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Perturbateurs endocriniens, le temps de la précaution

12 juillet 2011 : Perturbateurs endocriniens, le temps de la précaution ( rapport de l'opecst )
2. Un changement de paradigme

Dans le cas des perturbateurs endocriniens, cette mise en cause d'ordre philosophique de la perception du risque et de la toxicologie classique trouve un écho d'autant plus grand qu'un nombre très significatif d'études montre, selon les produits, des effets à faible dose et paradoxaux, des effets fenêtre, des effets cocktails et des effets transgénérationnels.

Comme le soulignent Robert Barouki, Bernard Jégou et Alfred Spira dans leur préface de l'expertise collective de l'I.N.S.E.R.M. sur la reproduction et l'environnement, « les perturbateurs endocriniens mettent en jeu les mécanismes de signalisation, de régulation et d'action physiologiques plutôt que les mécanismes classiques de la toxicité conduisant au dysfonctionnement ou à la mort cellulaire ».

a) Faibles doses, bioaccumulation et effets paradoxaux

La remise en cause de la DJA par l'exposition aux faibles doses s'explique par plusieurs arguments. Le premier est l'effet à une dose très faible, voire par une simple présence. Le second est celui de l'exposition chronique qui par le biais de l'accumulation devient une dose toxique pour l'organisme. Le troisième est celui des effets paradoxaux, c'est-à-dire fort à faible dose mais faible ou nul à forte dose.

L'un des premiers points de contestation de l'application des principes traditionnels aux perturbateurs endocriniens est l'affirmation selon laquelle ils seraient susceptibles d'agir à de très faibles doses voire même d'agir par simple présence. On serait alors dans la logique du tout ou rien, le perturbateur agissant comme une clef dans une serrure : sa seule présence suffirait pour l'actionner et déclencher la perturbation.

En matière de faibles doses sont souvent cités les travaux d'Ana Soto. Celle-ci a exposé des rongeurs à des doses très faibles de Bisphénol A, très inférieures à la DJA, mais a obtenu des effets, notamment des lésions précancéreuses du sein. Elle a signalé des cancers in situ à des doses plus élevées. Elle estime, par analogie avec le Distilbène et le parallélisme des effets entre les rongeurs et l'homme, que ces résultats doivent conduire à des décisions rapides.

D'autres études comme celles de Frederick vom Saal (université Columbia du Missouri) ou de Channda Gupta (université de Pittsburgh) ont également montré des effets à des doses égales ou inférieures à la DJA.

Heather Patisaul de l'université de Caroline du Nord24(*) a, elle aussi, fait le constat dans son laboratoire d'effets à des niveaux égaux ou inférieurs à la DJA pour la BPA. Elle a ainsi mis en évidence que les rates exposées à 50 ug/kg de BPA pendant les quatre premiers jours de vie ont un cycle ovulatoire qui s'interrompt prématurément et leur cycle devient irrégulier dès l'âge de deux mois et demi.

D'autres résultats sur l'âge du déclenchement de la puberté mettent en évidence les potentiels effets paradoxaux : avancement de l'âge à faible dose, recul à forte dose. Cette observation n'est pas isolée pour les perturbateurs endocriniens puisqu'il peut-être observé un effet à faible dose et une absence d'effet à forte exposition, la courbe dose réponse n'est pas alors en croissance linéaire ou exponentielle mais forme une courbe inversée. L'effet est paradoxal.

A l'occasion de son audition, le Pr Rémi Slama, citait la publication ci-dessus25(*), soulignant que l'effet non monotone du Bisphénol A pouvait s'expliquer par le fait qu'en fonction de la dose, il n'interagissait peut-être pas avec les mêmes récepteurs hormonaux et que différents récepteurs pouvaient induire des effets opposés.

