? Qu'en est-il de la fixation du prix ?

M. Bruno Toussaint. - Il est important que les moyens financiers et humains de la pharmacovigilance en France soient augmentés. En France, comme dans d'autres pays, celle-ci est en effet sous-développée. Je parle évidemment de la pharmacovigilance sur financement public. Les préconisations des instances de pharmacovigilance doivent notamment avoir autant de poids que celles des commissions d'AMM. La situation actuelle doit donc être modifiée puisque la commission de la pharmacovigilance doit toujours en référer à la commission d'AMM. Nous devons trouver un meilleur équilibre. L'équilibre est également le mot-clé du nouveau système à mettre en place s'agissant des rapports de force avec les firmes pharmaceutiques, qui sont omniprésentes dans le système. Par exemple, le budget de fonctionnement de l'Agence du médicament est de l'ordre de 100 millions d'euros chaque année. Le chiffre d'affaires de la firme Servier est quant à lui de l'ordre de 3 milliards d'euros. Il existe ainsi une énorme disproportion de moyens qui rend les firmes pharmaceutiques omniprésentes dans le domaine de la santé. Les firmes pharmaceutiques financent la recherche clinique, un grand nombre d'experts, une partie de la formation des professionnels de santé, une bonne partie des associations de patients, etc. Il est nécessaire à cet égard de rééquilibrer les rapports entre les acteurs de la santé, en remettant notamment les firmes pharmaceutiques à leur place.

M. Alain Milon. - Votre revue s'est-elle parfois trompée dans ses analyses ? Si tel a été le cas, en avez-vous informé vos lecteurs ?

M. Bruno Toussaint. - Nous avons deux rubriques régulières dans le domaine. La première est baptisée Précisions, corrections. Nous y corrigeons les coquilles et les erreurs factuelles que nous avons commises. La seconde est baptisée Prescrire en questions. Nous y publions les contestations écrites que nous adressent les firmes pharmaceutiques. La lettre que nous avait adressée le directeur de l'Afssaps y a été publiée, ainsi que notre réponse.

Sincèrement, je ne crois pas que nous nous soyons trompés fréquemment. Nous avons notamment révisé notre jugement sur un médicament orphelin. Au vu des données, nous avons en effet considéré initialement que le médicament apportait beaucoup. Ensuite, avec d'autres données, nous avons constaté que le progrès était moins important que prévu. Nous avons donc publié une seconde analyse.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Vous parliez précédemment du choix laissé au patient. Le patient cependant parfois, en regard de la douleur qu'il endure, ne sait pas quelle décision prendre. Il sera peut-être porté vers le choix d'utiliser un médicament aux effets indésirables mais qui le soulagera.

M. Bruno Toussaint. - Bien sûr. Pour un grand nombre de problèmes de santé, la décision est difficile à prendre. Les patients ont dès lors intérêt à utiliser la prestation de service d'un professionnel de santé. C'est pourquoi Prescrire tâche de diffuser une information qui permette de prendre des décisions sur une base solide. Le sujet mérite beaucoup d'énergie.

M. François Autain, président. - Nous n'en manquons pas. Je vous remercie.

Audition de M. Dominique MARTIN, directeur de l'Office national d'indemnisation des accidents médicaux (jeudi 17 février 2011)

M. François Autain, président. - L'audition étant publique, je dois vous demander, en application de l'article L. 4113-13 du code de la santé publique, de nous faire connaître, si vous en avez, vos liens avec des entreprises produisant ou exploitant des produits de santé ou avec des organismes de conseil intervenant sur les produits concernés.

M. Dominique Martin, directeur de l'Oniam. - Je n'ai aucun lien avec des entreprises produisant ou exploitant des produits de santé ou avec des organismes de conseil intervenant sur les produits concernés.

M. François Autain, président. - Vous avez la parole.

M. Dominique Martin. - Mon intervention portera sur la réparation du dommage corporel causé par le Mediator. Je vous propose par conséquent de dresser un panorama des différentes possibilités qui existent dans le domaine de la réparation.

En cas d'accident médical, il existe, en premier lieu, la possibilité d'un règlement amiable direct avec le responsable et son assureur. Je ne crois pas qu'en l'occurrence, le point soit opportun et facile. Ensuite, il existe le régime de droit commun, c'est-à-dire le recours au juge. Je citerai les procédures pénales comme les procédures civiles. Un peu moins d'une dizaine de procédures civiles sont actuellement en cours. Dans certaines procédures civiles, l'Office national d'indemnisation des accidents médicaux (Oniam) a été appelé en tant que partie. Dans ce système, le délai apparaît plus rapide que le recours au pénal. Les personnes peuvent, en effet, obtenir dans un délai raisonnable d'une année un référé avant d'amener l'affaire au fond. Par ailleurs, il existe depuis la loi de 2002 les commissions régionales de conciliation et d'indemnisation et l'Oniam, c'est-à-dire un dispositif public et amiable des accidents médicaux. La particularité du système réside cependant dans le fait qu'il n'est accessible qu'aux personnes victimes d'un accident postérieur au 4 septembre 2001. Les prescriptions doivent donc être postérieures au 4 septembre 2001. Par ailleurs, il existe des conditions d'accessibilité liées à un seuil de gravité fixé par décret. L'incapacité permanente doit ainsi être de l'ordre de 25 % (niveau relativement élevé). Le dispositif présente des avantages : il est rapide et gratuit. Si la commission saisie par la personne s'estime compétente, elle diligente une expertise au fond. La commission se réunit ensuite dans son ensemble pour émettre un avis transmis au responsable et à son assureur. Quand l'assureur n'adresse pas d'offre à la victime, celle-ci peut demander à l'Oniam de se substituer au responsable et à son assureur. L'Oniam adresse une offre à la victime. Il est ensuite subrogé dans les droits de la personne et se retourne contre l'acteur de santé en cause devant le juge. La victime a ainsi reçu réparation dans un court délai. Le dispositif, avec 4 000 dossiers chaque année, est cependant à saturation à ce jour.

Par ailleurs, l'Oniam gère des missions plus particulières. Il a hérité en propre, en effet, de missions qui ne passent pas par les commissions régionales de conciliation et d'indemnisation. L'Oniam est ainsi aujourd'hui l'organisme du ministère de la santé qui indemnise un certain nombre de situations (les éventuelles victimes de mesures sanitaires d'urgence notamment). En outre, l'Oniam intervient dans un grand nombre de contentieux (2 000 contentieux civils et un contentieux pénal, celui de l'hormone de croissance). Dans la plupart des cas, dès lors qu'un problème nouveau survient induisant une nouvelle pathologie, le législateur doit intervenir de nouveau pour missionner l'Oniam.

A ces dispositifs, il convient d'ajouter les comités de suivi et d'indemnisation. Le modèle a été créé par la Chancellerie à l'occasion de l'accident de Furiani. Il s'agit de traiter les accidents collectifs. Le modèle a été de nouveau utilisé dans de nombreuses circonstances (accidents aériens, AZF, etc.). En cas d'accident collectif, l'ensemble des personnes concernées se réunissent de manière contractuelle (associations de victimes, représentants des caisses, représentants de l'Etat, représentants des assureurs, etc.). L'idée est de déterminer un payeur qui interviendra pour le compte de qui il appartiendra. Le dispositif a récemment été utilisé dans le domaine de la santé, une première fois à Epinal, une seconde fois à Toulouse, dans les deux accidents de sur-irradiation. Le comité d'Epinal a fonctionné de manière extrêmement satisfaisante. A ce jour, quatre cents personnes environ ont été indemnisées. L'assureur a en l'occurrence accepté de payer pour le compte de qui il appartiendra. A Toulouse, le processus est en cours. AXA intervient pour le compte de qui il appartiendra. Le comité de suivi représente une formule appropriée. Il présente cependant des inconvénients. Le dispositif fonctionne notamment de manière satisfaisante dans un cadre géographique limité. Dans une dimension nationale, la situation est plus complexe.

Evidemment, il est possible d'ajouter ce qui serait un modèle ad hoc. Rien n'empêche en effet de créer un modèle spécifique. Je crois avoir lu que Servier a émis une proposition à hauteur de 20 millions d'euros. Il envisage peut-être de créer lui-même un fonds selon un modèle mixte.

M. François Autain, président. - Vous parliez des commissions régionales de conciliation et d'indemnisation (CRCI). Pensez-vous que la firme Servier accepterait les décisions des commissions régionales de conciliation et d'indemnisation ?

M. Dominique Martin. - Je le crois peu. Les dossiers connus à ce jour relèvent, en effet, de situations complexes qui montrent que la firme Servier dispose de moyens juridiques pour parvenir à « s'en sortir ». Le système du point de vue du droit et de la responsabilité est en effet incroyablement complexe, puisqu'il comprend un producteur (qui a fait la promotion de son médicament dans des conditions certes discutables), un prescripteur, une personne qui a délivré le produit (le pharmacien) peut-être dans des conditions qui ne sont pas optimales, et un consommateur. Dans certains cas, par exemple, certains consommateurs ont continué à prendre du Mediator après l'interdiction du médicament. Les personnes avaient, en effet, stocké le médicament, situation qui a résulté soit d'une erreur de délivrance par le pharmacien, soit d'une responsabilité personnelle liée à l'automédication. En l'occurrence, la firme Servier dispose d'arguments solides.

Par exemple, les prescriptions hors AMM ou dans l'AMM impliquent des questions complexes du point de vue de la responsabilité. Les réponses ne sont pas claires. Une prescription hors AMM ne décharge pas en effet le laboratoire de toute responsabilité. Pour les médecins, la question peut entraîner des problèmes disciplinaires et de responsabilité civile. Le pharmacien qui de son côté a délivré cinq ou six boîtes de Mediator peut également avoir une responsabilité. Ne parlons pas de la forme de « trafic » de Mediator entre patients hors du circuit médical qui complexifie encore la situation du point de vue des responsabilités. Pour indemniser rapidement les personnes, il convient de mettre en place un système relativement concentré et suffisamment puissant pour discuter selon un rapport de forces équilibré avec les firmes pharmaceutiques. Dans le cas contraire, il ne sera pas possible de trouver une solution satisfaisante dans l'attente que les responsabilités in fine soient établies. Il s'agit en l'occurrence d'un tout autre sujet.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Je crois comprendre que dès lors qu'un problème nouveau survient induisant une nouvelle pathologie, le législateur doit intervenir de nouveau pour vous missionner.

M. Dominique Martin. - J'ai proposé pour ma part à l'administration centrale qu'en cas d'accident sériel, l'Oniam bénéficie d'une autorisation d'intervenir donnée par un simple arrêté. Le processus d'intervention s'en trouverait considérablement allégé.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - A propos du Mediator, avez-vous déjà reçu des demandes de la part d'associations de défense des victimes ? Quelles sont les spécificités du dossier d'indemnisation selon vous ? En outre, l'Oniam bénéficie d'un Observatoire des risques médicaux chargé de recueillir et d'analyser l'ensemble des données relatives aux accidents médicaux, aux infections iatrogènes, aux infections nosocomiales et à leur indemnisation. Quel bilan tirez-vous du fonctionnement de l'Observatoire ? A-t-il pu assumer une mission d'alerte auprès des pouvoirs publics ? Quelle place pourrait-il assumer dans un dispositif d'alerte ?

M. Dominique Martin. - Nous avons reçu à ce jour neuf demandes auprès des CRCI. Pour deux d'entre elles, une expertise a été diligentée. Pour l'une d'entre elles, l'expertise a été réalisée.

En outre, à la question de savoir si le dispositif a relevé un grand nombre d'infections iatrogènes, la réponse est négative.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Qu'en est-il des infections nosocomiales ?

M. Dominique Martin. - La situation est inverse. Les infections nosocomiales représentent, en effet, environ un tiers des dossiers. Les infections iatrogènes liées à des accidents médicamenteux sont quant à elles seulement de l'ordre de 1 % à 2 % des dossiers.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Les infections nosocomiales résultent-elles de pathologies liées à la chirurgie orthopédique ?

M. Dominique Martin. - Il s'agit des formes les plus sévères. Les infections nosocomiales apparaissent cependant également dans le cadre d'interventions sur l'appareil digestif, d'interventions cardiaques, etc.

M. François Autain, président. - Vous êtes-vous interrogé quant à l'absence de demande de réparation face au préjudice que représentent les infections iatrogènes ?

M. Dominique Martin. - Je suis comme vous dans l'expectative. Je pense pour ma part que les personnes ne perçoivent pas que les accidents médicaux sont des accidents au sens où nous l'entendons par exemple dans le domaine de la chirurgie. Les personnes ont probablement intégré en l'occurrence la dangerosité des produits de santé.

Pour répondre à une précédente question, j'indiquerai que l'Observatoire des risques médicaux ne me semble pas adapté. Nous avons dressé un bilan mitigé de son action. Je pense qu'il pourrait être sérieusement amélioré. L'Oniam n'est d'ailleurs pas l'endroit le mieux approprié pour disposer d'un tel Observatoire. L'Oniam est en effet l'un des trois fournisseurs de données existants, avec l'AP-HP et les assureurs. Par sa construction, en outre, il n'est pas un donneur d'alerte. En effet, seuls les dossiers clos sont concernés dans le travail qu'il mène, c'est-à-dire des dossiers étudiés plusieurs années après que l'accident a eu lieu. Or, le délai entre l'accident et la clôture du dossier s'étale sur trois à quinze ans. L'Observatoire a été créé en réalité non pas dans une visée d'alerte mais dans une visée économique, pour un partage d'informations.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Avez-vous estimé le coût prévisionnel s'agissant du Mediator ?

M. Dominique Martin. - Nous n'avons pas établi de coûts prévisionnels à ce stade. Le coût moyen d'un dossier médical est de l'ordre de 100 000 euros (y compris les créances des organismes sociaux). Nous ne savons pas cependant à ce jour le nombre de dossiers médicaux qui seront ouverts. Je lis les chiffres dans la presse. Si 2 000 décès étaient indemnisés (sachant que les décès sont moins coûteux à indemniser que les personnes vivantes qui ont subi un préjudice lourd, un handicap), en comptant la fourchette basse du coût du dossier soit 60 000 euros, vous avez une idée du coût prévisionnel s'agissant du Mediator. Les calculs restent cependant, à ce jour, extrêmement théoriques.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Pensez-vous enfin que le système de pharmacovigilance pourrait être amélioré ? Le dispositif de l'Oniam existe-t-il en outre dans d'autres pays ?

M. Dominique Martin. - Sur la première question, je n'ai aucune compétence. En tant que citoyen, cependant, je répondrai par l'affirmative. En outre, l'Oniam est un dispositif presque unique au monde. Il existe un dispositif équivalent simplement en Belgique.

M. François Autain, président. - Je vous remercie.

Audition de M. André WENCKER, directeur général de la Mutuelle générale des cheminots (jeudi 17 février 2011)

M. François Autain, président. - J'ai souhaité auditionner M. André Wencker car il a réalisé une enquête sur l'industrie pharmaceutique qui m'a semblé particulièrement intéressante. J'aimerais qu'il expose devant nous le résumé de cette enquête.

En outre, l'audition étant publique, je dois vous demander, en application de l'article L. 4113-13 du code de la santé publique, de nous faire connaître, si vous en avez, vos liens avec des entreprises produisant ou exploitant des produits de santé ou avec des organismes de conseil intervenant sur les produits concernés. Je crois cependant que la réponse sera négative.

M. André Wencker, directeur général de la Mutuelle générale des cheminots. - Absolument.

M. François Autain, président. - Je vous cède donc la parole.

M. André Wencker. - L'enquête a été motivée par mon étonnement lorsque j'ai découvert les résultats de la société Sanofi-Aventis publiés l'année dernière. Les résultats de l'année 2009 faisaient en effet état, pour un chiffre d'affaires de 28 milliards d'euros, d'un résultat opérationnel net de 9 milliards d'euros, soit une marge de plus de 30 %. Vous savez que, pour nos mutuelles, le médicament est un poste important. Il représente aujourd'hui plus de 25 % de nos dépenses. Vous savez également que le médicament représente 17 % des dépenses de l'assurance maladie. Les chiffres précédents ont suscité mon interrogation sur, d'un côté, des systèmes d'assurance maladie obligatoires exsangues et, d'un autre côté, des entreprises qui obtiennent 30 milliards de résultat opérationnel net. Je suis parti à la recherche de documents pour savoir si les chiffres précédents sont la marque d'une entreprise ou d'un secteur. Je les ai trouvés sur Internet et dans les comptes publics que présentent les sociétés concernées, qui sont de très grandes sociétés, en général cotées à la bourse américaine. Le formulaire 10-K, en particulier, donne en quelques chiffres synthétiques l'essentiel de l'activité des entreprises.

Nous avons constitué un échantillon de quatorze sociétés (sept sociétés américaines et sept sociétés européennes). L'échantillon représente 295 milliards d'euros de chiffre d'affaires en 2009. Le coût de production des biens représentait 23,4 % du chiffre d'affaires de l'échantillon. Les coûts de recherche et de développement atteignaient 16 % du chiffre d'affaires de l'échantillon. Le poste le plus important était la vente et l'administration générale, qui affichait un taux de 27 %, sans que j'aie pu à ce stade déterminer les éléments qui relevaient des frais généraux et les éléments qui relevaient du marketing. Nous verrons plus loin cependant que la distinction est possible avec d'autres études.

Le système de rémunérations observé représente également une marque du secteur. Ainsi, chez Merck, les dirigeants se partagent 50 millions de dollars. Les rémunérations « à l'américaine » sont donc également la marque du secteur.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Pouvez-vous préciser votre propos ?

M. André Wencker. - Les dirigeants sont nommés par les actionnaires principaux, souvent des fonds de pension. Les fonds de pension demandent aux dirigeants d'obtenir des rendements extrêmement élevés. Si vous consultez le site de l'industrie pharmaceutique Pharmactua, vous constaterez ainsi que, chez Pfizer, le nouveau dirigeant subit une pression considérable de la part des fonds de pension, qui souhaitent que l'action remonte (elle conditionne en effet le niveau des profits). Pfizer s'interroge ainsi aujourd'hui sur la possibilité de licencier, notamment, pour revenir aux niveaux de résultats attendus dans le secteur, de l'ordre de 30 %. Le système, en définitive, est extrêmement concentré sur la performance économique maximale.

Je m'apprêtais, avant de vous répondre, à évoquer l'étude de la DG15 lancée le 15 janvier 2008. Il y est écrit : « En raison d'informations relatives aux médicaments innovants et génériques suggérant que la concurrence pourrait être restreinte et faussée ». La DG15 a conduit son enquête entre janvier 2008 et juillet 2009.

M. François Autain, président. - Pouvez-vous nous détailler le rôle de la DG15 ?

M. André Wencker. - Il s'agit de la Direction générale de la concurrence au sein de la Commission européenne. Elle est en charge de surveiller les pratiques commerciales des entreprises et de veiller à voir appliquer l'un des objectifs de l'Union européenne, à savoir l'existence d'un marché qui fonctionne de façon régulière selon une concurrence loyale et avec transparence, pour fournir aux consommateurs le meilleur produit au meilleur prix. Nous sommes en l'occurrence au coeur de la préoccupation de l'Union européenne.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Je crois qu'il serait important de détailler la composition de la DG15, notamment pour savoir si la pensée anglo-saxonne y est majoritaire.

M. André Wencker. - Je ne peux vous répondre. Je sais simplement que la commissaire était Mme Nelly Kroes, qui, lorsque les résultats du rapport ont été publiés, a fait savoir qu'elle était indignée par les observations de la DG15 en matière de pratiques anticoncurrentielles de l'industrie pharmaceutique.

L'enquête conduite entre janvier 2008 et juillet 2009 a concerné quarante-trois laboratoires de médicaments originaux et vingt-sept fabricants de génériques, qui représentaient 80 % du chiffre d'affaires de l'industrie au sein de l'Union européenne. 219 substances étaient concernées, dont le chiffre d'affaires correspondant représentait 50 % du chiffre d'affaires total de médicaments délivrés sur ordonnance dans l'Union européenne. A ce stade, les résultats auxquels la Commission est parvenue corroborent nos résultats. Elle les approfondit pour partie. Ainsi, pour les laboratoires de médicaments originaux, 21 % du chiffre d'affaires sont consacrés à la fabrication des produits, 22 % du chiffre d'affaires sont employés en opérations de vente et en promotion, 17 % du chiffre d'affaires sont dédiés aux dépenses de recherche et de développement, dont 15,5 % correspondent à des coûts de recherche en essais cliniques et 1,5 % correspond à des coûts liés à la recherche fondamentale.

M. François Autain, président. - A quoi correspond le solde pour atteindre 100 % ?

M. André Wencker. - Pour le reste, 31 % du chiffre d'affaires correspondent au résultat opérationnel, sachant que chez les « médicaments vedettes » (dont le chiffre d'affaires au plan mondial dépasse 1 milliard de dollars), il n'est pas rare d'atteindre des marges de 80 %, contre 30 % en moyenne.

La Commission s'est d'ailleurs attardée sur un certain nombre des « médicaments vedettes ». Ils représentent ainsi 22 % du chiffre d'affaires de l'industrie. 46 % d'entre eux auront cependant perdu leurs brevets entre 2008 et 2012. Malgré l'allongement des brevets qu'elle a obtenu avec effet en 2005, généralisable jusqu'en 2013, l'industrie pharmaceutique est par conséquent confrontée à une perte des brevets sur les « médicaments vedettes » qui lui permettent de gagner les plus fortes sommes d'argent, alors même, comme le relève la Commission, que la tendance est à la baisse du nombre de nouvelles molécules sur le marché. L'innovation pharmaceutique est en panne. Chacun partage ce constat. L'industrie semble donc s'attacher à défendre l'existence des brevets et à prolonger la durée de vie des produits. Le point nous est apparu comme le coeur du problème qui se pose à l'industrie pharmaceutique.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Avez-vous pu estimer le coût des études avant la mise sur le marché mondial des médicaments ?

M. François Autain, président. - Celle-ci est comprise dans la part de 17 % ?

M. André Wencker. - Il y a un prix très élevé de mise au point des nouveaux médicaments.

M. François Autain, président. - Les chiffres qui circulent sont de 800 millions pour la production d'une nouvelle molécule, mais ils ont été mis en cause par des auteurs comme Marcia Angell.

M. André Wencker. - En ce qui concerne les fabricants de produits génériques, les ordres de grandeur sont évidemment extrêmement différents. Les coûts de production s'élèvent ainsi à 51 % du chiffre d'affaires. Ils sont ainsi plus forts que pour les laboratoires de médicaments originaux. En revanche, les coûts de marketing (13 % du chiffre d'affaires) et les coûts de recherche et de développement (7 %) sont beaucoup plus faibles. Les coûts administratifs et de distribution atteignent quant à eux au total 9 %. Pour les fabricants de génériques, en définitive, la Commission évalue à 29 % le taux de marge. Les résultats sont donc quasiment identiques à ceux des fabricants de médicaments originaux, avec des structures de coûts extrêmement différentes.

M. François Autain, président. - Ce qui ne paraît pas justifié.

M. André Wencker. - Nous restons donc extrêmement éloignés du marché parfait qui nous avait été promis, avec un produit pour le meilleur prix possible. Les laboratoires fabriquent des produits industriels et pas de la haute couture. Une marge de 30 % régulière, récurrente, dans le domaine, me semble donc excessive, particulièrement si nous y ajoutons l'impact sur les comptes sociaux et sur les comptes des différents financeurs publics ou privés, qui rencontrent de leur côté de grandes difficultés.

Nous nous sommes ensuite intéressés à la situation de la France. L'industrie est en effet essentiellement américaine. Les Etats-Unis constituent le premier marché dans le domaine. Ils représentent 42 % de la dépense pharmaceutique dans le monde pour 5 % de la population mondiale. J'ai également découvert un indice de prix relatif entre les Etats-Unis et l'Europe. Selon l'Institut McKinsey, les prix américains seraient en moyenne supérieurs de 118 % aux prix moyens européens. Nous savons également que les Etats-Unis consacrent 16 % à 17 % de leur PIB aux dépenses de santé. Le médicament relève par conséquent majoritairement de l'industrie américaine, avec un marché imposant, celui des Etats-Unis.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Vous insistez sur l'importance du marché américain dans l'industrie pharmaceutique. Avez-vous le sentiment d'une volonté de monopole sur l'ensemble de l'industrie ?

M. André Wencker. - Je n'ai pas enquêté sur le sujet. Je ne pense pas cependant qu'un tel monopole soit à craindre. Je me suis davantage intéressé pour ma part, au-delà du constat dressé au plan mondial, à situation de la France. Nous avons trouvé une source d'information auprès de l'Afssaps, qui a publié une étude remarquable sur l'évolution du prix du médicament entre 1988 et 2008, avec les volumes des dépenses consacrées aux médicaments sur la même période. Je me suis ainsi livré à un exercice de décomposition des éléments cités entre un effet prix et un effet volume, que j'ai présenté à M. Christian Saint-Etienne, avec lequel j'ai publié un article. Ce dernier n'a par conséquent pas paru choqué par mes conclusions, qui sont pour l'essentiel les suivantes. Sur la période, l'augmentation de la dépense tient moins à des effets de volumes qu'à des effets liés aux prix. 150 % d'effets liés aux prix expliquent ainsi l'augmentation du volume des dépenses pharmaceutiques en France en vingt ans. Pour un produit industriel, le taux est extrêmement important, plus important d'ailleurs que dans d'autres pays. Un auteur, M. Philippe Pignarre, a signalé pour sa part qu'entre 1993 et 2001, les prix en France avaient augmenté de 67 % contre 18 % en Allemagne. Les prix des produits pharmaceutiques en France au cours des vingt dernières années ont donc beaucoup augmenté.

Les explications que nous avançons sont liées à la construction du marché européen, à la politique interne, à la création de l'Organisation mondiale du commerce (OMC) par l'accord de Marrakech en 1994, et donc à l'arrivée sur le marché européen, et français en particulier, des laboratoires américains. L'Afssaps fait remarquer à cet égard au terme de son étude que, dans la même période, le marché français s'est considérablement internationalisé. Elle fait remarquer en effet que, en 1988, vingt-neuf produits sur les cinquante produits les plus vendus en officine étaient français. En 2008, ils ne sont plus que douze produits, tandis que pour l'hôpital, ces chiffres sont passés de douze à sept. La part des producteurs français sur le marché français a ainsi grandement diminué, avec une internationalisation du marché sous l'effet des politiques européennes et de la création de l'OMC.

Poursuivant notre recherche sur le niveau des prix européens, nous avons trouvé des résultats publiés dans le rapport de la Medical Expenditure Panel Survey (MEPS) de 2008 et les données d'Eurostat. Ils aboutissent globalement à un résultat identique pour la France, qui resterait un pays où les prix sont plutôt bas relativement aux autres pays européens (l'Allemagne et l'Italie étant les pays aux prix les plus élevés). En France, les prix, même après avoir beaucoup augmenté, restent ainsi modérés. En revanche, dans le même temps, les pratiques de consommation en volume des médicaments sont sorties de la norme observable chez la plupart de nos voisins. Le rapport de la MEPS a communiqué un certain nombre de données sur le sujet. Les Français, par exemple, consomment neuf fois plus de psychotropes que les Allemands. En France, nous avons donc maintenu des habitudes de consommation importantes voire excessives en volume, avec un effet d'augmentation du niveau des prix très important au cours des vingt dernières années.

Nous nous sommes ensuite intéressés à la manière la mieux appropriée pour maîtriser la dépense.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Je souhaite auparavant revenir sur l'évaluation et le contrôle du médicament. Vous proposez de transférer la responsabilité de fixer les prix à l'assurance maladie et de lui donner la possibilité de lancer des appels d'offres en matière de génériques. Pouvez-vous détailler la structure institutionnelle que vous envisagez pour le circuit du médicament, de l'autorisation de mise sur le marché (AMM) à la pharmacovigilance, en incluant la fixation des prix ? Pouvez-vous également détailler votre proposition de créer une base de données sur le médicament, alimentée par un fonds spécifique, susceptible de prévenir un certain nombre de futures crises sanitaires ?

M. André Wencker. - Comme je le précisais en introduction, le point de départ de mon enquête a été économique. L'enquête a, en outre, été publiée au mois d'octobre dernier, avant que ne soit évoquée dans la presse la malheureuse affaire du Mediator. Les aspects économiques nous ont ainsi intéressés en premier lieu. Ils nous paraissent, quoi qu'il en soit, toujours aussi importants aujourd'hui car nous pensons que certains événements se sont produits en raison de l'existence d'une industrie très puissante, à la forte capacité d'influence sur l'opinion publique et les décideurs au travers d'un ensemble de mécanismes (les emplois qu'elle génère notamment) qui peuvent expliquer l'affaire. Pour en revenir à votre question, l'idée d'avoir recours à des appels d'offres n'est pas de notre fait. Elle vient des exemples néerlandais, notamment, présents dans le rapport de la DG15. Aux Pays-Bas, où les régimes obligatoires sont en concurrence, certains opérateurs ont établi des appels d'offres qui leur ont permis d'obtenir des rabais sur le prix des produits génériques allant jusqu'à 80 %. Les appels d'offres s'inspirent en l'occurrence d'un système plus général mis en place en Nouvelle-Zélande. Il s'agissait de renverser le raisonnement d'acceptation des produits présentés par l'industrie selon ses intérêts. Personne ne déterminait en l'espèce le besoin en médicaments du pays et les entreprises décidaient en fonction de leur politique des produits qu'elles mettaient sur le marché.

M. François Autain, président. - Par vos propos, vous remettez en cause, à mon sens, la neutralité du comité économique des produits de santé (Ceps).

M. André Wencker. - La pratique est générale et mondiale. Je vous cite un exemple qui nous vient des Etats-Unis. Aux Etats-Unis, chaque année, 100 000 décès par infections nosocomiales sont recensés. Une grande part des décès seraient notamment dus à la résistance des souches bactériennes aux antibiotiques. Les autorités américaines s'en sont émues. Les solutions qu'elles ont mises en avant consistent notamment à prolonger les brevets de l'industrie pour lui procurer davantage de revenus encore et l'inciter ainsi à reprendre ses recherches sur les antibiotiques. Dans un pays qui est le temple du libéralisme, les autorités commencent par conséquent à s'inquiéter de la latitude laissée aux entreprises de décider des produits qu'elles mettent sur le marché. L'idée a notamment été avancée d'instaurer un espace de réflexion adéquat au sein de la société pour faire face aux risques sanitaires auxquels elle est confrontée en termes de médicaments.

Le résultat de la pratique en France est le suivant : 11 000 médicaments sont répertoriés en France. Selon l'Afssaps, 500 médicaments représentent 83 % de la consommation. La moitié des 11 000 médicaments représentent, en outre, un chiffre d'affaires de moins de 100 000 euros. Nous avons donc une profusion de médicaments en France. J'ai notamment repris les études de la Caisse nationale d'assurance maladie (Cnam) sur les effets de prix en France. Nous nous apercevons que sur certains types de pathologies, il existe parfois jusqu'à quatre-vingts présentations. Je pense que, de ce fait, résulte une surcharge pour les autorités sanitaires chargées de surveiller un nombre extrêmement élevé de médicaments, dont une certaine part est arrivée sur le marché sans apporter d'amélioration du service médical rendu. Nous constatons ainsi l'apparition, année après année, de médicaments dits « nouveaux » qui n'apportent pas de progrès thérapeutique et qui ne contribuent que médiocrement à la maîtrise des prix. Il s'agit d'une réelle difficulté. Pour surveiller l'affluence de médicaments, nous ne disposons peut-être pas du système qui convient. Je reconnais que je ne réponds pas à votre question. Je répète cependant que mon approche initiale était économique.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Sur l'appel d'offres, votre approche ne concerne que les génériques.

M. André Wencker. - Non. Mon propos portait sur les médicaments originaux et les médicaments génériques, aujourd'hui en grand nombre.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Selon vous, devrait-il appartenir à l'assurance maladie de fixer les prix ?

M. André Wencker. - Je pense qu'effectivement, l'assurance maladie devrait avoir une voix plus forte sur le sujet, car elle reste le financeur.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Vous n'avez pas en revanche réfléchi sur la structure institutionnelle concernant le circuit du médicament...

M. André Wencker. - Non. Je n'ai pas enquêté sur le sujet, mais l'assurance maladie possède les informations nécessaires dans une base de données très riche. L'assurance maladie obligatoire finance 75 % des dépenses, et les assurances complémentaires 11 %. L'enjeu est la maîtrise des dépenses pharmaceutiques, double de celles de l'Angleterre et supérieures d'un quart à celles de l'Espagne. Nous avons en France des dispositifs techniques sans commune mesure avec ce que nous dépensons, tandis que les médecins demandent qu'on leur laisse la liberté de prescrire.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Il y a toujours plusieurs paramètres dans une équation. Ce niveau de dépenses n'est-il pas également lié au large niveau de prise en charge par la protection sociale ? La carte Vitale donne une impression de gratuité...

M. André Wencker. - La responsabilisation, notamment des médecins, est un autre paramètre. Si le généraliste a obtenu d'être rémunéré comme un spécialiste, il doit être un spécialiste de la prescription.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Peut-on mettre en relation ce paramètre avec la générosité du système de protection sociale ?

M. François Autain, président. - Aux Etats-Unis où il n'y a pas de système du tiers payant, les dépenses de santé atteignent 18 % du PIB, soit un niveau très supérieur à celui de la France, et cinquante millions de personnes n'ont pas de couverture de sécurité sociale. La balance bénéfices-risques plaide vraisemblablement pour le système du tiers payant.

Enfin, pour les médecins, refuser de prescrire un médicament prend plus de temps que de refuser une prescription. Les médecins français ne prescrivent-ils pas trop, sous l'influence des laboratoires ?

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Par ailleurs, selon vous, qu'est-il possible d'attendre de la liste des soixante-dix-sept médicaments sous surveillance ?

M. André Wencker. - Je n'ai pas regardé la liste. Je n'ai simplement pas l'impression que la liste, en termes économiques une nouvelle fois, soit d'ampleur. Le problème du Mediator est très particulier. L'entreprise qui le produit a eu un comportement particulier. Je n'en dirai pas davantage. Il s'agit d'un point de vue personnel.

M. François Autain, président. - Soyez extrêmement prudent sur le sujet.

M. André Wencker. - Je serai extrêmement prudent. Simplement, j'ai lu le livre de Mme Frachon et le rapport de l'Inspection générale des affaires sociales (Igas). Ils comprennent des indications sur un phénomène qui reste relativement particulier. Pour ma part, j'étais intéressé par la notion d'équilibre de nos systèmes de santé dans la durée et par le poids, que je considère comme excessif, du médicament dans les dépenses que le système entraîne, en ville comme à l'hôpital. Le Ceps dit qu'il est vigilant sur les prix à l'hôpital. En ce qui concerne le médicament de ville, qui est le poste qui nous a intéressés, nous pensons que des économies importantes sont notamment réalisables, mais le coût des traitements est plus élevé en France du fait notamment de la pression des visiteurs médicaux.

M. François Autain, président. - Je vous remercie.

Audition de M. le professeur Pierre-Louis DRUAIS, président du Collège de médecine générale (jeudi 17 février 2011)

M. François Autain, président  - Monsieur le professeur Pierre-Louis Druais, l'audition étant publique, je dois vous demander, en application de l'article L. 4113-13 du code de la santé publique, de nous faire connaître, si vous en avez, vos liens avec des entreprises produisant ou exploitant des produits de santé ou avec des organismes de conseil intervenant sur les produits concernés.

M. le professeur Pierre-Louis Druais. - Je vous remercie en premier lieu d'inviter en mon nom la médecine générale, qui est hautement concernée par le sujet qui nous intéresse.

Je suis aujourd'hui président du Conseil de la médecine générale. J'ai également été, durant huit, ans président du Collège national des généralistes enseignants, qui est une structure qui gère l'enseignement de la médecine générale. Elle a contribué à la création de la discipline et du diplôme d'études spécialisées. J'ai quitté la présidence du Collège national des généralistes enseignants au mois de novembre dernier. Auparavant, dans le cadre de mes fonctions, j'ai eu à gérer un conflit d'intérêts au sein même du Collège national des généralistes enseignants puisque les activités de recherche de type scientifique ont donné lieu à un certain nombre de partenariats avec le monde de l'industrie pharmaceutique. J'en citerai trois principalement : un partenariat avec Sanofi-Aventis pour la production d'un recueil bibliographique en médecine générale réalisé chaque année qui recense les cent articles scientifiques les plus contributifs à l'activité de la médecine générale ; un partenariat avec GSK dans le cadre des formations qui touchent à la fois au secteur du patient dépressif et au secteur de la relation entre le patient et le médecin ; un partenariat avec les laboratoires Pierre Fabre puisque j'ai personnellement dirigé un travail de recherche sur les carences en fer sans anémie chez la femme. Il s'agit des trois conflits d'intérêts que je souhaite nommer.

M. François Autain, président. - Il s'agit de liens d'intérêts. Il convient en effet de distinguer le lien d'intérêts et le conflit d'intérêts. Il ne s'agit pas en l'occurrence de liens d'intérêts personnels.

M. le professeur Pierre-Louis Druais. - Absolument. Il s'agit de liens d'intérêts qu'entretient mon collège avec certains laboratoires par des contributions à l'activité de médecine générale. En ce qui me concerne, je n'ai aucun lien d'intérêts personnel dans le sens d'une rémunération versée par les structures citées dans le cadre d'une activité ponctuelle ou pérenne.

M. François Autain, président. - Je ne mets pas en doute votre intégrité. Ne pensez-vous pas simplement que, dans la période actuelle, le fait qu'une société savante comme la vôtre soit financée même partiellement par l'industrie pharmaceutique puisse porter ombrage à la qualité ou à l'impartialité des préconisations qu'elle peut être amenée à émettre ? La question se pose. Je tiens à vous rassurer cependant. Vous n'êtes pas la seule société savante affrontant une telle situation.

M. le professeur Pierre-Louis Druais. - A mes yeux, il existe effectivement une difficulté que je souhaiterais voir résolue et disparaître. Elle ne touche pas cependant uniquement les sociétés savantes. Par exemple, dans l'Université, nous retrouvons des difficultés analogues. L'ensemble du système en réalité (pas uniquement la recherche) fait que la participation de l'industrie pharmaceutique est à ce jour incontournable. Toutefois, la gestion que j'opère de la relation avec l'industrie pharmaceutique ne m'empêche pas de me sentir libre de parole. En outre, dans le cadre des relations que nous avons instituées avec l'industrie pharmaceutique presque davantage par nécessité que par obligation, moins de 15 % de l'activité tournent autour des subsides concernés.

M. François Autain, président. - N'avez-vous pas peur d'être manipulé par l'industrie pharmaceutique ? Les laboratoires en effet ne sont pas des philanthropes. En l'occurrence, ils financent une activité comme la vôtre car ils y trouvent un intérêt. Ils espèrent un retour sur investissement. Ne risquez-vous pas dès lors inconsciemment, même si vous êtes libre de parole, d'être manipulé ?

M. le professeur Pierre-Louis Druais. - La réponse à votre question réside dans le fait que la situation ne doit pas être inconsciente. Il convient de rester conscient de la situation. Je reconnais que la tâche est complexe. A chaque étape, la réflexion ne doit pas se détourner cependant de cette considération.

M. François Autain, président. - Pensez-vous par exemple que, lorsque vous êtes interrogé à l'occasion d'une table ronde sur un médicament produit par Sanofi-Aventis, comme cela a pu se produire, vous pouvez avoir un jugement parfaitement objectif ?

M. le professeur Pierre-Louis Druais. - Je ne peux avoir un jugement que sur la notion de prise en charge des troubles du rythme cardiaque chez un patient mais en aucun cas sur l'impact du médicament. Je garde simplement à l'esprit l'ensemble des procédures thérapeutiques qui existent et la manière de les utiliser. En aucun cas, en revanche, je ne peux avoir une opinion sur un médicament. Tel n'est pas mon métier.

M. François Autain, président. - Tel n'est certes pas votre métier. Il reste cependant que vous avez participé sur une radio financée par Sanofi-Aventis à un tel débat. Je n'interdis pas pour ma part de participer à un débat sur une radio financée par un laboratoire. Simplement, le problème commence à devenir inquiétant lorsque des médecins qui participent à une table ronde ne présentent pas préalablement les liens d'intérêts qu'ils peuvent entretenir avec le laboratoire concerné, y compris à travers le collège pour lequel ils travaillent. Un tel oubli est en effet susceptible de générer des doutes chez certains médecins. Vous lisez probablement la revue Prescrire. Dans la rubrique du courrier des lecteurs, vous avez pu constater ainsi que vous avez été mis en cause par un médecin généraliste qui a décidé de ne plus écouter la radio dont il est question. Il s'agit d'un vrai problème. Si j'en avais le pouvoir, je souhaiterais de mon côté que les sociétés savantes n'aient plus rien de commun avec l'industrie pharmaceutique. Un tel souhait est en réalité un rêve. Au minimum, néanmoins, l'ensemble des sociétés savantes devraient afficher les relations qu'elles entretiennent avec l'industrie pharmaceutique sous peine de voir les situations de liens stigmatisées par les observateurs.

M. le professeur Pierre-Louis Druais. - Je tiens à préciser simplement que dans le cadre de la table ronde, je me suis exprimé sur la prise en charge des patients et non sur le produit en tant que tel. Tel n'était pas en effet mon propos. Je me plaçais simplement dans la pratique médicale.

M. François Autain, président. - Aucun des médecins présents à la table ronde n'a indiqué les liens d'intérêts, qui étaient en réalité des conflits d'intérêts, qu'il entretenait avec l'industrie pharmaceutique, contrairement aux termes de la loi. Les mentalités doivent changer. Dès lors qu'un professionnel de santé s'exprime, il doit en effet préciser s'il entretient ou pas un lien avec le laboratoire qui produit le médicament sur lequel porte l'intervention. Vous avez à présent la parole.

M. le professeur Pierre-Louis Druais. - Je commencerai par un constat. Dans de nombreux pays, l'organisation des soins est clairement structurée et le rôle de la médecine générale identifié en tant que soins primaires, non dans les mots comme en France où le médecin traitant n'a pas les moyens de jouer son rôle de « pivot du système ». Ces systèmes fonctionnent plutôt mieux et pour des coûts plus faibles (au Royaume-Uni par exemple) que dans ceux où les spécialistes par appareil ont l'exclusivité des médias et l'oreille des institutions. Mon expérience pendant des années à la commission de transparence a été édifiante sur ce point : travail préparatoire bénévole, rapport écrit et oral, exclusion des débats, et décision souvent loin des conclusions.

