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Les enjeux de la biologie de synthèse (Rapport)

15 février 2012 : Les enjeux de la biologie de synthèse (Rapport) ( rapport de l'opecst )
b) Un défi réel qui n'empêche pas les progrès de la recherche
1° Un défi réel

En se référant à l'analyse d'Henri Atlan, on pourrait distinguer la complexité du système cellulaire et la complexité par le bruit.

Ø La complexité du système cellulaire

La complexité du système cellulaire illustre parfaitement les remarques rappelées précédemment de Michel Morange, Henri Atlan et Antoine Danchin. Quelques chiffres cités par Marie Montus, directrice de projets en Recherche et Développement au Généthon d'Evry, permettent de prendre la mesure de la complexité du système biologique de l'homme : environ 23 000 gènes, six transcrits par gène exprimé différemment selon les fonctions de la cellule, 60 000 milliards de cellules, des centaines de milliers d'interactions qui se déroulent dans chacune d'elles114(*).

Or cette complexité est d'autant plus redoutable que, aujourd'hui encore, on peut relever une insuffisance des connaissances et des difficultés à comprendre de nombreux phénomènes, tant en ce qui concerne l'organisation et la structure du système cellulaire que son fonctionnement, ce que regrettent les biologistes de synthèse tels que Sven Panke.

Les composants de ce système ne sont pas tous connus. Les biologistes s'accordent sur le fait que le séquençage du génome humain est loin d'offrir un inventaire complet et définitif du contenu total en gènes (ou informations) du génome humain, en premier lieu, parce que l'identification des séquences codantes dans une séquence d'ADN d'eucaryote n'est pas évidente et, en second lieu, parce que des zones du génome réputées sans intérêt (ADN poubelle) codent cependant pour des ARN régulateurs.

Cette difficulté tient en plus à ce que, comme le relève Henri Atlan, la notion de gène possède des significations différentes. Elle peut être considérée comme un fragment d'ADN localisé dans le génome ou un ensemble d'exons115(*), sans contiguïté spatiale, codant pour une protéine, ou encore une unité fonctionnelle corrélée à un caractère héréditaire dépendant de l'activité d'une ou de plusieurs protéines. Il en résulte les conséquences suivantes, indiquées par Henri Atlan dans son ouvrage « Le vivant postgénomique » :

1/ « La notion classique - un gène - une protéine - une fonction est l'exception plutôt que la règle. Non seulement, un gène code pour plusieurs protéines et une protéine est le produit de plusieurs séquences d'ADN, mais il arrive aussi qu'une seule et même protéine assure dans une cellule plusieurs fonctions totalement différentes, apparemment sans lien entre elles, suivant son emplacement et son microenvironnement. »116(*) Une des illustrations de cette complexité est fournie par la myopathie de Duchenne117(*), pour laquelle on a répertorié plus de 4 700 mutations du gène codant la protéine affectée - la dystrophine - toutes n'aboutissant pas au même phénotype118(*).

Deux maladies apparemment différentes peuvent résulter de mutations différentes dans un même gène, et inversement, une même maladie peut résulter de l'atteinte de gènes différents.

2/ « Le seul nombre de gènes découverts par l'analyse des génomes n'est pas une mesure de la complexité et de la diversité des mécanismes de traitement et d'expression de leur information par les réseaux de régulation intracellulaire119(*). »

On comprend mieux, au vu de ces observations d'Henri Atlan, les incertitudes ayant entouré les estimations du nombre de gènes qui avaient été proposées à l'occasion du séquençage du génome humain. En effet, celles-ci étaient comprises entre 30 000 et plus de 200 000. On s'accorde actuellement sur un chiffre d'environ 23 000 gènes.

On constate les mêmes difficultés en ce qui concerne le génome des bactéries. Ainsi, un rapport du National Research Council120(*) rappelle-t-il qu'au moins un quart des gènes identifiés dans les génomes bactériens, qu'ils soient grands ou petits, pathogènes ou non, sont « hypothétiques »121(*) ou de fonction inconnue. Ce qui conduit le National Research Council à s'étonner de l'ampleur d'une telle lacune, compte tenu de la longue histoire de la recherche biochimique et génétique sur les micro-organismes.

L'analyse du fonctionnement du système cellulaire constitue une autre source de difficultés pour les biologistes et les ingénieurs. C'est bien, sur ce point, un constat d'impuissance qu'exprime la conclusion de l'étude précitée de Jing Liang122(*).

Un tel constat est partagé par le rapport précité du National Research Council123(*). Il relève que « la communauté scientifique n'a pas les connaissances suffisantes pour créer une nouvelle forme de vie qui soit viable, ni même un virus ». Le National Research Council considère, en effet, que « la conception de novo d'un génome viral infectieux à l'aide d'une séquence exige une prédiction exacte de la structure et de la fonction de la protéine, une conception des interactions entre les protéines et des machines protéiques, tout ceci devant produire une progéniture de virions124(*), dans une cellule-hôte d'une taille considérablement plus complexe. Si nous ne pouvons pas prédire la structure et la fonction d'une protéine sur la base de séquences avec une quelconque exactitude, comment pouvons-nous concevoir et synthétiser de nouveaux virus qui se répliquent indépendamment de leur potentiel pathologique ? »

Bien que le National Research Council procède à cette analyse dans une perspective de bio-sûreté, il n'en confirme pas moins - sur le plan purement scientifique - les remarques du biologiste Gérald Karp, formulées dans son « Traité de biologie cellulaire et moléculaire ». Se référant aux études sur les interactions entre protéines effectuées à un niveau global - et non plus une à une - à l'aide du test Y2H(1)125(*) - Gérald Karp note que ce dernier est « fertile en incertitudes ».