Jean-Pierre Cravedi a quant à lui cité une étude portant sur l'impact de l'hexachlorobenzène comme promoteur possible du cancer de la prostate26(*) ou des effets sont constatés à faible dose mais disparaissent à haute dose :

Jean-Pierre Cravedi estime cependant qu'en matière de perturbation endocrinienne, les réponses non monotones restent vraisemblablement exceptionnelles, posant la question des mécanismes à l'oeuvre.

b) Effet fenêtre

L'effet fenêtre a été démontré par le drame de la thalidomide. Il s'agit d'un médicament allemand mis sur le marché en 1957 et retiré en 1961. Il était prescrit comme tranquillisant et contre les nausées des femmes enceintes. On estime qu'il a conduit à la déformation de près de 8 000 enfants atteints de « Phocomélie », c'est-à-dire des malformations des membres, les mains étant, par exemple, directement rattachées au tronc, d'où son nom.

Ce phénomène conduisit à se rendre compte que seuls les enfants dont la mère avait pris le médicament, même à très faible dose, entre la 5e et la 8e semaine de grossesse, souffraient d'anomalie. La relation temps-effet était donc infiniment plus importante que la relation dose-effet. A contrario, le médicament n'avait eu d'effet ni sur les femmes adultes, ni sur d'autres enfants même si les prises avaient été conséquentes, du moment qu'elles n'avaient pas eu lieu au cours de cette fenêtre temporelle cruciale où se forment les membres.

Le même constat a été fait pour le distilbène puisque les malformations et les conséquences délétères sur l'appareil génital sont apparues chez les enfants des femmes traitées entre la 6e et la 17e semaine de grossesse, c'est-à-dire au moment où se forment les organes reproducteurs du bébé à naître.

Dans le cas de la thalidomide ou du distilbène, on est dans un effet plus toxique que dans un « simple » effet environnemental de perturbation endocrinienne, car ces médicaments ont été prescrits à forte dose.

Mais des travaux américains, réalisés par Michael Skinner et ses équipes ont montré que les perturbateurs endocriniens pouvaient avoir ce type d'effet comme certains pesticides ayant une activité oestrogénique (méthoxychlore) ou anti-androgénique (vinclozoline) injectés à des rates gestantes au moment précis de la différenciation du sexe et du développement testiculaire. On constate alors une baisse de la production spermatique et de la qualité des spermatozoïdes. Ces anomalies se prolongent dans la descendance sur plusieurs générations.

Si on retient l'idée de fenêtres de sensibilité particulière, on serait susceptible d'abandonner la notion de relation dose-effet pour une relation moment-effet puisque ce serait plus la période d'exposition que la dose qui induirait l'effet toxique.

c) Effet cocktail

Un autre point crucial est celui des effets des mélanges ou des effets cocktail. Il n'y a pas dans l'environnement de dose pure. Nos concitoyens ne sont pas exposés à un seul produit mais à une multitude, à des doses plus ou moins fortes, de manière chronique. Le seul moment où l'on retrouve des conditions de laboratoire et où un homme ou une population sont exposés à une dose toxique d'un seul produit prépondérant sont les accidents industriels type Seveso.

Cette réalité de la multi-exposition est d'autant plus difficile à appréhender que le système endocrinien est très complexe. Une molécule peut avoir plusieurs effets différents agonistes ou antagonistes avec plusieurs récepteurs, le problème se démultipliant avec le nombre de polluants examinés.

Ce schéma permet de saisir visuellement l'extrême complexité des mécanismes potentiellement à l'oeuvre (Casals Canas C Ann, Rev Physiol, 2011, cité par le Pr Bouchard) :

Il n'en reste pas moins que l'on mesure plus précisément aujourd'hui le risque qu'il y aurait à accorder trop de confiance à un dispositif ou chaque substance n'est analysée qu'individuellement.

Pour traiter cette question, on peut envisager trois grands types de modèles :

- L'addition des réponses. Dans ce modèle toxicologique, l'effet du mélange est la somme des effets de chaque composé à la dose considérée. Ainsi, un mélange de composés en dessous de la dose sans effet observé est lui-même sans effet. L'approche toxicologique classique suppose que ce modèle s'applique lorsque les substances ont des voies d'action différentes.

- L'addition des concentrations. Dans ce second cas, l'effet du mélange est l'effet d'un des composés à la concentration correspondant à la somme des concentrations des produits présents dans le mélange. De sorte que, un tel mélange peut avoir un effet alors que tous ses composés se trouvent à une concentration inférieure à la dose sans effet observé. Ce modèle s'appliquerait aux mélanges composés de produits ayant les mêmes voies d'action. Ce mécanisme a, par exemple, été constaté sur des phtalates, 5 phtalates actifs à une dose de 20 ayant le même effet qu'un seul à une dose de 10027(*).