J'évoquerai le rapport de l'Igas. Il se suffit à lui-même.

D'une part, il est violent à l'égard de l'industrie et des agences, d'autre part, il préconise dans sa conclusion de s'appuyer sur les médecins (sans précision aucune) et les patients (sans précision dans le texte du rapport) pour éviter ce type de situation à l'avenir. Le rapport pointe relativement bien l'archaïsme du système de pharmacovigilance et les raisons de sa prévisible inefficacité (au-delà de l'éventuel dysfonctionnement critique que cette affaire a pu révéler). Il ne propose pas réellement d'alternative ; il précise cependant que sans les médecins, rien n'est possible. Je veux évoquer pour ma part la nécessité d'une recherche en médecine générale, clinique, sur le terrain, dotée de moyens. Elle débute mais n'est pas encore assez favorisée et reconnue, même si nous pouvons nous réjouir de son entrée dans le cadre d'un volet spécifique du programme hospitalier de recherche clinique (PHRC).

A propos de l'oubli catastrophique de la médecine générale dans le système, j'indiquerai que l'approche globale du médecin généraliste est un moyen approprié pour détecter certains dysfonctionnements de notre système sanitaire. Le généraliste, souvent le médecin de famille, connaît le patient dans toute sa complexité. Il peut détecter des « effets de bords des médicaments », imprévus ou sous-estimés, quand des spécialistes traitent des « tranches » de santé. Je pense que M. le président de cette commission ne me démentira pas. Il partage cette expérience.

Actuellement la médecine générale est encore privée de la reconnaissance universitaire. Elle doit quémander et militer en permanence pour développer l'embryon de filière qui lui est concédé avec réticence. Le généraliste, son rôle, son efficacité, restent en France trop ignorés tant du système de santé et de ses financeurs que de l'université. Aujourd'hui les éléments même de la loi HPST qui concernent la discipline et sa filière ne sont toujours pas respectés. Les moyens ne sont pas au rendez-vous, avec vingt professeurs titulaires et cent cinquante enseignants associés pour former plus de 50 % des étudiants en médecine.

L'investissement sur la médecine générale n'est toujours pas réalisé concrètement par l'assurance maladie, qui cherche prioritairement à effectuer des économies dans ce secteur alors que les marges économiques sont à l'évidence dans le coût des plateaux techniques. Cet investissement n'est pas opéré par les tutelles qui « raccommodent » en permanence le système de santé, sans prendre en compte le fait que lorsque le tissu est trop déchiré, les reprises ne peuvent pas tenir.

Privé de la sentinelle, du relais essentiel que représente la médecine générale, le système sanitaire français est aveugle, puisque la grande majorité des actes médicaux et des prescriptions médicamenteuses est réalisée en soins primaires. Il réagit au gré des données issues du contexte hospitalier, de son hyperspécialisation, de la puissance des lobbies, des liens confus entre l'hôpital, l'université, la formation, la recherche, d'une part, et les industriels, d'autre part. Des médecins généralistes mieux installés en faculté, mieux représentés dans les institutions sanitaires auraient certainement pu constituer un frein aux errements actuels, dont le Mediator n'est que la partie émergée.

Dans les faits, la revue Prescrire a été créée par des médecins généralistes. Elle fonctionne majoritairement avec des médecins généralistes abonnés. Les principaux lanceurs d'alerte sur les conflits d'intérêts et leurs conséquences sur la thérapeutique sont des médecins généralistes. Dans les faits, l'enseignement systématique sur les rapports bénéfices-risques de la thérapeutique médicamenteuse est effectué en troisième cycle de médecine générale, quand les moyens des départements de médecine générale le permettent.

Pour revenir au Mediator, j'ajouterai que le parcours de ce médicament illustre la nécessité d'un regroupement des différentes agences et commissions intervenant dans la politique du médicament, jusqu'à un guichet unique, où la médecine générale puisse être présente, où la pertinence clinique de l'effet du médicament soit prise en compte, où il ne puisse y avoir de décision politique dans un domaine purement technique. Ainsi, dans son avis de 1999, la commission de la transparence a considéré que le service médical rendu (SMR) du Mediator était insuffisant dans ses deux indications, position qui, de facto, aurait dû aboutir à un déremboursement. Il serait donc intéressant de savoir pourquoi les ministres de l'époque (Aubry, Kouchner) n'ont pas suivi l'avis de la commission, signant la poursuite du remboursement (qui plus est à 65 %). A cet égard, il serait intéressant également que le Sénat demande la liste des médicaments qui ont eu un SMR insuffisant à cette époque, pour regarder quels sont ceux qui ont préservé leur remboursement, pour mesurer l'étendue des incohérences. Par ailleurs, dans son avis de 2006, la même commission (avec un président différent) a émis un avis de SMR insuffisant dans l'indication « hypertriglycéridémie » du Mediator. Elle réservait en outre son avis sur l'indication « traitement d'appoint du diabète » dans l'attente des conclusions de la pharmacovigilance. Pour expliquer une telle différence entre 1999 et 2006, citons l'étude Moulin qui était plutôt en faveur d'une discrète efficacité de Mediator sur l'HbAlc, sans prise en compte de la pertinence clinique de cet effet.

J'ajoute qu'il convient d'être prudent sur le chiffre des décès (annoncé entre cinq cents et deux mille décès) car il s'agit d'une estimation construite avec un modèle statistique et non pas d'un comptage précis.

Je propose d'être également prudent sur la notion de prescription hors AMM car je rappelle l'indication : adjuvant du régime adapté dans les hypertriglycéridémies, idem dans le diabète avec surcharge pondérale. Nous savons que prise individuellement, l'hypertriglycéridémie (HTG) n'est pas un facteur de risque cardio-vasculaire tandis que les résumés des caractéristiques des produits (RCP) précisent que l'efficacité de la prévention primaire et secondaire des complications de l'athérosclérose n'est pas prouvée. Il en est de même pour de nombreux produits anti-cholestérol de première génération prescrit larga manu sans bénéfice pour les patients pendant des années. L'absence de guichet unique est évidemment une source de confusion majeure. L'AMM n'a pas de rapport avec la pertinence clinique, n'a pas de rapport avec les avis de la transparence, n'a pas de rapport avec le remboursement. Le problème de la prescription hors AMM n'est qu'une conséquence de la confusion qui existe. Le fait de se centrer sur ce sujet évitera d'aborder les vrais problèmes.

Quoi qu'il en soit, le système est prêt pour un nouveau scandale. La persistance sur le marché de médicaments d'efficacité douteuse et remboursés pendant de nombreuses années pose problème en soi. Elle met directement en cause les agences d'Etat et les décideurs. Les professionnels ne peuvent pas être les garde-fous d'un « système incohérent ». L'information et la formation des médecins, indépendantes de toute influence, sont difficiles à obtenir. Les outils permettant d'y contribuer n'ont pas été encouragés, par exemple les moyens de la formation initiale universitaire des généralistes toujours actuellement ridicules, les revues indépendantes de type Prescrire, dont la diffusion ne pénètre pas l'hôpital et les CHU, lieu emblématique de la formation initiale, une base de données médicamenteuse indépendante de type Theriaque, une formation indépendante de type formation professionnelle continue (FPC) indemnisée et réalisée sur le temps de travail dont les budgets diminuent pour laisser place au développement professionnel continu (DPC) et qui ne priorisent pas la réflexion sur la thérapeutique, la pharmacovigilance en soins primaires, confinée au bénévolat en plus de toutes les tâches des médecins et non rémunérée dans le système du paiement à l'acte.

Le système reste suffisamment incohérent pour que les recommandations qui sont censées être une base de réflexion pour le médecin privilégient des médicaments d'efficacité relative et sans aucun bénéfice clinique à terme, sur des critères intermédiaires, sans bénéfice pour les patients et avec des incidences économiques majeures. Le traitement médicamenteux de la maladie d'Alzheimer est un exemple caricatural d'une telle dérive.

Dans les faits, les médecins généralistes sont mis devant le fait accompli de la prescription des anti-Alzheimer (AC) qu'ils n'ont pas le droit de prescrire en première intention, mais sont supposés entériner en tant que médecin traitant la prescription hospitalière « spécialisée » devenue systématique de ces produits coûteux. Ils ont constaté que l'augmentation considérable du nombre de patients, la pression industrielle pour fournir une thérapeutique dans un marché en expansion massive, la pression sociétale illustrée par un plan ministériel, devenaient des justifications pour utiliser massivement des traitements inefficaces et dont le rapport bénéfices-risques est par définition défavorable. Ces traitements ont eu une AMM puis une évaluation de la transparence surréaliste avec un avis qui conditionne son utilisation abusive d'où est absente toute pertinence clinique.

Le terme même de médecin traitant traduit ce malaise : le médecin généraliste n'est plus décideur dans le soin ; il est traitant, donc contraint d'appliquer des directives venues d'ailleurs (protocoles, recommandations, décisions hospitalières ou spécialisées) sous peine de déconsidération voire d'attaques. Dans la réalité, nous sommes quasi quotidiennement confrontés au dilemme de poursuivre des traitements inutiles, coûteux et iatrogènes ou de les arrêter avec les difficultés qu'une telle décision entraîne avec les confrères, les patients et leurs familles.

Dans les faits, les médecins généralistes sont écartés des décisions en cancérologie concernant leurs patients car rien n'est prévu pour leur permettre d'assister aux réunions de concertation pluridisciplinaires. Les médicaments inutiles, iatrogènes et coûteux en cancérologie constituent probablement l'autre grand secteur où le circuit du médicament aboutit à des décisions que paient au sens propre comme au sens figuré les malades. Les soins pratiqués par les médecins généralistes sont peu onéreux, faciles d'accès pour les patients. Ils supportent en outre la comparaison avec les soins spécialisés. Pourtant le risque en France est de voir disparaître le plus pratique et le plus concret des garde-fous qui pourrait être efficace si les moyens lui étaient donnés.

La question qui se pose est grave : est-il encore temps de réagir ? Les jeunes médecins ont été formés à l'hôpital, qui n'est pas tendre pour ceux qui ne viennent pas du sérail. De longues années seront nécessaires avant de les convaincre de revenir vers le merveilleux métier qu'est ou malheureusement qu'était la médecine générale. Ces longues années risquent de coûter extrêmement cher à la Nation.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Dans l'affaire du Mediator, les médecins généralistes sont critiqués pour des prescriptions hors AMM. Estimez-vous que la liberté de prescription des médecins doive être mieux encadrée ?

M. le professeur Pierre-Louis Druais. - Les médecins qui ont partagé la prescription hors AMM sont nombreux : endocrinologues, diabétologues, spécialistes en obésité, nutritionnistes, généralistes. Nos confrères spécialistes ne sont donc pas étrangers à la situation. La prescription hors AMM n'en demeure pas moins le quotidien des médecins généralistes. Elle doit cependant être réalisée dans le respect de deux notions régaliennes, le signalement de la prescription et le fait que la prescription n'est pas couverte par l'assurance de responsabilité civile. A ce jour, dans l'ensemble des hôpitaux de France, des prescriptions hors AMM sont effectuées. Elles sont ensuite répercutées auprès des médecins généralistes ou spécialistes comme constituant une pratique licite. Le « consensus professionnel » engendre donc le fait que la prescription hors AMM peut être utilisée (par exemple dans le cas du Rivotril, utilisé chaque jour). Le médecin n'en doit pas moins demeurer circonspect lorsqu'il conseille un patient. La parole du médecin reste en effet d'importance dans notre société vis-à-vis du patient.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Pensez-vous par ailleurs que la formation des médecins en matière de pharmacologie doive être réformée ?

M. le professeur Pierre-Louis Druais. - Les médicaments comprennent parfois des excipients qui sont source d'intolérance. Ce point, parmi d'autres, complexifie la situation en matière de pharmacologie. Je citerai notamment également la foultitude de génériques qui n'en sont pas car ils ne copient pas exactement le produit initial. Un médecin généraliste doit notamment, pour trouver le principe actif d'un produit, dérouler deux écrans sur son ordinateur. Si vous y ajoutez le fait que le pharmacien délivrera peut-être un autre générique, nous évoluons ainsi, dans le domaine, dans la folie totale.

M. François Autain, président. - Je souhaite vous poser une dernière question pour conclure. Comment votre revue Exercer est-elle financée ?

M. le professeur Pierre-Louis Druais. - La revue Exercer, dont je ne suis plus le directeur de publication, est entièrement financée par des fonds propres et des abonnements. Elle est ainsi malheureusement déficitaire. L'année prochaine, par conséquent, elle cessera sa publication, tandis qu'elle atteignait l'étape de l'indexation. En France, malheureusement, rien n'est fait pour que des revues de qualité existent.

M. François Autain, président. - Je vous remercie.

Audition du Professeur Jean-Louis MONTASTRUC, professeur de pharmacologie clinique, chef du service de pharmacologie clinique du CHU de Toulouse, responsable du centre régional de pharmacovigilance de Toulouse (mardi 1er mars 2011)

M. François Autain, président. - Vous avez souhaité que cette audition se tienne à huis clos et ne soit pas ouverte à la presse. Cette réunion n'étant pas publique, je vous propose de décliner vos liens d'intérêts.

M. Jean-Louis Montastruc, professeur de pharmacologie clinique, chef du service de pharmacologie clinique du CHU de Toulouse, responsable du centre régional de pharmacovigilance de Toulouse. - J'ai souhaité que cette réunion se tienne à huis clos car je ne suis pas un homme public ; je relève du secteur hospitalo-universitaire. J'ai deux liens d'intérêts, l'un avec le laboratoire Therabel Lucien qui fabrique le Nexen et l'autre avec la revue Prescrire dont je suis l'un des collaborateurs de longue date. En tant que pharmacologue, j'ai publié la première observation française relative à une valvulopathie sous Mediator.

M. François Autain, président. - Pourquoi dites-vous que cette observation est la première à avoir été effectuée ? Considérez-vous la valvulopathie qui a été signalée par le docteur Georges Chiche, à Marseille, comme nulle et non avenue ?

M. Jean-Louis Montastruc. - L'observation dont je parle est la première à avoir été publiée, contrairement à celle effectuée par le docteur Chiche. De même, les observations effectuées en 2004, concernant deux soeurs, à Toulouse, dont la pathologie n'était pas très évocatrice, n'ont pas été publiées.

Selon mon point de vue de pharmacologue, qui se bat jour après jour en faveur d'une bonne utilisation des médicaments, l'affaire du Mediator illustre deux carences majeures, en France.

La première carence concerne l'insuffisance de la culture pharmacologique, qui consiste à confronter les données de base du médicament à la pratique clinique. Rappelons que le Mediator n'est pas un médicament antidiabétique, ni un médicament destiné à favoriser l'amaigrissement. Il s'agit d'un produit amphétaminique qui, de par ses propriétés, produit des effets attendus et des effets défavorables. La question posée est donc la suivante : les propriétés de base d'un produit amphétaminique peuvent-elles être transférées à la pratique clinique, en fonction de ses avantages et de ses inconvénients ?

La deuxième carence concerne l'insuffisance de la culture relative au risque médicamenteux. En France, la pharmacovigilance est une branche méprisée, maltraitée de la pharmacologie. En comparaison avec toutes les actions engagées pour évaluer les bénéfices des médicaments, l'évaluation des risques reste insuffisamment développée. Je suggère donc cinq pistes de réflexion.

D'une part, il me paraît très important de renforcer le fonctionnement des centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV). Nos missions sont immenses alors que nos moyens sont ridicules par rapport aux autres services hospitaliers. En 2005, une modélisation a été effectuée par la Direction de l'hospitalisation et de l'organisation des soins (Dhos) et par l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) sur le personnel dans ces centres : parmi ces trente et un centres, vingt et une structures ont à peine les moyens de fonctionner. Depuis cette date, au CHU de Toulouse, je plaide en faveur d'un deuxième praticien hospitalier. Or je me heurte systématiquement au refus des autorités.

Les CRPV ont besoin de praticiens hospitaliers pour valider les signaux. Depuis 2006, au CHU de Toulouse, la direction des relations humaines nous a attribué des assistants de recherche clinique (Arc) qui, dans tous les hôpitaux de la région, relèvent les effets indésirables des médicaments. En cinq ans, cette initiative, peu coûteuse et particulièrement efficace, a permis de multiplier par 4,5 le nombre d'observations réalisées, puisque 148 observations ont été relevées en 2006 contre 674 observations en 2010.

D'autre part, dans le domaine de la pharmaco-épidémiologie, j'insiste sur l'importance de la notification spontanée, qui reste la base du signal. Celle-ci exige à la fois une compétence médicale et une compétence pharmacologique. S'agissant du Mediator, elle a été négligée. Il faut absolument la renforcer, par des moyens modernes. A Toulouse, une notification en ligne a été mise en place depuis juillet 2010. En ce début du mois de mars 2011, cent notifications en ligne ont d'ores et déjà été effectuées.

Le nombre de notifications pourrait constituer un élément important pour l'accréditation des services, des pôles hospitaliers, des hôpitaux, des médecins et des pharmaciens. A mon sens, un médecin généraliste qui, durant une année entière, ne déclare aucune observation de pharmacovigilance ne répond pas à sa mission de santé publique.

Certes, une équipe de l'Inserm se consacre à la pharmaco-épidémiologie. Néanmoins, contrairement à une affirmation répandue, celle-ci ne peut répondre à l'ensemble des questions.

C'est à partir des notifications spontanées, et non sur la base d'un simple brassage des données, qu'une étude de pharmaco-épidémiologie peut être lancée. Entre 1998 et 2005, parmi vingt et un médicaments qui ont été retirés du marché, la pharmaco-épidémiologie n'a été à l'origine que d'un seul retrait. Ce sont les notifications spontanées qui ont suscité la majorité des décisions : il a fallu ce signal pour que l'Afssaps réalise une étude sur les valvulopathies sous benfluorex, auprès de la Caisse nationale d'assurance maladie (Cnam).

Le recours à la pharmaco-épidémiologie pose le problème de la qualité des bases de données : actuellement, aucune base, notamment à la Cnam, n'est constituée pour étudier les effets indésirables des médicaments.

Enfin, la mise en place des études de pharmaco-épidémiologie est une aubaine pour les firmes car plusieurs mois s'écoulent entre l'évocation d'un signal et le résultat des études. Durant ce délai, le médicament reste sur le marché. Si les signaux relatifs au Mediator avaient été suivis, ce médicament aurait pu être retiré beaucoup plus tôt du marché, sans attendre les données de pharmaco-épidémiologie.

Mme Marie-Thérèse Hermange. - Les données issues du dossier pharmaceutique (DP) pourraient-elles constituer une base de données ?

M. Jean-Louis Montastruc. - Elles pourraient constituer une base de données, mais elles ne seront pas exhaustives car le patient peut refuser que certains médicaments y soient mentionnés. Or, dans un pays moderne, les autorités de contrôle doivent avoir accès à l'ensemble des données relatives aux médicaments prescrits à l'ensemble des patients.

Ma troisième suggestion consiste à renforcer l'information indépendante. En ce sens, la revue Prescrire constitue un modèle. Par ailleurs, des bulletins sont édités par les CRPV. Le service de pharmacologie clinique du CHU de Toulouse publie le bulletin Bip31.fr Celui-ci fait partie de l'International Society of Drug Bulletins, tout comme la revue Prescrire.

Je souhaite, à ce propos, évoquer le problème posé par les visiteurs médicaux qui interviennent à tort et à travers dans les hôpitaux. Ils entrent dans les chambres des patients, dérangent leurs visiteurs, financent tel repas de service, tel voyage ou tel congrès. Il a été démontré que ces visiteurs médicaux exercent une influence sur les plus jeunes prescripteurs de médicaments, qui ont moins de recul que des praticiens plus âgés : les internes et les chefs de clinique s'avèrent beaucoup plus sensibles à leurs arguments qu'à ceux de la revue Prescrire.

Dès maintenant, il convient donc de débattre sur l'intrusion de ces visiteurs médicaux dans les lieux de formation, c'est-à-dire les facultés de médecine, de pharmacie et les hôpitaux universitaires. Accepterions-nous qu'un commercial fasse intrusion lors d'une séance au Sénat pour vanter les mérites de son matériel ?

M. François Autain, président. - Dans l'état actuel de la réglementation, un chef de service peut recevoir des visiteurs médicaux s'il le souhaite. Il paraît donc difficile d'interdire aux visiteurs médicaux l'accès aux hôpitaux et les tournées chez les médecins généralistes. Je n'ai pas de réponse à cette question.

M. Jean-Louis Montastruc. - Dans un premier temps, il conviendrait de réglementer cet accès. Dans mon service, les visiteurs médicaux peuvent uniquement prendre part à la réunion « officielle » du lundi. Certes, je n'ai pas de solution miracle à proposer, mais il me semble urgent d'alerter les pouvoirs publics.

Ma quatrième proposition consiste à renforcer l'enseignement de la pharmacologie, en distinguant clairement celle-ci de la thérapeutique. Nos confrères ont besoin qu'on leur rappelle la classe pharmacologique des médicaments, leurs propriétés de base, leurs interactions pertinentes sur le plan clinique mais aussi leurs effets indésirables et les pathologies qu'ils peuvent favoriser. Il est ainsi avéré que la pioglitazone, principe actif qui fait baisser la glycémie, augmente le risque de cancer de la vessie : le médicament Actos, présent sur le marché depuis 2006, ne devrait donc plus s'y trouver. Il conviendrait de renforcer l'enseignement de la pharmacologie dès la première année des études de médecine et de pharmacie, et même dès l'école car nous sommes tous des futurs consommateurs de médicaments. L'enfant doit être sensibilisé au fait que le médicament n'est pas un produit anodin : il génère des bénéfices mais aussi des risques. Une expérience pédagogique, dans ce domaine, a été réalisée à Toulouse.

Enfin, je propose quelques pistes de réflexion sur le fonctionnement de l'Afssaps où j'ai l'occasion de me rendre régulièrement, notamment depuis 1990 en tant que directeur du CRPV de Midi-Pyrénées, même si j'ai toujours refusé la présidence des commissions qui m'ont été proposées.

M. François Autain, président. - Etes-vous, depuis cette date, membre de la commission nationale de pharmacologie ?

M. Jean-Louis Montastruc. - Non, j'en ai été membre depuis 2000 ou 2002 jusqu'en 2007, et j'en fais à nouveau partie. En ce qui concerne l'autorisation de mise sur le marché ou AMM, il faudrait, pour qu'elle soit conférée à un médicament, qu'une comparaison soit effectuée avec un comparateur actif plutôt qu'avec un placebo. Par ailleurs, même si cette proposition paraît extrémiste, la délivrance d'une AMM ne devrait être conditionnée qu'au progrès thérapeutique constaté. Il faut cesser de commercialiser des médicaments dont le service médical rendu (SMR) est évalué au niveau 5. Je suis intimement persuadé qu'un jour ou l'autre, nous y parviendrons.

M. François Autain, président. - Quand un SMR de niveau 5 est conféré à des médicaments qui ne génèrent pas de progrès thérapeutique, l'objectif consiste à faire réaliser des économies à la sécurité sociale. Selon le texte réglementaire, ces produits peuvent être inscrits sur la liste des médicaments remboursés uniquement s'ils permettent à la sécurité sociale de réaliser une économie.

M. Jean-Louis Montastruc. - Cependant, le Febuxostat, c'est-à-dire le nouvel Allopurinol, est huit fois plus cher que l'ancien Allopurinol.

M. François Autain, président. - J'aurais tendance à être d'accord avec vous. D'ailleurs, j'ai demandé à plusieurs reprises que le montant des économies ainsi réalisées par la sécurité sociale soit chiffré. Je n'ai jamais obtenu de réponse.

M. Jean-Louis Montastruc. - Pour ma part, je considère que ce type de médicaments ne permet pas de réaliser des économies.

S'agissant de l'Afssaps, je pense qu'il faut y développer l'expertise interne, tout en maintenant l'expertise externe. De nombreux experts internes sont de jeunes étudiants, fraîchement émoulus de la faculté de médecine ou de pharmacie. En revanche, les seniors dont le métier est l'évaluation y sont rares. Il serait judicieux, à l'exemple de l'agence britannique, que tel ou tel professeur de pharmacologie vienne y faire part de son expérience, en fin de carrière, pour renforcer une évaluation de qualité.

Je constate également un manque de coordination et de communication entre les nombreux groupes de travail, au sein de l'Afssaps, mais également des agences sanitaires comme la Haute Autorité de santé (HAS). Il faudrait simplifier les activités, souvent redondantes.

M. François Autain, président. - Quelles propositions effectuez-vous pour éviter ces redondances ?

M. Jean-Louis Montastruc. - Je suis persuadé qu'il faudrait séparer, de manière définitive et exemplaire, l'évaluation pré-AMM et post-AMM. En effet, les experts qui évaluent tel médicament avant la délivrance d'une AMM ne devraient pas être consultés, quelques années plus tard, pour revenir sur leur avis. Depuis longtemps, la Food and Drug Administration (FDA) souhaite dissocier ces deux activités.

Le dossier d'AMM et le dossier réalisé par la Commission de la transparence sont analysés par deux commissions différentes, au sein de deux structures différentes. Or ils s'avèrent quasiment les mêmes : « rapprocher » ces dossiers permettrait de réaliser un gain de temps. Une fois le médicament mis sur le marché, l'Afssaps jouerait pleinement son rôle d'agence vouée à la sécurité sanitaire.

M. François Autain, président. - Cette séparation est-elle effective dans certains pays étrangers ?

M. Jean-Louis Montastruc. - Non, à l'étranger ce système n'existe pas. Néanmoins, je souligne le fait que la FDA a beaucoup insisté sur ce point lors de l'affaire du Vioxx. Une telle séparation faciliterait des prises de décisions plus rapides.

M. François Autain, président. - Iriez-vous jusqu'à préconiser que la Commission nationale de pharmacovigilance émette un avis de retrait sans consulter la Commission d'AMM ? Dans ce cas, il appartiendrait ensuite au directeur général de suivre cet avis.

M. Jean-Louis Montastruc. - Tout à fait. Le noeud de l'affaire Mediator se situe bien à ce niveau. Au sein de la Commission nationale de pharmacovigilance, j'ai fait partie des personnes qui, en 2007, ont demandé la réévaluation du rapport entre les bénéfices et les risques suscités par ce médicament. Malheureusement, il était déjà trop tard. La Commission nationale de pharmacovigilance a estimé qu'il existait un rapport défavorable. Or, la commission d'AMM a rendu un avis contraire. Ce dysfonctionnement montre bien que l'empilement d'une structure au-dessus de l'autre ne convient pas.

La Commission nationale de pharmacovigilance, dès lors qu'elle est bien constituée, est tout à fait capable d'évaluer le rapport entre les bénéfices et les risques liés à un médicament. Je le répète, on ne connaît pas l'action de la pioglitazone sur l'évolution du diabète mais il est avéré que celui-ci augmente les risques de cancer de la vessie.

M. François Autain, président. - En revanche, la rosiglitazone, qui correspondait au médicament Avandia, a été retirée du marché.

Vous soulignez qu'une divergence d'avis peut apparaître entre la Commission d'AMM et la Commission nationale de pharmacovigilance, même si le cas se présente rarement. Cette divergence est apparue au sujet du benfluorex, principe actif du Mediator : le directeur général s'est trouvé dans une très grande difficulté et n'a pas pris de décision. Habituellement, un consensus est systématiquement recherché entre la Commission d'AMM et la Commission nationale de pharmacovigilance, comme le souligne le rapport de l'Inspection générale des affaires sociales (Igas). Or cette recherche de consensus entraîne la prescription d'études qui peuvent se prolonger de manière délétère. Comment peut-on y remédier ?

M. Jean-Louis Montastruc. - Si la Commission d'AMM et la Commission nationale de pharmacovigilance relèvent d'instances différentes et si cette dernière possède de véritables responsabilités dans la phase post-AMM, il n'y aura plus besoin de demander son avis à la Commission d'AMM. Il faut que cette commission soit majeure et puisse prendre ses décisions.

Ma dernière préconisation porte sur l'Afssaps, que j'estime trop soumise à la réglementation européenne. De multiples exemples montrent que les décisions qui doivent être prises, en France, au sujet d'un médicament, restent suspendues à un avis européen. Cette attente, qui peut s'éterniser pendant des mois, constitue une véritable aubaine pour les firmes. Or une loi permet à chaque pays de suspendre temporairement un médicament, comme cela s'est produit en Finlande ou en Espagne. A ma connaissance, jamais ce type de décision n'a été pris en France.

M. François Autain, président. - Si, cela s'est produit pour le Kétoprofène.

M. Jean-Louis Montastruc. - Pour citer un exemple, en 2002, j'ai été responsable du suivi de pharmacovigilance de la sibutramine, principe actif correspondant au médicament Sibutral, un amphétaminique prescrit contre l'obésité. Après la réunion, il a été indiqué à Philippe Duneton, directeur de l'Afssaps, que le rapport entre les bénéfices et les risques était considéré comme défavorable. Celui-ci a déclaré que le médicament serait retiré du marché. Or la décision, au niveau européen, n'était pas encore prise. Il a fallu sept ans pour que ce retrait devienne effectif, en 2009. Je n'élève aucune critique envers Philippe Duneton mais j'attire votre attention sur ces problèmes de fonctionnement.

La France doit prendre ses entières responsabilités vis-à-vis des patients, et la notion de pharmacologie sociale doit être prise en compte. Selon les pays, il existe des spécificités relatives à la consommation des individus, à l'utilisation d'un médicament, aux réactions qu'il suscite et notamment à ses effets indésirables. La consommation de médicaments n'est pas la même à Séville et à Copenhague. Il n'est pas toujours acceptable de se conformer à un avis européen centralisé, surtout s'il est rendu avec retard.

Mme Marie-Thérèse Hermange. - Pensez-vous que l'étude publiée en 2006 concernant un seul cas, celui d'une patiente de quarante-huit ans souffrant d'une valvulopathie sous Mediator, aurait dû suffire pour décider le retrait du médicament ? Quels signalements relatifs aux effets indésirables de ce produit avez-vous reçus avant 2010 ? Quelle réaction ont-ils suscité ?

M. Jean-Louis Montastruc. - L'analyse anatomo-pathologique effectuée pour cette patiente âgée de quarante-huit ans montrait des lésions caractéristiques sous Mediator. Par ailleurs, nous disposions de l'étude espagnole publiée en 2004 et de la plausibilité pharmacodynamique relative à un médicament amphétaminique. Un tel contexte aurait dû conduire au retrait du Mediator car ce médicament s'avérait inefficace, tout en suscitant des effets indésirables graves. Le rapport entre ses bénéfices et ses risques n'était pas considéré comme favorable.

Dans le passé, l'Ananxyl, un médicament anxiolytique, a été retiré du marché sur la foi d'une seule observation bien faite.

M. François Autain, président. - A quelle date le retrait du Mediator pouvait-il être envisagé ?

M. Jean-Louis Montastruc. - Son retrait pouvait être envisagé en 2005-2006, c'est-à-dire dès que notre observation a été publiée.

Mme Marie-Thérèse Hermange. - Comment les spécialistes pouvaient-ils se mobiliser pour obtenir le retrait du Mediator ? Comment faire « bouger » le système ?

M. Jean-Louis Montastruc. - Pour ma part, je me suis mobilisé mais je n'ai pas été entendu. De même, concernant la pioglitazone, je me mobilise depuis plusieurs mois sans obtenir l'écoute nécessaire.

Mme Marie-Thérèse Hermange. - D'autres affaires, selon vous, pourraient-elles exploser un jour ?

M. Jean-Louis Montastruc. - Le bulletin que nous publions s'appelle le Bip31.fr. Depuis plusieurs mois, il fait état d'une liste de médicaments à éviter : une dizaine de produits sont mentionnés, comme l'Arcoxia, un médicament anti-inflammatoire non stéroïdien qui provoque de l'hypertension artérielle. Il est incompréhensible qu'un tel médicament ait pu être commercialisé. Il en va de même pour le Celebrex ou le Parlodel utilisé pour l'inhibition de la lactation. Cependant, je considère que la question la plus urgente porte sur la pioglitazone : un médicament qui suscite des risques accrus de cancer ne peut pas rester sur le marché.

Mme Marie-Thérèse Hermange. - Les activités des centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) sont-elles suffisamment prises en considération et relayées au plan national ?

M. Jean-Louis Montastruc. - Les CRPV travaillent beaucoup mais ils ont peu de moyens. L'enjeu fondamental consiste à réformer la prise en compte du risque, dans nos facultés de médecine. L'ouvrage publié par Aquilino Morelle, La Défaite de la santé publique, évoque l'affaire du sang contaminé mais la même inertie peut être constatée dans le domaine des médicaments : entre 1996 et 2011, rien n'a changé. Notre culture du risque est insuffisante.

Mme Marie-Thérèse Hermange. - Quelles conséquences institutionnelles la séparation de la procédure d'AMM et du suivi post-AMM pourrait-elle entraîner ? Comment mettre en place un système de contrôle permettant une véritable dissociation entre ces deux démarches ?

M. Jean-Louis Montastruc. - Actuellement, la Haute Autorité de santé (HAS) et l'Afssaps ne possèdent pas le même statut. La Direction générale de la santé (DGS) pourrait, à cette occasion, jouer pleinement son rôle de coordination entre les deux instances. Prenons l'exemple d'une aberration. Depuis quelque temps, la pharmacovigilance des essais cliniques se développe. Dans mon service, l'une de mes collaboratrices est chargée d'étudier les effets indésirables des médicaments, avant l'AMM tandis que la pharmacovigilance relève du suivi post-AMM.

Récemment, le Revlimid, un médicament qui génère des risques de cancer, a fait parler de lui. A cette occasion, j'ai pu me rendre compte que la communication entre les responsables de l'AMM et les responsables du suivi post-AMM était inexistante : l'un, à l'Afssaps, est rattaché aux essais cliniques ; l'autre exerce un contrôle de pharmacovigilance. Pourtant, leur démarche relève bel et bien d'une continuité.

Ce dysfonctionnement est frappant, y compris à l'intérieur d'une même agence. Il ne s'agit pas seulement d'un problème de structures mais aussi d'un problème relationnel. Les uns se réunissent à la Fédération hospitalière de France, les autres à l'Afssaps. Il serait bon que les responsables de la vigilance des essais cliniques rencontrent périodiquement ceux des centres régionaux de pharmacovigilance.

Mme Nathalie Goulet. - Monsieur le professeur, je souhaite d'abord vous remercier pour la qualité de votre exposé. Les schémas, les responsabilités et les blocages ont été mis en lumière de manière très claire. Vous avez donc accompli votre mission d'avertissement. Par la suite, vous avez tenté de relancer cette vigilance et vous n'y êtes pas parvenu.

Je me souviens, pour ma part, de l'affaire du Dinintel. Cette amphétamine a été retirée du marché alors que le Mediator n'a pas été suspendu. Pourtant, ces médicaments présentent des similitudes. Si vous aviez été écouté, dès 2006, le Mediator aurait été retiré du marché. A quel étage du dispositif identifiez-vous le blocage ?

M. François Autain, président. - Dès 1999, nous disposions de signaux très forts. Le cas de valvulopathie rapporté à Marseille a été reconnu mais n'a pas fait l'objet d'une publication. Par ailleurs, un cas d'hypertension artérielle pulmonaire a été détecté à l'hôpital Antoine-Béclère, à Clamart. La même année, la commission de la transparence a estimé que le Mediator ne méritait pas d'être pris en charge car son service médical rendu (SMR) était insuffisant. Cet ensemble de signaux aurait dû conduire, en toute logique, à la suspension du médicament.

M. Jean-Louis Montastruc. - Les responsables de la pharmacovigilance, à l'Afssaps, effectuent un travail intense et de grande qualité mais la communication avec le directeur de l'évaluation, le directeur de l'Afssaps et les autres commissions, reste insuffisante.

Au début des années 2000, je me suis beaucoup battu pour souligner les risques induits par les coccides. La Commission nationale de pharmacovigilance a effectué une étude mais nul ne sait ce que les représentants français ont indiqué aux responsables de niveau européen. Nul ne contrôle l'avis de ces fonctionnaires d'Etat, qui ne rendent de comptes à personne. Cela pose un problème majeur.

Mme Marie-Thérèse Hermange. - Néanmoins, la Commission nationale de pharmacovigilance émet une note dont on peut supposer qu'elle est transmise à un niveau supérieur.

M. Jean-Louis Montastruc. - Cette note est transmise au directeur de l'évaluation, qui peut en parler ou non au directeur de l'Afssaps. A la place que j'occupe, je n'en sais pas plus.

M. Dominique Leclerc. - Monsieur le professeur, je souhaite revenir sur le manque de culture en pharmacologie, dans notre pays, et sur le nombre de chaires de pharmacologie en France, dans les facultés de médecine et de pharmacie.

M. Jean-Louis Montastruc. - Dans les facultés de médecine, la quasi-totalité des centres hospitaliers universitaires (CHU) en sont pourvus.

M. Dominique Leclerc. - En France, on recense une cinquantaine de chaires de pharmacologie. Vous dénoncez le manque de culture qui prévaut en matière de pharmacovigilance. Cependant, des conférences de doyens sont organisées. Il me semble que l'enseignement et la thérapie s'adaptent aux exigences d'aujourd'hui. Il existe cinq agences importantes et cinq agences plus modestes dont les responsables travaillent beaucoup, émettent maintes notes mais ne communiquent pas entre eux. C'est dire qu'en matière de pharmacovigilance, ce régime est technocratique. Il ne faut donc pas s'étonner que l'affaire Mediator ait pu éclater et que d'autres anomalies puissent se produire à l'avenir.

Par conséquent, je ne vois pas bien de quelle manière le législateur pourrait intervenir. Comment des lois supplémentaires pourraient-elles résoudre le problème ?

Par ailleurs, je m'étonne que vous puissiez déplorer le comportement de visiteurs médicaux à l'hôpital. Seules les personnes autorisées ont le droit de pénétrer dans les services et dans les chambres des malades. Dans chaque pôle, l'autorité est conférée à un « patron », c'est-à-dire le directeur du pôle.

M. Jean-Louis Montastruc. - Les visiteurs médicaux entrent à l'hôpital sans demander l'avis de quiconque, et pourquoi pas avec une bouteille de champagne. Le directeur du pôle n'est pas forcément présent. La situation évolue beaucoup, et de manière négative.

Dans les facultés, les étudiants doivent préciser les propriétés de base des médicaments. Il ne suffit pas de dire qu'un médicament est un hypertenseur. Est-ce un bétabloquant, un diurétique utilisé contre l'hypertension artérielle ? Le message relatif à la pharmacovigilance doit être fort.

M. Alain Fauconnier. - Vous jugez nécessaire d'intégrer des notions sur les médicaments au programme scolaire. Cette idée me paraît judicieuse mais sa concrétisation ne paraît guère simple. Sous quelle forme évoquer cette problématique au collège ?

M. Jean-Louis Montastruc. - Une expérience pédagogique a été menée au lycée Pierre-de-Fermat, à Toulouse. Plusieurs fois, j'ai eu l'occasion de rencontrer des élèves de seconde pour évoquer les médicaments, leurs caractéristiques, le rôle de l'AMM et la notion de risque médicamenteux. Il me semble important de sensibiliser les enfants à cette thématique : on ne prend pas n'importe médicament à la légère, à la moindre douleur. Il convient également d'enseigner aux jeunes les dangers des drogues. Les enseignants en sciences de la vie et de la terre (SVT) ont toutes les compétences nécessaires pour prodiguer ces notions.

Mme Nathalie Goulet. - Vous constatez des insuffisances dans le domaine de l'enseignement en pharmacologie. Quel est l'avis de vos collègues ? Avez-vous l'occasion de vous réunir et d'élaborer un programme intégrant le dispositif sur les bénéfices et les risques des médicaments ? Quelle vulgarisation pédagogique le ministère de l'éducation nationale pourrait-il élaborer ?

Le discours sur la bonne utilisation des antibiotiques est bien passé dans le langage courant : chacun le comprend. Peut-être pourriez-vous élaborer, communément avec vos collègues, une note destinée aux professeurs de SVT. Cette démarche pourrait jeter un pont utile entre vos propos et l'application pratique que nous pourrions tirer de cette audition.

M. Jean-Louis Montastruc. - Je n'ai pas le souvenir d'avoir évoqué la question de l'enseignement en pharmacologie avec mes collègues. Cependant, beaucoup partagent mon avis. En tout cas, je suis prêt à vous aider, pour ma part.

Mme Marie-Thérèse Hermange. - Le dispositif de pharmacovigilance doit-il être systématiquement étendu aux dispositifs médicaux ? Par ailleurs, la liste de médicaments à éviter, publiée par le bulletin Bip31.fr, a-t-elle été transmise au directeur de l'évaluation des médicaments et des produits biologiques, à l'Afssaps, voire au ministère de la Santé ?

M. Jean-Louis Montastruc. - S'agissant des dispositifs médicaux, je n'ai pas vraiment les compétences pour répondre à votre question. Cependant, je répondrais plutôt par l'affirmative.

Quant au bulletin Bip31.fr, je pense que Philippe Lechat le reçoit. Je n'ai pas transmis ce bulletin au ministère de la Santé. Cependant, lorsque l'affaire du Mediator a éclaté, j'ai écrit plusieurs fois au ministre pour solliciter un rendez-vous. Je n'ai jamais obtenu de réponse.

M. François Autain, président. - Au sein de la Commission nationale de pharmacovigilance, ne serait-il pas souhaitable de recourir plus fréquemment au vote, plutôt qu'à la recherche de consensus ?

Par ailleurs, j'ai été frappé, en lisant certains comptes rendus de réunions de la Commission nationale de pharmacovigilance, qu'aucune référence ne soit faite au service médical rendu par un médicament. Il convient, je suppose, d'être beaucoup plus vigilant pour un médicament dont le SMR s'avère insuffisant que pour un médicament contre le cancer, par exemple. La référence aux SMR, au sein de la commission, permettrait-elle d'obtenir une suspension plus rapide des médicaments ?

M. Jean-Louis Montastruc. - Le recours plus fréquent au vote, au sein de la Commission nationale de pharmacovigilance, me paraît souhaitable. Il m'a semblé, lors des dernières réunions, que cette évolution commence à se mettre en place. Les décisions nécessitent parfois d'être tranchantes.

Dans les comptes rendus de réunions, il n'est pas fait mention du rapport entre les bénéfices et les risques d'un médicament. Cependant, cette notion fait continuellement partie de nos arrière-pensées. Elisabeth Autret, vice-présidente de la commission de la transparence et membre de la Commission nationale de pharmacovigilance, y fait systématiquement référence.