Ø La complexité par le bruit

Pour ce qui est de la complexité par le bruit, qui est l'une des autres dimensions de la complexité soulignée par Henri Atlan -, elle est notamment illustrée par le caractère aléatoire de la plupart des processus biochimiques intracellulaires, y compris ceux qui contrôlent l'expression des gènes, comme l'ont montré des études récentes. C'est ainsi que la transcription des ADN en ARN et leur traduction en protéines semblent survenir par salves aléatoires, aussi bien pour ce qui concerne leur amplitude que le moment de leur survenue. Ceci a été observé notamment dans les cellules souches en cours de différenciation, ainsi que dans la maturation de populations de lymphocytes qui constitue aussi l'une des dernières étapes de la différenciation de ces cellules.

2° Le développement de la biologie de synthèse compatible avec la complexité du vivant

Que ce soit en biologie moléculaire ou en BS, la notion de complexité n'a pas eu pour effet de décourager les recherches. Bien au contraire, celles-ci contribuent à enrichir les connaissances scientifiques. Henri Atlan cite ainsi diverses découvertes, qui ont eu pour effet de remettre en cause certains modèles - par exemple celui de l'ordre du vivant « un gène - un enzyme - un caractère ». Ce modèle avait commencé à être battu en brèche à la suite de la découverte de la transcriptase inverse, processus dans lequel des séquences d'ARN, notamment de virus, peuvent être transcrites en direction opposée en nouvelles séquences d'ADN.

Mais comme le souligne Henri Atlan, le tableau a été rendu encore plus complexe par la découverte notamment de « petits ARN interférents » qui ajoutent un niveau supplémentaire dans les mécanismes de régulation de la traduction des ADN en protéines.

De même Gérald Karp observe-t-il que, quelles que soient leurs limitations, les tests Y2H à grande échelle sur les protéines précitées sont des points de départ d'études destinées à explorer une multitude d'interactions entre protéines jusqu'alors inconnues, qui toutes peuvent amener les chercheurs à un mécanisme biologique auparavant inconnu.

Il est au demeurant significatif qu'une récente étude126(*) cite le test Y2H comme l'un des outils pouvant être utilisé par les biologistes de synthèse pour améliorer la construction de leurs circuits de protéines synthétiques.

Mais au-delà, grâce à la construction de circuits génétiques simples, des chercheurs ont fait valoir que les biologistes de synthèse avaient pu progresser dans la programmation du comportement cellulaire et parvenir à une meilleure compréhension des principes gouvernant le comportement des réseaux naturels et déterminant leurs propriétés principales, telles que la robustesse127(*).


* 114 Exposé de Marie Montus, lors du «Colloque sur la biologie intégrative : une nouvelle lecture des pathologie », Les Transversales santé, 18 septembre 2007.

* 115 Chez les eucaryotes, les exons sont les parties transcrites des gènes qui codent les protéines.

* 116 Henri Atlan,  «Le vivant post-génomique », ouvrage précité.

* 117 Cette maladie peut toucher tous les muscles, dont le muscle cardiaque. Elle se traduit par un déficit de la dystrophine, qui permet aux muscles de résister à l'effort.

* 118 Exposé de Marie Montus, directrice de projet en Recherche et Développement au Généthon, Evry, « Colloque sur la biologie intégrative : une nouvelle lecture des pathologies », Les Transversales santé, 18 septembre 2007.

* 119 Henri Atlan, op. cit. p. 57.

* 120 Le National Research Council est une institution qui rassemble les académies nationales des États-Unis. Le rapport ainsi visé est Sequence Based Classification of Select Agents, qui a été publié en 2010.

* 121 Les gènes hypothétiques sont de deux sortes : les uns existent dans différents organismes et les autres sont propres à des lignages spécifiques.

* 122 Jing Liang et al., « Synthetic biology: putting synthesis into biology».

* 123 National Research Council, Sequence Based Classification of Select Agents.

* 124 Un virion désigne une particule virale mûre libérée normalement dans le milieu après l'achèvement du cycle viral et capable d'infecter une nouvelle cellule.

* 125 Dans ce test appelé double hybride de levure (yeast two hybrid ou Y2H), les gènes codant les deux protéines sont introduits dans la même cellule de levure. Si la levure répond positivement à une protéine rapporteuse, ce qui se traduit par une modification visible de la couleur de la cellule, cela signifie que les deux protéines ont interagi dans le noyau de la levure.

* 126 Raik Grüberg et Luis Serrano, «Strategies for protein synthetic biology », Nucleic Acids Research, 2010 vol. 38 n° 8.

* 127 Daniel Sayuat et al., «Engineering and applications of genetic circuits», Molecular Biosystems, 2007.