- Le troisième type de modèle est la potentialisation des produits les uns par les autres, l'effet synergique.

A cet égard, plusieurs études récentes conduites en laboratoires in vivo ou in vitro (Andreas Kortenkamp, Jacques Auger, Ulla Hans) montrent que l'administration de plusieurs produits à des rongeurs à des doses sans effets, individuellement, provoque un effet très marqué. L'étude d'Ulla Hans montrait ainsi que la combinaison de trois produits en dessous de leur limite sans effet pouvait conduire chez des rates gestantes à une progéniture qui, pour les mâles, souffrent à 60 % de malformations génitales du type de l'hypospadias.

Le Pr Pierre Jouannet avait, lors de son audition, présenté une étude28(*) dans laquelle l'exposition simultanée à la génistéine et à la vinclozoline durant la grossesse conduisait à une division par deux de la production spermatique chez le rat, alors que l'exposition à chacun des deux produits séparément ne produisait aucun effet notable.

L'existence d'un effet de potentialisation des différents produits entre eux pose de très importantes difficultés.

La première est sans doute de connaître l'exposition réelle de la population. Elle nécessite de mettre en place des programmes nationaux de bio-monitoring, c'est-à-dire d'analyse des produits chimiques présents dans les urines ou le sang d'échantillons de la population pour estimer l'exposition effective de celle-ci à ces produits. Cet exercice est très complexe puisqu'il a conduit aux États-Unis à trouver plus de 200 produits différents dans le sang.

Dans une étude de 2011 de l'Ineris et de l'I.N.V.S. visant à préparer la cohorte ELFE (étude longitudinale française depuis l'enfance) et qui va englober 20 000 nouveaux nés en 2011 jusqu'à leur 18 ans, les chercheurs voulaient mesurer le taux d'imprégnation des mères par certains polluants. Or, ils ont mis en évidence des concentrations plus importantes en Bisphénol A et en phtalates pour les accouchements les plus médicalisés (césarienne, forceps) par rapport aux accouchements naturels par voie basse, moins médicalisés. Les taux de BPA étaient de 3,3 ug/l contre 2,2 ug/l pour le BPA29(*) et de 22,9 ug/l contre 10,2 ug/l pour les phtalates. Ces concentrations s'expliquent par les poches plastiques et les cathéters posés lors de ces accouchements et font apparaître l'exposition des femmes enceintes et des prématurés et nourrissons dans certaines circonstances du fait de leur hospitalisation.

La détection est par ailleurs indépendante de l'effet des substances elles-mêmes. Le seuil de détection n'est pas nécessairement un seuil de toxicité. La présence d'une substance n'est pas synonyme de « contamination » et d'effet négatif, tout du moins dans l'état de la science. Elle peut en revanche démontrer que cette substance fait partie intégrante de notre environnement et que nous y sommes exposés sans même que nous en soyons conscients.

Ensuite se pose la question de déterminer des combinaisons toxiques. Quelles sont-elles ? La toxicité provient-elle de la seule combinaison de produits chimiques ou est-elle déclenchée par d'autres facteurs extérieurs physiques (champ magnétique...) ou propres à l'individu (prédisposition génétique, stress...).

Reste que, en matière de perturbation endocrinienne, compte tenu des connaissances scientifiques, ignorer la possible combinaison des effets de différents produits, les synergies et potentialisation peut conduire à une sous-évaluation du risque.

d) Effets transgénérationnels

Beaucoup s'interrogent aujourd'hui sur la transmission des effets des perturbateurs endocriniens notamment par des voies épigénétiques.

L'un des produits pour lequel cet effet a été le plus étudié aussi bien chez l'animal que chez l'homme, avec une forte concordance entre les deux, est le Distilbène.

Dans un article publié en avril 2011, le Pr Charles Sultan et Nicolas Kalfa du CHRU Montpellier, ont montré que les petits-enfants, c'est-à-dire la 3e génération des femmes distilbène, ont 40 à 50 fois plus de chance de souffrir d'hypospadias. Soit une incidence de 0,2 % à 8,2 % pour les petits-enfants des « femmes Distilbène ».