M. François Autain, président. - Je vous remercie.

Audition de M. Philippe LAMOUREUX, directeur général du des Entreprises du médicament (Leem), ancien directeur auprès du directeur général (1994-1997) et ancien secrétaire général (1997-1998) de l'Agence du médicament (mardi 1er mars 2011)

M. François Autain, président. - Vous êtes actuellement directeur général du Leem (Les Entreprises du médicament). En outre, vous avez été membre du cabinet de Martine Aubry et directeur général de l'Institut national de prévention et d'éducation pour la santé (Inpes).

Je vous informe que cette audition est ouverte à la presse et donne lieu à un enregistrement audiovisuel en vue de sa diffusion sur Public Sénat et sur le site Internet du Sénat. En application de l'article L. 4113-13 du Code de la santé publique, je vous demande de faire connaître, le cas échéant, vos liens d'intérêts avec des entreprises produisant ou exploitant les produits de santé ou des organismes de conseils intervenant sur ces produits.

Avez-vous des liens d'intérêts à déclarer ?

M. Philippe Lamoureux, directeur général du Leem. - Je rappelle, tout d'abord, que le Leem est le syndicat représentatif de l'ensemble des entreprises du médicament. L'énoncé de mes fonctions suffit donc à répondre à votre question.

M. François Autain, président. - Lors de son audition au Sénat, votre ancien directeur, Didier Tabuteau, a indiqué qu'il avait pris connaissance des signaux relatifs au Mediator en 2009, lors la suspension de ce médicament. Lors d'une interview au Figaro, le professeur Lucien Abenhaïm, dont l'audition n'a pas encore eu lieu, a effectué la même déclaration. Pour votre part, quand avez-vous entendu parler pour la première fois du Mediator ?

M. Philippe Lamoureux. - Jusqu'à ces derniers mois, je n'avais pas entendu parler du Mediator. Vous avez rappelé que j'ai été directeur auprès du directeur général, puis secrétaire général de l'Agence française du médicament. A cette époque, la fonction de directeur général-adjoint n'existait pas dans cette instance. Mes fonctions se situaient à mi-chemin de celles qu'exercent actuellement, à l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps), le secrétaire général et le directeur général adjoint.

Mon rôle, essentiellement administratif, portait sur la préparation des instances, le budget et le schéma directeur des systèmes d'information. Mes compétences originelles, en tant qu'inspecteur général des affaires sociales, pouvaient être utiles à cette institution en cours de création : j'intervenais donc également au niveau de l'inspection, de la représentation internationale hors de l'Europe et de la communication. En revanche, mes délégations de signature n'englobaient pas de compétences relatives à l'autorisation de mise sur le marché (AMM) des médicaments. Juridiquement, je n'étais pas compétent dans ce domaine, ni dans celui des suspensions d'AMM.

M. François Autain, président. - Vous dites que vous n'avez pas eu connaissance des risques suscités par le benfluorex avant 2009. Pourtant, le 11 juillet 1995, vous avez assisté à une réunion du comité technique de pharmacovigilance (CTPV), où vous représentiez l'Agence du médicament. Or c'est au cours de cette réunion qu'a été présentée l'enquête officielle sur les effets indésirables du Mediator, prescrite le 18 mai 1995. Elle indique que seize notifications spontanées concernant des cas d'hypertension artérielle pulmonaire primitive avaient été identifiées. Etiez-vous alors présent ?

M. Philippe Lamoureux. - Monsieur le président, je suis très heureux que vous me posiez cette question qui me permettra d'effectuer une mise au point. Effectivement, des observateurs particulièrement attentifs, à la lecture du rapport de l'Inspection générale, qui comporte 3 015 pages, ont relevé ma présence lors de cette réunion du comité technique de pharmacovigilance.

A l'époque, Didier Tabuteau, directeur général de l'Agence du médicament, avait fixé une règle de bon sens : les membres de la direction générale, n'étant pas des scientifiques, ne participaient pas aux travaux des grandes commissions de l'agence, qu'il s'agisse de la commission d'AMM, de la commission de pharmacovigilance, de la commission de pharmacodépendance ou de la commission de contrôle de la publicité. Je n'ai donc jamais assisté aux travaux de la commission d'AMM.

Toutefois, au titre de mes fonctions administratives, il m'est arrivé d'intervenir ponctuellement, au sein d'une commission, pour préciser aux responsables des centres régionaux les modalités par lesquelles ceux-ci pouvaient accéder à des financements par l'Agence du médicament. En effet, en tant que secrétaire général, je pouvais avoir à effectuer un appel à dépôt de dossier auprès de l'agence pour bénéficier de ses subventions. Une fois cette présentation effectuée, je quittais la commission et n'assistais pas aux débats.

Si vous regardez attentivement les procès-verbaux, vous verrez qu'ils présentent une forme particulière. Dans les autres procès verbaux de la commission de pharmacovigilance, en règle générale, le procès-verbal de la session précédente est acté et l'ordre du jour est déroulé. Or, dans le procès-verbal de la commission que vous citez, l'introduction que j'ai effectuée est mise en exergue. A moins de faire une erreur de mémoire, je n'étais pas présent aux débats qui ont suivi. Je pense qu'il est facile de faire témoigner d'autres personnes sur ce point.

Mme Marie-Thérèse Hermange. - D'après vos propos, lors de cette réunion du CTPV, un point de vue scientifique a été précisé et acté, selon lequel le benfluorex, indiqué comme traitement adjuvant au régime adapté chez les personnes diabétiques présentant une surcharge pondérale, possédait une structure voisine de celle des anorexigènes. Au sortir de cette réunion, des éléments ont-ils été fournis aux responsables administratifs, à propos des positions qui venaient d'être exprimées sur le benfluorex ?

D'une part, nous entendons qu'il n'existe aucune coordination à l'agence entre la structure scientifique et la structure administrative. D'autre part, il nous est dit qu'une double direction, scientifique et administrative, serait nécessaire à l'agence, mais que faire si ces deux directeurs ne se parlent pas et se rejettent mutuellement les responsabilités ?

M. Philippe Lamoureux. - Le procès-verbal de cette commission montre que je n'ai pas assisté aux travaux. Je me suis contenté d'ouvrir la réunion, au sujet de questions purement administratives, puis j'ai quitté la salle.

La question que vous posez est importante. S'agissant de l'organisation de l'agence, le choix effectué était le suivant. D'une part, la direction scientifique comptait des personnalités reconnues, comme le professeur Jean-Michel Alexandre. D'autre part, le directeur général et, par voie d'extension, la direction générale, même si je n'exerçais pas de compétences au sujet de l'AMM, dépendaient des avis des commissions scientifiques.

Je n'ai, personnellement, aucun doute sur le fait que les données sur le Mediator ne soient pas parvenues au directeur général. J'ai travaillé auprès de Didier Tabuteau pendant plusieurs années. Si des indicateurs, quels qu'ils soient, avaient été portés à sa connaissance sur ce médicament, il aurait nécessairement agi.

M. François Autain, président. - Comprenez notre trouble. Vos précisions permettent d'expliquer que votre nom figure sur le compte rendu de cette réunion, étant entendu que vous n'y participiez qu'en partie.

M. Gilbert Barbier. - Pouvez-vous indiquer à quel moment le blocage s'est produit ? Comment, à partir de l'avis de la commission scientifique, l'information n'est-elle pas remontée jusqu'au directeur ?

M. Philippe Lamoureux. - En réalité, aucun blocage ne s'est produit. L'information n'est pas remontée jusqu'à la direction générale. Selon le rapport, la décision qui est remontée, à l'époque, portait sur les restrictions d'indication des anorexigènes. Cette décision, telle que proposée par les scientifiques de la direction de l'évaluation et par les spécialistes de la commission de pharmacovigilance, a été suivie par la direction générale.

Mme Marie-Thérèse Hermange. - Considérons une autre situation. Nous venons d'auditionner le professeur Jean-Louis Montastruc qui vient de publier une liste des médicaments à éviter. Celle-ci a peut-être été transmise au directeur de l'évaluation des médicaments et des produits biologiques, à l'Afssaps, ainsi qu'à la Direction générale de la santé. Concrètement, comment éviter une nouvelle affaire ? Que faire pour que la coordination fonctionne ?

M. Philippe Lamoureux. - La problématique n'est pas liée à l'existence d'un « tandem » entre responsables scientifiques et administratifs. Elle relève plutôt d'une question de process. Au début des années 1990, les responsables nommés à la tête des grandes agences présentaient plutôt un profil administratif. Ces nominations intervenaient en réaction à des affaires de santé publique où les systèmes avaient été pilotés par des scientifiques.

Au-delà des profils de compétences et de la qualité des individus, c'est plutôt au mode de fonctionnement des institutions que des améliorations peuvent être apportées. Le ministère a commencé à esquisser des pistes, puisque cette thématique est intégrée aux Assises du médicament et au second rapport de l'Inspection générale qui porte sur les voies et moyens de l'amélioration de la pharmacovigilance. Une fois encore, l'instance à laquelle j'appartiens aura des propositions à soumettre, dans ce domaine.

M. François Autain, président. - Certaines sont déjà faites, d'ailleurs.

Mme Nathalie Goulet. - A cette époque, vous vous occupiez du schéma directeur des circuits d'information. Vous assumiez des responsabilités dans le domaine de la communication. Or l'un des points d'achoppement essentiel, dans ce dossier, concerne précisément les circuits de communication. De quel schéma directeur de circuits d'information aviez-vous la charge ?

M. Philippe Lamoureux. - J'ai indiqué que la communication entrait dans mes champs d'activité. Je n'ai pas prétendu que mes fonctions étaient celles d'un directeur de la communication. Dans cet établissement public nouvellement créé, nous avions hérité d'un circuit relevant très largement du papier, et comprenant des kilomètres d'archives. Un énorme travail devait donc être effectué sur la conception de systèmes informatiques. Les enjeux portaient sur la dématérialisation, la mise à jour des AMM qu'il fallait souvent reconstituer.

Dès lors que le Mediator n'était pas mentionné et que l'information ne remontait pas vers le directeur général, il n'y a aucune raison particulière d'imaginer que le sujet ait été traité à ce niveau.

Mme Nathalie Goulet. - Cependant, d'après vos propos, votre mission englobait le schéma directeur du circuit d'informations. S'agit-il bien du circuit intérieur de l'établissement ?

M. Philippe Lamoureux. - Le schéma directeur des systèmes d'information se définissait simplement comme le plan informatique de l'agence, rien de plus.

Puisque vous avez rappelé mon parcours, je me permets d'en préciser les dates essentielles. De mars 1993 à septembre 1997, j'ai exercé les fonctions de directeur auprès du directeur général de l'Agence du médicament. De septembre 1997 à septembre 1998, j'y ai exercé les fonctions de secrétaire général. De surcroît, d'août 1996 jusqu'en septembre 1997, j'ai occupé les fonctions de directeur de l'inspection et des établissements : nous étions en phase de transition, l'un des directeurs ayant quitté l'agence en septembre 1998.

Par la suite, j'ai travaillé au cabinet de Martine Aubry jusqu'en 2001. J'avais plutôt en charge les sujets relatifs à l'administration générale du ministère, et suis donc sorti complètement du champ des médicaments. En 2001-2002, j'ai été nommé directeur adjoint du cabinet de Bernard Kouchner : le médicament n'entrait pas dans mes attributions. De 2002 à 2008, j'ai eu la responsabilité et l'honneur de devenir le premier directeur général de l'Institut national de prévention et d'éducation pour la santé (Inpes) qui n'intervenait pas directement dans ce champ. Depuis novembre 2008, je suis directeur général du Leem.

J'ai repris l'ensemble des délégations de signature. La plus large qui m'ait été attribuée, comme secrétaire général de l'agence, mentionnait l'ensemble de ses activités, à l'exception de l'AMM.

M. Gilbert Barbier. - Durant les années 1993 à 1998, quels contacts l'Agence entretenait-elle avec l'industrie pharmaceutique ? Etant chargé de la communication, vous receviez sans doute des personnes issues des laboratoires. Des interventions, voire des pressions se sont-elles exercées ?

M. Philippe Lamoureux. - Je le répète, l'agence ne comportait pas de directeur de la communication. Les moyens de cette structure étant plus limités qu'aujourd'hui, en tant que secrétaire général, je pouvais me trouver « au four et au moulin » et avoir, par exemple, à rédiger un communiqué de presse. Quant aux relations avec les industriels du monde pharmaceutique, l'agence exprimait un souci de dialogue et d'écoute, mais sa priorité absolue consistait à ne jamais perdre de vue sa mission sanitaire. Le dialogue avec les industriels était borné par cette mission. Je n'ai pas eu, à la place que j'occupais, le sentiment que l'agence ait eu à reculer dans l'une ou l'autre de ses décisions, sous la pression de l'industrie.

M. François Autain, président. - Le rapport de l'Igas, concernant le Mediator, comporte un passage surprenant. Selon ce document, « l'Afssaps, qui est une agence de sécurité sanitaire, se trouve à l'heure actuelle structurellement et culturellement dans une situation de conflit d'intérêts » avec l'industrie pharmaceutique, « non pas en raison de son financement qui s'apparente à une taxe parafiscale, mais par une coopération avec l'industrie pharmaceutique qui aboutit à une forme de coproduction des expertises et des décisions qui en découlent ». Ce constat paraît très grave. Avez-vous ressenti ce conflit d'intérêts global, lorsque vous occupiez votre poste à l'Agence du médicament ?

M. Philippe Lamoureux. - Cette partie du rapport m'a quelque peu interloqué. Dans les décisions qui ont été prises par l'agence, je n'ai jamais eu ce sentiment. Le travail qui a été accompli, à cette époque, est considérable.

Mme Marie-Thérèse Hermange. - Le rapport de l'Igas précise que « la présence, encore aujourd'hui, d'un représentant du Leem dans les commissions et, parfois, dans les groupes de travail paraît inacceptable ». Or aucun représentant n'a siégé lors de la réunion de la commission d'AMM à la fin du mois de janvier 2011. S'agit-il d'une initiative du Leem ou de la réponse à une demande effectuée par l'Afssaps, comme l'a affirmé Fabienne Bartoli, alors directrice générale par intérim de l'agence ? Le Leem continue-t-il à siéger dans les groupes d'experts et les autres commissions sanitaires, comme la commission de pharmacovigilance où il possède un droit de vote ?

M. Philippe Lamoureux. - Il faudrait poser cette question au président du Leem. Sa présence relève de raisons juridiques assez différentes. Dans certaines commissions, le Leem possède la simple qualité d'invité. En revanche, un représentant du Leem peut siéger dans d'autres commissions. La situation est différente pour la commission d'AMM et les autres commissions administratives.

M. Gilbert Barbier. - Des alertes à propos du benfluorex ont été adressées, depuis l'étranger, à l'Agence du médicament. L'agence fonctionnait-elle en circuit fermé ? Ses responsables n'y lisaient-ils pas la littérature étrangère ?

M. Philippe Lamoureux. - Je ne peux, pour ma part, qu'évoquer la période antérieure à 1998.

La direction de l'évaluation comprenait une unité de pharmacovigilance : c'est à ce niveau que les échanges techniques s'effectuaient. Je crois me souvenir, par exemple, que les échanges entre les autorités françaises et italiennes passaient directement de service d'évaluation en service d'évaluation. Dans leur domaine de compétences, les scientifiques exercent la plénitude de leurs attributions.

Selon ce rapport, aucun effet indésirable grave concernant le benfluorex n'a été rapporté. Il paraît donc normal que la direction générale n'ait pas eu connaissance des alertes dès lors qu'elles n'étaient pas « remontées » par les services de pharmacovigilance.

Selon le rapport, en 1995, lorsque la DGS a pris des décisions relatives aux préparations magistrales, les services d'évaluation n'ont pas identifié que le benfluorex entrait dans cette catégorie : ce constat m'a interrogé et je ne peux pas fournir d'éléments de réponse. Seuls les scientifiques sont à même d'en apporter.

M. François Autain, président. - De fait, on ne peut pas incriminer des responsables administratifs qui n'ont pas la compétence requise. Le professeur Jean-Michel Alexandre, directeur de l'évaluation à cette époque, soulignait que le benfluorex n'était pas un anorexigène, mais un antidiabétique mal étudié. Il maintient encore cette position aujourd'hui. Ce constat suffit à expliquer les errements auxquels a été soumis le Mediator. Les dérives paraissaient donc inévitables.

L'évaluation demandée par Martine Aubry s'est terminée dans les années 2000 et le directeur de la sécurité sociale a demandé aux différents ministres qui se sont succédé de ne plus rembourser le benfluorex, parmi d'autres médicaments. Or sa note n'a pas obtenu de réponse. Vous avez été directeur adjoint du cabinet de Bernard Kouchner, ministre délégué à la santé. Avez-vous eu connaissance de cette note ?

M. Philippe Lamoureux. - Très honnêtement, cette note ne me dit rien. Je voyais passer de nombreuses notes et ce n'était pas dans le champ de mes attributions.

M. François Autain, président. - En 1998, une lettre émanant de trois médecins a été adressée à Jean-René Brunetière, directeur de l'Agence du médicament. La réponse, semble-t-il, n'a pas été rédigée ou a été perdue. Nous avons demandé à Hubert Allemand s'il en avait conservé une trace. Il nous a dit qu'il n'en avait pas trouvé. A votre connaissance, quel traitement a été réservé à cette lettre ?

M. Philippe Lamoureux. - Si ma mémoire ne me trompe pas, cette lettre est datée du 21 septembre 1998. Comme l'indique le Journal officiel, j'ai pris mes fonctions au cabinet de Martine Aubry le 4 octobre. Jean-René Brunetière a adressé ce courrier aux deux directeurs compétents et je n'en étais pas destinataire en copie. Même si j'en avais été destinataire, dans les circonstances dans lesquelles je me trouvais, je n'aurais pas eu connaissance de la réponse.

Mme Marie-Christine Blandin. - A l'époque de l'Agence du médicament, quelle personne, dans l'organigramme, était chargée de vérifier la bonne tenue des liens d'intérêts, leur actualisation et les comportements induits, c'est-à-dire la sortie au moment des votes de toute personne ayant des conflits d'intérêts pour une décision ?

M. Philippe Lamoureux. - Au moment de sa création, en 1993-1994, l'une des tâches premières de l'agence a consisté à mettre en place une politique de déclarations, en matière de liens d'intérêts. Cette politique, embryonnaire ou artisanale, était encore insuffisante. Depuis, elle s'est beaucoup développée. De fait, l'agence a été la première à demander les liens d'intérêts et à les publier régulièrement, en annexe à son rapport d'activité. Un magistrat a été spécifiquement recruté pour déployer ce dispositif et installer des règles qui, depuis, ont fait florès.

Mme Marie-Christine Blandin. - Les salariés mandatés au sein du Leem pour suivre un médicament et en faire la promotion rendent-ils compte, dans leurs entreprises, de leurs rendez-vous avec les représentants de la puissance publique ?

M. Philippe Lamoureux. - Il faudrait poser la question dans chaque entreprise concernée. Le Leem entretient, bien sûr, des contacts avec les représentants de la puissance publique. Ses instances se réunissent de façon très régulière, notamment au sein d'un bureau et d'un conseil d'administration. Il va de soi que les rendez-vous publics permettent de diffuser et de fluidifier l'information, ce qui correspond au rôle du Leem.

Mme Marie-Christine Blandin. - Avez-vous des propositions concrètes à soumettre pour éviter de nouveaux dysfonctionnements, à l'avenir ? Préconisez-vous le développement d'une expertise indépendante des laboratoires, conduite par des experts publics, en dehors de tout lien d'intérêts ? Comment imaginer une meilleure coordination entre les structures existantes ?

M. Philippe Lamoureux. - Ce questionnement fait partie des sujets sur lesquels nous réfléchissons. De fait, nous avons des propositions à effectuer. Cependant, il appartient au Leem de s'en expliquer. Il convient, à mon sens, de ne pas mélanger les deux exercices.

M. François Autain, président. - Votre passé, notamment à l'Agence du médicament, a-t-il constitué une aide dans l'exercice de vos fonctions actuelles ? Le Leem bénéficie de votre expérience. Comment peut-on, le cas échéant, caractériser ce bénéfice ?

M. Philippe Lamoureux. - Durant mes vingt années d'exercice dans la fonction publique, je ne me suis jamais trouvé en situation de conflits d'intérêts. Lorsque j'ai quitté la fonction publique pour rejoindre le Leem, je me suis interrogé. Un décret de 2007 concernant les conflits d'intérêts fixe un certain nombre de règles. Il est convenu qu'une personne ne peut pas rejoindre une entreprise sur laquelle, durant les trois années précédentes, elle a pu exercer des fonctions de contrôle ou de tutelle. En ce qui me concerne, il s'est écoulé dix ans entre mes fonctions à l'Agence du médicament et mon arrivée au Leem. Mes connaissances devenaient donc un peu obsolètes d'autant plus qu'en 1998, le paysage a été complètement bouleversé.

Par ailleurs, je n'ai pas rejoint une entreprise mais un syndicat professionnel, ce qui ne correspond pas tout à fait au même statut juridique. Enfin, j'ai pris la précaution de solliciter mon corps d'origine, l'Inspection générale des affaires sociales, pour qu'elle recueille l'avis de la commission de la déontologie. Saisie sur ma situation, celle-ci a rendu un avis favorable.

Les éventuels réseaux personnels n'apportent pas grand-chose aux industriels du médicament. Ceux-ci n'en ont pas besoin pour connaître le champ de la réglementation pharmaceutique. La démarche du Leem, lorsque j'y suis entré, consistait à recruter un professionnel faisant preuve d'une véritable compétence dans le domaine de la santé publique, et à envoyer un message d'ouverture à un milieu qui lui reproche souvent de rester en circuit fermé.

Travailler à l'apport d'innovations thérapeutiques, dans un secteur qui emploie plus de 100 000 salariés, me semblait un challenge important. Ce secteur ne me semblait pas tellement éloigné d'une activité au service de l'intérêt général. Notre pays possède des atouts qu'il est essentiel de développer dans un contexte de compétition qui ne concerne plus seulement les entreprises mais les Etats.

M. François Autain, président. - Je vous remercie.

Audition de M. Philippe LECHAT, directeur de l'évaluation des médicaments et des produits biologiques à l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (mardi 1er mars 2011)

M. François Autain, président. - Je vous informe que cette audition est ouverte à la presse et donne lieu à un enregistrement audiovisuel en vue de sa diffusion sur Public Sénat et sur le site Internet du Sénat. En application de l'article L. 4113-13 du code de la santé publique, je vous demande de faire connaître, le cas échéant, vos liens d'intérêts avec des entreprises produisant ou exploitant les produits de santé ou des organismes de conseils intervenant sur ces produits.

M. Philippe Lechat, directeur de l'évaluation des médicaments et des produits biologiques à l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. - Je n'ai aucun lien d'intérêts avec l'industrie depuis que je suis à l'Afssaps.

M. François Autain, président. - Cependant, vous avez eu des liens d'intérêts avec l'industrie, dans le passé. J'ai consulté vos déclarations publiques d'intérêts à l'Afssaps, sur le site Internet de cet organisme, et j'ai constaté qu'elles étaient lacunaires, voire contradictoires ou parfois absentes. Cette audition est l'occasion de vous demander les raisons d'une telle situation.

Avant d'être directeur de l'évaluation, vous étiez membre de la commission d'AMM. En 2004, vous n'avez effectué aucune déclaration. En 2005, vous avez publié une déclaration le 2 avril, dans laquelle vous faites état de l'existence de six liens d'intérêts, et l'autre le 8 septembre, où vous déclarez ne plus avoir aucun lien d'intérêts. En quelques mois, ces liens ont donc disparu comme par enchantement, ce qui mérite quelques explications : selon la pratique anglo-saxonne, il convient d'évoquer les liens d'intérêts qui existaient dans les cinq ans précédant une prise de fonctions. En 2006, la déclaration dément celle du 8 septembre 2005 puisqu'elle fait état de quatre liens avec le laboratoire Merck et d'un lien direct avec Astrazeneca, en 2005. Certaines données ne paraissent donc pas cohérentes.

M. Philippe Lechat. - Je suis membre de la commission d'AMM depuis fin 2006. J'ai pris mes fonctions, en tant que directeur, en juillet 2007. Plusieurs années auparavant, j'avais été nommé membre du groupe de travail sur la thrombose.

M. François Autain, président. - C'est donc à ce titre que vous avez déclaré vos liens d'intérêts.

M. Philippe Lechat. - Oui. Il est possible que j'aie oublié de déclarer des liens d'intérêts. Ceux que j'ai déclarés, durant cette période, étaient en rapport avec des études de recherche clinique que j'ai essentiellement menées sur les bétabloquants, dans le domaine de l'insuffisance cardiaque, et plus généralement sur les anti-thrombotiques. L'issue d'une étude peut s'accompagner d'une ambiguïté sur le terme d'un conflit d'intérêts. Cependant, je suis prêt à vous fournir toutes les informations nécessaires.

M. François Autain, président. - De fait, je ne m'explique pas certaines lacunes. Au niveau européen, vous avez déclaré des liens d'intérêts avec un laboratoire pour des recherches dans le domaine de l'hypertension, mais vous n'avez pas déclaré vos liens d'intérêts avec Sanofi-Aventis. Ces déclarations d'intérêts remontent à 2008 et 2010.

M. Philippe Lechat. - J'ai mené cette étude avant mon arrivée à la direction de l'évaluation, à l'Afssaps. Elle portait sur un produit élaboré par Sanofi-Aventis, l'Enoxaparine, intitulé Lovenox sur le marché. Cette étude n'était pas promue par ce laboratoire mais par la Société française de cardiologie. J'ai donc déclaré ce lien d'intérêts à l'Afssaps mais je n'ai pas effectué de déclaration à l'Agence européenne car l'on y déclare uniquement les liens avec des promoteurs industriels.

M. François Autain, président. - Il me semble que vous jouez sur les mots. Qui finance la Société française de cardiologie ? Le laboratoire Sanofi-Aventis et, parfois, les laboratoires Servier contribuent à ce financement.

M. Philippe Lechat. - Cette étude portait sur l'adaptation de doses à des patients qui reçoivent de toute façon le produit. Elle visait donc à améliorer leur prise en charge.

M. François Autain, président. - Néanmoins, vous auriez dû déclarer ces liens d'intérêts. Dans la foulée, vous avez été chargé d'une mission en tant que corapporteur sur la crise des héparines. Auriez-vous obtenu cette nomination si vos liens d'intérêts avec Sanofi-Aventis, même par l'intermédiaire de la Société française de cardiologie, avaient été connus ? Ces liens n'ont-ils pas obéré les résultats de cette mission ?

M. Philippe Lechat. - Aucunement. Les deux problèmes sont complètement différents. Je me suis occupé de l'affaire des héparines parce que je connaissais bien le dossier, ayant travaillé sur ce sujet. Le laboratoire Sanofi-Aventis est le principal producteur des héparines, au niveau mondial.

Il n'existe aucun lien entre l'étude que j'avais effectuée sur l'Enoxaparine et la gestion de cette crise, liée à la falsification de la matière première des héparines chinoises : Jean Marimbert et moi-même avons oeuvré à gérer au mieux cette grave affaire.

M. François Autain, président. - Vous estimez donc que l'homme qui travaille pour Sanofi-Aventis n'est pas le même que l'homme appelé à travailler pour la puissance publique. Dans ce cas, je vous admire, monsieur le professeur.

M. Philippe Lechat. - Mon travail de chercheur hospitalo-universitaire est antérieur à mon arrivée à l'Afssaps. Dès lors, j'ai demandé à la Société française de cardiologie de me démettre de ma fonction d'investigateur principal pour cette étude.

M. François Autain, président. - Néanmoins, vous figurez toujours sur le fichier gouvernemental des Etats-Unis comme investigateur.

M. Philippe Lechat. - Oui, dans la mesure où nous avions déclaré cette étude, à l'origine.

M. François Autain, président. - Ce mélange des genres est à la fois peu clair et inconfortable, compte tenu du poste que vous occupez à l'Afssaps. Dans un tel contexte, j'estime injuste qu'Anne Castot ait été remerciée de ses fonctions.

Je vous propose, si vous le souhaitez, d'effectuer une intervention liminaire.

M. Philippe Lechat. - Je vous propose de résumer ma position concernant l'affaire du Mediator, dans la mesure où Aquilino Morelle m'a demandé de rédiger la note de pharmacologie concernant ce produit.

Pour bien comprendre ce qui s'est produit, il est nécessaire de remonter aux années soixante. A cette époque, les laboratoires Servier, qui s'intéressent à la problématique des anorexigènes et des amphétaminiques, découvrent des molécules qui possèdent uniquement la propriété anorexigène des amphétamines, sans y associer leur propriété stimulante pour le système nerveux central.

Dès lors, quelque 250 molécules sont développées, à partir d'une même molécule de base, la norfenfluramine. Le Ponderal apparaît en 1965 et le Mediator en 1974. Selon une stratégie industrielle, ce produit est volontairement développé pour répondre à une indication thérapeutique différente du Ponderal, relative aux troubles du métabolisme : c'est dans ce contexte d'ambiguïté que débutent les problèmes.

Dès 1968, il est constaté que les anorexigènes peuvent engendrer des effets nocifs. En Autriche et en Suisse, l'Aminorex est retiré du marché, en lien avec une épidémie d'hypertension artérielle pulmonaire. Par la suite, en 1985, les laboratoires Servier réintroduisent l'Isoméride sur le marché : entre 1985 et 1995, ce produit est largement utilisé, accompagné par un marketing intense.

Cependant, des cas d'hypertension artérielle pulmonaire conduisent le professeur Lucien Abenhaïm à effectuer une étude et à démontrer l'association entre les fenfluramines et l'hypertension artérielle pulmonaire. En 1997, à peine deux ans après son introduction, le produit est retiré du marché américain, des problèmes valvulaires ayant été constatés sur des patients. En France, l'Isoméride est simultanément suspendue. A cette époque, les notifications de valvulopathie associées à ce médicament demeurent rares. Mais le Mediator reste présent sur le marché.

En 1999, à la suite d'un débat européen sur les anorexigènes, ceux-ci sont retirés du marché : on invoque la toxicité des fenfluramines et l'inefficacité des autres anorexigènes. Etrangement, le benfluorex échappe à cette épuration. Dans le doute relatif à la toxicité valvulaire du produit, une étude est demandée mais elle n'est pas réalisée : les laboratoires Servier traînent, et l'Afssaps ne se montre pas suffisamment réactive. Par ailleurs, les cas rapportés d'hypertension artérielle pulmonaire sont plus rares avec le Mediator qu'avec l'Isoméride. Or l'agence est davantage obnubilée par cette pathologie que par les valvulopathies. Dans les deux cas, les notifications liées au Mediator restent limitées. Ce produit reste sur le marché.

Progressivement, des notifications sont diffusées. En 2008-2009, Irène Frachon effectue un travail de recherche à la fois rétrospectif et prospectif, à partir des bases de données : elle retrouve de nombreux cas de valvulopathies opérées chez des patients ayant eu recours au Mediator.

En septembre 2009, à l'occasion de son étude cas-témoin, je reçois Irène Frachon. De toute évidence, il faut retirer le produit du marché : ce retrait est effectué en novembre. En août 2010, sur la base d'une étude rennaise, le député Gérard Bapt évoque l'hypothèse de 500 à 1 000 décès liés au Mediator. Je demande alors à la Caisse nationale d'assurance maladie une étude complémentaire sur les cas d'hospitalisations chez les diabétiques, et la mortalité dans ce contexte.

Mme Marie-Thérèse Hermange. - Vous avez déclaré que l'Afssaps n'avait pas retiré le médicament en 1999 parce qu'elle s'était « endormie » et que « les équipes qui se trouvaient en charge de l'évaluation à cette époque auraient dû réagir mais ne l'ont pas fait. » Quelles étaient, selon vous, les causes de cette « somnolence » ? En 2006, le Professeur Jean Louis Montastruc, chef de pharmacologie clinique au CHU de Toulouse, avait publié une étude faisant état d'un lien entre l'utilisation du Mediator et la valvulopathie. Où faut-il identifier les dysfonctionnements ?

M. Philippe Lechat. - Les laboratoires Servier ont fait en sorte de présenter le médicament comme différent des autres anorexigènes. L'ensemble de la communauté scientifique n'a pas considéré suffisamment le fait que ce produit était susceptible d'engendrer les mêmes complications. Elle n'avait pas les mêmes craintes vis-à-vis du Mediator et de l'Isoméride. En Italie, la proximité du Mediator avec les anorexigènes a été soulignée. Cependant, ces voix n'ont pas été entendues.

M. François Autain, président. - Le professeur Garattini n'a pas été le premier à effectuer ce constat. Dès 1977, dans la revue Pratiques, des médecins généralistes avaient déjà identifié le produit. Ces modestes pharmacologues ont bien fait leur travail. Comment expliquer que, par la suite, de grands pharmacologues ne soient pas parvenus au même constat ?

M. Philippe Lechat. - Ces médecins généralistes ont peut-être été guidés par la terminologie de la substance active utilisée, c'est-à-dire le benfluorex.

Mme Marie-Thérèse Hermange. - En 2006, le professeur Montastruc publiait un article sur un cas de valvulopathie sous Mediator.

M. Philippe Lechat. - Cependant, il n'est pas allé plus loin, à l'instar d'Irène Frachon. Je lui ai d'ailleurs posé la question. Pourquoi personne n'a-t-il effectué en 2006 le travail qu'Irène Frachon a fourni en 2009 ? Je n'ai pas obtenu de réponse.

M. François Autain, président. - Nous sommes habitués à cette absence de réponse. Personne n'a rien vu, personne n'était là au bon moment.

M. Philippe Lechat. - L'Afssaps n'a pas positionné correctement le produit, et n'a pas effectué d'alerte.

M. François Autain, président. - Le directeur de l'Agence du médicament a déclaré qu'il n'était pas au courant. Il affirme qu'il ne savait pas que le benfluorex existait.

M. Philippe Lechat. - De fait, sa proximité avec le Mediator n'ayant pas été mentionnée, ce produit n'a pas été soupçonné d'engendrer les mêmes lésions. La pharmacovigilance ne pouvait pas remonter un signal que les médecins ne notifiaient pas, puisqu'ils n'étaient pas avertis : ils n'avaient aucune raison de relier une valvulopathie au Mediator.

M. François Autain, président. - Pire, pendant trente ans, l'hypertension artérielle pulmonaire et la valvulopathie n'ont jamais figuré, dans le résumé des caractéristiques du produit, parmi les effets indésirables du produit. Cela ne vous paraît-il pas extraordinaire ? C'est bien la commission d'AMM qui réalise les fiches.

M. Philippe Lechat. - Nous sommes d'accord. Cependant, quand un médicament déjà ancien se trouve déjà positionné, avec sa définition et ses indications, on ne refait pas toute l'histoire. Ce produit, rappelons-le, était présent depuis 1975 sur le marché et aucun événement indésirable n'était notifié. Or la notification est basée sur les déclarations spontanées des médecins, qui effectuent des notifications s'ils sont avertis. Tel n'était pas le cas.

En 2006, dans les bases de données de la Cnam, parmi les 300 000 patients qui prenaient du Mediator, 300 personnes ont subi un remplacement valvulaire dans les années suivantes. Ce nombre peut être rapporté aux 5 millions de patients ayant utilisé ce produit, et aux trente-trois années pendant lesquelles il a été commercialisé. Si l'on multiplie le nombre de 300 patients opérés par 15, on obtient quelque 4 000 cas. Cela signifie qu'environ 4 000 patients, en France, ont probablement subi un remplacement valvulaire alors qu'ils avaient pris du Mediator. Or, un ou deux cas seulement ont été notifiés à l'agence.

M. François Autain, président. - Cette sous-notification est avérée. Cependant, dès 1999, le premier cas de valvulopathie a été découvert dans ce contexte, à Marseille, de même que le premier cas d'hypertension pulmonaire artérielle à l'hôpital Antoine-Béclère. Dans le Vidal, ces effets indésirables n'étaient pas mentionnés : ces médecins ne les ont pas trouvés.

Une telle absence d'indications pouvait se comprendre, à cette époque, mais elle reste incompréhensible pour les années postérieures. Il aurait été nécessaire d'intégrer ces effets indésirables dans la fiche concernant ce produit mais cette démarche n'a jamais été effectuée, ce qui est inexplicable et même inadmissible. Si cette mention avait été faite, des médecins plus nombreux auraient probablement fait le lien entre des cas de valvulopathie et la prise du médicament.

Cette carence constitue une faute grave de la part des responsables qui établissent les fiches du Vidal même si, lors de leur conception, l'avis du laboratoire est demandé. Quand un laboratoire s'oppose à la proposition de la commission d'AMM, la fiche est corrigée.

S'agissant du Mediator, il suffit de consulter les annexes du rapport. Celles-ci comportent des injonctions inadmissibles du laboratoire vis-à-vis des rédacteurs des fiches. Ces injonctions sont suivies d'effets puisque les rédacteurs ont tendance à les respecter. A plusieurs reprises, ceux-ci ont demandé à inscrire le Mediator comme un anorexigène, ce que le laboratoire a toujours refusé. Les rédacteurs ont toujours obéi, ce qui est inadmissible.

M. Philippe Lechat. - Je suis d'accord avec vous. Cependant, la question consiste à déterminer pourquoi les complications valvulaires et l'hypertension pulmonaire n'ont pas été inscrites par l'agence dans le résumé des caractéristiques du produit, c'est-à-dire dans l'AMM.

M. François Autain, président. - Les laboratoires Servier s'y opposaient, c'est clair. Or combien de morts fallait-il pour réagir ? Un mort aurait pu suffire, d'autant plus que ce médicament ne servait à rien.

Mme Marie-Thérèse Hermange. - L'Afssaps est-elle indépendante des études menées par les laboratoires ? Si ce n'est pas le cas, comment remédier à cette situation ?

M. Philippe Lechat. - Les laboratoires nous fournissent les études qu'ils effectuent dans le cadre du développement d'un produit. Il nous appartient ensuite d'analyser ces études, grâce à des évaluateurs internes et des experts externes. Les laboratoires chercheront toujours à valoriser leurs produits. De notre côté, nous devons résister. L'Afssaps doit être indépendante de l'industrie pharmaceutique, dans ses interprétations.

M. François Autain, président. - Malheureusement, ils ne rencontrent guère de résistance. Les laboratoires n'ont pas de mérite, dans ce contexte, à remporter la partie.

Mme Marie-Thérèse Hermange. - Plusieurs pays européens ont retiré le Mediator du marché. Comment expliquez-vous que la coordination européenne n'ait pas incité la France à la suspension du produit ?

M. Philippe Lechat. - A mon sens, l'année 1999 constitue la période-clé. A la suite du débat européen, le produit aurait dû être suspendu.

M. François Autain, président. - Malheureusement, plutôt qu'un débat, il s'agissait d'un enlisement.

M. Philippe Lechat. - En 2003, le produit a été retiré du marché en Espagne, simultanément à un cas de valvulopathie opérée. En Italie, ce retrait a été effectué en 2005.

M. François Autain, président. - De fait, en Espagne, un seul cas a suffi.

M. Philippe Lechat. - Oui, cette critique est recevable.

Mme Marie-Thérèse Hermange. - Pourquoi ce produit n'a-t-il pas été retiré en 1999 ?

M. Philippe Lechat. - Nous avions tous les éléments pour prendre une telle décision. En Italie, la démonstration avait été effectuée : elle montrait que la structure chimique du produit était très proche de celle des anorexigènes, ce qui pouvait engendrer le même type de complications. Jean-Michel Alexandre, président de la commission de vigilance à l'Agence européenne du médicament, était mon prédécesseur à l'Afssaps. Pourquoi n'a-t-il pas pris cette décision ? Cela reste difficile à comprendre.

M. François Autain, président. - Postérieurement, Eric Abadie a succédé à Jean Michel Alexandre, puis Jean-Hugues Trouvin.

M. Philippe Lechat. - Non, le professeur Abadie n'était pas directeur de l'évaluation des médicaments. Il occupait le poste de directeur de l'évaluation thérapeutique. En outre, il représentait la France au Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP).

Mme Marie-Thérèse Hermange. - Pour l'avenir, vous appelez à une « révolution » du contrôle du médicament par un développement des études sur une base de données, ainsi qu'à une réforme de la direction de la pharmacovigilance. Pourriez-vous exposer vos idées concrètes sur ces points ? Imaginons que je sois pharmacologue et que je publie, dans un bulletin indépendant, une liste de produits à éviter. Comment cette liste pourrait-elle parvenir à l'Afssaps ? Dès lors qu'une suspicion est exprimée, quel dispositif mettre en place pour évaluer la nécessité à retirer ou non tel produit du marché ? Autrement dit, faudra-il d'autres affaires pour qu'enfin, le système fonctionne ?

M. Philippe Lechat. - A l'origine d'un tel problème, personne ne se trouve isolé. La plupart des problèmes possèdent une dimension internationale. Nos informations sont multiples, notamment la base de pharmacovigilance, qu'elle soit française ou européenne, mais aussi la base des essais cliniques et l'ensemble des publications effectuées dans le monde. Des discussions et des interrogations s'expriment entre les agences. Ainsi, l'Afssaps a signé un accord de confidentialité avec la Food and Drug Administration (FDA). Nous consultons cette instance, en cas de questionnement.

L'interrogation des bases de données fournit, à mon sens, un apport extrêmement important. En France, l'interrogation de la base de la Cnam a puissamment conforté le signal exprimé, en termes de pharmacovigilance. Cette possibilité, très récente, date de 2008. Auparavant, il n'était pas possible de créer un chaînage entre le système national d'informations inter-régions d'assurance maladie (Sniiram) pour les prescriptions, les programmes de médicalisation des systèmes d'information (PMSI) pour les causes d'hospitalisation et les données de l'Insee concernant la mortalité, exploitables depuis 2010.

Si, pour n'importe quel signal, l'interrogation des bases de données peut compléter cette alerte, la réaction prendra de la puissance. Concrètement, lorsqu'un médecin constate des faits troublants, son premier réflexe doit consister à joindre le centre régional de pharmacovigilance. Celui-ci analyse les informations, les fait remonter et l'Afssaps interroge la base européenne et les bases d'essais cliniques. Cet ensemble de moyens permet de répondre rapidement au questionnement. Ainsi, le retrait récent de la rosiglitazone résulte d'une cinquantaine d'études, centrées durant dix ans sur la recherche d'une éventuelle surmorbidité cardio-vasculaire : l'accumulation de ces informations a démontré que la balance bénéfices-risques, pour ce médicament, n'était plus favorable.