Sur l'animal, les travaux effectués en laboratoire sur les souris corroborent les constatations cliniques faites sur l'homme et ce, dans des proportions similaires. La plus grande susceptibilité de développer un cancer se transmet d'une génération à l'autre sans pour autant qu'on en connaisse les mécanismes. Sont-ils liés à l'exposition in utero des futures cellules germinales ? Cela devrait alors conduire à une extinction du phénomène. Ou ces prédispositions peuvent-elles se transmettre au-delà par des modifications génétiques stables ?

Ce travail scientifique a pesé dans une décision de justice récente prise par la Cour d'appel de Versailles qui a reconnu la responsabilité d'un des deux fabricants français du Distilbène dans la naissance prématurée et les importantes malformations d'un enfant dont la grand-mère avait pris du DES. L'indemnité s'est élevée à 2 millions d'euros30(*).

Des phénomènes transgénérationels ont également été répertoriés chez les rongeurs pour d'autres substances. Rémy Slama avait ainsi cité à votre rapporteur une étude montrant l'impact négatif sur le nombre de spermatozoïdes sur quatre générations à la suite d'une exposition à la vinclozoline des seules femelles gestantes de la génération d'origine31(*).

e) Maladies d'induction foetale

Du fait de leurs mécanismes d'action et de leurs effets différés dans le temps, les perturbateurs endocriniens mettent en lumière un groupe de pathologies très particulier : les maladies d'induction foetale.

Ces phénomènes par lesquels les parents vont induire des malformations ou des maladies chez leurs enfants et petits-enfants sont bien connus pour l'alcool, le tabac ou les drogues. Ils sont aussi beaucoup mieux compris et mesurés depuis que l'idée que le placenta fût une barrière infranchissable a été abandonnée. La population en a pris conscience assez récemment grâce à la communication publique sur le sujet. Des pictogrammes ont été mis en place sur les bouteilles contenant de l'alcool et des photographies et des textes explicites sont présents sur les emballages du tabac.

Beaucoup de perturbateurs endocriniens paraissent avoir un impact de ce type. D'une part, l'ensemble des données recueillies, compte tenu des mécanismes endocriniens, tendent à montrer une hypersensibilité de la période périnatale. D'autre part, plusieurs maladies ou malformations du sujet jeune ne paraissent pas pouvoir s'expliquer par sa seule exposition, mettant en lumière l'hypothèse d'une exposition in utero.

Avec les perturbateurs endocriniens, cette notion d'induction foetale est toutefois susceptible de prendre une ampleur nouvelle. En effet, leur ubiquité, l'exposition de toute la population et le caractère à la fois involontaire et inévitable de l'imprégnation à ces produits sont susceptibles de poser un problème très complexe aux pouvoirs publics, surtout si certains de ces produits peuvent avoir un impact sur plusieurs générations.

*

Les données scientifiques collectées ces quarante dernières années montrant l'effet délétère de certaines substances chimiques ont conduit à la création d'un nouveau concept scientifique fondé sur la description d'un mécanisme d'action : les perturbateurs endocriniens.

Ces résultats ont d'ores et déjà conduit à l'interdiction de nombreuses substances à usage agricole, alimentaire ou industriel ou de certains usages pour protéger des publics cibles.

Aujourd'hui l'interrogation des scientifiques et du public s'est élargie à de nouvelles substances en se fondant sur un nombre croissant de publications.

Les décideurs publics doivent apporter une réponse. Il convient de définir quelle action entreprendre pour gérer ce risque nouveau.


* 24 Pour la science, n°396, octobre 2010, p.42 et s.

* 25 Bouskine, Env. Health Perspect, 2009.

* 26 Ralph et al. Envrion Health Perspect, 11 :461-466 (2003).

* 27 Cité par Rémy Slama, cf. Howdeshell, Toxicol Sci. 2008.

* 28 Eustache et al. Env Health Perspect, 2009.

* 29 La DJA du BPA est de 50 ug/kg.

* 30 Arrêt du 9 juin 2011.

* 31 Anway, Science, 2005.