Etant donné les outils dont nous disposons, la question porte donc, pour l'essentiel, sur notre capacité d'organisation et d'interrogation informatique. L'Afssaps et la Cnam élaborent un projet de convention, pour permettre une interrogation plus efficace de ces bases. Celles-ci, cependant, fournissent uniquement des informations sur des événements graves, c'est-à-dire les hospitalisations. Il conviendrait, à titre complémentaire, d'utiliser le dossier médical (DM) en concertation avec les médecins et les pharmaciens et de prendre en compte les données cliniques sur les pathologies, sous couvert de confidentialité.

M. Gilbert Barbier. - Durant plusieurs années, des alertes sur les cas d'hypertension artérielle pulmonaire ont été effectuées. Dans plusieurs pays voisins, l'Italie, la Suisse et l'Espagne, le Mediator a été interdit. Comment expliquer que la France n'ait pris en compte que des données purement hexagonales ?

Par ailleurs, l'hypertension artérielle pulmonaire constitue une affection extrêmement grave, étudiée périodiquement dans le cadre de la Société française de cardiologie. Depuis 1995, ce problème semble avoir été occulté dans une instance qui réunit l'ensemble des cardiologues.

Enfin, la publication par l'Afssaps d'une liste de soixante-dix sept médicaments sous surveillance a-t-elle un rapport avec l'affaire du Mediator ?

M. Philippe Lechat. - S'agissant de l'Isoméride, dont la commercialisation s'est étendue de 1985 à 1997, plus de 150 cas d'hypertension artérielle pulmonaire ont été notifiés en France. Le premier cas relié au Mediator a été notifié en 1999. Jusqu'en 2006, cinq cas ont été ainsi relevés, dont l'interprétation s'est sans doute révélée difficile dans la mesure où de nombreux patients avaient pris les deux médicaments : le Mediator étant mal positionné, on incriminait plutôt l'Isoméride.

M. François Autain, président. - Dès 1998, onze cas étaient identifiés, pour lesquels une association entre l'Isoméride et le Mediator était relevée.

M. Philippe Lechat. - Cependant, la seule publication évoquant un lien entre l'hypertension pulmonaire artérielle et la prise de Mediator date de 2009 : cinq cas ont été publiés par l'équipe de l'hôpital Antoine-Béclère. Parallèlement, des centaines de notifications relatives à l'association entre cette pathologie et la prise d'Isoméride étaient effectuées. Cette différence quantitative a induit en erreur.

M. François Autain, président. - Certains pays n'attendent pas la multiplication des cas pour interdire un produit. Un seul cas peut suffire pour prendre une décision qui relève du principe de précaution, surtout lorsque l'on sait que le SMR d'un médicament est insuffisant.

M. Philippe Lechat. - Encore faut-il avoir bien identifié ce médicament comme potentiellement susceptible de générer le même type de complications qu'un produit proche.

M. François Autain, président. - Lors de l'introduction d'un médicament sur le marché, le rapport bénéfices-risques est présumé, même s'il ne constitue pas une certitude. Pour cette raison, des plans de gestion des risques sont prescrits. Dans ce cas, lorsqu'il s'agit de retirer un produit du marché, pourquoi ne se contente-t-on plus de présomptions mais de certitudes ? Pourquoi, cette fois, faut-il attendre que des risques avérés soient notifiés ? Cette asymétrie reste incompréhensible, sauf à conclure que l'intérêt du laboratoire prévaut sur celui du malade.

Mme Marie-Thérèse Hermange. - La jurisprudence du Conseil d'Etat exige-t-elle des certitudes scientifiques pour fonder le retrait d'un médicament ?

M. Philippe Lechat. - Dans le cas du Mediator, un ou deux cas étaient notifiés. Cependant, les instances n'ont pas considéré que ce produit, dont la molécule présentait une proximité avec les anorexigènes, pouvait être incriminé : ce médicament était considéré, à tort, comme un produit différent. Le raisonnement, dans le domaine de la pharmacovigilance, relève de la pharmaco-épidémiologie : il consiste à comparer les effets attendus aux effets observés. On retire un produit si la fréquence des événements paraît nettement supérieure à ce qui est attendu.

Par ailleurs, une fois l'AMM édictée, il est considéré qu'un médicament produit un minimum d'effet thérapeutique. La suspension d'un médicament est essentiellement liée à ses risques induits, plutôt qu'à son manque d'efficacité. Et pour qu'un produit soit retiré, la jurisprudence exige de nouvelles données relatives à ses risques.

Si ce paradigme peut changer, la situation évoluera favorablement. L'Afssaps bénéficiera d'une latitude supplémentaire afin de retirer du marché des produits pour lesquels les bénéfices ne sont plus à la hauteur des progrès de la médecine, et le niveau de risques n'est pas admissible.

M. François Autain, président. - Néanmoins, je n'ai pas l'impression que la crainte du Conseil d'Etat a été à l'origine de l'inertie constatée pour le Mediator.

Mme Marie-Thérèse Hermange. - Parmi la liste des soixante-dix-sept médicaments sous surveillance, comme le Celebrex, quelle procédure concrète sera mise en oeuvre pour évaluer tel médicament et, le cas échéant, le retirer du marché ?

M. Philippe Lechat. - Une fois qu'un médicament est introduit sur le marché, il est régulièrement surveillé. Le laboratoire doit fournir des rapports de sécurité. Au bout de cinq ans, le renouvellement définitif du produit est examiné. Si le rapport bénéfices-risques reste considéré comme favorable, ce renouvellement est agréé. Etant donné le volume des informations dont les experts disposent, ce système me paraît relativement satisfaisant.

M. François Autain, président. - Les informations disponibles pour le Mediator étaient-elles suffisantes ?

M. Philippe Lechat. - Le problème posé par le Mediator est beaucoup plus ancien. Aujourd'hui, lorsque le laboratoire dépose son produit, le niveau d'exigence présidant à sa validation est bien supérieur. Des études complémentaires sont demandées aux laboratoires. Cette évaluation est effectuée à un échelon international. Un médicament comme le Celebrex, dont la validation a été renouvelée après cinq ans de commercialisation, ne peut être retiré qu'à certaines conditions. D'une part, les notifications peuvent montrer des effets indésirables plus importants que ses effets attendus dans cette classe de médicaments. D'autre part, des études cliniques réalisées par le laboratoire, afin d'étendre l'utilisation du médicament pour traiter d'autres pathologies, peuvent révéler des effets indésirables non détectés jusqu'ici : c'est dans ce contexte que le Vioxx a été retiré du marché.

M. Gilbert Barbier. - Pouvez-vous revenir sur les travaux de la Société française de cardiologie ?

M. Philippe Lechat. - S'agissant de l'hypertension artérielle pulmonaire, le réseau des centres de référence, très structuré, se montre extrêmement attentif. Plusieurs études ont été coordonnées par l'hôpital Antoine-Béclère, notamment en 2005. Or elles ne faisaient pas ressortir un problème particulier relatif au Mediator. En 2009, cinq ou six cas ont fait l'objet d'une publication.

En ce qui concerne la chirurgie cardiaque, la lésion, au niveau de la valve, est relativement spécifique : il s'agit d'une fibrose. Les valves, moins souples, se ferment plus difficilement et fuient.

A l'occasion de remplacements valvulaires, des chirurgiens peuvent observer l'aspect des valves. Ainsi, certaines anomalies ont pu être caractérisées comme typiques du Mediator. Néanmoins, dans de nombreux cas, cette observation était moins évidente : la fibrose pouvait également résulter d'une dégénérescence des tissus. De ce fait, des praticiens n'ont pas réagi. Les cardiologues qui constatent une fuite valvulaire, s'ils ne sont pas sensibilisés aux effets indésirables dudit médicament, n'effectuent probablement pas de notification. Il en va de même pour les chirurgiens cardiaques.

Mme Nathalie Goulet. - Au cours des différentes auditions, nous avons progressivement admis de ne pas obtenir de réponse à nos questions. Ainsi, selon vos propos, les laboratoires Servier ont fait en sorte que la présentation du Mediator conduise les instances à ne pas effectuer de contrôle. Ce défaut d'évaluation pourrait-il se reproduire aujourd'hui ? Pourrait-il mener à de tels manquements ? Certes, l'Afssaps a effectué une « erreur d'aiguillage » dans le positionnement du produit. Cependant, selon le professeur Montastruc, l'évaluation des médicaments manque d'informations transversales et la culture du risque reste insuffisamment développée. Concrètement, comment les risques sont-ils évalués ?

M. Philippe Lechat. - En 1974, quand les laboratoires Servier ont déposé son dossier d'AMM, celui-ci était conforme aux attentes. Les études déposées sur ce médicament démontraient un effet. Le tort des laboratoires Servier est d'avoir omis de présenter d'autres études qui prouvaient ses effets anorexigènes, ni de données comparatives. Aujourd'hui, la législation a évolué. Un laboratoire doit présenter l'ensemble des données relatives à un produit, même celles qui ne correspondent pas à l'indication qu'il soumet.

M. François Autain, président. - Néanmoins, si les laboratoires ne présentent pas l'ensemble des données, aucune sanction n'est retenue contre eux. De même, aucune sanction n'est retenue contre les experts qui ne déclarent pas leurs liens d'intérêts.

M. Philippe Lechat. - Il est vrai que l'enseignement médical favorise surtout le diagnostic. La thérapeutique reste un peu moins abordée, et la gestion du risque médicamenteux est sans doute insuffisamment traitée. Lorsque j'étais cardiologue à l'hôpital de La Pitié-Salpêtrière, mon équipe et moi-même n'étions pas, au premier chef, préoccupés par cette notion. Il semble utile de valoriser la notion de rapport bénéfices-risques.

M. François Autain, président. - Etant donné le temps imparti à ces auditions, je vous propose que vous répondiez par écrit à la question posée sur les procédés d'évaluation à l'Afssaps.

Mme Marie-Christine Blandin. - Lorsqu'une commission rend un avis d'évaluation, fait-on sortir de la salle les personnes qui ont déclaré des liens d'intérêts ?

Par ailleurs, l'environnement que vous évoquez semble favorable à des prises de décisions pertinentes. Or celles-ci n'ont pas été prises. Le 16 avril 1997, l'agence souhaite modifier l'AMM. Pourtant, le 5 juin, elle annule cette modification. Le 24 avril 2000, malgré la demande des laboratoires Servier, l'agence refuse que le Mediator soit désormais considéré comme un antidiabétique de premier rang. Le recours de l'industriel est rejeté le 11 décembre. Finalement, en juin 2001, l'AMM considère le Mediator comme un adjuvant du régime du diabète.

Dans les collectivités territoriales, lorsqu'un appel d'offres est effectué pour la construction de bâtiments publics, il est interdit à nos directeurs de rencontrer les postulants. Je serais donc curieuse de connaître les agendas des experts qui ont changé d'avis sur le Mediator. Les rendez-vous entre un représentant d'un laboratoire et un expert se déroulent-ils en tête à tête ? Ont-ils lieu en présence de plusieurs personnes ?

M. Philippe Lechat. - Je peux difficilement évoquer, de manière détaillée, les rendez-vous qui ont été pris à cette époque. Actuellement, lorsque des industriels sont reçus à l'Afssaps, la réunion comporte plusieurs personnes. Toutes les réunions donnent lieu à un compte rendu. Cependant, les agendas des experts ne sont pas contrôlés.

S'agissant du Mediator, la commission d'AMM avait voté en défaveur du maintien d'une indication relative au diabète. Celle-ci a ressurgi par le biais d'une lettre d'Arielle North relative à la notice et à l'étiquetage du produit. Cet épisode est particulièrement complexe. Il résulte probablement d'une influence des laboratoires Servier.

M. Bernard Cazeau. - Comment la première estimation de l'Afssaps, concernant le nombre de décès liés au Mediator, a-t-elle été effectuée ? En novembre 2010, cette estimation portait sur 500 décès. Puis on a évoqué quelque 2 000 décès. Les méthodologies utilisées étaient-elles différentes ?

M. Philippe Lechat. - J'ai interrogé la Cnam et j'ai effectué moi-même cette estimation. La Cnam recensait en 2006 une cohorte de quelque 300 000 patients ayant pris du Mediator, et qui ont été suivis jusqu'en 2010. Parmi cette cohorte, soixante-quatre décès ont été recensés : quarante-cinq décès étaient imputables, directement ou indirectement, à une pathologie valvulaire.

Deux études, l'une menée précédemment par la Cnam et l'autre par Irène Frachon, avaient démontré qu'en cas de prise du Mediator, le risque de valvulopathie était multiplié par trois. Par conséquent, si quarante-cinq décès sont imputables à une valvulopathie sous Mediator, cela signifie que trente cas peuvent être attribués à ce médicament. Ces faits-là sont indiscutables.

Sur cette base, comment calcule-t-on l'extrapolation à l'ensemble de la période d'exposition au Mediator ? On estime qu'environ 5 millions de personnes ont reçu du Mediator. Si l'on effectue une règle de trois, le résultat obtenu porte sur quelque cinq cents décès.

L'Afssaps a fait appel à des épidémiologistes confirmés, afin d'estimer ces résultats : il s'agissait de rapporter l'extrapolation à une surmortalité à plus long terme, au-delà de cinq ans. En effet, un patient atteint d'une valvulopathie encourt alors un risque de décès plus élevé. Ce calcul, particulièrement complexe, a donné lieu à d'intenses débats. On peut évaluer cette surmortalité à quelque 2 000 décès. Cependant, s'agissant de personnes qui ne sont pas encore décédées, aucune certitude ne peut être avancée. L'enjeu consiste à suivre et traiter les patients atteints d'une valvulopathie.

M. François Autain, président. - Vous avez pris l'initiative de demander à la Cnam d'effectuer cette étude. Celle-ci a permis de mettre à jour l'ampleur de cette affaire. La méthodologie utilisée, qui s'est révélée efficace, ne peut-elle pas s'appliquer à d'autres médicaments ? La rosiglitazone, utilisée comme antidiabétique, aurait généré aux Etats-Unis quelque 85 000 infarctus du myocarde, selon les dernières études américaines. De même, le professeur Jean-Louis Montastruc a exprimé son inquiétude au sujet de la pioglitazone qui augmente le risque de cancer de la vessie. De telles études pourraient être menées de manière systématique.

M. Philippe Lechat. - En 2010, Anne Castot et moi-même avons demandé à la Cnam l'interrogation de sa base de données pour l'Avandia. Au niveau européen, le vote du CHMP venait déjà d'aboutir au retrait du médicament. L'analyse de la Cnam portait sur les hospitalisations liées à un infarctus du myocarde et comprenait une comparaison entre la pioglitazone et la rosiglitazone. Dans le contexte des conditions d'utilisation, aucune différence n'a été constatée mais ces résultats préliminaires mériteraient d'être peaufinés.

En ce qui concerne la pioglitazone, la Cnam devrait fournir des résultats d'ici la fin du mois.

Si l'accès à ses bases de données peut être systématique, nous y aurons recours. Pour cela, il faut du temps et des moyens financiers.

M. François Autain, président. - Je vous remercie.

Audition de MM. Jean-Luc HAROUSSEAU, président, François ROMANEIX, directeur général, et Gilles BOUVENOT, président de la commission de la transparence, de la Haute Autorité de santé (mardi 1er mars 2011)

M. François Autain, président. - Je vous informe que cette audition est ouverte à la presse et donne lieu à un enregistrement audiovisuel en vue de sa diffusion sur Public Sénat et sur le site Internet du Sénat. En application de l'article L. 4113-13 du code de la santé publique, je vous demande de faire connaître, le cas échéant, vos liens d'intérêts avec des entreprises produisant ou exploitant les produits de santé ou des organismes de conseils intervenant sur ces produits.

M. Jean-Luc Harousseau, président de la HAS. - Comme je m'y étais engagé lors de ma visite devant la commission des affaires sociales du Sénat, lors de ma prise de fonctions, j'ai effectué une déclaration publique d'intérêts en deux temps. Depuis le 1er février 2011, je déclare ne plus avoir aucun conflit d'intérêts. Dans le passé, de par mes fonctions de médecin oncologiste, j'ai entretenu de nombreux rapports avec plusieurs compagnies pharmaceutiques, dans une visée d'amélioration thérapeutique pour les patients cancéreux. Ces firmes étaient spécialisées dans le développement de molécules anticancéreuses.

Mon autre déclaration d'intérêts, rendue publique sur le site de la Haute Autorité de santé (HAS), fait état des rapports personnels que j'ai entretenus avec ces compagnies pharmaceutiques et des relations indirectes que j'ai nouées en tant que chef du service d'hématologie du CHU de Nantes, directeur du centre anticancéreux de Nantes et président d'un groupement coopérateur de recherche clinique sur le myélome. Ces relations, de par leur diversité et leur nature, m'ont permis de conserver une objectivité dans l'analyse des différents traitements proposés aux patients dont j'avais la responsabilité.

M. François Autain, président. - Il est normal que des médecins travaillent avec des laboratoires. En revanche, un problème se pose lorsque les mêmes médecins ont la charge d'évaluer des médicaments issus de ces laboratoires. Cette dichotomie constitue un exercice particulièrement difficile. Dans les pays anglo-saxons, même si un expert n'a plus de liens d'intérêts durant l'année en cours, il ne doit pas omettre de citer ceux qu'il avait auparavant. En France, nous sommes beaucoup moins exigeants.

Il n'est pas sûr que les pratiques ayant prévalu pour le Mediator n'existent pas encore. Elles sont sans doute plus sophistiquées.

M. Gilles Bouvenot, président de la commission de la transparence, de la HAS. - Pour ma part, depuis notre précédente rencontre au sujet du virus de la grippe A(H1N1)v, ma déclaration n'a pas évolué et reste toujours vierge. Cela étant, il est interdit aux membres du collège de la Haute Autorité de santé d'avoir des liens d'intérêts.

M. François Autain, président. - Hélas, tel n'est pas encore le cas pour les membres des commissions.

M. Gilles Bouvenot. - Pour les membres des commissions, l'exercice est beaucoup plus difficile. D'importants efforts ont été effectués. Un bon expert, au sein de la commission de la transparence, est recruté en fonction de sa haute compétence dans sa spécialité et dans tel domaine d'évaluation. En outre, il doit déclarer le moins possible de liens d'intérêts. A l'heure actuelle, la commission de la transparence entretient beaucoup moins de liens d'intérêts que par le passé.

Un médicament est obligatoirement réévalué tous les cinq ans, et parfois plus fréquemment, en fonction du contexte médical. Voici un mois, un médicament anti-ostéoporotique issu des laboratoires Servier, le Protelos, a été évalué. A cette occasion, j'ai été particulièrement attentif aux liens d'intérêts des membres de la commission avec Servier. Seuls deux experts avaient de tels liens, et ils étaient mineurs. L'ensemble des institutions a effectué d'énormes progrès depuis cinq ans. Nous devons beaucoup, pour notre part, à la mise en place d'un collège de déontologie.

M. François Romaneix, directeur général. - En ce qui me concerne, je n'ai pas de conflit d'intérêts avec l'industrie pharmaceutique. Ma déclaration est publiée sur le site de la Haute Autorité de santé, comme celle de l'ensemble des agents qui concourent à l'évaluation du médicament.

A la suite de notre audition au Sénat, dans le cadre de la grippe A(H1N1)v, votre rapport avait reconnu l'action menée par la Haute Autorité de santé. En 2006, un premier guide a été élaboré. En 2010, un second guide, plus rigoureux, a également contribué à améliorer la situation. En outre, la mise en place d'un comité de déontologie nous fournit un regard externe sur les évolutions qu'il convient d'apporter, en matière de gestion des conflits d'intérêts. La procédure est fondée sur la responsabilisation des différents acteurs des travaux de la Haute Autorité de santé. Ainsi, le bureau de la commission de la transparence décide, au cas par cas, de retenir ou non un expert, en fonction de la difficulté des sujets. S'agissant des maladies rares, par exemple, il est plus difficile de recruter un expert n'ayant aucun conflit d'intérêts.

M. François Autain, président. - Si vous le souhaitez, vous pouvez effectuer une intervention liminaire.

M. Gilles Bouvenot. - Je vais tenter d'évoquer l'affaire du Mediator telle qu'elle a été vécue au sein de la Haute Autorité de santé. A l'heure actuelle, il paraît facile d'avoir une vision longitudinale des faits, mais nous ne l'avions pas à cette époque où prévalait le morcellement des instances et des périodes. Celui qui s'occupait d'un produit, telle année, n'était pas nécessairement au fait de la situation antérieure.

La commission de la transparence a rendu un premier avis sur le Mediator en 1999.

M. François Autain, président. - Faisiez-vous partie de cette commission ?

M. Gilles Bouvenot. - Non. De 1997 à 2000, j'étais président de l'Observatoire national des prescriptions et consommations des médicaments, mis en place à la suite du rapport Zarifian. Nous avons effectué quatre rapports. L'un d'eux, consacré à l'abus de la prescription et de la consommation d'antibiotiques, a contribué à améliorer la situation.

En 1999, Martine Aubry demande à la commission de la transparence, de manière très pertinente, de procéder à la réévaluation des 4 450 produits figurant sur la liste des médicaments remboursables. Au cours de cette évaluation, qui prend alors deux ans, le Mediator est l'un des premiers médicaments à être étudié. La commission, qui n'a pas connaissance de ses effets indésirables dramatiques, indique alors que ce médicament est très peu efficace et que sa place dans la stratégie thérapeutique est mal définie.

M. François Autain, président. - Savez-vous alors qu'il s'agit d'un anorexigène ?

M. Gilles Bouvenot. - Je ne peux pas m'exprimer au nom des membres qui participaient à la commission de 1999.

Sur les 4 450 médicaments de la liste, 835 produits se voient attribuer un SMR insuffisant, c'est-à-dire un avis favorable au déremboursement : le Mediator en fait partie. Par la suite, il ne se produit rien d'exceptionnel, hormis une baisse des prix.

En 2003, Jean-François Mattei, ministre de la santé, demande à revoir la copie. En effet, le Conseil d'Etat a invalidé une décision prise par le ministère, à propos d'un avis de la commission de la transparence considéré comme insuffisamment motivé. Il propose à la commission de la transparence de réévaluer ces 835 médicaments, en trois étapes, depuis les produits les plus simples jusqu'aux produits les plus compliqués à dérembourser. Deux commissions successives s'attachent à ce travail. La première, présidée par le professeur Bernard Dupuis, a déjà procédé à l'évaluation des médicaments entre 1999 et 2001. Quant à la seconde, j'en suis nommé président à la fin de l'année 2003.

L'Autorité française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) constitue le « premier regard » sur les médicaments. La Haute Autorité de santé fournit un « second regard ». Quand des AMM paraissent fragiles parce qu'elles sont très anciennes, la commission de la transparence peut intervenir, à la demande du ministère.

La première étape de l'évaluation concerne une soixantaine de médicaments sur lesquels on a des doutes, en termes d'efficacité. En juin 2003, leur déremboursement est annoncé par le ministère.

En 2005, la deuxième vague concerne 225 médicaments de prescription médicale facultative, susceptibles, après leur déremboursement, d'être utilisés dans le cadre d'une automédication. C'est notamment le cas des veinotoniques.

Le Mediator fait partie d'une troisième vague, en 2006, comportant quatre-vingt-cinq médicaments. Ce produit de prescription médicale obligatoire (PMO) est l'un des derniers à être évalué. Un phénomène singulier nous amène alors, sur le plan réglementaire, à le considérer comme différent des autres produits.

Normalement, la procédure est simple. Quand un ministre souhaite le déremboursement de certains produits, il autorise les firmes à venir en pré-audition devant la commission, avant que celle-ci ne porte un jugement définitif, afin de nous expliquer que cela a été très mal de notre part de proposer un SMRI en 1999, et que ce serait bien entendu très mal de proposer un SMRI en 2006. Les firmes tentent alors de « sauver » la tête de leurs produits, ce qui ne change rien, bien sûr, à leur valeur intrinsèque.

A notre grande surprise, concernant le Mediator, il s'est passé quelque chose de tout à fait imprévu. Au lieu de dire « encore un instant monsieur le bourreau », les laboratoires Servier nous ont apporté une nouvelle étude sur le Mediator, que tout le monde a appelé depuis l'étude Moulin, et dont les résultats tendaient à faire croire que ce Mediator était un vrai traitement du diabète, comme la metformine, dans le diabète de type II : les résultats montrent que le taux d'hémoglobine glyquée dans le sang, sous Mediator, baisse d'environ 1 %, ce qui correspond à une vraie performance d'antidiabétique. C'est faire jeu égal à la metformine.

L'astuce de la firme consiste, sur la foi de cette étude, à demander une modification du libellé d'AMM. Nous n'avions donc pas d'autre issue à la HAS que de dire que nous ne pouvions pas statuer. Il est donc indispensable que l'Afssaps nous dise si elle valide l'étude Moulin. La Haute Autorité de santé considère qu'elle ne peut pas statuer mais elle confirme que le Mediator démontre un SMR insuffisant dans la lutte contre l'hypertriglycéridémie. En revanche, il faut reconnaître qu'elle ne se montre pas suffisamment explicite concernant l'utilisation du Mediator comme traitement adjuvant du régime du diabète. Dans l'attente de l'avis de l'Afssaps, le produit conserve son SMRI car nous n'avons pas le droit de le modifier. Nous y étions tenus réglementairement. Par conséquent, nous attendons les résultats de la réévaluation menée par l'Afssaps : en 2007, la commission d'AMM confirme le maintien de l'AMM du Mediator, sans modifier son libellé.

Cependant, l'étude Moulin présentait un caractère troublant. Nous avons une furieuse envie d'être sûrs que ses résultats soient indiscutables. Nous pensions alors, même si nous ne pouvons pas l'écrire, qu'il serait souhaitable de procéder à une inspection de cette étude : seule l'Afssaps, qui exerce la « police » du médicament, possède ce droit.

Une telle inspection prend beaucoup de temps. Elle consiste, notamment, à contrôler les sérums des patients qui ont été conservés. Durant l'été 2009, sans nouvelles des résultats de cette inspection, je dois admettre que nous ne sommes pas suffisamment pro-actifs auprès de l'Afssaps, hormis par téléphone.

C'est par le rapport de l'Igas que j'apprends, personnellement, que les résultats de cette étude, non définitifs, présentent des anomalies méthodologiques rendant ses conclusions extrêmement discutables.

Selon le rapport de l'Igas, c'est en avril-mai 2009 que les résultats sont portés à la connaissance des évaluateurs.

Mme Marie-Thérèse Hermange. - Pourquoi n'avez-vous pas demandé à l'Afssaps les résultats de l'inspection ?

M. Gilles Bouvenot. - Nous les avons demandés mais ils ne nous ont pas été communiqués. En effet, ces résultats étaient intermédiaires, comme le souligne le rapport de l'Igas.

Il se trouve que j'ai des liens professionnels et des liens d'amitié avec le professeur Dominique Mottier, à Brest, dont le service de pneumologie travaille en relation avec Irène Frachon.

Fin septembre 2009, celui-ci me téléphone et m'indique qu'Irène Frachon, pour laquelle il a beaucoup d'estime professionnelle, a toutes les difficultés à se faire entendre concernant les effets indésirables du Mediator. Ne disposant d'aucune information, cette nouvelle me sidère. Dominique Mottier me demande d'agir.

Il semble que le manque de communication prévaut à l'intérieur de l'Afssaps et dans les rapports qu'elle entretient avec d'autres instances. Cette entité comprend une commission d'AMM et une commission de pharmacovigilance, mais il n'existe pas de « bloc » homogène traitant du rapport bénéfices-risques des médicaments. Pourtant, il serait souhaitable, à mon sens, que cette question soit traitée par une instance unique.

Le 6 octobre 2009, Irène Frachon m'adresse un long mail dans lequel elle m'interroge sur l'action à mener. Je téléphone alors à Philippe Lechat : il m'indique que l'Afssaps est au courant de cette problématique. Cependant, les processus d'AMM et de contrôle en matière de pharmacovigilance prennent du temps. Durant mon audition à l'Assemblée nationale, j'ai employé le terme de « palabres ». Même si ce terme peut paraître excessif, la prudence est de mise concernant les alertes.

Dans les minutes qui suivent, je transmets le mail d'Irène Frachon au service d'évaluation des médicaments, placé au sein de la Haute Autorité de santé sous la direction de François Romaneix. De manière conservatoire, nous pouvons rappeler ce médicament : dans ce cas, une demande de dossier est effectuée auprès de la firme pharmaceutique qui, généralement, ne se précipite pas pour y répondre. A la fin du mois d'octobre 2009, l'Afssaps prend la décision de retirer le Mediator du marché.

En conclusion, je voudrais dire combien le drame occasionné par ce médicament conforte la Haute Autorité de santé dans son point de vue.

L'Afssaps statue sur les bénéfices et les risques des médicaments. Pour notre part, nous recourons à d'autres critères, différents et complexes : ils relèvent du service médical rendu, de la place d'un médicament dans la stratégie thérapeutique et du progrès qu'il permet d'effectuer. Nous tentons surtout de situer le médicament dans le contexte national, en tenant compte des priorités de santé publique et du principe de solidarité nationale. Nous travaillons également de manière transversale : en effet, les médicaments de demain, qui prendront la forme de thérapies cellulaires ou géniques, ne se concevront qu'associés à des dispositifs médicaux et des actes. L'évaluation du médicament concerne la chimie, et non la biologie.

Je constate que l'Afssaps s'inscrit désormais dans un assujettissement à l'European Medicines Agency (EMA) même si ce constat ne prend aucune valeur péjorative. De son côté, la Haute Autorité de santé ne constitue pas seulement un « second regard » : depuis deux ans et demi, elle devient un « second rempart ». Tout en respectant la légitimité de l'Afssaps et de l'EMA, nous sommes beaucoup plus indépendants, beaucoup plus critiques.

Prenons l'exemple du médicament Acomplia, un antidiabétique qui avait reçu une AMM européenne. La Haute Autorité de santé, lors de l'étude sur ce produit, s'est montrée opposée à ce qu'il soit remboursé à d'autres patients que des diabétiques atteints d'un surpoids important. Elle a donc souhaité restreindre le périmètre de remboursement de ce médicament, et a décidé de ne pas le rembourser pour les patients ayant des antécédents de dépression. Cette décision a suscité quelques conflits avec l'Afssaps. Finalement, le médicament a été retiré du marché.

En décembre 2010, nous avons également émis un avis défavorable au remboursement du Nexen, un anti-inflammatoire non-stéroïdien qui n'est pas encore suspendu.

Au total, nous tentons de rester à l'affût des alertes. Le drame du Mediator renforcera probablement cette tendance. Selon le code de la sécurité sociale, pour qu'un médicament soit inscrit sur la liste des médicaments remboursables, il faut qu'il constitue un progrès ou qu'il induise des économies pour l'assurance maladie. Désormais, nous pourrions aller au-delà. Dans le cas où des alertes de pharmacovigilance sont émises, nous pourrions proposer au ministère la mise en cause du remboursement du produit.

Au niveau européen, les AMM se décident à la majorité des vingt-sept votants. La France n'est pas forcément favorable à certaines AMM européennes mais elle ne peut s'exprimer seule. En revanche, la Haute Autorité de santé peut renforcer son rôle de rempart national. Si nous déclarons qu'un produit ne doit pas être pris en remboursement et si le ministère nous suit, l'AMM française n'aura pas failli à la directive mais nous aurons probablement oeuvré pour une meilleure sécurité des patients.

D'ores et déjà, la Haute Autorité de santé tire quelques leçons du drame du Mediator. Pour l'essentiel, elles portent sur la structuration et la formalisation de ses rapports. Le ministère a suggéré que, lorsqu'un avis de service médical rendu insuffisant (SMRI) est rendu, celui-ci puisse aboutir au non-remboursement du produit concerné, sans qu'il puisse lui-même s'y opposer : cette suggestion me paraît appréciable. De même, Dominique Marininchi propose, quand un avis de SMRI est rendu, qu'un retour immédiat puisse être effectué. En effet, le rapport bénéfices-risques du produit est peut-être fragile. Il mérite d'être réévalué.

M. François Autain, président. - Puisque vous avez parlé de SMRI, il serait utile de rappeler la définition de service médical rendu (SMR) et d'amélioration du service médical rendu (ASMR). Il conviendrait de fournir des précisions sur le lien établi entre les avis de SMR et d'ASMR avec le taux de remboursement des médicaments. Ces notions suscitent certaines confusions dans les esprits car notre système est cloisonné, très complexe.

Pour procéder valablement à l'examen médico-économique des médicaments, la Haute Autorité de santé devrait connaître leur prix. Or tel n'est pas forcément le cas.

En outre, le rapport de l'Igas établit une corrélation troublante entre le SMR des médicaments et le taux de remboursement fixé par l'assurance maladie. La Haute Autorité de santé évalue un médicament, elle demande ou non son inscription mais elle ne détermine pas son taux de remboursement. Cette disposition a été introduite en 2004 mais la situation mériterait d'être plus claire.

Un médicament possédant un SMR satisfaisant peut prétendre au remboursement. Quant à l'ASMR, on peut le considérer comme un SMR relatif. Un médicament auquel s'applique un ASMR V, par exemple, n'est pas remboursable. Le remboursement est conditionné à l'économie qu'un produit permet de réaliser à la sécurité sociale. Or, quelle instance peut véritablement évaluer le niveau de l'économie réalisée ? Ce rôle revient-il à la Haute Autorité de santé ou au comité économique des produits de santé ? En réalité, cette disposition n'est absolument pas respectée, ce qui devra changer.

Certes, le ministère suggère d'instaurer une sorte d'automaticité entre l'avis émis par la Haute Autorité de santé et le remboursement ou non d'un médicament. Néanmoins, la manière dont le comité économique des produits de santé (Ceps) interprète ses avis laisse subsister des inquiétudes. De nombreux médicaments faisant l'objet d'un ASMR V sont mis sur le marché à des prix supérieurs à ceux pratiqués pour des médicaments de la même catégorie. Il est donc difficile de comprendre comment la sécurité sociale peut réaliser des économies.

La complexité et les incohérences d'un tel système méritent des réponses.

M. Gilles Bouvenot. - J'espère être clair dans celles que je pourrai apporter. La Haute Autorité de santé souhaite d'ailleurs obtenir que ses débats, notamment ceux de la Commission de la transparence, soient publics.

M. François Autain, président. - Sous réserve que Mme le rapporteur l'approuve, il s'agira de l'une des propositions de la commission.

Mme Marie-Thérèse Hermange. - Nous avions déjà présenté cette proposition dans notre rapport de 2006.

M. Gilles Bouvenot. - Il existe, à l'heure actuelle, un lien quasi mécanique entre le niveau d'ASMR et le taux de remboursement. De même, il existe un lien, non mécanique cette fois, entre l'ASMR et le prix du produit.

Notre commission est chargée d'évaluer le service médical rendu. Il se définit selon des critères comme la gravité de la maladie, la performance du médicament, l'absence d'alternatives thérapeutiques et la place dans la stratégie thérapeutique, ainsi que l'intérêt pour la santé publique. Ce SMR peut être important, modéré ou faible : nous estimons alors que la solidarité nationale doit prendre en charge ces produits. Quand le SMR d'un médicament est insuffisant, nous déconseillons vivement leur prise en charge.

Il est vrai, même si cette disposition ne figure pas dans un décret, que c'est le directeur général de l'Union nationale des caisses d'assurance maladie (Uncam) qui fixe le taux de remboursement. Celui-ci est déterminé de façon quasi mécanique, à partir des niveaux de SMR que nous fixons. Jusqu'à l'arrêté de Roselyne Bachelot, effectif depuis janvier 2010, les médicaments correspondant à un SMR important ou modéré étaient respectivement remboursés à 65 % et 35 %. Depuis cet arrêté, les produits ayant obtenu un SMR faible, jusqu'ici remboursés à 35 %, sont remboursés à 15 %.

Lorsque ces produits sont prescrits dans le contexte d'affections de longue durée, les produits sont remboursés à 100 %, hormis dans le cas d'un SMR insuffisant.

M. François Autain, président. - Quel est le pourcentage de médicaments pour lesquels un SMR insuffisant est rendu ?

M. Gilles Bouvenot. - Jusqu'à présent, 5 % à 10 % des médicaments recevaient un SMR insuffisant. La situation évolue pour deux raisons. D'une part, dans le cas où un médicament est suspecté d'une moindre tolérance que les produits existants, il conviendra désormais de s'interroger sur son inscription. D'autre part, voici quinze ou trente ans, maintes pathologies ne correspondaient à aucun traitement. Des produits pouvaient être proposés au remboursement sans qu'ils fournissent un apport thérapeutique vraiment supérieur aux médicaments existants, dont l'efficacité n'était pas forcément fameuse.

Aujourd'hui, de nombreux médicaments sont proposés contre l'hypertension artérielle ou le diabète, entre autres. Cette abondance nous rend de plus en plus exigeants, et il y a matière pour que nous le soyons.

S'agissant de l'amélioration du service médical rendu (ASMR), qui recouvre la notion de progrès thérapeutique, il nous est demandé de définir si un médicament constitue un progrès par rapport aux produits existants. Dans ce domaine, nous pouvons attribuer un ASMR de type 1 correspondant à un progrès majeur, un ASMR de type 2 pour un progrès important, ou un ASMR de type 3 pour un progrès modeste. Selon la réglementation, la firme est autorisée à un dépôt de prix européen. D'une certaine manière, la fixation du prix semble échapper aux autorités françaises.

Lorsque nous donnons une ASMR de type 4, c'est-à-dire pour un progrès minime, il semble qu'une véritable négociation nationale ait lieu, dans laquelle le Ceps a toute latitude pour bien argumenter. Enfin, lorsqu'une ASMR de type 5 est attribuée, le code de sécurité sociale stipule que le médicament doit induire des économies.

Pour ma part, je ne sais pas comment ces économies sont réalisées.

M. François Autain, président. - Pourtant, vous exercez des fonctions médico-économiques.

M. Gilles Bouvenot. - Effectivement, depuis la loi de financement de la sécurité sociale, en 2008, la Haute Autorité de santé est dotée de fonctions médico-économiques. Cependant, elle rencontre une limitation de taille : ce rôle ne lui est pas attribué pour les premières inscriptions, mais pour la suite.

Lorsque nous évaluons un médicament, nous ne connaissons pas encore son prix. En effet, nous ne savons pas encore quelle ASMR ce produit obtiendra. Néanmoins, la Haute Autorité de santé sait conjuguer un certain nombre de jugements de valeur et d'évaluation. Le collège, composé de huit membres, en effectue la synthèse alors que les commissions de la Haute Autorité de santé, eux, ont des missions bien particulières.

Je souhaite, à l'instar de tous les membres du collège, que ce rôle médico-économique gagne en importance. Je ne suis pas choqué que, au sein de la Haute Autorité de santé, une instance comme la commission de la transparence, dans son évaluation, ne tient pas compte de considérations comptables : ce rôle revient, au sein de la Haute Autorité de santé, à la commission d'évaluation économique et de santé publique. A l'avenir, le législateur pourrait se montrer favorable au resserrement des liens entre ces deux commissions, voire en suscitant une activité commune.

A l'heure actuelle, il est demandé à la commission de la transparence de noter les médicaments à l'aune de ce qu'ils valent réellement, en termes de performances médicales et de santé publique. En effet, la suspicion prévaut toujours, à l'extérieur : si les membres de la commission de la transparence savent combien coûtera un produit, selon la note qu'ils lui attribuent, ne seront-ils pas tentés d'assortir cette note d'une arrière-pensée comptable, ou plus noblement, d'une arrière-pensée médico-économique ? Il est probablement nécessaire que, au sein de la Haute Autorité de santé, l'évaluation médico-technique menée par la commission de la transparence soit utilisée par une autre structure, dotée d'une expertise médico-économique.

Actuellement, la commission de la transparence réévalue l'opportunité de continuer à rembourser l'hormone de croissance chez les enfants non déficitaires. Elle s'intéresse donc aux performances médico-techniques de ces hormones de croissance. Quant à la commission d'évaluation économique et de santé publique, elle élargit son questionnement à la sociologie, à la psychologie et à l'équité.

A l'avenir, il conviendrait à la fois de préserver le « second rempart » constitué par la commission de la transparence et de maintenir une évaluation scientifique dénuée d'arrière-pensées.

Mme Marie-Thérèse Hermange. - En tant qu'organe chargé d'améliorer la qualité de l'information médicale, disposez-vous de données rétrospectives sur les informations délivrées par la presse médicale relatives au Mediator, depuis la création de la Haute Autorité de santé ?

Par ailleurs, l'affaire du Mediator montre que des « lanceurs d'alerte » sont nécessaires. Les médecins généralistes sont-ils suffisamment écoutés et pris au sérieux ? Les logiciels d'aide à la décision médicale permettent-ils d'améliorer la prescription médicamenteuse ? Peuvent-ils être utilisés pour améliorer les systèmes d'alerte en pharmacovigilance ?

M. Gilles Bouvenot. - Concernant les logiciels d'aide à la prescription médicale, j'invite François Romaneix à vous répondre.

Jusqu'ici, la Haute Autorité de santé a scrupuleusement respecté la légitimité du système national de pharmacovigilance. Jusqu'à l'affaire du Mediator, elle n'estimait pas légitime de souligner, dans ses avis, l'effet indésirable d'un médicament si celui-ci n'avait pas été validé par l'Afssaps, et particulièrement par sa commission spécialisée en pharmacovigilance : cet effet n'était pas mentionné dans le résumé des caractéristiques des produits. La situation a changé. De tous côtés, on entend dire qu'il faudra être plus attentif aux lanceurs d'alerte, quels qu'ils soient.

Voici quelques mois, la Haute Autorité de santé a rappelé, pour réévaluation, un médicament anti-arythmique récemment mis sur le marché. Ce rappel n'est pas lié à une alerte effectuée par l'Afssaps ou l'EMA. Il résulte de quelques observations publiées, particulièrement préoccupantes. Or le rappel d'un produit n'est pas une mince affaire. Nous devons être attentifs à ne pas intenter de procès d'intention. A l'avenir, même si les alertes ne sont pas jugées très préoccupantes par les grands professionnels, nous y seront particulièrement attentifs. Dans la plupart des cas, ces médicaments ne sont pas vraiment supérieurs aux produits existants. Leur efficacité est souvent de niveau équivalent. Dès lors, une alerte, même si elle ne constitue pas un signal très fort, doit être prise en compte.

Les professions de santé sont à l'origine de la plupart des notifications spontanées. Nous savons combien leur formation initiale et permanente est insuffisante en matière pharmacologique. Il est difficile, pour un médecin ou un pharmacien surchargé, de rédiger toutes les notifications qu'il souhaiterait écrire.

Quand un nouveau médicament s'avère très supérieur aux produits existants, il convient de bien réfléchir avant de lui conférer une mauvaise note, basée sur un signal minime : il est préférable d'attendre qu'il soit validé. A l'inverse, lorsqu'un nouveau médicament ne s'avère pas meilleur que les produits existants, il convient de prendre en compte l'ensemble des informations à son sujet.

Les avis de la commission de la transparence, longs de quinze ou vingt pages, sont rarement lus. Depuis deux ans, nous publions régulièrement des synthèses d'avis. Ces synthèses sont publiées sur le site de la Haute Autorité de santé avant que les produits ne soient commercialisés et que leur prix ne soit fixé. Avant même d'être abordé par un visiteur médical, le prescripteur sait donc ce que vaut le médicament.

M. François Autain, président. - Maintes critiques sont émises à l'égard de la charte de la visite médicale, dont l'efficacité est contestée et le contrôle impossible. Or il est difficile d'interdire aux médecins de recevoir des visiteurs médicaux. Comment rendre leurs relations plus « vertueuses » ? Comment faire évoluer cette charte ? Des propositions circulent, comme rattacher à la HAS une cohorte de visiteurs médicaux qui pourraient provenir des délégués de l'assurance maladie.

M. Jean-Luc Harousseau. - L'intervention des firmes pharmaceutiques auprès des médecins ne se limite pas à ces visites. Elles disposent de nombreux moyens d'intervention, comme l'organisation de congrès. Une réflexion de fond doit être menée sur cette problématique, ainsi que sur la formation initiale et continue des jeunes médecins.

M. François Romaneix. - La Haute Autorité de santé n'est pas chargée du contrôle de la publicité, mission qui relève de l'Afssaps. Elle n'exerce pas non plus de mission de veille. Aucune institution publique ne contrôle la qualité de l'information promotionnelle, en dehors de la publicité, bien que cette proposition ait été émise en 2007 par l'Igas.

Selon la mission confiée par le législateur en 2004, le rôle de la Haute Autorité de santé se limite à certifier, au travers d'un référentiel, la mise en oeuvre de la charte de la visite médicale, signée entre les entreprises du médicament (Leem) et le Ceps. En outre, la Haute Autorité de santé évalue la pertinence de l'action ainsi conduite. En 2009, nous avons rendu un bilan de cette certification : il n'a pas conclu à une amélioration de la qualité de la visite médicale. Nous en tirons des interrogations.

Quant aux logiciels de prescription médicale, leur rôle sera croissant à l'avenir. De plus en plus, l'information sur les médicaments passera directement dans ces logiciels, voire même dans les systèmes d'aide à la décision médicale. Nous avons d'ailleurs commandé un rapport sur ce sujet.

Le référentiel intègre des éléments sur l'efficience des produits et sur la sécurisation de la prescription. Nous entretenons d'ailleurs des contacts de travail avec l'Afssaps dans le domaine de la pharmacovigilance. Reste à estimer l'effectivité de ce référentiel dont la mise en oeuvre devient, pour nous, un point crucial. A l'heure actuelle, cette procédure n'est pas obligatoire. En 2011, la loi de financement de la sécurité sociale prévoit d'inciter les médecins à utiliser des logiciels certifiés.

Mme Marie-Thérèse Hermange. - Combien de sites Internet la Haute Autorité de santé a-t-elle certifiés ? Quels sont l'intérêt et les inconvénients de ces sites consacrés à la santé ?

M. François Romaneix. - Nous travaillons à ce bilan et à l'amélioration de la procédure de certification, mise en oeuvre avec la fondation suisse Heath on the Net (HON). Je ne dispose pas, en cet instant, de données sur le nombre de sites certifiés mais nous vous transmettrons ces informations. Les critères fixés portent sur l'indépendance de la ligne éditoriale et la qualité du processus, mais ils ne portent pas sur le contenu des sites.

Mme Marie-Thérèse Hermange. - Y a-t-il une alternative au fait que la formation continue des médecins soit financée par les laboratoires ?

M. François Romaneix. - L'industrie pharmaceutique recourt à de nombreux moyens, du financement de symposia jusqu'à la diffusion de rapports de congrès sur Internet. La Haute Autorité de santé se situe au début de sa réflexion dans ce domaine. Des décisions plutôt simples peuvent être prises. Les intervenants d'un congrès peuvent s'y engager à exprimer des opinions objectives. Il n'est pas obligatoire qu'une manifestation soit sponsorisée par une seule firme pharmaceutique. La question récurrente concerne le financement de ces congrès.

M. François Autain, président. - Les laboratoires tirent leurs moyens de la vente des médicaments, remboursés par l'Assurance maladie. On peut donc en inférer que la Caisse nationale d'assurance maladie (Cnam) finance indirectement les congrès, et donc le développement professionnel continu des médecins. J'estime donc, à titre personnel, qu'il conviendrait de « raccourcir » le mode de financement de ce circuit, qui entretient actuellement les soupçons.

De fait, certaines actions promotionnelles ne semblent pas prioritairement destinées à améliorer les connaissances des médecins sur tel médicament, ou sur telle stratégie thérapeutique. Contrairement à l'information proprement dite, la publicité émane de l'industrie. Certes, les firmes défendent leurs propres intérêts. Néanmoins, le combat n'est pas toujours égal avec les responsables chargés de défendre les intérêts de la santé publique et de la sécurité sociale.

Mme Marie-Thérèse Hermange. - Je pose à nouveau ma question relative à la presse médicale. Depuis dix ans, quelles données rétrospectives sur le Mediator, publiées dans cette presse, la Haute Autorité de santé détient-elle ?

M. Gilles Bouvenot. - Nous avons fidèlement retranscrit les informations fournies par la revue Prescrire dans un document préparatoire de la commission. A cette époque, nous pensions que seul le système de pharmacovigilance devait traiter ce type d'informations.

M. François Autain, président. - Vous avez pointé des difficultés de communication entre la commission de la transparence et la commission d'AMM, mais aussi avec la commission nationale de pharmacovigilance ou avec le Ceps. Je cite vos propos dans le journal La Tribune : « Nous modifions notre avis dans 25 % des cas. » Etes-vous soumis à des pressions ?

M. Gilles Bouvenot. - Ces malentendus et ces suspicions devraient disparaître dès lors que nos débats, mais aussi les avis intermédiaires et les avis définitifs de la commission, seront rendus publics. A l'heure actuelle, ceux-ci sont occultés dès lors que la firme retire son dossier. Je vous propose de fournir des exemples concrets.

Début janvier, lors d'une séance de la commission de la transparence, nous avons examiné quatre produits qui ont donné lieu à trois avis insuffisants. Au niveau européen, les avis d'AMM nous paraissaient fragiles : ils sont émis par vingt-sept votants, et je ne suis pas sûr que de grands professionnels soient sollicités.

M. François Autain, président. - A en juger par la représentation que nous envoyons à Londres, il s'agit pourtant de professeurs notoirement reconnus.

M. Gilles Bouvenot. - Personnellement, certaines AMM européennes me laissent un peu perplexes. Voter une AMM à la majorité ne constitue pas le meilleur système.

Pour en revenir à ces trois produits, nous les avons jugés insuffisants mais personne ne le saura jamais : les firmes ayant appris notre projet d'avis défavorable, elles ont retiré leur dossier. C'est pourquoi je souhaite que nous obtenions le droit de publier nos avis.

Qu'est-ce qu'un avis intermédiaire ? Lorsque nous rendons un avis, nous rendons d'abord un projet d'avis. Les industriels ne disposent pas d'instance d'appel pour faire valoir leurs produits. La réglementation prévoit donc que la commission de la transparence organise une procédure contradictoire : lorsqu'une firme n'est pas satisfaite d'un avis, ses propres experts peuvent être reçus en audition. Ils tentent alors de démontrer que le dossier initial de la firme était mal présenté, que la commission a pu se tromper, ou mal interpréter le résultat des essais. Cette période contradictoire permet à la firme de se faire entendre, et ceci, non pas en exerçant des pressions mais sous la forme d'arguments. Certaines firmes retirent de l'audition une note moins bonne qu'à l'origine.

Une modification d'avis, dans ces conditions, n'est pas choquante. En termes statistiques, lorsqu'une audition est effectuée, nos avis évoluent dans 25 % des cas. Cependant, les auditions ne sont pas très nombreuses et l'évolution d'un avis est étayée de façon sérieuse, scientifique.

Cependant, il serait essentiel que nous puissions publier l'ensemble des éléments qui fondent l'évolution éventuelle de nos avis. Actuellement, la réglementation nous impose un huis clos, sans la participation des associations de malades. Les journalistes, ne connaissant pas cette phase contradictoire, peuvent tout imaginer. Nous pouvons être suspectés et ne pouvons pas nous défendre. C'est pourquoi je souhaiterais que le législateur nous accorde une transparence plus importante, même si nos détracteurs nous opposent le respect de la confidentialité des données appartenant aux firmes.

M. François Autain, président. - Pouvez-vous revenir sur le contexte relatif au médicament Multaq ? Le comité économique des produits de santé a fourni sa version des faits. Nous souhaiterions connaître la vôtre. Quel était votre premier avis ? Ce médicament a t-il conservé un ASMR V ? Les conséquences ont-elles été tirées, en termes de prix ?

M. Gilles Bouvenot. - Selon une étude demandée par la Food and Drug Administration (FDA) sur les contre-indications à ce produit, le Multaq s'avère délétère pour les patients atteints d'insuffisance cardiaque. C'est dans ce contexte que notre premier avis sur ce médicament a été rendu.

A l'origine, nous avions considéré cette étude comme une démonstration de performances. Rappelons que notre commission est constituée de professionnels de santé qui, dans leur quotidien, effectuent des consultations auprès de malades, notamment des patients atteints de complications thyroïdiennes. Le Multaq est un médicament analogue au Cordarone, mais qui ne comporte pas d'iode. De ce point de vue, un tel produit pouvait paraître satisfaisant. Par ailleurs, il convenait tout particulièrement d'écouter l'avis des experts dans un domaine, celui des troubles du rythme, qui requiert une spécialisation très pointue.

Cependant, au vu des résultats préoccupants de l'étude américaine, nous avons conféré au Multaq, dans notre projet d'avis, un SMR modéré. Des « fuites » ont eu lieu dans la presse.

Deux mois plus tard, la firme a été reçue en audition : il est alors apparu que le dossier avait été mal présenté. Nous avons finalement abouti à la conclusion que le Multaq est comparable aux autres médicaments arythmiques, et qu'il n'est pas plus efficace. Dans la mesure où ces produits possèdent un SMR important, notre avis a évolué : d'un SMR modéré, nous sommes passés à un SMR important. La presse s'est emparée de l'affaire et nous avons été soupçonnés d'être perméables au lobbying de la firme. En réalité, nous nous étions contentés d'aligner ce produit sur les autres. Nous n'avions pas connaissance, à cette phase, de la notification relative à deux cas d'hépatite grave, chez des patients auxquels du Multaq avaient été prescrits. Ce produit sera donc réévalué.

En ce qui concerne les relations entre la commission de la transparence et le Ceps, celui-ci est le destinataire de nos avis. Le prix d'un médicament est fixé dans le cadre d'un comité interministériel où siège la Cnam. Le Ceps comprend des représentants du ministère de l'industrie, ainsi que des représentants du ministère de l'économie et des finances. Pour déterminer ces prix, ce comité utilise d'autres critères que le niveau d'ASMR.

N'ayant pas connaissance de ces éléments, je ne suis pas à même d'estimer si le prix d'un médicament est justifié ou non. Je tiens d'ailleurs à rendre hommage à Noël Renaudin qui, durant de longues années, a évité toute conversation directe au sujet des médicaments. Parfois, il m'a demandé de préciser, par écrit, l'avis de la commission de la transparence. A titre personnel, je n'ai pas un véritable intérêt pour les prix fixés pour les médicaments. En tant qu'évaluateur, j'aurais du mal à déterminer le prix d'un nouveau médicament qui ne serait pas inutile sans pour autant apporter de progrès, et dont la concurrence serait déjà établie sous la forme générique, à tarif modique. Je ne participe pas à ces négociations et je tiens à ne pas exprimer d'interrogations à ce sujet. Je tente de défendre l'indépendance de l'évaluation médico-technique vis-à-vis des conséquences que ses avis génèrent en aval. Si je franchissais la frontière, cette transgression rendrait la justesse des évaluations plus incertaine.

M. François Autain, président. - Pouvez-vous évoquer la place de la commission de la transparence au sein de la chaîne du médicament. L'éclatement des instances a souvent été reproché à cette chaîne. La commission de la transparence, qui n'a jamais été véritablement intégrée à l'agence, garde une position un peu marginale. Dans une perspective de réforme, la fusion des instances relatives aux médicaments n'est-elle pas souhaitable ? Chaque commission, au sein d'une seule instance, pourrait conserver son autonomie. L'Observatoire national des prescriptions et des consommations des médicaments, que vous avez présidé, ne devrait-il pas renaître ?

M. Jean-Luc Harousseau. - Je prends ma présidence dans un contexte particulier, alors l'affaire du Mediator bouleverse la donne. Au sein de la Haute Autorité de santé, le collège a mené une réflexion sur le rôle de cette instance dans le système des médicaments. Pour l'instant, il nous apparaît que les structures sont bien définies.

Le « métier » de l'Afssaps porte sur la sécurité : il est essentiel que la commission d'AMM et la commission de la pharmacovigilance soient soudées. Quant au « métier  » de la Haute Autorité de santé, il porte sur l'évaluation de la qualité des soins. Dans ce cadre, le travail effectué par la commission de la transparence vise à évaluer l'intérêt thérapeutique des médicaments, le SMR et l'ASMR. Or les décisions concernant l'AMM tendent à être prises au niveau européen. Il est donc important que les décisions relatives à l'intérêt thérapeutique des produits soient prises par une institution dont c'est le « métier » spécifique.

Nous militons donc pour que la commission de la transparence demeure au sein de la Haute Autorité de santé. En effet, nos évaluations concernent à la fois les médicaments mais aussi les dispositifs médicaux et les actes, une injection dans un organe par exemple : de plus en plus, ces trois paramètres seront mêlés dans la prise en charge thérapeutique des patients.

Enfin, la Haute Autorité de santé intégrera l'évaluation médico-économique, qui constitue un critère essentiel, aux recommandations qui seront effectuées à destination des décideurs publics.

M. Gilbert Barbier. - La commission mixte paritaire intervient prochainement sur la transposition des directives européennes relatives aux produits de santé. Selon la directive qui devrait être adoptée la semaine prochaine, des produits de santé d'occasion, dont la validation aura été effectuée par des organismes de la communauté européenne, pourront être commercialisés en France, sans aucun contrôle au niveau du territoire national. Quelle est la position de la Haute Autorité de santé sur cette question ?

M. Gilles Bouvenot. - Je rappelle que la Haute Autorité de santé constitue précisément un rempart national. C'est tout l'intérêt de cette instance.

M. François Autain, président. - Cette question devrait être posée au Gouvernement.

Mme Marie-Thérèse Hermange. - Il est intéressant de noter que la Haute Autorité de santé n'a pas pris connaissance de cette directive, alors que la santé relève de la compétence nationale. A chaque fois que l'Europe souhaite faire adopter une directive dans le domaine de la santé, elle recourt systématiquement au biais du médicament.

J'ai siégé pendant dix ans au Parlement européen. J'ai vu comment les Anglo- Saxons y travaillent. Dès qu'une réunion de commission s'achève, ils prennent contact avec leurs homologues. Voici trois ans, une directive sur le médicament a fait l'objet d'une transposition. Certains aspects de son contenu m'ont paru inadmissibles et je ne l'ai pas votée. Au Sénat, au sein de la commission des affaires sociales, un certain nombre de sénateurs se sont montrés interpellés par les dispositions de cette directive. Malheureusement, lors du vote en séance publique, sont apparues des positions inverses à celles qui s'étaient exprimées au sein de la commission. La Haute Autorité de santé devrait s'intéresser à la façon dont sont élaborées les directives relatives aux médicaments.

Certaines directives, toutefois, permettent de réaliser des progrès, notamment dans le domaine du médicament pédiatrique.

M. Gilles Bouvenot. - Au cours des six dernières années, notre précédent président a développé une collaboration extrêmement fructueuse avec nos homologues britanniques et allemands. Nous allons probablement les contacter rapidement, pour connaître leur point de vue.

Quant à la création de l'Observatoire national des prescriptions et des consommations, elle partait certainement d'une très bonne idée. J'ai eu le plaisir de m'en occuper pendant trois ans, avant que Patrick Choutet ne me succède. Nous avons produit quatre rapports, avec les moyens du bord, qui n'étaient pas ceux de l'industrie pharmaceutique.

L'Observatoire des prescriptions et consommations a servi de révélateur mais sa pérennisation ne me paraît pas souhaitable. Cet observatoire devient suranné dès lors que l'assurance maladie, qui effectue notamment des enquêtes régionales, met à disposition l'ensemble de ses données : il semble qu'elle prenne cette orientation. Désormais, le problème essentiel réside plutôt dans leur exploitation.

M. François Autain, président. - Le ministre de la santé a proposé de réduire le nombre de membres siégeant au sein des commissions. S'agit-il, selon vous, d'une bonne proposition ?

M. Gilles Bouvenot. - J'attache beaucoup d'intérêt à cette question. La commission de la transparence a d'abord été une commission administrative comportant une douzaine de membres. Certes, la question de l'indépendance réelle des experts, qui siégeaient en nombre minoritaire, peut se poser. Cependant, à l'époque, cette question ne se posait pas. L'assiduité des membres de l'administration était constante, et cette commission apparaissait, à certains moments, plus administrative que médicale.

En 2003, Jean-François Mattei a voulu créer une nouvelle commission de la transparence, aux dimensions élargies, comportant vingt-six membres, dont vingt titulaires et six suppléants.

Il a souhaité que les administrations représentées, telles la direction générale de la santé, la direction de la sécurité sociale, la direction générale de l'Afssaps et les trois caisses, ne puissent pas prendre part au vote. Ces administrations, qui possèdent un rôle consultatif, participent aux débats, émettent des avis et fournissent parfois des données. Nous souhaiterions d'ailleurs en collecter davantage. Seuls les membres professionnels de santé prennent part au vote, ce qui présente deux avantages. D'une part, ces professionnels de santé peuvent éprouver, concrètement, le bénéfice des médicaments dont ils parlent sur les patients : ils n'effectuent pas d'évaluation dans l'absolu. D'autre part, le nombre de membres permet la pluralité d'avis et renforce la protection de la commission de la transparence contre les influences. Les avis divergents, ou minoritaires, peuvent s'exprimer. Ils se manifestent dans les comptes rendus. Une commission très réduite n'offrirait pas autant ces garanties.

Cependant, l'avenir reste impossible à prédire. Maints experts se demandent s'il y a encore un intérêt à siéger dans les commissions. Leur présence relève quasiment du bénévolat, même si leur rétribution reste honorable. En outre, la réduction du nombre des membres, au sein des commissions, rendra peut-être celles-ci moins attrayantes.

M. François Autain, président. - Même si l'on augmentait leur rémunération ?

M. Gilles Bouvenot. - Nos rapporteurs extérieurs sont, en général, des professeurs d'université-praticiens hospitaliers (PU-PH). Quand nous leur demandons de rédiger un rapport, ils travaillent sept jours sur sept. Leur contribution n'a pas de prix. Ces experts de qualité, qui ne mélangent pas les genres, travaillent dans une visée d'intérêt général. Une meilleure contribution n'est pas déterminante pour les attirer au sein des commissions. Néanmoins, je serais ravi qu'un effort financier puisse être effectué en leur faveur.

M. François Autain, président. - Je vous remercie d'avoir répondu à l'ensemble de nos questions.

Audition de M. Jacques de TOURNEMIRE, ancien conseiller pour les industries de santé au cabinet du ministre de la santé, de la famille et des personnes handicapées (2002 à 2004) (jeudi 3 mars 2001)

M. François Autain, président. - Merci de venir devant notre mission. Je vous rappelle que nos échanges sont enregistrés et filmés et qu'ils seront consultables sur Internet et sur Public Sénat.

Question rituelle : avez-vous des liens, au sens de l'article L. 4113-13 du code de la santé publique, avec des entreprises produisant ou exploitant des produits de santé ou des organismes de conseil intervenant sur ces produits ?

M. Jacques de Tournemire, ancien conseiller pour les industries de santé au cabinet du ministre de la santé. - De 2002 à 2004, lorsque j'étais conseiller technique de M. Mattei, et auparavant, je n'ai eu aucun lien avec des entreprises de santé. Après avoir travaillé pour Pfizer entre 2007 et 2010, je suis devenu consultant. En tant que tel, j'interviens dans le domaine de la santé. Si vous le voulez, je peux vous transmettre une liste des laboratoires avec lesquels je travaille aujourd'hui ; les laboratoires Servier n'en font pas partie.

M. François Autain, président. - Cela ne semble pas utile. Cette vocation vous est-elle venue à la suite de votre expérience dans le cabinet de M. Mattei ?

M. Jacques de Tournemire. - Tout à fait, je ne connaissais pas ce secteur avant d'entrer au cabinet du ministre de la santé.

M. François Autain, président. - Nous vous auditionnons pour parler, non de vos fonctions actuelles, mais de la période où vous étiez auprès de M. Mattei. En tant que conseiller pour les industries de santé, vous étiez en relation constante avec les laboratoires. Voulez-vous faire une déclaration liminaire ?

M. Jacques de Tournemire. - Compte tenu de la modestie de mes fonctions à l'époque, une intervention liminaire me semble quelque peu déplacée. Mieux vaut que je réponde à vos questions.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - L'année 1995 constitue une « occasion manquée », écrit l'Inspection générale des affaires sociales (Igas) dans son rapport. De fait, si la direction générale de la santé interdit le benfluorex dans les préparations magistrales, l'utilisation de ce principe actif du Mediator reste, de manière inexplicable, possible dans les spécialités pharmaceutiques. Comment expliquez-vous cette incohérence ?

M. Jacques de Tournemire. - Cette période est antérieure à mon arrivée au cabinet de M. Mattei. Les suppositions que je pourrais faire sont dénuées d'intérêt, d'autant que je ne suis ni médecin, ni pharmacien...

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Comment expliquer que le Mediator, jusqu'à son retrait du marché en novembre 2009, ait bénéficié d'un taux de remboursement de 65 % alors que la sécurité sociale vous avait demandé à trois reprises une réduction de ce taux ? « J'ai dû considérer qu'une baisse du taux de remboursement ne nous rapporterait pas grand-chose financièrement, alors qu'elle risquerait de nous coûter cher politiquement. », indiquez-vous dans un entretien récent. Faut-il en conclure que les considérations économiques, voire politiques, ont prévalu sur les impératifs de santé publique ou faut-il mettre sur le compte de l'« inertie administrative » le fait que ces demandes soient restées sans suite ?

M. Jacques de Tournemire. - Merci de me donner l'occasion de donner une réponse plus complète.

La sécurité du produit, angle sous lequel on envisage aujourd'hui le Mediator, relève de la compétence de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps), non de celle du ministre ou de son conseiller technique. La question posée par la direction de la sécurité sociale était économique : ne faudrait-il pas réduire le taux de remboursement du Mediator de 65 % à 35 % ? Il est d'ailleurs frappant de constater le faible degré d'information sur ce produit ; on s'inquiétait davantage des effets secondaires du Vastarel et de son utilisation hors autorisation de mise sur le marché (AMM). Une baisse de taux s'inscrit dans une logique purement financière : il s'agit de transférer une partie de la charge de l'assurance maladie vers les complémentaires. Durant de nombreuses années, cette politique a été considérée comme l'un des moyens les plus sûrs de réduire les dépenses de la sécurité sociale sans porter préjudice aux patients puisque la plupart des Français sont assurés par une complémentaire.

Pourquoi n'ai-je pas donné suite aux trois notes que m'a adressées la direction de la sécurité sociale (DSS) ? Les faits remontant à neuf ans, j'ai dû me replonger dans les documents. Notre objectif était de réduire le taux de croissance du médicament de 3 % dans le PLFSS, le déficit de la sécurité sociale atteignant alors des sommets. Au regard d'une masse globale de 15 milliards d'euros, la réduction du taux de remboursement du Mediator représentait un enjeu financier mineur : 10 millions par an pour un chiffre d'affaires de 30 millions par an. Nous étions très loin du compte ! D'autres mesures étaient financièrement plus intéressantes. Dès septembre 2002, le ministre annonçait que le Mediator, comme l'ensemble des médicaments à service médical rendu (SMR) insuffisant, avait vocation à être déremboursé dans les trois ans. Ce fut chose faite en 2005. Autre point à souligner, la complexité administrative de la procédure de déremboursement, sujet que l'Igas, par manque de temps, n'a pas développé dans son rapport. Le 18 décembre 2002, le Conseil d'Etat, saisi par certains laboratoires, déclara que les avis de la commission de la transparence, parce qu'ils étaient insuffisamment motivés, ne pouvaient pas servir de base à une décision administrative de déremboursement, décision qu'il confirma officiellement le 20 juin 2003. Entre ces deux dates, l'ensemble des décisions de déremboursement prises sur ces bases étaient donc fragilisées. D'où la décision du ministre de demander à la commission de la transparence de réécrire les avis sur les six cents médicaments à SMR modéré ou faible, dont le taux de remboursement fut réduit en avril 2003 pour une économie de 400 millions.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - La commission de la transparence s'est-elle pliée facilement à cette demande ?

M. Jacques de Tournemire. - Elle était alors placée auprès du ministre, et non de la Haute Autorité de santé (HAS). Au vu de ses faibles moyens, que la Cour des comptes avait soulignés, nous avons dû hiérarchiser les priorités. Or le Mediator ne figurait pas dans la liste des médicaments dont le ministre avait annoncé le déremboursement dans des délais rapides.

M. François Autain, président. - Le 23 février 2003, me semble-t-il, trois médicaments seulement avaient échappé au déremboursement. De quoi alimenter les fantasmes sur d'éventuelles complicités ! Pourtant, venez-vous de montrer, les considérations étaient financières, et non de santé publique.

M. Jacques de Tournemire. - S'il y avait eu le moindre doute, le Mediator aurait été naturellement prioritaire ! Mais aucune indication n'allait en ce sens. Les services compétents n'ont même pas jugé bon d'inscrire le Mediator sur la liste des médicaments concernés par la première vague de déremboursement. Pourtant, nous les avions incités à y faire figurer le plus grand nombre de produits, car cette liste était la plus facile à faire accepter. Elle concernait les produits qui n'avaient plus leur place dans la stratégie thérapeutique, un concept qui n'était pas très clair pour moi. Je souhaitais protéger le ministre ; je savais que ces déremboursements ne seraient pas acceptés facilement par les patients et les médecins. Pour faciliter cette tâche, j'avais proposé à l'Afssaps de retirer l'AMM de ces produits. Pour ce faire, m'avait répondu l'Agence, il faudrait prouver le risque que présentaient ces produits pour la sécurité. Bref, ces produits, sans être réellement dangereux, n'étaient pas souhaitables pour les patients, soit parce qu'ils en existaient de meilleurs, soit parce qu'ils ressortaient d'« associations illogiques », pour reprendre l'expression du professeur Bouvenot, telles que celle d'un expectorant et d'un antitussif. Aucune indication de santé ou d'utilisation hors AMM du Mediator n'a été portée à ma connaissance entre 2002 et 2004.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Pourtant, il y a eu des publications dès 1999, puis l'importante étude du professeur Montastruc. L'Afssaps avait été alertée sur la dangerosité du benfluorex en 1999, qui avait abouti à son interdiction dans les préparations magistrales. Un cas avait été signalé à Marseille. Cela semble incompréhensible...

M. Jacques de Tournemire. - Tout à fait ! Mais le cabinet d'un ministre ne peut réagir que s'il est informé, ce qui n'a pas été le cas.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Le ministre actuel assume les conséquences de l'affaire Mediator aux yeux de l'opinion. Dans la loi relative à la bioéthique que nous allons bientôt examiner, la compétence éthique est entièrement dévolue à l'Agence de la biomédecine alors que, pour le citoyen, seul le ministre est responsable. Dans ces conditions, ne faudrait-il pas réévaluer la charge des compétences ?

En outre, si vous découvrez dans la revue Prescrire, que vous lisez sans doute, qu'un lanceur d'alerte considère dangereux des médicaments et qu'il préconise leur retrait du marché, quelle démarche allez-vous entreprendre auprès des laboratoires et des autorités compétentes, en tant que consultant ?

M. Jacques de Tournemire. - Confier l'évaluation du risque à l'Afssaps a été une bonne évolution. L'idée de placer à la tête de cette agence un binôme constitué d'un administratif et d'un médecin, plus à même de juger de la sécurité sanitaire, apporterait une amélioration, pour peu que le binôme fonctionne harmonieusement. De surcroît, peut-être faut-il imaginer une soupape de sécurité pour les lanceurs d'alerte qui estiment ne pas avoir été entendus par l'Afssaps...

La pharmacovigilance est un sujet complexe. Pour un non-médecin comme moi, elle passe par la collection d'événements statistiques qui ne semblent pas toujours liés à la prise du médicament. Pour le Mediator, il y a eu pas moins de dix-sept alertes ; cela interpelle ! La direction générale de la santé (DGS), qui exerce une tutelle sur l'Afssaps, pourrait remplir ce rôle de soupape de sécurité. A partir des rapports que la commission de la pharmacovigilance lui remettrait directement, elle pourrait demander l'examen d'un produit.

En tant que non-médecin et ancien conseiller technique, je note d'ailleurs la conjonction entre un SMR insuffisant et les doutes sur la sécurité d'un produit. Dans l'affaire Mediator, c'étaient hélas plus que des doutes : on a compté dix-sept alertes !

M. François Autain, président. - Vous voulez dire que les commissions techniques de pharmacovigilance se sont réunies dix-sept fois à ce sujet...

M. Jacques de Tournemire. - C'est cela. Il serait tout à fait légitime que la commission de pharmacovigilance adresse chaque année un rapport sur les produits à SMR insuffisant ou faible à la commission de la transparence. En quelque sorte - et c'est toute la vertu du système français -, l'absence de remboursement constitue un « second rempart », après l'AMM. Grâce à ce système, des médicaments qui ont posé problème dans de nombreux pays, ont été commercialisés de manière restreinte en France, tandis que nous avons le cas inverse avec le Mediator.

M. François Autain, président. - Le Mediator n'est pas le seul exemple. On peut penser à l'Arcoxia, un anti-inflammatoire de la famille du Vioxx, qui a été interdit aux Etats-Unis.

M. Jacques de Tournemire. - Certes ! Mais, grâce à notre système, l'Arcoxia a mis longtemps à arriver en France alors que la réglementation européenne impose le libre accès des produits, une fois l'AMM obtenue. Les autorités françaises n'ont pas eu une forte appétence pour rembourser l'Arcoxia, à en croire le prix dissuasif pour le laboratoire fixé au terme d'âpres négociations.

M. François Autain, président. - Soit ! Mais l'Arcoxia a été interdit aux Etats-Unis. Nous, nous l'avons mis sur le marché. Ce médicament est commercialisé par Pfizer, n'est-ce pas ?

M. Jacques de Tournemire. - Non, par les laboratoires Merck Sharp et Dohme-Chibret (MSD).

Pour répondre à la deuxième question de Mme le rapporteur, en tant que consultant, je travaille sur des problématiques générales telles que l'accès au remboursement, et non sur la sécurité des produits, que je connais mal.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Quelles autres réformes institutionnelles préconisez-vous pour renforcer la pharmacovigilance ? La surveillance doit-elle relever davantage de l'Union européenne, à la suite de la directive du 15 décembre 2010 ? Quels risques cette évolution nous ferait-elle courir ?

M. Jacques de Tournemire. - La pharmacovigilance n'est pas mon domaine. En revanche, permettez-moi une suggestion. L'évaluation étant au coeur du système français, ne faut-il pas construire une véritable filière de l'expertise ? Je m'explique : on peine à recruter des experts pour participer aux travaux de la commission de l'AMM et de la commission de la transparence. La tâche est extrêmement lourde : elle exige d'assimiler d'innombrables connaissances ; elle expose à de très fortes tensions, les laboratoires estimant toujours que votre évaluation est inférieure à la leur. Les contreparties sont extrêmement faibles. L'indemnisation de la participation aux commissions, décidée par le ministre Jean-François Mattei - c'était un premier pas -, reste très inférieure aux rémunérations auxquelles ces experts peuvent prétendre. Résultat, seuls les PU-PH (professeurs des université-praticiens hospitaliers) estiment qu'ils peuvent, au terme de leur carrière, donner un peu de temps à la collectivité. Si nous voulons de l'expertise efficace, il faut y mettre les moyens. Tout le monde y perd dans le système actuel : l'hôpital et les médecins qui ne peuvent pas publier, faute de travailler sur les produits. L'évaluation ne doit pas être déconnectée de la pratique. Pourquoi certains restent-ils si longtemps à l'Afssaps ? Parce qu'on ne leur propose pas d'autre débouché ! Il faut construire une véritable filière de l'expertise.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Faut-il créer une Haute Autorité de l'expertise et de l'alerte ?

M. Jacques de Tournemire. - De quelles fonctions serait-elle dotée ?

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - De la déontologie de l'expertise, du recensement des lanceurs d'alerte... Elle servirait d'intermédiaire.

M. Jacques de Tournemire. - La France compte déjà de nombreuses institutions...

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Cette suggestion a été faite en 2007 par la Fondation sciences citoyennes lors du Grenelle sur l'environnement.

M. Jacques de Tournemire. - Il existe déjà une commission de la déontologie. L'alerte est souvent l'un des points faibles, car l'information ne remonte pas jusqu'au ministre de la santé par les canaux officiels. Peut-être faut-il imaginer des canaux parallèles ?

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - C'est-à-dire ?

M. Jacques de Tournemire. - La DGS, qui compte de nombreux médecins et professionnels de la santé, peut faire office de recours pour les lanceurs d'alerte.

Ironie de l'histoire, lorsque M. Mattei était ministre, le directeur général de la santé était M. Lucien Abenhaïm. Très sensible aux questions de sécurité sanitaire, il a joué un rôle central dans l'interdiction de l'Isoméride. Il aurait réagi, s'il avait eu l'information !

M. François Autain, président. - A en croire les auditions, personne ne savait rien...

Revenons-en à votre proposition. La DGS, normalement, est représentée à la commission de l'AMM et à la commission de la transparence. Le directeur général de la santé devrait donc être informé de tout ce qui s'y passe. L'expérience prouve, hélas !, que ce n'est pas toujours le cas. Vous proposez que la commission de la transparence retire éventuellement du marché ces médicaments à SMR insuffisant.

M. Jacques de Tournemire. - Ces produits ne sont pas totalement inutiles, sans être majeurs pour le traitement du patient.

M. François Autain, président. - Imaginons un médicament à ASMR V, selon la terminologie de la commission de la transparence. Une fois mis sur le marché, il est fort difficile d'obtenir son retrait.

M. Jacques de Tournemire. - Une des vertus des déremboursements massifs depuis 1999...

M. François Autain, président. - A proprement parler, ce n'étaient pas des déremboursements.

M. Jacques de Tournemire. - Il y a eu trois vagues : 1999, 2001 et 2003. En 2003, après la réduction du taux de remboursement, M. Mattei a annoncé le déremboursement total de certains médicaments.

M. François Autain, président. - Sauf le Mediator ! Ce qui est fort regrettable, car s'il fallait en dérembourser un seul, cela aurait dû être celui-là.

M. Jacques de Tournemire. - Je ne peux parler que de la période de 2002 à 2004...

M. François Autain, président. - Il est difficile d'obtenir le retrait d'un médicament, une fois qu'il a obtenu son AMM. Mieux vaut donc prévenir que guérir ! Or on continue de mettre sur le marché des médicaments qui feront bientôt l'objet de déremboursement pour SMR insuffisant.

M. Jacques de Tournemire. - Vous m'interrogez à la fois sur le flux et le stock. Concernant le stock, un rapport annuel de la commission de la pharmacovigilance me semble la bonne solution. Quant au flux, la réglementation sur le médicament a beaucoup évolué ces trente dernières années. Le corpus de preuves et d'informations demandées s'est incontestablement renforcé. La commission de la transparence classe très régulièrement des produits nouveaux dans la catégorie des produits à SMR insuffisant. Compte tenu de l'affaire du Mediator et du climat actuel, elle sera, j'en suis persuadé, de plus en plus exigeante sur la qualité des produits.

M. François Autain, président. - On ne saurait s'en plaindre !

M. Jacques de Tournemire. - La question est délicate. Certains patients ne répondent pas à des médicaments dont on considère, sur des bases statistiques, qu'ils fonctionnent. D'où tout l'intérêt de la médecine prédictive. Celle-ci permettra de tester l'efficacité du traitement sur le patient avant de le lui administrer. Ce sera une source d'économies considérable pour la sécurité sociale !

M. François Autain, président. - Rien n'est moins sûr, compte tenu du coût des examens...

J'accepterais volontiers votre raisonnement si notre pharmacopée était restreinte. Hélas, on ne compte pas moins de cent cinquante spécialités pour des maladies aussi courantes que l'hypertension ! Dans ces conditions, faut-il vraiment mettre sur le marché des médicaments qui ne représentent pas un réel progrès thérapeutique au motif que certains malades ne répondent pas aux médicaments existants ? Je ne le pense pas, d'autant que, plus notre pharmacopée sera fournie, plus il sera difficile de repérer les effets indésirables de tel ou tel produit.

M. Philippe Darniche. - Notre système est l'un des plus « rassurants » au monde. L'affaire du Mediator montre pourtant qu'il comporte des failles. Un rapport annuel sur les médicaments à SMR faible me semble une excellente idée. Travaillons sur cette proposition dans notre rapport. Permettez-moi une autre réflexion : ce qui me frappe dans l'affaire Mediator, c'est l'utilisation détournée de ce produit. Nous devons faire un état des lieux pour débusquer les « Mediator cachés », tel le Glifanan dont on a découvert tout à coup, après plus d'une dizaine d'années d'utilisation qu'il pouvait provoquer en vingt-quatre heures de forts effets secondaires sur le foie.

M. Jacques de Tournemire. - L'utilisation hors AMM est une question délicate. Rien n'incite les laboratoires à demander une seconde autorisation. Il faudrait établir une liste de ces produits, d'autant qu'il existe une utilisation moderniste des produits, notamment chez les oncologues. Dans ce cas-là, la puissance publique devrait s'engager résolument dans le financement de l'AMM.

M. Jacky Le Menn. - Dans mes fonctions à l'hôpital - mais la remarque vaut aussi pour la médecine de ville - j'ai toujours vu des médicaments prescrits en dehors de leur destination première, hors AMM, sans que l'on en mesurât les effets négatifs. Il y a sans doute, aujourd'hui encore, des « Mediator cachés ». Un dépistage systématique est indispensable.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Le laboratoire Pfizer, où vous avez travaillé, se demandait-il si certains de ses médicaments n'étaient pas de ces « Mediator cachés » ?

M. Jacques de Tournemire. - J'ai quitté Pfizer il y a un an, mais je me souviens qu'un médicament a été retiré du marché récemment pour une raison de ce genre.

Aux Etats-Unis, où les règles d'indemnisation des patients sont beaucoup plus contraignantes, les laboratoires sont forcés d'être très prudents. Un article de Libération sur le scandale du Fen-Phen, il y a quelques jours, montrait bien que les conséquences étaient beaucoup plus lourdes pour la firme commercialisant le médicament aux Etats-Unis que pour la firme française. Tout dépend aussi de la dynamique économique des laboratoires.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Les laboratoires français devraient faire preuve de la même prudence, sous peine d'entretenir la défiance des citoyens envers les médicaments.

M. Jacques de Tournemire. - Il est essentiel que nos concitoyens aient confiance dans les médicaments et l'affaire du Mediator n'y contribue pas. Mais j'observe un effarant déficit d'informations, alors que la France est championne du monde de la consommation de médicaments. Beaucoup de personnes âgées, par exemple, ne sont pas averties des interactions entre les produits qui leur sont prescrits. Il serait d'utilité publique de lancer une campagne nationale pour informer chacun que, dès lors qu'un médicament est efficace, il peut avoir des effets secondaires et qu'il convient d'être prudent.

M. François Autain, président. - Vous avez tout à fait raison.

Un fonctionnaire ayant exercé des responsabilités dans un domaine industriel ne peut rejoindre l'industrie privée avant deux ans. La même règle ne devrait-elle pas s'appliquer aux membres des cabinets ? Vous-même, n'avez-vous pas rejoint l'industrie pharmaceutique après votre passage au cabinet de M. Mattei ?

M. Jacques de Tournemire. - J'ai observé un délai de carence de trois ans. A mon sens, la même règle doit s'appliquer aux fonctionnaires et aux membres des cabinets - qui sont d'ailleurs pour la plupart des fonctionnaires. Mais si l'on veut éviter trop de consanguinité au sein des cabinets, il convient de réfléchir au sort des conseillers lorsque le ministre quitte ses fonctions : alors que les fonctionnaires peuvent réintégrer leur corps d'origine, les autres n'ont pas la même sécurité.

M. François Autain, président. - Merci de vos réponses et de vos propositions.

Audition de M. William DAB, ancien directeur général de la santé (2003-2005) (jeudi 3 mars 2011)

M. François Autain, président. - Monsieur le directeur général, je vous rappelle que cette audition est ouverte à la presse et que son enregistrement audiovisuel sera diffusé sur Public Sénat et sur le site Internet du Sénat. Je dois d'abord vous demander si vous avez des liens d'intérêts avec l'industrie pharmaceutique.

M. le professeur William Dab, ancien directeur général de la santé. - Je travaille actuellement sur la sécurité sanitaire de l'environnement et du travail, et je n'ai pas de lien avec l'industrie pharmaceutique, si ce n'est que j'ai aidé le laboratoire Novartis, en 2008, à élaborer son plan de continuité d'activité face à la pandémie grippale.

Au-delà des responsabilités et des insuffisances pointées par le rapport de l'Inspection générale des affaires sociales (Igas), il faut insister sur le fait qu'il n'y a pas de politique du médicament en France, autrement dit que l'on considère le médicament comme un outil de soin des malades, non comme un outil de santé publique, d'amélioration de l'état de santé général de la population. Les instances publiques chargées d'intervenir dans ce domaine sont cloisonnées et manquent d'un pilotage : si l'on met à part la recherche, l'Autorité française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) intervient au moment de l'autorisation de mise sur le marché (AMM), la commission de la transparence doit s'assurer de l'amélioration du service médical rendu, le comité économique des produits de santé (Ceps) fixe le prix et le niveau de remboursement, les instances de pharmacovigilance sont là pour surveiller les effets secondaires. A cela, s'ajoutent la Haute Autorité de santé (HAS), la Caisse nationale d'assurance maladie (Cnam), les directions du ministère - direction de la sécurité sociale (DSS), direction générale de l'offre de soins (DGOS), direction générale de la santé (DGS) - et les mutuelles. Cette nébuleuse n'est pas pilotée ; il n'y a pas d'articulation. Dès mon entrée en fonctions, en septembre 2003, j'ai dit devant l'association des cadres de l'industrie pharmaceutique mon inquiétude devant l'absence d'une vision d'ensemble des usages et mésusages des médicaments en termes de santé publique. Dans un tel contexte, il n'est pas étonnant qu'un drame comme celui du Mediator se soit produit.

D'importants progrès ont été réalisés depuis une vingtaine d'années pour ce qui est de la sécurité sanitaire de l'environnement, du travail, des aliments, mais le maillon faible est la sécurité sanitaire du système de soins. C'est paradoxal, car la notion de sécurité sanitaire a émergé lors des affaires du sang contaminé et de l'hormone de croissance. Nous n'avons pas d'agence d'expertise de sécurité sanitaire du système de soins. Il y avait autrefois l'Agence nationale d'accréditation et d'évaluation en santé que je saisissais avec mon collègue Edouard Couty, directeur de l'hospitalisation puis directeur de l'hospitalisation et de l'organisation des soins, mais elle a été remplacée par la Haute Autorité de santé, indépendante qui, par définition, ne peut pas être saisie par les directions des ministères. Outre le médicament, le risque iatrogénique et les infections nosocomiales sont en cause : bien que ces derniers aient été réduits, comme les indicateurs en témoignent, nous manquons d'une force d'expertise d'aide aux politiques de prévention.

M. François Autain, président. - Nous pouvons souscrire à vos critiques, mais il est plus difficile de faire des propositions. Vous dites qu'il n'y a pas de pilote dans l'avion. Comment restaurer une unité de commandement, ce qui est vital pour la sécurité des patients ?

M. le professeur William Dab. - A mon sens, le pilotage du médicament ne peut pas être entièrement délégué à un établissement public : c'est une responsabilité politique, qui doit être assumée par le ministre et son administration. Aujourd'hui se juxtaposent la DGOS, chargée des soins, la DGS, chargée de la santé publique, et la DSS, chargée du financement. Faut-il créer une quatrième direction du médicament et des produits de santé ? En pratique, un conseiller technique du ministre est le seul à assurer in fine la coordination, ce qui n'est pas satisfaisant.

M. François Autain, président. - Autrement dit, vous proposez de revenir en arrière et de remettre en cause la séparation entre l'évaluation et la gestion des risques ? Ou faut-il la maintenir tout en recentralisant les responsabilités ?

M. le professeur William Dab. - Il faut une tour de contrôle. Dans ma conception républicaine, c'est au ministre de porter la responsabilité. Sur la séparation de l'évaluation et de la gestion, j'ai évolué. Je ne crois pas que ce soit la bonne distinction. Par exemple, dans l'évaluation des risques des polluants de l'environnement, nous utilisons des modèles mathématiques et statistiques pour mettre en relation les doses reçues et les risques. S'agissant des rayonnements ionisants, nous nous servons d'un modèle linéaire sans seuil : c'est un choix de gestion, pas un choix scientifique ! C'est pourquoi il faut plutôt distinguer entre l'expertise, chargée de donner l'état des connaissances sur tel ou tel sujet, et la décision politique, l'arbitrage en fonction des incertitudes résiduelles et des moyens disponibles.

M. François Autain, président. - Remettez-vous en cause le fait que le directeur général de l'Afssaps puisse prendre une décision sur un médicament au nom de l'Etat, sans que le ministère ait les moyens de revenir dessus ?

M. le professeur William Dab. - La plupart des décisions sont prises au niveau européen.

M. François Autain, président. - Et au niveau européen, les décisions ne sont pas politiques ?

M. le professeur William Dab. - Certes. J'estime que c'est au politique de dire de quels médicaments doivent bénéficier les Français, à quel coût, avec quelles indications et contre-indications, en fonction de quel rapport bénéfices-risques. Car, dans ce domaine, il y a des incertitudes que le politique doit assumer. En revanche, il peut y avoir une agence chargée d'instruire scientifiquement les dossiers. Et n'oublions pas que lorsque l'expertise défaille, ce sont les politiques qui sont interpellés.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Je partage votre analyse, qui ne vaut pas seulement pour le médicament ou l'environnement : en biologie cellulaire, le contrôle est défaillant, malgré l'Agence de biomédecine. Pensez-vous qu'il faille créer une direction d'expertise et d'alerte sur tous les produits de santé, à l'intérieur ou à l'extérieur du ministère, ou simplement une direction du médicament et des produits de santé ?

M. le professeur William Dab. - Avant tout, il faut une politique du médicament explicite : aujourd'hui, aucun texte ne l'exprime. Sur l'alerte, nous souffrons en France d'un problème culturel. L'expertise se concentre sur le service rendu aux personnes individuelles et ne prend pas suffisamment en compte l'impact des produits de santé sur l'ensemble de la population. Or il est bien difficile d'établir un lien de causalité entre un médicament et une maladie à partir d'un cas individuel. Tout notre système de pharmacovigilance repose pourtant sur ce principe. Ce qui a manqué dans l'affaire du Mediator, c'est l'évaluation de la dimension « populationnelle » du risque.

M. François Autain, président. - Elle est venue un an après.

M. le professeur William Dab. - En effet. J'ai le souci de ne pas multiplier les agences, déjà trop nombreuses, comme j'ai pu le constater lorsque j'étais au ministère. Mais il existe déjà un organisme de surveillance de l'état de santé de la population : c'est l'Institut de veille sanitaire (InVS). Il faudrait créer en son sein un département chargé de la surveillance des soins, y compris les médicaments. L'Institut n'évalue-t-il pas déjà le rapport bénéfices-risques des vaccins, comme celui contre l'hépatite B qui a suscité des inquiétudes ? Trois épidémiologistes de plus à l'Afssaps ne suffiront pas. L'InVS, quant à lui, compte une masse critique de trois cents spécialistes.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Comment assurer le contrôle politique ?

M. le professeur William Dab. - L'InVS est sous tutelle du ministère.

M. François Autain, président. - J'exprimerai cependant une réserve : à l'approche de la pandémie grippale, l'InVS a émis des signaux contradictoires. Car un institut, quel qu'il soit, a ses limites. Mais peut-être, en l'espèce, faut-il plutôt incriminer le politique, car les décisions à prendre étaient plus de nature politique que relevant d'une agence indépendante.

M. le professeur William Dab. - L'Institut est tout à fait conscient de n'avoir pas prévu le scénario de la pandémie. Je suis invité, en mars, à un séminaire de retour d'expérience  car ces scientifiques savent reconnaître leurs erreurs et veulent en comprendre les raisons pour ne pas les reproduire à l'avenir.

M. François Autain, président. - En somme, vous souscrivez aux recommandations du rapport Girard ?

M. le professeur William Dab. - En effet.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Le politique doit prendre ses responsabilités. Mais lors de l'affaire du Vioxx, le Sénat avait formulé des propositions que les autorités et instituts n'ont pas prises en compte... N'y a-t-il pas une contradiction entre le modèle pasteurien, qui préside à la mise sur le marché, et l'usage qui est fait des médicaments ? N'est-ce pas plutôt en fonction de modèles de gestion, et dans l'intérêt économique de l'entreprise, que certains médicaments sont diffusés ?

M. le professeur William Dab. - J'observe que l'Agence européenne du médicament relève, au niveau européen, de la direction générale des entreprises et de l'industrie...

M. François Autain, président. - Cela vient de changer : elle relève désormais de la direction générale de la santé et de la protection des consommateurs.

M. le professeur William Dab. - Je m'en félicite. Le médicament est certes un outil de politique industrielle, mais aussi un outil de santé publique pour lequel il faut un pilotage.

Sinon, mes cadres de référence sont évidemment populationnels. On peut définir au sein de la population un groupe pour lequel les bénéfices d'un médicament l'emportent sur les risques, et un autre groupe qui suit le traitement. Tout notre effort doit être de faire coïncider ces deux groupes et d'éviter que des malades ne soient pas traités - comme la moitié des déprimés en France - ou des gens sains traités - car alors ils subissent les risques sans les bénéfices. Le rapport de l'Igas est excellent, mais il ne met pas assez l'accent sur la responsabilité de l'assurance maladie pour conduire cette politique. Aucun assureur automobile n'accepte de payer une réparation sans avoir détaché un expert pour s'assurer que le dommage est réel et l'intervention du mécanicien appropriée ! De même, l'assurance maladie devrait vérifier le bien-fondé des traitements qu'elle rembourse. Est-il normal que les médecins puissent prescrire sans tenir compte de l'AMM, et sans que l'assureur ait son mot à dire ? Nous manquons d'un système de contrôle qualité.

M. François Autain, président. - Et de contrôle des prix !

M. le professeur William Dab. - D'autant que l'assurance maladie dispose des données, grâce au système national d'informations interrégimes (Sniiram) : elle connaît les assurés, les prescriptions, les remboursements et les diagnostics. Lorsque j'étais directeur général de la santé, j'ai voulu faire en sorte que ces données servent à piloter la politique de soins par l'évaluation et le contrôle de gestion, mais je me suis heurté aux réticences de la Cnam. L'accord signé avec le directeur général, M. Daniel Lenoir, pour créer un groupement d'intérêt public, est resté lettre morte. Pourquoi l'assurance maladie rembourserait-elle des médicaments prescrits hors AMM, comme c'était souvent le cas pour le Mediator ?

M. François Autain, président. - Dans la moitié des cas !

M. le professeur William Dab. - Certes, on peut incriminer le marketing effréné des laboratoires Servier. Mais force est de constater que le chaînon manquant des politiques publiques, c'est le contrôle qualité. Dans de telles conditions, n'importe quel assureur ferait faillite !

M. François Autain, président. - L'assurance maladie est d'ailleurs en faillite...

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - En tant que directeur général de la santé, quand et comment avez-vous été informé de la nocivité du Mediator ? De quels dispositifs d'alerte disposiez-vous pour connaître et réagir aux décisions de retrait dans d'autres pays ?

M. le professeur William Dab. - Le seul dispositif d'alerte de la direction générale de la santé est sa présence à la commission de pharmacovigilance. J'ai quitté mes fonctions en avril 2005 et ce n'est qu'en novembre que la commission a évoqué les risques du Mediator, mais j'ai des observations à faire.

Il faudrait fournir au ministre une vision d'ensemble de l'usage des médicaments en tant qu'outils de santé publique, qui prenne en compte les risques, les bénéfices et les avantages comparatifs par rapport à d'autres traitements. Je ne suis pas favorable à ce que toutes les alertes sanitaires soient centralisées à la direction générale de la santé, ou alors il faudrait renforcer considérablement ses moyens - elle compte aujourd'hui trois cents agents. Mais ce n'est pas dans l'air du temps, avec la révision générale des politiques publiques...

M. François Autain, président. - Certes !

M. Jacky Le Menn. - Je crois aussi qu'il faut séparer l'expertise de la décision. Pourquoi donc l'Afssaps agrège-t-elle évaluation, gestion et décision ?

Qu'il n'y ait pas de politique du médicament, chacun peut s'en rendre compte. Mais n'est-ce pas en raison des pressions de l'industrie pharmaceutique, qui y a tout intérêt ? J'ai été étonné qu'un ancien ministre nous dise avoir découvert le danger du Mediator lorsqu'il a été de notoriété publique ! C'est le ministre que nos concitoyens interpellent en cas de problème, mais on le tient à l'écart, lui et son administration.

M. le professeur William Dab. - Le système du médicament a d'abord été vu sous l'angle de la politique industrielle. Pour le Ceps, beaucoup de décisions sont prises à Bercy et ne tiennent compte que du développement industriel, des emplois et de la dépense. Mais il ne faut pas croire que l'affaire du Mediator soit l'oeuvre d'un deus ex machina ou le fruit d'un complot. C'est le déficit culturel de santé publique dans notre pays qui explique en partie les problèmes rencontrés dans cette affaire.

J'ai travaillé avec Jean Marimbert : j'ai beaucoup d'estime pour lui et c'est un grand serviteur de l'Etat qui a tiré les conséquences de cet échec.

M. François Autain, président. - Ce n'est donc pas lui qu'il fallait remercier.

M. le professeur William Dab. - Il en a tiré les conséquences. Au sein de l'Afssaps, il y a eu déficit de compétence en matière populationnelle.

M. François Autain, président. - N'y aurait-il pas eu assez de pharmaco-épidémiologistes ?

M. le professeur William Dab. - Oui, mais pas seulement. Je ne veux pas être corporatiste. Le raisonnement populationnel est propre à l'épidémiologie, mais il est aussi économique. Cette vision a fait défaut et a permis à un laboratoire astucieux d'utiliser les failles du système. Même si l'on modifie la manière dont le budget de l'Afssaps est alimenté, rien ne changera en matière de compétence et de culture. Ce n'est pas parce que l'Afssaps est financée par une taxe qu'elle est à la solde de l'industrie pharmaceutique.

M. François Autain, président. - Il faut quand même que l'Etat finance les missions régaliennes qui sont de sa responsabilité.

M. le professeur William Dab. - Dans tous les domaines, le producteur du risque doit internaliser les coûts du contrôle. C'est un peu trop facile de compter sur l'impôt pour financer la gestion de ses propres risques. Que l'industrie pharmaceutique paye la gestion du risque du médicament ne me choque pas, mais il faut que les ressources dégagées soient utilisées de manière honnête et indépendante. Appliquons dans ce domaine le principe « pollueur - payeur ».

M. François Autain, président. - L'Igas a dit que l'Afssaps était structurellement et culturellement en situation de conflits d'intérêts : son rapport va même jusqu'à dire que les décisions des experts sont une coproduction de l'Afssaps et de l'industrie pharmaceutique.

M. le professeur William Dab. - Pour moi, il s'agit d'une crise de compétence sur la dimension populationnelle.

Quand j'ai lu le rapport de l'Igas, les bras m'en sont tombés : dans le compte rendu de la commission de pharmacovigilance de juillet 2009, face à la multiplication des alertes sur le Mediator, elle estime qu'il faut faire une étude animale ! Il y a là un vrai problème de compétence en matière d'évaluation des risques ! Il y a un temps pour l'évaluation animale et un temps pour l'évaluation sur les patients.

La crise est également liée à l'absence de contrepouvoirs : il est normal que l'on entende la voix des industriels au sein des commissions de l'Afssaps, mais il est beaucoup moins acceptable que les associations de patients ne soient pas représentées.

M. François Autain, président. - Elles le sont à la commission nationale de pharmacovigilance.

M. le professeur William Dab. - Certes, mais pas à la commission d'AMM ni à la commission de la transparence. L'équilibre des points de vue n'est pas assuré.

M. François Autain, président. - Vous avez fait partie du conseil scientifique lors de l'étude International Primary Pulmonary Hypertension Study (IPPHS) de 1995. Quand avez-vous entendu parler pour la première fois du Mediator ?

M. le professeur William Dab. - En 2009.

M. François Autain, président. - C'est bien ce que je pensais. Mais à l'occasion de cette étude, ni vous ni vos collègues n'ont entendu parler du Mediator. 1995 est le moment où le destin de l'Isoméride et du Mediator se sont croisés et tous ceux qui, à l'époque, étaient en responsabilité ne l'ont pas vu. Au moment même où vous exposiez les résultats de l'IPPHS à la commission nationale de pharmacovigilance, celle-ci décidait une enquête officielle sur le Mediator en raison de sa parenté avec les fenfluramines. On a là l'illustration des conséquences du cloisonnement.

M. le professeur William Dab. - Je veux rendre hommage à la DGS. Dans son domaine de compétences, qui était les préparations magistrales, à la suite de la publication de l'IPPHS, elle a pris les bonnes décisions et le Mediator a été exclu des préparations magistrales.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Mais pas dans les préparations pharmaceutiques.

M. le professeur William Dab. - La DGS a agi dans son domaine de compétences.

M. François Autain, président. - Les décrets ont été pris à la demande instante de l'Agence du médicament.

M. le professeur William Dab. - Le benfluorex a été inscrit dans la liste des médicaments interdits par la DGS.

M. François Autain, président. - Bien sûr, au même titre que les anorexigènes de la liste du décret Talon de 1982.

M. le professeur William Dab. - Concernant ma contribution à l'étude IPPHS, j'avais déjà mené un certain nombre d'études sur des cas témoins comme épidémiologiste et je suis intervenu au début et à la fin du processus, à la demande du professeur Abenhaïm. Au début, nous avons eu une longue discussion sur la stratégie du choix des témoins, mais je ne suis pas un épidémiologiste du médicament. A la fin du processus, je suis intervenu quand, face aux résultats, il nous a fallu prendre position sur une éventuelle causalité de l'association observée. Après beaucoup de discussions, j'ai fait plutôt partie de ceux qui, au sein du conseil scientifique, estimaient que ces résultats révélaient un lien de nature causale. Mais mon rôle a été assez marginal et je ne suis pas signataire de l'article paru dans le New England Journal of Medicine. Je suis simplement mentionné comme membre du conseil scientifique.

Ceux qui ont été en charge d'évaluer les cas d'exposition et les cas témoins se sont interrogés sur les anorexigènes mais, à l'époque, le Mediator était considéré comme un antidiabétique et donc il est passé au travers des mailles du filet, comme le dit très justement l'Igas.

M. François Autain, président. - Nous vous remercions pour votre témoignage.

Audition de M. Martin HIRSCH, ancien directeur du cabinet du secrétaire d'Etat à la santé et ancien conseiller chargé de la santé au cabinet du ministre de l'emploi et de la solidarité (1997-1999) (jeudi 3 mars 2011)

M. François Autain, président. - Nous poursuivons nos auditions avec M. Hirsch que je n'ai pas besoin de présenter. Nous l'auditionnons non seulement en raison des fonctions qu'il a occupées mais aussi pour ses compétences et les propositions qu'il a faites à la suite de l'affaire du Mediator. Je pense bien sûr à son livre mais aussi aux interviews qu'il a données et qui sont susceptibles de nourrir notre réflexion.

Vous avez été directeur du cabinet du secrétaire d'Etat à la santé, M. Bernard Kouchner, et conseiller chargé de la santé au cabinet du ministre chargé de l'emploi et de la solidarité, Mme Martine Aubry, de 1997 à 1999.

Cette audition est ouverte à la presse et fait l'objet d'un enregistrement audiovisuel en vue de sa diffusion sur Public Sénat et le site Internet du Sénat.

Pour la forme, je vous demanderai quels sont vos liens d'intérêts avec l'industrie pharmaceutique.

M. Martin Hirsch, ancien directeur du cabinet du secrétaire d'Etat à la santé et ancien conseiller chargé de la santé au cabinet du ministre de l'emploi et de la solidarité. - Je n'en ai aucun et je n'en ai jamais eu. Quelques mots sur mes responsabilités. En 1992-1993, j'ai été conseiller juridique du ministère de la santé au moment de l'examen de la loi de sécurité sanitaire du 4 janvier 1993 qui a créé l'Agence du médicament. J'étais au Sénat lorsque, vec le sénateur Huriet, nous avons rédigé l'amendement prévoyant la création de cette agence alors que le projet de loi ne concernait à l'origine que la transfusion sanguine.

Ensuite, pendant deux ans, j'ai été directeur de la pharmacie centrale des hôpitaux de l'assistance publique de Paris ce qui m'a permis de prendre conscience des pressions qu'il peut y avoir dans le domaine du médicament. Puis, j'ai été directeur de cabinet de Bernard Kouchner au moment de la deuxième loi de sécurité sanitaire qui a transformé l'Agence du médicament en Afssaps. Je fus ensuite directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des aliments (Afssa) entre 1999 et 2005. Je fais partie de ceux qui n'ont pas entendu parler du Mediator jusqu'à récemment. Pendant la période 1997-1999, où pourtant nous nous réunissions très régulièrement autour du secrétaire d'Etat et l'ensemble des responsables des autorités sanitaires pour faire des points réguliers sur d'éventuelles alertes, je n'ai jamais entendu parler du Mediator. Même chose lorsque nous nous sommes réunis très fréquemment au moment du vaccin sur l'hépatite B.

Ne nous focalisons pas sur les procédures administratives car le système d'abord est sous emprise économique et sous influence. Le responsable du médicament ne doit pas être le ministre et il doit avoir la responsabilité de la mise sur le marché et du retrait. Nous avons également besoin d'un organisme d'Etat spécialisé dans les questions de sécurité sanitaire avec des responsabilités bien identifiées. On peut revoir l'architecture des différentes commissions mais le problème se situe en amont.

La France est grande consommatrice de médicaments et l'influence de l'industrie pharmaceutique s'exerce d'un bout à l'autre de la chaîne : sur les patients, avec certaines associations de patients financées par les laboratoires, sur la recherche publique, qui a été encouragée ces dernières années à multiplier les collaborations avec l'industrie pharmaceutique, sur les médecins eux-mêmes, avec la visite médicale, les congrès médicaux, les voyages. Les cercles d'expertise et les règles de sécurité sanitaire subissent également cette influence. Il est vraiment anormal que lorsqu'un problème est détecté, ce ne soit pas l'autorité sanitaire qui commandite, qui finance, qui pilote les études et que l'on soit contraint de se tourner vers les laboratoires pour financer ces études et le travail de ces chercheurs. Il doit être mis fin à ce système, sinon nous aurons encore beaucoup d'autres Mediator.

Si je reprenais mon livre sur les conflits d'intérêts, je récrirais divers chapitres : certes, nous avons fait des progrès depuis les années soixante-dix et quatre-vingt, mais nous sommes restés au milieu du gué : tout ce qui touche à la transparence sur les intérêts doit être revu. De nombreux experts externes gardent des liens forts avec l'industrie pharmaceutique et ce qui avait été conçu en matière d'expertise interne s'est révélé insuffisant pour jouer un rôle de garde-fou.

Quand nous avons créé l'Agence du médicament avec le sénateur Huriet, nous pensions qu'il fallait mobiliser sur l'expertise les meilleurs chercheurs ; il est illusoire de croire qu'il est possible de faire en sorte que ceux-ci n'aient pas de liens avec l'industrie pharmaceutique mais nous espérions rendre les liens transparents et écarter certains d'entre eux, et nous voulions contrebalancer ces études par des expertises internes financées par l'argent public. L'addition de ces deux expertises nous semblait garantir la qualité et l'impartialité des études. Mais l'expertise interne n'a pas pu contrebalancer l'influence des laboratoires.

En outre, les liens entre les mondes économique et politique font que l'on ne sait plus qui fait quoi, qui est responsable de quoi.

Je propose donc des solutions radicales : la formation initiale et la formation continue des médecins, ainsi que les congrès, ne doivent plus dépendre de l'industrie pharmaceutique. Lorsqu'on lit l'excellent livre d'Irène Frachon, on se rend compte qu'elle continue à aller dans des congrès financés par des laboratoires concurrents de Servier.

M. François Autain, président. - Si l'industrie pharmaceutique n'était pas là, il n'y aurait pas de congrès ! Je me demande d'ailleurs comment les autres professions libérales s'y prennent pour financer les leurs.

M. Martin Hirsch. - Il peut y avoir le même genre de liens.

Il est néanmoins possible de mettre fin à ces financements. J'ai connu l'époque, où dans les maternités des hôpitaux de l'Assistance publique, il y avait le « tour de lait » : les producteurs de lait fournissaient le lait gratuitement et ils s'entendaient avec les équipes médicales pour faire croire aux mamans qu'il ne fallait pas qu'elles changent de lait. Chaque marque avait sa semaine et, en contrepartie, on alimentait la caisse pour financer les voyages. Voilà un bel exemple de système sous influence. Nous y avons mis fin. Nous avons des témoignages de ce type dans les secteurs libéraux et publics très régulièrement.

Bien évidemment, les sociétés savantes ne doivent pas être financées par les laboratoires : il faudrait au moins qu'elles signalent quels sont leurs financeurs.

L'Igas a rendu en 2007 un excellent rapport sur la visite médicale, malheureusement trop peu connu. Les patrons des visiteurs médicaux qualifient certains médecins de « blaireaux », ce sont des médecins qui ne prescrivent pas assez et qui refusent d'ouvrir leur porte aux visiteurs médicaux. Ne vous trompez pas sur la baisse des effectifs de la visite médicale : elle est due au fait que les bons prescripteurs sont mieux identifiés. Il serait d'ailleurs intéressant de savoir comment les laboratoires font pour connaître parfaitement les profils des prescripteurs. Quand j'étais à la pharmacie centrale des hôpitaux, une des entreprises est venue me présenter son logiciel sur lequel on pouvait, d'un médecin, connaître ses prescriptions, ses patients et les pharmacies avec lesquelles il travaillait. Le degré de sophistication de ce logiciel était bien supérieur à celui dont disposait l'assurance maladie.

Au-delà de la question de savoir si les taxes doivent financer l'Afssaps, faisons en sorte de reconquérir de l'argent public pour financer l'ensemble des actions à mener. Lorsque nous disions cela il y a quinze ans, on nous traitait d'idéalistes. Quand le Sénat l'a écrit il y a quelque temps, on l'a pris au sérieux.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Nous l'avons écrit, mais aucune des agences n'a relayé notre rapport de 2006.

M. Martin Hirsch. - Le Sénat ne s'est pas trompé de diagnostic.

M. François Autain, président. - J'ai été surpris par ce que vous avez dit dans le Journal du dimanche du 16 janvier : « Un laboratoire - il s'agit de Servier - adoptant de pareilles méthodes ne peut être considéré comme un acteur de santé publique responsable. » Est-ce à dire que les laboratoires, hormis Servier, sont des acteurs de santé publique responsables ? Le rôle des laboratoires n'est-il pas de fabriquer et de vendre des médicaments ? On ne peut leur demander autre chose. Mais vous semblez attendre de ces firmes un comportement responsable.

M. Martin Hirsch. - J'ai donné cette interview après avoir lu le rapport de l'Igas où il apparaît que la stratégie d'« enfumage » - pardonnez le terme - de Servier a été particulièrement marquée, sophistiquée, perverse et, malheureusement, efficace.

Nous avons besoin de nouveaux médicaments, sans doute pas trop, mais nous avons fait jouer aux laboratoires un rôle qui n'était pas le leur. Par exemple, l'industrie pharmaceutique n'a pas à donner d'informations sur le médicament.

L'intégration de cette industrie dans la chaîne de pharmacovigilance, qui est une action de santé publique, n'a pas non plus lieu d'être. Nous avons également été trop loin en lui demandant de financer des recherches et des études sur la santé publique.

Dans l'ensemble du secteur de la santé, l'industrie pharmaceutique doit être respectée, mais il ne faut pas la mettre en situation de conflit d'intérêts.

M. François Autain, président. - Vous préconisez la suppression de la visite médicale, mais est-ce possible ? Peut-on interdire aux laboratoires de la pratiquer, dès lors qu'il ne s'agit pas d'information mais de publicité ?

M. Martin Hirsch. - Aux dires des laboratoires, la visite médicale n'est pas faite pour influencer les médecins. En outre, son impartialité serait garantie par la charte de la visite médicale.

J'ai reçu une lettre d'admonestation du directeur général des entreprises du médicament (Leem) m'expliquant que j'avais tort de dénigrer les visites médicales puisqu'il existe un code de déontologie.

M. François Autain, président. - La Haute Autorité de santé elle-même a conclu que la charte n'avait rien changé et qu'elle n'était pas respectée.

M. Martin Hirsch. - On nous dit aussi que ces visites sont indispensables aux médecins, mais 30 % à 40 % des médecins libéraux ne reçoivent pas les visiteurs et leurs patients ne se portent pas plus mal. Il serait d'ailleurs intéressant de regarder quel est le profil de prescription des médecins qui reçoivent des visiteurs médicaux et celui des médecins qui n'en reçoivent pas.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Une telle étude existe.

M. Martin Hirsch. - Je ne la connais pas.

La visite médicale est financée par les cotisations d'assurance maladie que nous payons et par la cotisation sociale généralisée (CSG). L'Igas a chiffré le coût de ces visites à un montant évalué entre 3 et 10 milliards : on peut les rendre financièrement insupportables.

M. François Autain, président. - Il existe déjà une taxe, mais elle est totalement inefficace.

M. Martin Hirsch. - Le législateur peut parfaitement interdire à l'industrie pharmaceutique d'avoir des visiteurs médicaux, comme il a réglementé le démarchage ou le colportage. Il n'y a aucun obstacle juridique national ou européen à dire que les laboratoires n'ont plus le droit d'aller faire la promotion directe dans les cabinets médicaux.

M. Jacky Le Menn. - Le professeur Dab nous a dit que la France n'avait pas de politique du médicament. Partagez-vous son avis ? Si oui, quelles devraient être les priorités d'une telle politique ?

Dans un article, Jacques Testart, directeur honoraire de recherche à l'Institut national scientifique d'études et de recherches médicales (Inserm), demande qui va expertiser les scientifiques ? « Sommé d'arbitrer les débats de plus en plus techniques, le monde politique se tourne vers des experts afin d'éclairer sa décision, mais ceux-ci, pour être compétents dans leur domaine, sont trop souvent liés aux intérêts du secteur. Une expertise publique pourrait aider à lever le soupçon. » Dans quelles conditions ?

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Faut-il recentraliser, avoir une direction générale du médicament au ministère qui inclurait l'ensemble des produits de santé, les dispositifs médicaux et tout ce qui est issu de l'Agence de biomédecine ? En ce qui concerne la biomédecine, ne risquons-nous pas d'être confrontés à des problèmes un jour ou l'autre ?

M. Martin Hirsch. - Il y a plus une politique des médicaments qu'une politique du médicament. Le fonctionnement de l'AMM part du principe que, si le rapport bénéfices-risques est favorable, le médicament peut être autorisé. Mais nous n'avons pas le raisonnement inverse : il faudrait s'interroger sur le fait de savoir si ces médicaments, dont le rapport est favorable, sont utiles à la stratégie thérapeutique de notre pays.

Les médicaments comme le Mediator étaient traités par le mépris par les experts et les professeurs de médecine. On tolérait le fait que l'assurance maladie les rembourse un peu pour donner confiance aux patients.

Il ne suffit pas de faire de l'évaluation au cas par cas, produit par produit, pour donner le feu vert à la mise sur le marché en se rattrapant ensuite sur les taux de remboursement. N'est-ce pas plus en amont qu'il faut définir une stratégie définissant l'arsenal thérapeutique dont doivent disposer les médecins ?

Quand on raisonne à la fois en matière sanitaire et économique, il y a un certain nombre de médicaments qui n'ont pas leur place dans une stratégie thérapeutique, mais qu'on ne peut plus retirer du marché.

M. François Autain, président. - Quand un médicament a un rapport bénéfices-risques présumé favorable, et quand il a été démontré qu'il apportait un progrès thérapeutique par rapport à ceux de la même famille déjà sur le marché, il n'y a aucune raison de ne pas le commercialiser. La distinction que vous apportez ne me semble pas claire. Il y a peut-être dix à vingt médicaments d'utiles sur les trois cents nouveaux qu'autorise la commission de la transparence.

M. Martin Hirsch. - Comme c'est l'industrie pharmaceutique qui a l'initiative, nous nous retrouvons dans une situation paradoxale : certains médicaments manquent, notamment les formules pédiatriques.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Et gériatriques !

M. Martin Hirsch. - C'est vrai ! A l'inverse, il y a des innovations qui ne sont pas forcément d'une grande pertinence.

Faut-il recentraliser la politique du médicament ? Non. Ne nous leurrons pas : si nous décidions de retransférer les pouvoirs du directeur général de l'Afssaps au ministre, ce dernier les déléguerait automatiquement : vous le voyez signer toutes les AMM ? Et dans ce cas, il n'y aurait plus de responsable. Il vaut mieux avoir un directeur général responsable qu'un ministre responsable en apparence seulement. Il s'agit donc d'une fausse bonne idée, à mon sens dangereuse.

Le système, même s'il a failli sur ce point, reste valable : les ministères et les administrations au niveau national et européen doivent être chargés des réglementations générales et des orientations et les opérateurs publics appliquent ce cadre général, prennent les décisions et réalisent des expertises.

Je ne pense pas que la séparation de la gestion et de l'évaluation soit une distinction pertinente. Autant, il faut séparer la gestion économique de la gestion sanitaire, autant il faut prendre garde à ne pas mettre en place deux entités : expertise d'un côté et décision de l'autre. Ce système génère de l'irresponsabilité. J'ai vu cela dans le domaine de la sécurité alimentaire : mon agence n'avait pas les pouvoirs de police. Nous devions garantir la responsabilité sanitaire mais, quand nous avions un avis d'expert discutable et que nous pressentions que, dans les abattoirs, dans les arrière-cuisines, les règles n'étaient pas respectées, et donc que les bonnes recommandations scientifiques ne se traduisaient pas dans la réalité, nous ne pouvions intervenir car on m'expliquait que cela ne me regardait pas puisqu'il s'agissait de la gestion du risque.

Certes, le système n'a pas marché pour le Mediator, mais sans doute parce qu'il était sous influence. Il ne faut pas rompre cette chaîne de l'évaluation et de la gestion du risque, sinon chacun se renverra la balle. Je crois qu'il serait préférable de conserver les préceptes définis au moment où nous avons réorganisé la transfusion sanguine et qui séparent les responsabilités économiques des responsabilités sanitaires. Du côté des responsabilités sanitaires, ceux qui accordent l'autorisation de mise sur le marché des produits et qui, éventuellement, la retirent doivent être identifiés. Que ces règles soient rénovées, confortées, soit, mais ne les jetons pas à la poubelle.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Le drame, c'est qu'en 1997, on a retiré le Pondéral et l'Isoméride, et pas le Mediator.

M. Martin Hirsch. - Absolument ! Le moment où le Mediator a été placé dans un tiroir étanche reste mystérieux, même après la lecture du rapport de l'Igas.

M. François Autain, président. - Vous voulez revisiter le principe de la séparation de l'évaluation du risque et de sa gestion. Comment cela se traduirait-il pour les institutions ? Faut-il maintenir les agences en place, faut-il donner plus de compétences au directeur général de l'Afssaps ? Actuellement, il prend des décisions concernant les médicaments au nom du ministre et ce dernier n'a pas de droit d'appel.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Au lieu de se situer entre évaluation et gestion du risque, la ligne de démarcation doit-elle se trouver entre expertise et décision ?

M. Martin Hirsch. - Je ne pense pas qu'il faille bousculer le système institutionnel actuel. Il est assez logique que le ministre ne puisse pas revenir sur une décision, sinon cela déresponsabiliserait le directeur général. A la limite, il pourrait avoir un pouvoir conservatoire pour suspendre temporairement telle ou telle décision, mais plutôt d'autorisation sur le marché.

Quand on a évoqué en 1994 un pouvoir d'appel, ce n'était pas pour renforcer la sécurité sanitaire mais à la demande de l'industrie pharmaceutique qui craignait que le gendarme ne soit trop sévère. En revanche, il faut revoir juridiquement les conditions de retrait : il est extravagant de voir que les autorités sanitaires doivent apporter de multiples preuves pour sécuriser leurs décisions de suspension ou de retrait.

M. François Autain, président. - Il s'agit d'une décision administrative. On ne peut empêcher que celui qui se sente lésé puisse engager une action contre cette décision.

M. Martin Hirsch. - Si nous voulons faire de la prévention, le principe de précaution doit s'appliquer. L'autorité sanitaire ne doit pas payer le fait qu'elle veuille protéger les patients.

M. François Autain, président. - Je suis d'accord avec vous, mais le Conseil d'Etat, dont vous êtes d'ailleurs membre, a une autre jurisprudence. L'épisode du Kétoprofène est là pour nous le rappeler. Il est vrai que cette décision de l'Afssaps contredisait celle de l'Europe.

M. Martin Hirsch. - Je suis bien placé pour savoir qu'au-dessus de la jurisprudence du Conseil d'Etat, il y a la loi et les textes européens, et ils devraient simplifier les procédures de suspension des mises sur le marché.

M. François Autain, président. - Modifier les textes européens ne serait pas une mince affaire !

M. Martin Hirsch. - Tous les pays européens peuvent être confrontés aux mêmes problèmes que nous.

Mme Marie-Christine Blandin. - Nous entendons des avis très contrastés sur la séparation ou non de l'expertise et de la décision. Je m'intéresse plus à la déontologie et à la fiabilité de l'expertise elle-même.

Il a été évoqué une Haute Autorité de l'expertise et de l'alerte chargée de se pencher sur les conflits d'intérêts, le respect des protocoles, la confrontation avec les études étrangères et l'écoute des lanceurs d'alerte. Or, dans la loi Grenelle de juillet 2009, à mon initiative, nous avons voté, à l'unanimité des deux chambres, la création d'une telle autorité. Pensez-vous que les firmes soient suffisamment puissantes pour dissuader les ministres de mettre en oeuvre des dispositions votées par le Parlement ?

M. Martin Hirsch. - La réponse est oui. Les meilleurs codes de déontologie ne résisteront pas si les médecins, les chercheurs, les experts ne peuvent travailler sans avoir recours aux financements de l'industrie pharmaceutique. Comment voulez-vous que de telles personnes, qui sont le plus souvent intègres, puissent se prononcer contre un médicament produit par la firme qui les rémunère ? Le vice est là ! L'agence que j'ai dirigée il y a quelques années a récemment publié un rapport sur les régimes amaigrissants : il n'y a pas eu un mot sur les pilules amaigrissantes ! Or, le président de ce comité d'experts est payé par les quatre plus gros laboratoires pharmaceutiques : même s'il est honnête, comment voulez-vous qu'il dénigre ses employeurs ? Il ne peut y avoir de bonne déontologie si les conflits d'intérêts ne sont pas dénoués, qu'il s'agisse de conflits individuels ou institutionnels.

Sur la protection des lanceurs d'alerte, rappelez-vous ce qui est arrivé à Pierre Meneton : les services secrets ont essayé de le déstabiliser en prétendant qu'il était payé par la CIA pour s'attaquer à l'industrie pharmaceutique française !

Mme Marie-Christine Blandin. - Et l'Inserm ne l'a pas défendu : il s'est retrouvé seul devant les tribunaux.

M. Martin Hirsch. - Je revendique de l'avoir défendu : nous avons organisé un colloque financé uniquement sur fonds publics.

M. François Autain, président. - Vous préconisez le retrait de l'industrie pharmaceutique de tous les secteurs de la santé. Comment financer les activités jusque là prises en charge par l'industrie pharmaceutique ?

M. Martin Hirsch. - Le surcoût de la consommation de médicaments en France par rapport à d'autres pays se monte à plusieurs milliards. Le coût direct des dépenses de promotion représente aussi quelques milliards.

En se privant d'un certain nombre de dépenses, on pourrait récupérer quelques centaines de millions pour financer des laboratoires de recherche qui travailleraient sur les risques, sur l'évaluation, qui pourraient reproduire de l'expertise publique indépendante des intérêts économiques. Il serait aussi possible de financer ainsi la formation continue des médecins.

Dans un deuxième temps, une politique du médicament plus restrictive permettrait de réaliser quelques économies : plutôt que d'augmenter les déremboursements, il serait préférable de diminuer la masse des médicaments remboursés.

M. François Autain, président. - Vous n'envisagez pas une baisse du prix des médicaments pour faire réaliser des économies à l'assurance maladie qui pourrait, en contrepartie, financer directement certaines activités ?

M. Martin Hirsch. - Aujourd'hui, la sécurité sociale paye les dépenses des laboratoires en congrès, en promotions de toute sorte et en papier glacé. Pourquoi ne pas les taxer de la somme équivalente ?

Une telle politique allégerait la pression économique supportée par le prescripteur et par le patient : par contrecoup, elle aurait une influence sur la consommation de médicaments dans notre pays. Le déficit de l'assurance maladie se réduirait donc encore.

M. François Autain, président. - Ce schéma serait vertueux, mais on peut avoir quelques doutes sur la mise en oeuvre de mesures aussi radicales. Il n'empêche que nous pouvons les proposer, même si un Gouvernement ne reprend que très rarement les propositions d'un rapport sénatorial.

M. Martin Hirsch. - Détrompez-vous ! L'Agence du médicament a été créée à l'initiative du Sénat. L'Afssaps vient d'une proposition de loi sénatoriale, tout comme l'Agence du service civique que je préside. Enfin, la paternité du revenu de solidarité active (RSA) est en partie due au rapport de Mme Létard. Je ne fais mon miel que du Sénat !

M. François Autain, président. - Reconnaissez que, dans le domaine du médicament, nous avons plus de difficultés. Merci pour votre contribution, nous essaierons d'en faire notre miel !

Audition de M. Claude HURIET, professeur émérite, rapporteur de la loi n° 88-535 du 1er juillet 1998 relative au renforcement de la veille sanitaire et du contrôle de la sécurité sanitaire des produits destinés à l'homme, président d'un groupe de travail des Assises du médicament (mardi 8 mars 2011)

M. François Autain, président. - L'audition étant publique, je dois vous demander, en application de l'article L. 4113-13 du code de la santé publique, de nous faire connaître, si vous en avez, vos liens avec des entreprises produisant ou exploitant des produits de santé ou avec des organismes de conseil intervenant sur ces produits.

M. Claude Huriet, professeur émérite. - Merci, monsieur le président, de m'avoir convié à cette audition. En ce qui concerne les conflits d'intérêts, je préside le Conseil d'orientation de la Fondation générale de santé qui a pour fonction de promouvoir le sang de cordon dans ses prélèvements et son utilisation. Je n'ai pas d'autre lien de cette nature.

M. François Autain, président. - En tant que rapporteur de la loi de 1998 relative au renforcement de la veille sanitaire et du contrôle de la sécurité sanitaire, il vous revenait de nous donner votre sentiment sur les événements intervenus depuis quelques mois et sur leurs conséquences sur l'organisation sanitaire. Je vous donne d'abord la parole pour une intervention liminaire.

M. Claude Huriet. - Je souhaiterais évoquer le point de départ des crises sanitaires et les réponses qu'ont pu apporter le Parlement, et plus précisément le Sénat. En 1986, le Centre national de la transfusion sanguine avait alerté qu'un patient sur deux était atteint du Sida. Est ensuite survenu le drame de la vache folle. C'est dans ce contexte que la commission des affaires sociales a abouti à cette loi de 1998.

Je souhaiterais apporter quelques précisions sur l'Agence du médicament. La loi du 4 janvier 1993 relative à la sécurité en matière de transfusion sanguine et de médicament avait été précédée quelques mois plus tôt d'un projet relatif à l'Agence du médicament et à la régulation des dépenses de médicament prises en charge par les régimes d'assurance maladie. La tentative du Gouvernement d'introduire un texte de sécurité sanitaire avait tourné court. Dans l'intitulé de la loi mais aussi dans son contenu, deux missions nous avaient paru peu compatibles entre elles, la sécurité du produit et l'économie. L'amendement du Sénat introduit par la commission des affaires sociales n'avait cependant guère de chance d'être suivi en commission mixte paritaire au regard des équilibres politiques de l'époque. Le président de la commission compétente de l'Assemblée nationale, Jean-Michel Belorgey, a pourtant retenu l'argument du Sénat, et la CMP a ainsi abouti en satisfaisant la demande des Sénateurs. Le Gouvernement ayant demandé l'urgence, le texte a toutefois été abandonné puisque le résultat final ne correspondait pas à ses souhaits. En 1993, la loi relative à la sécurité en matière de transfusion sanguine et de médicament a réintroduit ces éléments.

L'Agence du médicament a entraîné la disparition de la Direction de la pharmacie et du médicament. C'est particulièrement rare. Les inquiétudes avaient ainsi été fortes au sein des administrations centrales, et la suite du travail en a été quelque peu influencée.

Je conteste la notion de récurrence des crises sanitaires que vous évoquez. L'opinion a été secouée par les crises de la transfusion sanguine ou de la vache folle. Toutefois, parler de « crise sanitaire » chaque fois qu'il y a des conséquences négatives de médicaments ou de produits apparentés me paraît impropre. Ce sont des incidents regrettables. Le terme de crise a quant à lui une connotation médiatique à l'origine d'une grande angoisse chez nos concitoyens ainsi que d'une perte de confiance envers le législateur et les institutions de la République.

M. François Autain, président. - Contestez-vous l'appellation de crise concernant le Mediator ?

M. Claude Huriet. - Je crois qu'il est trop tôt pour se prononcer. Il ne suffit pas de dénoncer les dangers d'un médicament pour affirmer que toutes les victimes se sont présentées à bon escient. Les chiffres méritent d'être soumis à une analyse contradictoire.

S'agissant des dysfonctionnements au sein de l'Afssaps pointés par le rapport de l'Igas, vous connaissez les liens affectifs que j'ai pu avoir avec cette agence et l'InVS. Pour analyser les dysfonctionnements d'une institution comme l'Afssaps, le rapport de l'Igas a été rédigé dans des délais extrêmement brefs. Il aurait fallu s'appuyer sur des faits et non sur une analyse globale entraînant du reste des conséquences non seulement au sein de l'Agence mais aussi au sein de la population. Il faut être très attentif à ne pas casser la confiance des citoyens dans des institutions qui sont censées les défendre, sans pour autant affirmer que cette confiance doit être aveugle. Il y a également une perte de confiance dans le médicament. Même s'il est important de remettre en cause une consommation française parfois excessive, la marche ne doit pas être franchie trop vite. S'il y a eu des dysfonctionnements, il appartiendra aux différentes instances de se prononcer sur leur nature et les remèdes à apporter.

Concernant les conflits d'intérêts, c'est seulement parce qu'il y a expertise que les décisions peuvent apparaître comme suspectes. L'expertise fait heureusement l'objet d'un renouveau de discussions et de débats. La question majeure n'est, à mon sens, pas tant les conflits d'intérêts que les problèmes posés par l'expertise. L'expertise revêt un caractère nécessaire mais exige des conditions de mise en oeuvre très particulières quand il s'agit d'innovations. L'innovation thérapeutique nécessite en effet de se hâter tout en restant prudent pour s'assurer que les bénéfices sont supérieurs aux risques. C'est à travers l'innovation et son expertise que nous devons réfléchir aux conflits d'intérêts. En matière d'innovation, les personnes disposant des connaissances, de la réflexion et des moyens de porter une appréciation hors de tout conflit d'intérêts sont très peu nombreuses. Les experts ont en effet pu être approchés par des firmes pharmaceutiques. Pour autant, faut-il les écarter ? Et dans ce cas, par qui les remplacer ? Jean-François Mattei souligne « qu'il n'y a pas d'expert naïf ». Une expertise ne vaut que si elle est contradictoire, qu'elle tient compte d'avis d'experts qui peuvent être contradictoires mais proviennent tous de personnes ayant les connaissances suffisantes pour savoir ce dont elles parlent. Le caractère contradictoire, la publicité et, éventuellement, la collégialité sont des éléments extrêmement importants. Peu après le vote de la loi de 1998, Mme Veil, alors ministre de la santé, avait introduit un amendement autorisant le ministre à faire un recours hiérarchique contre une décision d'une Agence, autorité administrative indépendante. Je suis intervenu au nom de la commission des affaires sociales pour m'opposer à cet amendement. Voter un tel amendement revenant, en effet, à considérer que l'expert saisi en application du recours hiérarchique pourrait émettre un avis différent de celui des experts de l'Agence. Retenir ce second avis reviendrait à se prononcer pour un changement de gouvernance de l'Agence.

Concernant l'Oniam (Office national d'indemnisation des accidents médicaux), j'ai exercé deux mandats à la présidence de cet organisme. Le Sénat avait été à l'origine d'une proposition de loi sur la reconnaissance de l'aléa médical (avec une responsabilité sans faute). Cette proposition a été reprise par Bernard Kouchner dans la loi sur le droit des malades de 2002. Je me suis enquis des quelques réponses possibles auprès du directeur actuel de l'Oniam, Dominique Martin.

M. François Autain, président. - Nous l'avons également auditionné.

M. Claude Huriet. - Il envisage quatre possibilités pour répondre à la question de l'indemnisation :

- laisser faire les commissions régionales de conciliation et d'indemnisation (CRCI). Ces commissions pourraient toutefois avoir des prises de positions différentes, source d'inégalités ;

- créer un fonds dédié qui serait alimenté et géré par les laboratoires Servier. Ce fonds serait néanmoins sans doute contesté dans le contexte actuel ;

- s'inspirer du modèle des irradiés d'Epinal dans lequel un comité d'indemnisation avait été créé. Ce comité, au financement mixte, public et privé, comptait un seul payeur se retournant contre les responsables. Cette solution peut convenir pour des accidents ou crises sanitaires géographiquement localisés ;

- confier de nouvelles missions à l'Oniam, comme cela a été fait pour le VIH et l'hépatite C. Le comité d'orientation de l'Oniam se réunit en présence des victimes ou de leurs représentants, avec une possibilité de saisine individuelle sans seuil minimal. Est alors constitué un groupe d'experts dans le respect du principe contradictoire. Des dispositions législatives pourraient être prises pour poser un cadre plus large.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - C'est ce que Dominique Martin a effectivement proposé. Une disposition législative plus générale pourrait permettre de saisir l'Oniam en cas de crise, sans se limiter à une liste restreinte de pathologies.

M. Claude Huriet. - Par rapport au Mediator, nous nous retrouvons confrontés à une certaine urgence. Je crois que nous pourrions nous inspirer de ce qui a été fait pour le VIH, l'hépatite C et peut-être l'amiante.

S'agissant des Assises du médicament, les problèmes de gouvernance ont été à l'origine de l'ensemble du travail législatif entrepris par le Sénat. Les crises sanitaires ont entraîné la constitution d'une commission d'enquête, mais aussi de missions d'information avec, à l'époque, le rôle moteur de la commission des affaires sociales. Nous nous sommes interrogés sur la multitude des organismes en charge de la sécurité sanitaire, présentant des statuts variés et dépendant de plusieurs tutelles. Le recensement n'avait d'ailleurs pas pu être exhaustif. Le ministre de l'agriculture avait dénombré plus de cinquante organismes, sans pour autant pouvoir en faire un décompte précis. Le dispositif en place présentait un caractère vertical, avec un certain cloisonnement et un manque de cohérence et de communication. Je ne suis pas certain que la question de la gouvernance soit actuellement parfaitement résolue. C'est dans ce contexte que le groupe 5 des Assises a demandé un état des lieux des institutions en charge de la sécurité sanitaire. Je rappelle qu'un amendement du sénateur Charles Descours avait chargé le Gouvernement de compléter le travail du Parlement afin que des structures qui n'avaient pas immédiatement été incluses soient incitées à présenter une certaine cohérence par rapport au dispositif législatif. Ce travail n'a cependant jamais été effectué.

Concernant le fonctionnement du comité d'animation du système d'agences (Casa), le Sénat avait proposé de créer un Conseil national de sécurité sanitaire. Ce Conseil, sous l'autorité du Premier ministre, aurait été chargé de préparer les décisions du Gouvernement en matière de prévention des risques de toute nature et les actions menées dans ce domaine par les différents départements ministériels et, en cas de crise importante, de veiller à la cohérence et à l'exhaustivité des dispositions législatives et réglementaires en matière de veille et de sécurité sanitaire ainsi qu'à l'efficacité de leur mise en oeuvre. Le cadre légal actuel (article L. 796-1 du code de la santé publique) procède d'un amendement de l'Assemblée nationale qui a créé un Comité national de la sécurité sanitaire chargé d'analyser les événements susceptibles de nécessiter la coordination de la politique scientifique de l'Institut de veille sanitaire et des agences françaises de sécurité sanitaire des produits de santé et des aliments sous la présidence du ministre chargé de la santé.

M. François Autain, président. - Nous vérifierons que le Casa et le CNSS ont ou non les mêmes missions.

M. Claude Huriet. - Nous avons voulu, à travers l'interministérialité et l'autorité du Premier ministre, souligner la dimension toute particulière des questions touchant à la sécurité sanitaire des Français.

M. François Autain, président. - Le Casa est un comité qui réunit les différentes agences avec la DGS, alors que le CNSS est un comité interministériel.

M. Claude Huriet. - Le CNSS réunit, sous la présidence du ministre chargé de la santé, les directeurs généraux et les présidents des conseils scientifiques de l'InVS, de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, et de l'Agence française de sécurité sanitaire des aliments, une fois par trimestre ou à la demande de l'un d'entre eux.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Nous avons peut-être créé le Casa sans nous apercevoir qu'il y avait le CNSS.

M. Claude Huriet. - Concernant votre question relative à une politique du médicament, je pense que notre pays ne dispose pas d'une véritable politique du médicament. Toutefois, je ne crois pas que ce soit souhaitable. Une politique nécessite en effet de s'intéresser aux besoins non satisfaits de la population, en définissant des objectifs, des priorités et des moyens correspondants. Une politique doit présenter une certaine cohérence. En matière de médicament, je ne pense pas que ce soit possible ni souhaitable. Je prendrai l'exemple de l'Etat de l'Oregon aux Etats-Unis, dont le système de sécurité sanitaire avait été étudié par la commission des affaires sociales. Le budget de la santé de l'Oregon est établi selon les pathologies les plus fréquentes et en fonction des coûts. Les moyens financiers pour satisfaire les principaux objectifs sont additionnés. Une sorte de référendum est organisé pour fixer une limite de dépenses de santé en-dessous de laquelle il ne pourrait y avoir de prise en charge. Cet exemple me semble être la caricature de ce que pourrait être une politique du médicament. Il ne faut pas se gargariser de mots. J'ignore également ce qu'est la « dimension populationnelle ». Les accidents iatrogènes sont, sauf exception, des accidents individuels ou éventuellement des accidents sériels. Adopter, dans l'appréciation d'un médicament, de sa mise sur le marché ou de son suivi, une dimension populationnelle ne me paraît donc pas faire avancer la réflexion.

M. François Autain, président. - Le professeur Dab faisait référence aux études pharmaco-épidémiologiques qui permettent d'identifier des effets indésirables graves en relation avec la prise d'un médicament, sans pour autant établir une relation de cause à effet. Ce sont du reste les résultats auxquels est arrivée l'étude conduite sous la direction de Mme Catherine Hill sur la base de données de l'union nationale des caisses d'assurance maladie (Uncam). Des risques collectifs peuvent ainsi être identifiés grâce aux bases de données dont nous disposons.

M. Claude Huriet. - Chaque fois qu'il y a des difficultés, on cite l'exemple de la Food and Drug Administration (FDA). A cet égard, il faut souligner que pour le Vioxx, les alertes et décisions ont quelque peu tardé. En outre, la FDA n'est pas la seule agence de sécurité sanitaire au niveau mondial. Défendre un système dual pour les produits de santé et les aliments s'appuie sur une méconnaissance de la FDA, de son mode de financement et de son évolution.

Il faut par ailleurs aller plus en amont dans la question de la dimension populationnelle en évoquant la recherche biomédicale et les essais cliniques. En effet, pour faire apparaître avant la mise sur le marché un risque de l'ordre de 1 pour 10 000 ou 50 000, il faut des populations très nombreuses et un délai de suivi très long, ce qui est incompatible avec l'impatience de ceux qui sont en attente d'innovation. Rappelez-vous l'impatience des séropositifs par rapport aux délais trop longs de mise sur le marché de nouvelles molécules.

S'agissant de la réforme du système de pharmacovigilance, je rappellerai que la loi de 1998 était relative au renforcement de la veille sanitaire et du contrôle de la sécurité sanitaire. Il avait en effet été distingué la veille sanitaire de la sécurité sanitaire. L'InVS n'est, de ce point de vue, pas une véritable agence. Il veille mais n'a pas vocation à décider.

M. François Autain, président. - Vous êtes donc opposé à la proposition du rapport du professeur Jean-François Girard consistant à transférer la pharmacovigilance à l'InVS.

M. Claude Huriet. - J'y suis au contraire favorable. La veille doit déclencher des mesures et des actions, encore faut-il que la mission de « veille » soit bien exercée. Jean François Girard, alors directeur général de la santé, évoquait devant la commission des affaires sociales du Sénat, en 1996 déjà, toute la diversité de la vigilance (pharmacovigilance, bactériovigilance, hémovigilance...). Ces vigilances doivent être regroupées sur une tête de réseau. L'origine d'un incident grave n'est, en effet, pas toujours initialement connue. Par des rapprochements entre des faits disparates, l'InVS peut éclairer les décisions politiques.

M. François Autain, président. - La décision du retrait d'un médicament est aujourd'hui du ressort du directeur général de l'Afssaps au nom du Gouvernement. Dans la configuration que vous préconisez, l'InVS n'agit pas mais transmet le résultat de ses observations au directeur général de l'Afssaps qui prend la décision.

M. Claude Huriet. - Effectivement. Je prendrai l'exemple de la canicule pour laquelle les actions ont été prises avec un certain retard. Les sapeurs-pompiers et les pompes funèbres ont été les premiers à remarquer des éléments inhabituels et à les signaler à la préfecture de police. L'InVS avait par la suite été attaqué. On ne peut pourtant pas reprocher à un observatoire auquel les informations n'ont pas été transmises une insuffisance d'analyses et de propositions.

M. François Autain, président. - J'aurais souhaité revenir sur la question des liens d'intérêts. J'ai toujours beaucoup de difficultés à concevoir qu'un expert puisse conseiller les firmes pharmaceutiques au même titre que les autorités publiques. Il est vrai que les experts peuvent être extrêmement peu nombreux. Toutefois, lorsqu'un rapport leur est présenté par un éminent expert, les membres d'une commission doivent disposer des connaissances de base pour émettre un avis sur un médicament et évaluer la balance bénéfices-risques, quitte à demander, si nécessaire, un autre rapport. Il me paraît possible de se déterminer en disposant de tous les éléments du problème, même sans être spécialiste du médicament concerné.

M. Claude Huriet. - Les situations sont extrêmement diverses. Le rapport bénéfices-risques est effectivement un point tout à fait essentiel à examiner. Les comités de protection des personnes (CPP) sont chargés d'émettre un avis sur la balance bénéfices-risques d'une nouvelle molécule alors qu'ils ne sont pas des comités d'experts.

Je prendrai l'exemple du retrait de la vaccination contre l'hépatite B. Quelques cas de scléroses en plaque étaient apparus chez des patients vaccinés. L'émoi a été important dans un contexte où les médias s'étaient emparés du sujet. Le ministre a alors saisi des experts pour éclairer sa décision et, conformément au principe de précaution, a préféré suspendre la vaccination. Le risque de recrudescence d'hépatites et de tumeurs du foie était pourtant avéré. Ceci témoigne de la diversité des avis d'experts et du rôle très inconfortable du décideur politique.

M. François Autain, président. - Le rapport bénéfices-risques est présumé favorable lorsqu'un médicament est mis sur le marché. Lorsqu'un médicament est retiré, il n'y a pas de présomption : il faut avoir la certitude que le médicament présente un risque. A cet égard, le principe de précaution me paraît fonctionner à rebours, en faveur de l'industrie pharmaceutique et non du patient.

M. Claude Huriet. - L'exemple de l'hépatite B va à l'encontre de ce que vous affirmez.

M. François Autain, président. - Effectivement. Les cas peuvent être divers.

M. Dominique Leclerc. - Vous avez indiqué qu'il n'y avait pas d'expert naïf. Il faudrait peut-être s'interroger sur le mode de fonctionnement des agences. Sur ce point, l'absence de démarche contradictoire me paraît regrettable.

M. Claude Huriet. - Une expertise collégiale et contradictoire est, en effet, indispensable.

M. François Autain, président. - En l'absence d'autres questions dans l'immédiat, nous vous remercions.

M. Claude Huriet. - Je reste à la disposition de madame le rapporteur pour répondre à ses questions. Merci.

Audition de M. Jean-Philippe SETA, président opérationnel des Laboratoires Servier (mardi 8 mars 2011)

M. François Autain, président. - Vous avez souhaité que cette audition se déroule à huis clos. Nous en avons bien pris acte. Je vous propose de commencer par un exposé liminaire.

M. Jean-Philippe Seta, président opérationnel des laboratoires Servier. - Je vous épargnerai une longue déclaration liminaire ; le docteur Servier, que vous recevrez après-demain, en fera certainement une. Je voudrais très sincèrement vous remercier de nous recevoir sur cette grave affaire du Mediator, dont nous mesurons bien l'importance et la sévérité pour les patients. Après trois mois d'un bombardement médiatique extrême, suite à un rapport de l'Igas mené dans des conditions contraires à toutes les règles déontologiques, sans le respect du principe contradictoire, je suis ravi, en tant que médecin, fils et petit-fils de médecins, de pouvoir m'exprimer.

M. François Autain, président. - Je ne crois pas que l'Igas avait la possibilité de vous auditionner.

M. Jean-Philippe Seta. - Je me suis permis de prendre le guide des bonnes pratiques de l'Igas en date de mai 2009 qui précise « Entrent dans la saisine de l'Igas : tous les organismes bénéficiant de concours publics ou d'un organisme de sécurité sociale ou financés par des cotisations sociales. Les concours doivent être interprétés dans un sens large. » Je vous rappelle que le Mediator, pour 80 % de ses prescriptions, était associé à une affection de longue durée (ALD) et à un remboursement à 65 %. 60 % du chiffre d'affaires français du Groupe Servier correspondent du reste à des remboursements des organismes de sécurité sociale. Le rapport précise plus loin : « Ces rapports sont soumis, sauf exception, à une procédure contradictoire, tant la rigueur méthodologique que le respect des droits de la défense veulent que l'on ait entendu les responsables mis en cause. Une interprétation large doit être donnée au principe contradictoire. Le contradictoire doit concerner toutes les parties mises en cause dans un rapport de l'Igas. » Je m'étonne donc que les laboratoires Servier n'aient pas été entendus, quitte à étendre la saisine de la mission de l'Igas.

M. François Autain, président. - Reste à prouver que les laboratoires Servier peuvent être considérés comme un organisme recevant un concours financier des pouvoirs publics.

M. Jean-Philippe Seta. - La sécurité sociale bénéficie, à mon sens, des cotisations sociales. Je ne m'étendrai toutefois pas sur ce débat administratif.

Je suis heureux d'avoir l'occasion de me présenter devant vous avec un sens aigu de la responsabilité de l'entreprise, du médicament mais aussi des individus, moi en premier chef. Je pense avant tout aux patients directement concernés mais aussi à ceux qui prennent le Mediator ou un des soixante-dix-sept médicaments listés. J'ai également une responsabilité à l'égard des 22 000 collaborateurs des laboratoires Servier dans le monde et particulièrement des 5 500 collaborateurs français. Ils doivent continuer à être fiers de travailler dans une industrie de vie et dans un laboratoire qui est une Fondation dans laquelle il n'y a jamais eu ni de stock-options, ni d'actions gratuites, ni de bonus, et qui a toujours voulu travailler pour le bien des patients.

J'ai lu certains comptes rendus d'auditions. Vous avez affirmé, monsieur le président, que les laboratoires pharmaceutiques n'étaient pas des acteurs de santé publique. Nous sommes toutefois des acteurs privés participant à la santé publique. Nous sommes de ce fait assujettis à des règles de déontologie et d'éthique. C'est dans cet esprit de grande responsabilité que je me présente devant vous.

M. François Autain, président. - Je cède la parole à madame le rapporteur.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Quand avez-vous été alerté pour la première fois des effets indésirables du Mediator ? Pourquoi ce médicament n'a-t-il pas été mis sur le marché aux Etats-Unis et au Royaume-Uni ? Pourquoi, lorsque le Mediator a été retiré en Espagne et en Italie, n'avoir pas suggéré un retrait sur le sol français et dans les autres pays où il était commercialisé ?

M. Jean-Philippe Seta. - Nous n'avons été véritablement informés qu'à partir de 2008. Si l'on fait une rétro-chronologie précise, on relève une notification datant de février 2003 de l'Agence espagnole pour une valvulopathie qui était considérée comme non attribuable. La prise du médicament n'étant en effet pas clairement établie au moment de la notification de ce cas de valvulopathie. C'est en 2008 que d'autres notifications vont apparaître. Je reviendrai sur le cas marseillais de 1999 ou sur le cas espagnol de 2003.

M. François Autain, président. - Un cas a également été constaté à Clamart en 1999.

M. Jean-Philippe Seta. - Il s'agit d'une hypertension artérielle pulmonaire.

M. François Autain, président. - Entendez-vous dissocier les valvulopathies des hypertensions artérielles ?

M. Jean-Philippe Seta. - Oui. Vis-à-vis de la physiopathologie, nous éprouvons certaines difficultés à comprendre que nous soyons confrontés dans un cas à un phénomène de nature amphétaminique, dans l'autre à un phénomène 5-HT2B. Je souhaiterais d'abord terminer mes explications sur les valvulopathies.

Le cas marseillais de 1999 portait sur une personne qui avait fait un infarctus massif à l'âge de trente-cinq ans. La cause principale de la valvulopathie n'est aujourd'hui plus le rhumatisme articulaire aigu mais la maladie coronarienne. La cause principale des insuffisances mitrales sévères est l'infarctus antérieur étendu. Le cas marseillais n'avait pas été considéré, y compris par la pharmacovigilance française, comme attribuable au médicament. Nous ne l'avions pas dans nos bases de données.

M. François Autain, président. - Nous interrogerons très prochainement le docteur Chiche.

M. Jean-Philippe Seta. - Il vous donnera sa version des choses ; je ne peux que vous donner la mienne. A partir de 2008, des signaux plus importants ont été enregistrés. Je cède la parole au docteur Canet.

Docteur Emmanuel Canet. - S'agissant des valvulopathies, à fin décembre 2008, notre base de données de pharmacovigilance recensait pour les patients n'ayant pris que du Mediator onze cas de valvulopathies et six cas d'hypertensions artérielles pulmonaires primitives. Le rapport de la commission de pharmacovigilance de 2009 comptabilisait quatre cas retenus en termes d'hypertensions artérielles pulmonaires primitives, c'est-à-dire pour lesquelles il n'y avait pas d'autre étiologie d'identifiée. La conclusion était qu'il n'y avait pas de signal de toxicité cardio-pulmonaire liée au Mediator du type hypertension artérielle primitive. Ce rapport a été publié très peu de temps avant que le produit ne soit suspendu.

M. Jean-Philippe Seta. - En mars 2009, paraît dans l'European Journal of respiratory diseases, un article signé par M. Simonneau et Mme Frachon, dans lequel il est écrit : « En termes d'hypertensions artérielles pulmonaires et de valvulopathies, il n'y a pas de signal significatif sous Mediator ». Nous tenons cet article à la disposition de la commission.

M. François Autain, président. - Le produit est suspendu en novembre 2009.

M. Jean-Philippe Seta. - Oui, une vague de notifications extrêmement importante est en effet intervenue au cours de l'année 2009.

M. François Autain, président. - Contestez-vous ces notifications ?

M. Jean-Philippe Seta. - Pas du tout. Personne dans le groupe Servier ne conteste l'existence d'un signal valvulopathique, c'est-à-dire d'une augmentation du risque relatif sous Mediator. La seule preuve méthodologiquement sérieuse a été apportée par une étude mise en place par le groupe Servier, Regulate, qui est une étude multicentrique internationale en double aveugle contre médicament de référence. Cette étude a montré qu'avant tout traitement, 51 % des diabétiques présentaient déjà une valvulopathie préexistante. Ceci signifie que toute valvulopathie sous Mediator n'est pas nécessairement une valvulopathie liée au Mediator. L'étude précise qu'il y a toutefois une augmentation du risque qui, pour les valvulopathies triviales, est de 3 et pour les valvulopathies organiques de 2,3. Nous ne remettons pas en cause ce point.

Pourquoi cette accélération de l'histoire ? Entre temps sont publiées une étude rétrospective cas-témoins de Mme Frachon - qui est critiquée par de nombreux méthodologistes - et une étude du professeur Tribouilloy à Amiens. En septembre 2009, les résultats de l'étude Regulate sont transmis immédiatement à la Commission nationale de pharmacovigilance par les laboratoires Servier. Une séance est programmée et le retrait est décidé. Nous avions proposé des mesures du type de celles prises pour le Pergolide (ou Celance du laboratoire Lilly) qui a été retiré du marché américain en 2007 pour valvulopathie et ne l'est toujours pas en France. Cet anti-parkinsonien entraîne une augmentation d'incidence de valvulopathies nettement supérieure à celle du Mediator. Ce médicament a fait l'objet de mesures de surveillance accentuée (échographies avant et pendant, suivi, contre-indications absolues chez des patients présentant des antécédents cardiaques). Nous avions proposé le même dispositif pour le Mediator. La commission de pharmacovigilance a toutefois décidé le retrait du marché, décision que nous n'avons du reste pas contestée.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Que contestez-vous dans la méthodologie de Mme Frachon ? Les autres méthodologistes critiquent-ils cette étude ?

M. Jean-Philippe Seta. - Cette méthodologie est également contestée par les professeurs Acar ou Alpérovitch. Les cas témoins ne sont pas de vrais cas-témoins. Il y a en effet une surreprésentation des « malades Mediator » dans l'ensemble du groupe traité. Le nombre de cas dits inexpliqués est à l'opposé statistiquement des résultats trouvés par l'European Heart Survey, qui est une étude faite sur 5 000 patients en Europe sur les causes de valvulopathies. Selon cette étude, 64 % des valvulopathies sont expliquées par les causes classiques (maladie coronarienne, rhumatisme...). Dans l'étude Frachon, 64 % des cas sont inexpliqués, et presque tous attribués au Mediator.

M. François Autain, président. - Vous avez déposé des brevets dans de nombreux pays en Europe, mais vous n'avez pas demandé d'AMM dans l'ensemble de ces pays. Pourquoi ?

En ce qui concerne l'Espagne, la valvulopathie n'a pas été imputée au Mediator. Pourquoi le Mediator a-t-il alors été retiré ?

M. Jean-Philippe Seta. - Le laboratoire Servier découvre ce médicament en 1974. A cette époque, le laboratoire est extrêmement peu présent à l'international. En 1991, nous ne réalisions encore que moins de 30 % de notre chiffre d'affaires à l'international. En 1976, le Groupe Servier disposait d'un service export. Ce groupe, qui avait été le premier à mettre sur le marché un antidiabétique oral de la classe des insulinosécréteurs, le Glucidoral en 1956, découvre en 1973 le diamicron, molécule qui est la base de l'internationalisation du Groupe. En Belgique, le diamicron est enregistré en 1975. Le laboratoire Servier ne compte alors que quelques visiteurs médicaux et il est donc impossible de développer deux antidiabétiques oraux sur le marché belge. Certains affirment que le repositionnement du benfluorex visait à éviter la compétition. C'est absurde puisque le diamicron a représenté notre premier chiffre d'affaires jusqu'en 1996. Notre intérêt n'était pas de nous autoconcurrencer sur le diabète. Nous obtenons un brevet dans un certain nombre de pays. Nous ne commercialisons le médicament que dans des pays où nous sommes quelque peu présents, comme le Portugal. Si nous sommes le neuvième laboratoire français, nous sommes le troisième groupe pharmaceutique au Portugal depuis une vingtaine d'années. Nous n'avons pas lancé la commercialisation dans un certain nombre de pays car nous n'avions pas les moyens de financer plusieurs réseaux de visiteurs médicaux. C'est pourquoi le diamicron a été notre fer de lance international tandis que le benfluorex a été le parent pauvre. Aux Etats-Unis, le diamicron n'a jamais été enregistré. Le brevet étant rapidement échu, nous n'avons pas trouvé de licencié pour le benfluorex. Nous avons simplement déposé un IND (Investigation on new drugs), une demande pour faire un essai thérapeutique. Cette demande nous a été accordée mais nous ne disposions pas du brevet.

En Belgique, le diamicron est enregistré en 1975. En 1977, la Direction de la pharmacie et du médicament du ministère belge nous envoie une note nous demandant de réaliser des études complémentaires pour le diabète et une étude supplémentaire de toxicologie gros animaux. L'étude toxicologique confirme la sécurité d'emploi du médicament. Nous n'avons pas mis en place d'études complémentaires d'efficacité dans le diabète parce que la Belgique n'était pas pour nous un marché essentiel.

M. François Autain, président. - La Direction de la santé belge était-elle plus rigoureuse que la Direction de la pharmacie française de l'époque ?

M. Jean-Philippe Seta. - Ce serait un raccourci excessif. Sur ce dossier, la Belgique était moins convaincue par les études d'efficacité antidiabétique.

Docteur Emmanuel Canet. - Posent également problème dans l'étude du docteur Frachon, la qualité des données sources, le PMSI n'étant pas destiné à réaliser ce type d'étude de pharmaco-épidémiologie. L'appariement des cas et des témoins tel que réalisé dans cette étude pose également problème du fait d'une disparité importante sur les co-morbidités qui pouvaient influer sur la survenue ou non d'une valvulopathie. Le troisième point porte sur la qualité des diagnostics, élément souligné par le professeur Acar dont on connaît la réputation dans le domaine du diagnostic des valvulopathies. Il souligne que la distinction origine rhumatismale/non rhumatismale est un raccourci qui ne permet pas d'établir un diagnostic précis de valvulopathie.

M. François Autain, président. - Le professeur Acar est le seul expert qui a récemment rédigé une étude à l'encontre des travaux de Mme Hill.

M. Jean-Philippe Seta. - Je pense que vous voulez parler de Mme le professeur Alpérovitch qui a produit une étude à la demande de la direction générale de la santé qui critique la méthodologie statistique. M. Acar, qui est cardiologue, critique la partie diagnostic et méthodologie clinique. Aujourd'hui, en 2010, la majorité des valvulopathies sont d'origine ischémique (coronarienne). Pourtant, le PMSI ne distingue toujours que les valvulopathies rhumatismales des valvulopathies non rhumatismales. Le PMSI permet ainsi davantage une gestion budgétaire de l'allocation de ressources qu'il n'est un outil de diagnostic médical.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - En dehors du professeur Acar, d'autres méthodologistes ont-ils critiqué l'étude du docteur Frachon à l'étranger ?

Docteur Emmanuel Canet. - A l'étranger, peut-être pas, mais le professeur Alpérovitch l'a également critiqué. Nous avons également consulté des experts reconnus en France sur le plan méthodologique et épidémiologique qui eux-mêmes ont émis un certain nombre de réserves. Les résultats de Mme Frachon aboutissent à une multiplication du risque par 17. Ceci aurait dû conduire à un signal extrêmement précoce, alors qu'un risque relatif inférieur à trois peut conduire à des signaux relativement faibles rendant difficile l'identification d'un risque.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - En 2003, en Espagne, un seul cas est signalé et le médicament est retiré.

M. Jean-Philippe Seta. - Il y a une conjonction malheureuse de dates. En février 2003, un article est publié, qui nous est notifié plus tard. En mars 2003, nous prenons la décision, pour des raisons commerciales, de ne pas continuer la commercialisation du médicament. Nous ne nous demandons pas le renouvellement de l'AMM. Je cède la parole à Patricia Maillère pour vous apporter des précisions sur ce point.

Mme Patricia Maillère. - Le produit a été enregistré en Espagne en 1978. Dès 1989, nous avons arrêté la promotion de ce produit dans ce pays. Nous devions nous prononcer sur le renouvellement de l'AMM en 2003. Les patients traités étaient très peu nombreux. L'objectif était de rationaliser l'activité de l'usine espagnole. C'est ce qui a été expliqué à l'Agence espagnole en mars 2003 en lui proposant un non-renouvellement de l'AMM.

M. Jean-Philippe Seta. - La sunset clause qui est automatique aujourd'hui n'existait pas à l'époque. Les régimes de renouvellement étaient alors quinquennaux. Maintenir une AMM vivante nécessite du temps et des ressources.

M. François Autain, président. - Les préoccupations de santé publique doivent toutefois être prises en compte.

M. Jean-Philippe Seta. - Effectivement, à ce titre, nous maintenons sur le marché européen le Vectarion, alors que nous n'en vendons plus que quelques boîtes par an car dans le domaine de la bronchite chronique et de l'hypoxémie, il n'y a pas d'alternative thérapeutique.

M. François Autain, président. - Ceci signifie-t-il que le Mediator n'était pas absolument vital en termes de bénéfices aux patients ?

M. Jean-Philippe Seta. - Il y a une différence entre un médicament utile et un médicament sans alternative. Je vous rappelle que nous avons proposé de maintenir le Mediator sous des conditions restrictives de prescription. C'est bien que nous sommes convaincus de son utilité thérapeutique, en particulier chez les diabétiques intolérants, résistants ou contre-indiqués à la metformine, ou avec une hypertriglycéridémie. Je rappelle que la metformine peut être utilisée chez tous ceux qui ne sont pas intolérants ou résistants. J'ajoute que la glitazone avait à l'époque une place plus importante au sein des guidelines. En Espagne, Suisse et Italie, des pays dans lesquels le produit n'avait pas commercialement réussi, nous avons donc estimé qu'il existait des alternatives thérapeutiques efficaces au benfluorex.

M. François Autain, président. - Quelle a été la situation en Italie ?

Mme Patricia Maillère. - Le produit a été enregistré en Italie en 1980. Rapidement, il n'a plus été promu par notre filiale italienne. L'Agence italienne a, autour des années 2000, décidé de revoir l'efficacité de tous les produits de plus de dix ans, dans le cadre d'un processus de revalidation particulièrement long. Daflon représentant 30 % du chiffre d'affaires de notre filiale, nous lui avons accordé la priorité et nous avons retiré le Mediator du processus de revalidation.

M. François Autain, président. - Sans revenir sur l'ensemble des pays, nous pourrions peut-être revenir sur le cas du Portugal qui a retiré le Mediator quelque peu avant la France.

M. Jean-Philippe Seta. - Le Portugal a retiré le Mediator au même moment que la France, conformément à l'article 107 (retrait dans l'ensemble des pays européens). Le Mediator a formellement été retiré en décembre 2009 par l'Agence européenne.

Mme Patricia Maillère. - Lorsque l'Agence française a décidé en 2009 de suspendre la commercialisation du Mediator en attente des décisions européennes, j'ai rencontré l'Agence portugaise pour leur expliquer la situation. La procédure de retrait avait, en effet, été extrêmement rapide. Les autorités portugaises ont pris leur décision en parallèle des autorités françaises.

M. François Autain, président. - A partir de 2005, seuls les Français ou presque pouvaient bénéficier des services du Mediator.

M. Jean-Philippe Seta. - Et les Portugais.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - L'étude clinique comparative sur douze mois dont un protocole a été adressé à l'Afssaps en février 2001 a-t-elle été réalisée ? Dans le cas contraire, pour quelles raisons ? Quelle est votre réaction par rapport aux affirmations du rapport de l'Igas concernant la multiplication des demandes d'études par les laboratoires Servier auprès de la commission d'AMM et de pharmacovigilance ?

M. Jean-Philippe Seta. - Je précise que pas plus au Portugal qu'en France, les prescriptions hors AMM n'ont été importantes.

M. François Autain, président. - La Cnam avance des chiffres de 30 % par la voix du professeur Allemand.

M. Jean-Philippe Seta. - L'Afssaps en 1998 notait que l'évolution des consommations et des prescriptions au cours de ces dernières années ne permettait pas de mettre en évidence un détournement d'usage de ce médicament. Les prescriptions dans ses indications hors AMM (médicament anti-obésité) sont modestes et surtout ont décru au cours de la période (9 % en 1994, 5,1 % en 1997-1998). Ces éléments sont rappelés dans le rapport Igas (paragraphe 568, annexe 3-48).

Le Thalès, organisme indépendant, repris dans un compte rendu de la Commission nationale de pharmacovigilance de mars 2007, indique qu'en 2004-2005, la part des prescriptions de Mediator concernant les patients obèses est de 11,5 % en 2005-2006, elle est de 10,7 %. Thalès indique en novembre 2010, qu'entre mai 2004 et avril 2009, 11,2 % des prescriptions de Mediator par les médecins généralistes ont été réalisés chez des patients obèses ou en surcharge Pondérale. Dans le rapport d'information de Mme Catherine Lemorton de l'Assemblée nationale du 30 avril 2008, vos collègues députés ont noté que 15 % à 20 % du total des prescriptions de l'ensemble des médicaments en France sont réalisés hors AMM.

M. François Autain, président. - Les chiffres divergent. A certains endroits, ces prescriptions seraient de 50 %.

M. Jean-Philippe Seta. - L'Urcam de Bourgogne avance même le chiffre de 70 %. Dans quelques arrondissements de Paris, des déviations d'usage ont peut-être pu être constatées en lien avec des médecins « régimologues ». Quand on parle du hors AMM, il ne faut pas confondre le hors « remboursement » et le hors « bonne médecine ». Ce n'est peut-être pas de la mauvaise médecine de prescrire à une personne qui présente une obésité androïde avec un syndrome métabolique (hypertension artérielle, triglycérides et cholestérol à la limite) du Glucophage pour prévenir l'apparition d'un diabète et, en son temps, du Mediator ou aujourd'hui une glitazone. Il ne s'agit pas de prescriptions cosmétiques.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Quid des études comparatives et des demandes d'études ?

Mme Patricia Maillère. - Vous voulez sans doute parler de l'étude vs. Acarbose dont nous avions envoyé le protocole en février 2001 aux agences française et italienne. Ceci répondait à une demande correspondant à des critères d'efficacité et de sécurité d'emploi, avec un suivi échocardiographique. Cette étude a été impossible à réaliser.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Par qui le protocole avait-il été défini ?

Mme Patricia Maillère. - Le protocole avait été défini en fonction des demandes de l'Italie et de la France. Il s'agit d'une proposition Servier.

Nous nous sommes aperçus que nous ne pouvions pas réaliser les deux études à la fois du fait de problèmes de disponibilité en matière de patients tels que définis dans les protocoles du fait de difficultés pour disposer de centres échocardiographiques. Nous avons lancé l'étude Moulin 1 vs. placebo qui était une étude d'efficacité. Nous avons réalisé cette étude en 2001-2004. En 2004, nous avons repris le travail pour mettre en place l'étude avec le suivi échocardiographique. Le protocole alors mis en place a permis une évaluation échocardiographique de bien meilleure qualité que celle qui était prévue initialement. L'étude a été réalisée.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Concernant la publication des résultats scientifiques et la communication sur le Mediator, l'Afssaps a interdit une publicité sur le Mediator le présentant comme un traitement de premier rang contre le diabète et non comme un adjuvant. En 2010, la Commission européenne a publié un communiqué dans lequel elle déclare disposer des preuves selon lesquelles Servier a fourni des renseignements inexacts. En 2011, le professeur Bernard Iung a également accusé les laboratoires Servier d'avoir dénaturé la présentation de son étude 2009.

M. Jean-Philippe Seta. - Nous réagissons à l'ensemble des mises en cause du rapport de l'Igas. Depuis le 15 novembre, je travaille beaucoup et je me demande si je n'ai pas failli ou si quelqu'un aurait pu faire mieux. Nous pouvons avoir des nuances et engager des discussions sur les rapports Frachon ou l'étude Tribouilloy, mais nous ne remettons pas en cause leurs résultats. Nous remettons en revanche fondamentalement en cause le rapport de l'Igas. Est-il logique qu'un inspecteur général de l'Igas qui vient de travailler pendant deux ans dans une agence au service de l'ensemble des firmes multinationales anglo-saxonnes soit chargé de ce rapport ? Le chef de mission, M. Aquilino Morelle a en effet travaillé pendant deux ans au sein de l'agence EuroRSCG Life dont les clients étaient les grandes multinationales anglo-saxonnes qui souhaitent notre disparition.

M. François Autain, président. - Y a-t-il d'autres conflits d'intérêts de ce type ?

M. Jean-Philippe Seta. - Non, les dénonciations anonymes à des journalistes me paraissent du reste tout à fait choquantes.

C'est la première fois que je vois dans un rapport de l'Igas des termes tels que « enfumage » ou « rouler dans la farine ». Est-ce le langage d'un rapport administratif ?

M. François Autain, président. - Ces propos entre guillemets sont prêtés à des anonymes.

M. Jean-Philippe Seta. - Vous l'avez dit. Il est regrettable que ces propos ne soient pas sourcés.

A ma connaissance, aucun salarié honoré ou contractuel de Servier n'a jamais exercé de pression sur quiconque. C'est contraire à notre code d'éthique.

M. François Autain, président. - M. Abenhaïm a parlé de « cercueil ».

M. Jean-Philippe Seta. - Je crois que M. Abenhaïm a précisé que ce n'était arrivé que sur le territoire américain. Or, le Groupe Servier n'est pas présent aux Etats-Unis, même si on peut toujours penser que tout reste possible.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Par rapport aux conflits d'intérêts, y a-t-il des appétits financiers ou économiques pour que Servier parte dans d'autres mains ?

M. Jean-Philippe Seta. - Je rappelle que ce médicament a été retiré du marché français en novembre 2009. Un an plus tard, une campagne médiatique se déchaîne. Une conférence de presse est prévue le 16 novembre, avec des fuites à la presse la veille. La France est le cinquième marché mondial de la pharmacie. Pour l'ensemble des groupes anglo-saxons, c'est leur deuxième filiale dans le monde. Pourquoi l'Allemagne et le Japon ont-ils mieux protégé leur marché ? Le Groupe Servier, qui n'est que le vingt-deuxième groupe pharmaceutique dans le monde, réussit particulièrement bien sur les marchés émergents, avec une deuxième position mondiale sur l'ensemble des pays de l'ex-bloc de l'Est. Nous connaissons une croissance forte au Brésil, en Russie, en Chine ou en Inde. Avec la réforme Obama, depuis que le marché américain est passé de 51 % à 41 % du marché mondial, les laboratoires Servier dérangent davantage. Sans éluder notre responsabilité, considérer cette affaire comme la plus grande affaire mondiale de pharmacovigilance est certainement excessif. J'ai du mal à penser que ce ne soit qu'une coïncidence. Je n'ai évidemment aucune preuve. Je n'ai qu'un faisceau d'indices et qu'une intime conviction.

M. François Autain, président. - Il ne faut peut-être pas sombrer, ni d'un côté ni de l'autre, dans la théorie du complot.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Pouvez-vous nous parler de la place des laboratoires dans la formation initiale et continue des médecins ? Est-elle excessive ?

M. Jean-Philippe Seta. - La place des laboratoires me paraît extrêmement limitée dans la formation initiale. A part les préparations privées au concours d'internat, je ne vois pas d'autre élément de participation à la formation initiale des médecins.

La formation continue constitue un problème plus vaste. Le doyen Even a noté qu'il n'y avait pas suffisamment de formation initiale à la pharmacologie dans les études de médecine. Il n'a pourtant pas augmenté le nombre d'heures de formation lorsqu'il était doyen à la faculté de Necker. Les doyens ont pourtant la possibilité d'agir sur le programme pédagogique bien davantage que les laboratoires pharmaceutiques. L'industrie participe aujourd'hui sans doute trop au financement de la formation médicale continue. Il faut, sur ce point, prévoir des alternatives. Il faut des fonds et des ressources. La France a encore des médecins exceptionnels. Je regrette d'ailleurs que la confiance s'effrite. Les médecins français font de la formation soit sur leurs temps de loisirs, soit sur leur temps familial, en perdant des revenus, car ils ne sont généralement pas rémunérés.

M. François Autain, président. - L'assurance maladie les rémunère.

M. Jean-Philippe Seta. - Il faudrait alors augmenter la part de l'assurance maladie dans la formation. Pour une bonne médecine coût-efficacité, nos médecins doivent être chaque jour mieux formés. Diminuer la part de l'industrie dans la formation médicale continue devra s'accompagner de la création d'alternatives de droit public, qu'il s'agisse des régions, des départements ou des caisses nationales et régionales d'assurance maladie. Lorsque nous avons terminé nos études, un tiers des connaissances se renouvelait tous les dix ans. Aujourd'hui, 50 % des connaissances d'un médecin se renouvellent en trois ans. En absence de formation continue, on aboutit à de la mauvaise médecine en cinq ou six ans, pas plus. La formation médicale continue est un coût pour les laboratoires pharmaceutiques. Ils seraient sans doute ravis que la loi les en exonère.

M. Gilbert Barbier. - En 1976, lorsque ce produit a été mis sur le marché, à partir de quel moment avez-vous noté ses effets amphétaminiques et anorexigènes ? Vous avez évoqué la responsabilité des médecins prescripteurs dans le mésusage en citant quelques localisations géographiques. Avez-vous des statistiques à nous donner sur des médecins qui pourraient concentrer une part importante de prescriptions ? Comment expliquer l'ASMR qui situait ce produit comme un adjuvant des hypertriglycéridémies ?

M. Jean-Philippe Seta. - C'est une question centrale. Le Mediator est un médicament qui possède en commun avec l'amphétamine le noyau 2 phényléthylamine, comme l'adrénaline, la dopamine, la dobutamine, le salbutamol anti-asthmatique ou encore le méthylphénidate (Ritaline). Le poids moléculaire est de 351,4 pour le benfluorex contre 135,2 pour l'amphétamine, soit 2,6 fois plus. La différence s'explique par les trois molécules de fluor. L'amphétamine a pour formule C9H13N, le benfluorex C19H20F3NO2. Le nombre de molécules est 2,6 fois plus important. La théophylline (antiasthmatique) a exactement la même formule que la théobromine qui est le composant du chocolat avec seulement une isomérie de position sur un radical méthyl. Certains sulfamides, avec des formules deux fois plus proches que le benfluorex et l'amphétamine, sont antibactériens ; d'autres hypoglycémiants ; d'autres encore diurétiques. L'effet secondaire principal des sulfamides diurétiques est l'augmentation de la glycémie. Avec la même formule, un sulfamide diminuera la glycémie ; un autre l'augmentera. L'idée de l'analogie structurale me paraît donc à exclure, d'autant plus avec une différence de 2,6 fois en terme de poids moléculaire.

La fenfluramine stricto sensu est-elle anorexigène ? Le poids moléculaire du benfluorex en diffère de 70 %. Dans le cas de la fenfluramine, contrairement à ce qu'affirme le rapport de l'Igas, ce n'est pas la norfenfluramine seule qui est efficace. Le principe actif inchangé représente la majorité du circulant ; la norfenfluramine en représente 40 %. Une pro-drug est un médicament dans lequel le principe actif inchangé est inactif et seul le métabolite est actif. C'est le cas des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Ce n'est pas le cas des fenfluramines ni du benfluorex. Le bilan métabolique du benfluorex fait apparaître seulement 7 % de norfenfluramine. Le benfluorex inchangé est actif au niveau du foie. Le métabolite principal 1575 est actif au niveau du foie. Le métabolite secondaire 422 est actif. La norfenfluramine ne représente que 7 % du bilan métabolique du produit. La fenfluramine et la dexfenfluramine sont des anorexigènes, c'est-à-dire que ce sont des médicaments qui font perdre du poids en diminuant la prise alimentaire, ce qui n'est pas le cas du benfluorex.

M. François Autain, président. - Bien qu'ils n'aient pas d'élément clé en « orex ».

M. Jean-Philippe Seta. - A part l'aminorex, je crois qu'il n'y avait pas d'autres anorexigènes présentant « orex » dans sa DCI, jusqu'en 1997, date où ils ont été retirés du marché.

Un médicament de la perte de poids peut diminuer la prise alimentaire (amphétaminiques, amphétamine et fenfluramine). Aux doses thérapeutiques utilisées chez l'homme (450 mg par jour), le benfluorex ne fait perdre que très peu de poids. Au bout d'un an, dans des études contrôlées contre placebo, la perte est en effet de 1,6 kg.

M. François Autain, président. - A cette dose-là, on retrouve dans le sang la même dose de norfenfluramine que lorsque l'on administre des fenfluramines. On peut donc considérer que le benfluorex est un anorexigène.

M. Jean-Philippe Seta. - Le médicament ne peut être réduit à ces 7 %.

M. Gilbert Barbier. - Vous avez dû vous rendre compte que ce médicament était utilisé en tant qu'anorexigène depuis 1976.

M. François Autain, président. - Pourquoi ce médicament a-t-il été utilisé comme coupe-faim alors que ce n'était pas un anorexigène ?

M. Jean-Philippe Seta. - Savez-vous quel est le pourcentage des prescriptions de metformine dans l'obésité ?

Lorsque l'ensemble des anorexigènes ont été retirés du marché, l'Afssaps a bien noté qu'il n'y avait pas eu d'augmentation des prescriptions hors AMM.

Mme Marie-Christine Blandin. - Lors du retrait des anorexigènes au motif des risques engendrés par la norfenfluramine, votre Laboratoire ne s'interroge-t-il pas sur ces 7 % ? Dans les autres produits retirés, Pondéral et Isoméride, quel était le pourcentage ? Avez-vous par ailleurs l'assurance du message passé par vos visiteurs médicaux ?

M. Jean-Philippe Seta. - Le retrait est intervenu en septembre 1997. Il n'est pas réalisé pour la norfenfluramine à l'époque. Il s'explique par des cas de valvulopathies aux Etats-Unis. Il n'y en a alors pas en Europe. Nous croyons à l'époque que c'est parce qu'aux Etats-Unis un amphétaminique, la phentermine, est souvent associé. Cette association montre d'ailleurs bien que les fenfluramines ne sont pas des amphétaminiques. La première publication date de 2000, la seconde de 2004. La certitude est seulement acquise en 2008 que les médicaments qui donnent des valvulopathies ne sont pas seulement la fenfluramine, le benfluorex, mais aussi le pergolide, le méthysergide, l'ergotamine. C'est parce qu'ils agissent sur le récepteur sérotoninergique 5-HT2B. En 1976, on ne savait pas que ce récepteur existait.

Quant à nos visiteurs médicaux, je suis certain des directives données. Je tiens à la disposition de la commission les copies des directives données à partir de 1997. Nous avons écrit tous les quatre mois à nos visiteurs pour leur rappeler le cadre strict des indications. Je tiens à votre disposition tous les courriers que nous avons envoyés aux médecins. Nous avons toujours insisté sur le fait que le Mediator n'était pas un médicament de la perte de poids et qu'il n'était d'ailleurs que très peu efficace à cet effet. Nous avons écrit que ses indications étaient strictement validées par l'AMM.

Mme Janine Rozier. - Les laboratoires Servier sont implantés dans le Loiret. Chez nous, l'aura de Servier est indéniable et je souhaite en témoigner. Le souci de faire partager les découvertes, et notamment tout récemment en matière de médicaments ciblés, est saisissant et reconnu. Les habitants saluent l'honnêteté et le charisme de M. Servier et de ses collaborateurs. Pour ma part, je ne veux pas croire à une défaillance quelconque de leur part, et encore moins à une malhonnêteté. Par la voix de Mme Vincent, Servier a fait savoir qu'il ferait face à ses responsabilités si quoi que ce soit était prouvé.

M. Jean-Marie Vanlerenberghe. - Vous avez plaidé avec talent et brio. Néanmoins, vous affirmez qu'il n'y a que moins de 10 % de ce médicament qui a été utilisé en dehors des prescriptions AMM. Des médecins qui soignaient le diabète en toute bonne foi ont pourtant prescrit le Mediator comme coupe-faim pour des patients obèses. C'est donc bien qu'il a été indiqué quelque part, soit par les visiteurs médicaux, soit dans la presse médicale, que le Mediator était un anorexigène. Le pourcentage est nécessairement supérieur.

M. Jean-Philippe Seta. - Je ne le nie pas. J'ai cité les statistiques de l'Afssaps et de Thalès. Dans nos mesures, que nous réalisons avec nos moyens, nous avons estimé aux alentours de 20 % les prescriptions hors du diabète stricto sensu ALD. Il y a une différence entre une prescription de ce médicament pour un très fort surpoids et une prescription de type cosmétique. Lorsqu'un diabétique est très obèse et montre des signes d'insulino-résistance, avec l'association d'une hypertriglycéridémie et un syndrome métabolique, l'idée d'utiliser un médicament de l'insulino-résistance avec un léger effet sur le poids n'est pas à rejeter. L'effet n'est pas anorexigène. La perte de poids sous Mediator est équivalente à la perte de poids sous metformine. C'est par un effet au niveau du foie, du muscle et de l'adipocyte qu'il y a une augmentation de la consommation de glucose et pas par une diminution de la prise alimentaire.

Docteur Emmanuel Canet. - Les deux derniers grands essais cliniques multicentriques randomisés en double aveugle montrent une perte de poids dans une population de diabétiques de 1,6 kg après dix-huit semaines de traitement et de 1,7 kg après douze mois de traitement (étude Regulate). La perte de poids est tout à fait mineure et équivalente à celle des comparateurs, excepté pour les pioglitazones qui font prendre du poids.

M. Gilbert Barbier. - Les laboratoires Servier considèrent qu'il y aurait moins d'une quarantaine de décès imputables au Mediator. Quels sont les critères retenus ? Quel est actuellement le suivi des patients qui ont pris du Mediator il y a quelques années ?

M. Jean-Philippe Seta. - Je ne voudrais pas que l'on donne l'impression d'être dans une comptabilité sordide des chiffres. Tout mort est un mort de trop. Nous ne nions pas l'existence d'un sur-risque sous ce médicament. L'étude Regulate le démontre. Les valvulopathies sont accrues sous Mediator. Or, lorsqu'elles sont sévères, elles amènent à des actes chirurgicaux qui peuvent se compliquer de décès. Après trois mois d'un déferlement médiatique sans précédent, trente-huit morts sont notifiés sous Mediator dans l'ensemble des bases de données mondiales. Certaines ne sont pas attribuables à Mediator. Un patient est mort dans un tableau de choc septique, en réanimation de service de cancérologie, un autre a fait une hémorragie grave à la suite d'un traitement thrombolytique à trop forte dose, un autre a fait une occlusion intestinale. Sur ces trente-huit morts, quatre étaient porteurs d'une valvulopathie. Même si la causalité n'est pas encore démontrée, ces quatre morts font bien partie du tableau « complications cardiaques du médicament ». C'est relativement peu d'autant plus qu'un tel phénomène médiatique a augmenté le nombre de notifications de manière extraordinaire. J'ajoute que le chiffre de trente-huit n'est pas issu de nos calculs mais des bases de données mondiales. C'est ce qui nous choque dans cette polémique. On parle d'extrapolations et de calculs mathématiques sur la base de ratios extrêmement théoriques. Certains ont même dit que l'affaire du Mediator était plus grave que le sang contaminé. L'hormone de croissance a fait 120 décès, c'est-à-dire qu'il y a 120 certificats de décès. A ce jour, sous Mediator, il y a trente-huit certificats de décès dans le monde entier, dont aujourd'hui seulement quatre sont attribuables au médicament.

M. François Autain, président. - Nous sommes dans l'impossibilité de poursuivre, d'autres auditions étant prévues. Nous recevrons toutefois très prochainement le président Servier. Merci Monsieur Seta.

M. Jean-Philippe Seta. - Je souhaiterais vous remercier de nous avoir donné l'occasion de nous exprimer.

Audition de M. Eric ABADIE, conseiller scientifique auprès du directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (mardi 8 mars 2011)

M. François Autain, président. - L'audition est ouverte à la presse et fait l'objet d'un enregistrement audiovisuel en vue de sa diffusion sur le site Internet du Sénat et sur Public Sénat. Il me revient en application de l'article L. 4113-13 du code de la santé publique, de vous demander si vous avez des liens avec des entreprises produisant ou exploitant des produits de santé ou avec des organismes de conseil intervenant sur ces produits.

M. Eric Abadie, conseiller scientifique auprès du directeur général de l'Afssaps. - Je n'ai pas de tel lien.

M. François Autain, président. - Pouvez-vous nous rappeler le déroulement de votre carrière quelque peu atypique ?

M. Eric Abadie. - Après mon cursus hospitalier universitaire, j'ai travaillé au Syndicat national de l'industrie pharmaceutique où j'ai été une sorte de messager entre la Direction de la pharmacie et du médicament et l'industrie. A ce titre, j'étais ou membre ou expert de l'ensemble des commissions du médicament (l'AMM, la transparence, la pharmacovigilance, les stupéfiants et psychotropes). J'y ai passé huit années, particulièrement riches en contacts et intéressantes au plan scientifique. J'ai ensuite passé quelques mois au sein des laboratoires Wellcom, puis j'ai rejoint l'Agence du médicament qui venait d'être créée en 1994. Le professeur Alexandre m'avait donné la définition de mission suivante : l'Europe, les rapports d'évaluation, l'évaluation interne, c'est-à-dire la formation des jeunes évaluateurs afin de mettre en place une évaluation interne de bon niveau. En 2001, je suis élu vice-président du comité des médicaments à usage humain (CHMP). En 2007, je suis élu président de ce même comité et réélu en 2010.

En juin 2007, j'avais demandé à mon directeur général de ne pas exercer de fonctions opérationnelles (en tant que responsable du pré-AMM) si jamais j'étais élu à la commission d'AMM européenne. Il en avait pris acte et m'avait indiqué qu'il me nommerait dans ce cas conseiller scientifique auprès de lui. C'est donc le poste auquel j'ai été nommé après mon élection. En l'espace de quatre ans, je n'ai toutefois donné aucun conseil à mon directeur général ; il ne me l'a du reste pas demandé. J'ai été quasiment à plein temps sur les dossiers européens.

M. François Autain, président. - En 2002, la DIA (Drug Information Association) vous a distingué.

M. Eric Abadie. - C'est une association d'industriels et de régulateurs. Les principaux régulateurs sont membres du Board of directors. Je n'en fais pas partie, je tiens à le préciser. La DIA organise des congrès. Je me rends d'ailleurs à la fin du mois de mars au Congrès de Genève. La fonction d'un président de CHMP est également de communiquer sur les actions menées. Or, la DIA est un forum permettant de toucher un grand nombre d'acteurs.

M. François Autain, président. - La présence d'une personne chargée de la police de la santé à un forum organisé par l'industrie pharmaceutique pourrait comporter un certain risque de conflit d'intérêts.

Vous avez reçu une distinction de la DIA pour « services exceptionnels » rendus à l'industrie pharmaceutique alors que vous étiez à l'Afssaps depuis huit ans. Ce délai peut interpeller.

M. Eric Abadie. - Toutes les agences ont essentiellement deux fonctions : protéger la santé publique (pharmacovigilance) et faciliter l'innovation en participant à des réunions de concertation avec l'industrie pharmaceutique pour l'aider à développer de nouveaux médicaments. Pour les réelles innovations, les industriels sont en effet confrontés à des choix difficiles s'agissant des populations cibles, de la durée d'études et du nombre de patients au sein de la base de données de sécurité. Toutes les agences sont alors consultées.

M. François Autain, président. - C'est l'inverse qui me paraît critiquable.

M. Eric Abadie. - Les agences ne vont pas voir les industriels pour leur donner des avis scientifiques. Les politiques et les associations sont également présents au forum de la DIA, qui est un véritable forum international. L'objectif est d'améliorer la transparence de nos actions. Nous cherchons à expliquer ce que nous faisons. Outre la DIA, nous participons également à des universités d'été qui sont fréquentées par les ministres. Ne vous méprenez pas, c'est un vrai travail. Nous préparons du reste avec grand soin nos présentations.

M. François Autain, président. - Le Commissaire européen est également présent. Ce n'est pas pour autant que personnellement je me réjouisse d'une telle connexion.

M. Eric Abadie. - Je ne suis pas certain que ce soit le terme approprié. Les personnes discutent entre elles, ce qui me paraît sain.

M. François Autain, président. - Le rapport de l'Igas a souligné que l'Afssaps était « structurellement et culturellement » en position de conflit d'intérêts. Je m'aperçois que ce constat n'est pas très éloigné de la réalité. Je pense qu'il faudrait peut-être à l'avenir établir une distinction plus franche.

M. Eric Abadie. - Il faudrait que vous nous disiez comment.

M. François Autain, président. - Nous ferons des propositions d'ici quelques mois. Vous avez la possibilité de faire une présentation liminaire si vous le souhaitez.

M. Eric Abadie. - Je souhaite en priorité répondre à l'ensemble des questions qui vont m'être posées.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Avez-vous eu la possibilité de bénéficier d'une procédure contradictoire dans le cadre du rapport de l'Igas ?

M. Eric Abadie. - Le rapport de l'Igas est un travail analytique extrêmement conséquent, même si je ne partage pas l'ensemble des positions prises. Je crois que mon directeur général s'est ouvert de certains points au directeur de l'Igas. Cela ne portait pas sur des éléments factuels mais plutôt sur des interprétations.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Quand et comment avez-vous été informé pour la première fois des effets du Mediator ?

M. Eric Abadie. - Je ne suis pas pharmacologue. Pour moi, ce produit présente une analogie structurale évidente avec les fenfluramines. C'était du reste ce qu'a écrit le professeur Garattini au CHMP. Le benfluorex est un hypolipémiant qui présente une analogie structurale avec la fenfluramine qui est un anorexigène. Le CHMP est sollicité en octobre 1998 et examine la lettre de du professeur Garattini. Je crois que nous avons évoqué la possibilité d'inclure le benfluorex dans l'arbitrage fenfluraminique. Nous y avons renoncé car l'indication n'était pas la même et que le produit était présenté comme un hypolipémiant. En outre, il y avait peu ou pas de cas. Le président de l'époque a demandé au groupe pharmacovigilance d'étayer le dossier avant de déclencher la procédure dite de l'« article 12 », c'est-à-dire une saisine officielle du comité pour des motifs d'intérêts communautaires de pharmacovigilance. Le CHMP n'a malheureusement plus revu le dossier.

Ce groupe pharmacovigilance a une fonction duale. Lorsqu'il s'occupe des problèmes de pharmacovigilance des procédures centralisées, il en réfère formellement au CHMP. Lorsqu'il traite des problèmes de pharmacovigilance des AMM nationales, ce qui était le cas du Mediator, il est un forum informel de discussion entre Etats membres. Soit l'on considère qu'il y a suffisamment de matériel pour saisir le CHMP via l'article 12, soit il est demandé à l'industriel de modifier son résumé des caractéristiques du produit qui figurent dans sa fiche au Vidal. C'est ce qui s'est fait. Le rapporteur italien a proposé deux options : le déclenchement de l'article 12 et l'envoi d'une liste de questions.

En mars 1999, le groupe pharmacovigilance ne voit pas de problème de bénéfices-risques. A la fin de l'année 1999, il décide de « jouer la carte nationale », en posant à Servier une liste de questions. J'ai signé cette lettre davantage en tant que responsable de l'Afssaps qu'en tant que membre français du CHMP. J'ai demandé à la firme de nous fournir des données d'efficacité clinique sur la glycémie sur une période de six à douze mois et des données échocardiographiques. Ce projet a été pris en charge par la pharmacovigilance de l'Afssaps. Servier a fait deux propositions d'études, une étude sur les glycémies et une étude sur les échocardiographies.

Fin 2000, une réunion a été organisée entre Servier et les rapporteurs français et italien qui se sont mis d'accord sur un protocole. Le protocole comprenant deux critères (glycémique et échocardiographique) a été validé par les responsables des centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) de Besançon et de Lille en septembre 2001. Cette étude, et notamment l'étude cardiographique, n'a toutefois vu le jour que beaucoup plus tard. Je n'ai pas d'explication sur ce point. Si ce problème avait été référé au niveau du CHMP, je ne sais pas si la décision aurait été différente, mais les délais auraient été toutefois respectés. A l'époque, nous ne donnions pas de délais, ce qui n'est aujourd'hui pas concevable.

M. François Autain, président. - Y a-t-il des sanctions en cas de non-respect des délais ?

M. Eric Abadie. - Oui, sont désormais prévues des pénalités financières, même si elles n'ont pas encore été appliquées. Lorsqu'un laboratoire fournit ses données avec retard, il fournit aujourd'hui systématiquement des explications.

M. François Autain, président. - Vous semblez très bienveillant à l'égard des laboratoires.

M. Eric Abadie. - Je ne le pense pas.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Le rapport de l'Igas relève la place décisive des communautés scientifiques et médicales dans la construction de décisions publiques. Toutes les décisions prises au sein de l'Agence sont préparées par des experts qui rendent leur avis. Or, de très graves défaillances, pour certaines incompréhensibles, ont été relevées par ce rapport. Comment expliquez-vous les failles dans l'expertise scientifique du Mediator ? Comment se fait-il qu'à ce jour deux femmes ont été sanctionnées ? C'était un point que je voulais signaler à l'occasion de la Journée de la femme.

M. Eric Abadie. - Le départ d'Anne Castot et de Carmen Kreft-Jaïs sera sans nul doute un coup dur pour la pharmacovigilance européenne.

Les défaillances consistent en un manque de réactivité dans les années 2000 au niveau des comités techniques et nationaux de pharmacovigilance. Je ne considère pas que la pharmacovigilance est responsable et que le pré-AMM ne l'est pas. Le système a failli dans son ensemble. Pour autant, le manque de réactivité des instances du post-AMM paraît évident à la lecture du rapport de l'Igas. En tant que responsable jusqu'à 2007 du pré-AMM, je ne peux pas vous en dire beaucoup plus. Je ne participais pas aux comités techniques et aux commissions nationales de pharmacovigilance. En 2005, la Commission nationale demande une réévaluation du rapport bénéfices-risques du Mediator. Il ne se passe rien au niveau de la commission de l'AMM. En 2007, le même souhait est prononcé par la Commission nationale de pharmacovigilance et la commission de l'AMM ne va pas dans ce sens. Au regard de ces événements, l'intégration me paraît indispensable, que ce soit au niveau interne ou au niveau européen. La commission de pharmacovigilance et la commission de l'AMM n'ont peut-être pas suffisamment dialogué. Je suis partisan de la création d'une seule commission d'évaluation du rapport bénéfices-risques.

M. François Autain, président. - Cela signifie-t-il que vous êtes favorable à l'intégration de la Commission nationale de pharmacovigilance à la commission AMM ?

M. Eric Abadie. - Je suis surpris qu'en 2007, il y ait eu un tel manque de communication entre les deux commissions.

Mme Marie-Thérèse Hermange, président. - Estimez-vous que l'étude faite par Mme Frachon a été conduite avec des données-sources exemplaires ?

M. Eric Abadie. - Je ne peux pas vous répondre. L'étude de Mme Frachon a servi de catalyseur et de lanceur d'alerte. Mme Frachon a fait remarquablement avec les « moyens du bord ».

M. François Autain, président. - A-t-elle fait ce qu'aurait dû faire l'Afssaps ?

M. Eric Abadie. - Elle a fait ce qu'aurait dû faire l'Afssaps plus tôt. L'étude échocardiographique aurait pu nous montrer une différence dans l'incidence des valvulopathies.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Avez-vous lu les études Frachon ou Alpérovitch ?

M. Eric Abadie. - Non, je suis incapable de juger ces études. Je suis davantage intéressé par l'imputabilité, c'est-à-dire les données médicales.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Pensez-vous qu'il soit important de développer une expertise indépendante des laboratoires ?

M. Eric Abadie. - Il est très difficile d'avoir des experts indépendants compétents dans le domaine concerné. En tant que président d'un comité de fonctionnaires, qui n'ont pas de conflits d'intérêts, j'ai beaucoup de chance. Les experts externes européens ont tous des conflits d'intérêts. J'essaye de les solliciter le moins possible en faisant le travail en interne. Je réserve les groupes d'experts aux cas les plus difficiles. Les experts doivent conseiller mais ne pas se prononcer sur le rapport bénéfices-risques, le CHMP étant décideur sur ce point.

L'expertise externe est une tradition en France. Jusqu'aux années 2000, je faisais l'apologie du système français. Je n'étais pas le seul. Jean-Michel Alexandre et Marcel Legrain étaient également partisans de ce système. J'ai changé d'avis à l'examen des systèmes européens. Les évaluations internes réalisées sont relativement satisfaisantes, surtout pour des médicaments déjà connus. En cas de difficulté, des groupes d'experts externes peuvent toujours être sollicités. Dans ce cas, il faut trouver des experts indépendants, compétents et qui n'ont pas de conflits d'intérêts. J'ai tout récemment reçu deux lettres d'injures d'industriels pour deux molécules différentes. Le premier industriel estimait que mon scientific advisory group (SAG) était peuplé de personnes incompétentes. Le même jour, un autre laboratoire notait qu'un membre d'un SAG avait un conflit d'intérêts avec son compétiteur. Ces situations sont loin d'être faciles.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - L'Etat s'est-il trop désengagé du financement de l'Afssaps ?

M. Eric Abadie. - Les deux plus belles agences européennes, l'agence anglaise et l'agence suédoise, sont entièrement financées par l'industrie pharmaceutique. Le mode de financement joue-t-il ? Il s'agit, à mon sens, d'un impôt payé par les firmes qui n'a rien à voir avec la décision qui sera donnée. Davantage d'évaluateurs compétents et de bon niveau serait positif, et ce, quelle que soit l'origine du financement.

M. Gilbert Barbier. - En octobre 2002, les laboratoires Servier ont demandé une nouvelle étude de la fiche de prescription du Mediator. L'Afssaps a réexaminé le dossier. Cela n'a pourtant pas été l'occasion de rappeler à Servier qu'il devait fournir une étude.

M. Eric Abadie. - Le suivi du projet Mediator a été assuré par la pharmacovigilance. Je ne vois pas pourquoi le pré-AMM aurait doublé la pharmacovigilance. Pour autant, un certain nombre d'effets secondaires (neurologiques, allergiques et cardio-vasculaires) devaient être inclus dans la fiche Vidal.

M. François Autain, président. - Cela n'a jamais figuré dans cette fiche.

M. Eric Abadie. - Dans notre système, les demandes de modifications de l'information (ou DMI) sont gérées par le post-AMM avec les centres régionaux de pharmacovigilance. Le résultat de leurs discussions est soumis en commission d'AMM pour finalisation. Lorsque les modifications sont relativement mineures, il n'y a pas de passage en commission plénière. Dans les années 2000, le groupe d'évaluation interne (GEI) examinait toutes les « petites » modifications de résumés de caractéristiques du produit, notamment les DMI traitées par la pharmacovigilance. Le président de la commission d'AMM, le professeur Charles Caulin, présidait ce GEI. Lorsqu'il est parti, j'en ai pris la présidence.

En 2003, le groupe pharmacovigilance a été amené par le biais d'un infofax à connaître la suspension de l'autorisation de mise sur le marché à l'initiative de la firme pour une valvulopathie en Espagne.

M. François Autain, président. - La firme indique que cette suspension s'explique par des raisons commerciales.

M. Eric Abadie. - La valvulopathie a « facilité », à mon sens, le retrait pour raisons commerciales. S'est récemment produit la même chose avec le Thelin des laboratoires Pfizer qui a été retiré par le laboratoire lui-même après deux cas d'hépatites graves. Si ce médicament avait eu un marché gigantesque, la firme se serait sans doute battue pour le conserver. La décision espagnole a été prise à la suite d'une publication d'un cas de valvulopathie espagnole et a été suivie par une suspension du Mediator par la firme en Italie. Il est regrettable que l'article 12 n'ait pas pu être déclenché à ce moment-là. Après 2005, il aurait été déclenché de manière automatique.

M. François Autain, président. - Qui est responsable de ce non-déclenchement ?

M. Eric Abadie. - Les Etats membres concernés ont fait preuve de peu de réactivité.

M. François Autain, président. - Ni la France, ni l'Espagne, ni l'Italie n'ont déclenché cet article.

Mme Marie-Christine Blandin. - Quel est le rythme d'actualisation des déclarations d'intérêts ? Les avis sont-ils pris par consensus ou par vote ? Les avis divergents sont-ils consignés et/ou publics ? Les experts ayant un conflit d'intérêts sortent-ils au moment de la délibération ?

M. Eric Abadie. - Je signe une déclaration d'intérêts à l'EMA tous les ans. Cette obligation est strictement respectée. Je participe au comité. Il n'y a pas de conflit d'intérêts puisque le comité est composé de fonctionnaires.

M. François Autain, président. - Le professeur Lechat a fait une déclaration inexacte en omettant de signaler ses liens avec Sanofi-Aventis au moment où il a été nommé corapporteur d'une mission chargée d'analyser les raisons de la crise des héparines survenue en 2008. Il estimait que c'était la Société française de cardiologie qui le finançait. Le contrôle doit encore, à mon sens, être amélioré.

M. Eric Abadie. - Il s'agit d'un système déclaratif à l'anglo-saxonne.

S'agissant du vote, dans 60 ou 70 % des cas, il y a consensus. Dans environ 30 % des cas, nous procédons à un vote. Les divergences figurent dans le rapport avec le nom des personnes qui les ont exprimées. L'une d'entre elles explique leur position de manière écrite. Chaque divergent signe. Les noms de chacun ne figurent peut-être pas alors dans l'EPAR (European public assessment report) publié sur Internet, mais les divergences sont signalées en conclusion.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Avez-vous eu des alertes depuis 2005 sur la base de l'article 12 ? Sur quels types de médicaments ? J'ai en tête le RU 486. Certaines alertes sont-elles tues ?

M. Eric Abadie. - Je ne peux pas l'imaginer. Toute alerte doit faire l'objet d'une saisine du CHMP depuis 2005 en lien avec l'article 107. Avant 2005, il n'y avait que l'obligation d'informer. Depuis, l'arbitrage est systématique.

L'article 31 de la directive 2001/83/CE qui a repris la procédure susmentionnée de l'article 12 a été déclenché à plusieurs reprises. Concernant le nimésulide (Nexen), le CHMP se positionnera au mois de mai 2011. Doivent également être signalés le trasylol, l'acide tranexamique dans les saignements post-opératoires cardio-vasculaires, ou encore les antidépresseurs et leur utilisation chez l'enfant.

L'article 31 comme l'article 12 précédemment impose plusieurs rapports d'évaluation et plusieurs explications orales. Une firme a en effet le droit d'être entendue avant l'avis final.

M. François Autain, président. - En l'absence d'autres questions, nous vous remercions.

Audition de MM. Frédéric VAN ROEKEGHEM, directeur général et Hubert ALLEMAND, médecin-conseil national, de la Caisse nationale d'assurance maladie des travailleurs salariés (Cnam) (mardi 8 mars 2011)

M. François Autain, président. - L'audition est publique et enregistrée en vue de sa diffusion sur le site Internet du Sénat et sur Public Sénat. Je ne pense pas qu'il soit nécessaire d'aborder vos liens d'intérêts car je connais par avance la réponse. Vous pouvez faire une intervention liminaire ou si vous le préférez, nous pouvons directement passer aux questions.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Le Mediator a fait l'objet de plusieurs demandes de déremboursement au cours des années 1990 et 2000. La faiblesse des indications de ce médicament aurait pu conduire à s'interroger sur le nombre de prescriptions et sur leurs motifs. Cela a-t-il été le cas ? Vous avez annoncé que la sécurité sociale ferait valoir ses droits dans les procédures qui seraient intentées par les victimes du Mediator. Où en êtes-vous dans vos démarches et à combien estimez-vous le préjudice financier ? Nous avons, par ailleurs, des chiffres contradictoires sur les prescriptions hors AMM. Pouvez-vous nous fournir vos éléments ?

M. Frédéric Van Roekeghem, directeur général de la Cnam. - Le rapport de l'Igas est très précis quant à l'analyse des différentes indications et des conditions de l'AMM. Nous avons mené au sein de l'assurance maladie dans les années 1998 un ensemble d'études, pas seulement en Bourgogne, à la suite des publications parues notamment dans le journal Prescrire. A l'époque, il s'agissait avant tout de mesurer le respect des conditions de remboursement et non d'évaluer le rapport bénéfices-risques. Le professeur Allemand avait tiré la sonnette d'alarme face à cette situation en s'interrogeant sur la structure amphétaminique de ce produit, dont il est apparu ultérieurement qu'elle pouvait être un précurseur de la norfenfluramine, composant très anorexigène. Les suspicions ont été portées à la connaissance des pouvoirs publics, y compris du directeur général de la santé de l'époque. Ces éléments n'ont pas été jugés suffisamment convaincants. Au cours des contrôles, les praticiens-conseils qui constataient des prescriptions décalées des conditions de remboursement pouvaient déférer les médecins contrôlés devant le Conseil de l'Ordre pour manquement aux règles déontologiques ou de facturation, ce qui a été fait pour un certain nombre de cas. Il n'appartenait pas à l'assurance maladie de prendre des décisions qui ne lui incombaient pas.

S'agissant de l'action en justice, notre analyse s'est, en premier lieu, concentrée sur la situation du droit en matière de recours contre tiers qui est imputable à l'assurance maladie. Il s'avère que ces demandes peuvent se réaliser dans un environnement législatif relativement contraint. Dans le cadre des contentieux, l'assurance maladie peut être appelée à la cause par les juges. Cependant, dans le cas d'accord amiable, la déclaration de l'accord est obligatoire auprès de la Caisse. Si elle n'est pas faite, cette absence de déclaration n'est pas opposable aux victimes et la pénalité financière se limite à 470 euros. J'ai donc demandé au Gouvernement d'examiner la possibilité de réévaluer cette situation.

En deuxième lieu, nous avons également fait l'analyse du préjudice que nous considérons avoir subi, si les révélations de l'Igas s'avèrent fondées, ce qui est notre avis. Nous distinguons trois types de préjudice :

- les soins engagés du fait des conséquences délétères d'un produit de santé ;

- les rappels des patients qui sont en cours ;

- le maintien d'un produit de santé sur une durée beaucoup plus longue si des informations avaient pu être analysées par les pouvoirs publics de manière à changer leur décision.

Ce dernier chef de préjudice est de loin le plus important. Dans le cas du Mediator, il s'agit de 30 millions d'euros de chiffre d'affaires par an. Dans ce contexte, en lien avec les autres régimes d'assurance maladie, nous avons pris la décision de faire valoir ce chef de préjudice sur le fondement de la tromperie aggravée. Nous avons déposé plainte au pénal afin de faire valoir nos droits au civil. Le montant du préjudice à ce titre a été évalué à partir du rapport de l'Igas. Ce rapport a conclu que le produit aurait pu être retiré dès 1999-2000. Le montant du préjudice est ainsi évalué à 226 millions d'euros en euros courants pour le régime général, à 300 millions d'euros pour l'ensemble des régimes, et à 400 millions d'euros tous régimes, y compris complémentaires, confondus. Nous avons déposé plainte sur le chef de la tromperie et accessoirement de l'escroquerie.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Estimez-vous que l'étude du docteur Frachon présente des faiblesses méthodologiques ?

M. Hubert Allemand, médecin conseil national de la Cnam. - Les études de cas-témoins présentent toujours un risque de biais lié à la construction-même de l'étude. Elles peuvent être critiquables et sont souvent critiquées. Les études rétrospectives ne peuvent pas mesurer la hauteur d'un risque de manière précise. En revanche, elles permettent d'attirer l'attention sur un phénomène. De ce fait, l'étude de Mme Frachon qui donne un signal assez fort possible doit être prouvée par d'autres moyens. L'étude réalisée par la Cnam en 2009, publiée dans la revue de référence Pharmacoepidemiology and Drug safety, a été faite selon une autre modalité. C'est une étude exposés/non exposés (personnes qui prennent du benfluorex/personnes qui n'en prennent pas). Pour que les deux groupes se ressemblent, nous n'avons retenu que des patients diabétiques - un million - entre quarante et soixante-neuf ans et « standardisé » les critères de sexe, d'âge et de co-morbidité. Cette étude montre que la population prenant du benfluorex présente quatre fois plus de chirurgies valvulaires et trois fois plus d'hospitalisations. Notre étude est peu évoquée alors qu'elle conforte fortement les indications apportées par les études cas-témoins de Mme Irène Frachon. Je précise que si notre étude ne porte pas sur la mortalité, elle vise à connaitre l'augmentation des valvulopathies chez les diabétiques en cas de prise de benfluorex. La réponse est indiscutable, de toute façon la chirurgie valvulaire occasionne de la mortalité post-opératoire. Des informations issues de nos bases ont été transmises à l'Afssaps qui a demandé à des épidémiologistes d'évaluer la mortalité. L'étude exposés/non exposés témoigne d'effets secondaires très rapides. Cette étude n'a, à ce jour, pas été critiquée. C'est l'une des premières études de ce type portant sur un million de personnes.

M. François Autain, président. - Il est regrettable que votre étude ne soit pas davantage évoquée.

M. Hubert Allemand. - Effectivement. On parle moins de cette étude que des études cas-témoins qui posent problème mais qui sont de bons signaux, confirmés par la suite.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Comment encadrer les prescriptions hors AMM ? Avez-vous des propositions pour améliorer la pharmacovigilance ?

M. Frédéric Van Roekeghem. - La première question fait l'objet d'une réflexion dans le cadre d'un groupe de travail animé par Hubert Allemand.

Pour répondre à votre deuxième question, doit-on disposer d'une expertise publique indépendante sur la pharmacovigilance, la pharmaco-épidémiologie et le suivi des prescriptions des professionnels de santé ? Nous le pensons. Ce n'est du reste pas l'exploitation des bases de l'assurance maladie qui a permis de lever un certain nombre d'incertitudes sur l'existence d'un lien entre la consommation du Mediator et la valvulopathie et son influence sur la mortalité, mais le rapprochement des bases de l'hôpital (PMSI), de l'assurance maladie et de l'Insee. La France a une organisation unique au monde en matière de données, sous le contrôle de la Cnil. Il est possible de capitaliser intelligemment sur ces données afin d'améliorer la pharmaco-épidémiologie. Il est indispensable que le secteur public qui est responsable de l'AMM et de la sécurité sanitaire (et in fine le politique) réfléchisse à cette « capitalisation » des données entre les agences afin de faire émerger une expertise plus indépendante que celle que nous n'avons pas réussi à mettre en place pour les études d'AMM. C'est un sujet majeur.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Comment ?

M. Frédéric Van Roekeghem. - Cela fait partie de la réflexion du groupe de travail. Une collaboration intelligente entre l'assurance maladie, l'Afssaps et l'InVS pourrait permettre de définir un certain nombre de règles. Il faut s'interroger tout autant sur la pertinence des questions posées que s'assurer de l'indépendance et de la méthodologie avec laquelle on y répond. La pharmacovigilance et l'exploitation des données cliniques sont un élément indispensable au système, en lien avec la pharmaco-épidémiologie. Les deux doivent travailler de concert dans un environnement sécurisé du point de vue des risques de conflits d'intérêts.

M. François Autain, président. - Les examens et les études post-AMM sont financés par l'industrie pharmaceutique. Or, plus de la moitié de ces études même si certaines ont été prescrites depuis 2004 n'ont toujours pas été réalisées. L'industrie pharmaceutique risque de faire pression pour accéder à ces données. Il est plus difficile de garantir l'indépendance de l'expertise dès lors que l'industrie pharmaceutique a accès à ces données. Comment peut-on y remédier ? Doit-on ouvrir les bases de données à l'industrie pharmaceutique, comme au Royaume-Uni ?

M. Frédéric Van Roekeghem. - Le coût de fonctionnement du Système national d'informations inter-régions d'assurance maladie (Sniiram) est de 70 millions d'euros. L'accès à des données de santé pour des raisons de santé publique est légitime. Indépendamment de cette question, se pose la question de l'intérêt à agir des acteurs. Le secteur public est-il capable d'avoir un avis indépendant puisque c'est lui qui autorise et qui prend la décision de retrait ? Est-ce que l'accès aux données de l'assurance maladie aurait changé la donne dans l'affaire du Mediator ? Je ne le pense pas.

Dans le cadre de la décision d'autoriser des produits de santé en fonction du rapport bénéfices-risques, dès lors que la décision et la responsabilité sont du ressort des pouvoirs public