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Les enjeux de la biologie de synthèse (Rapport)

15 février 2012 : Les enjeux de la biologie de synthèse (Rapport) ( rapport de l'opecst )

2.- LA COMPLEXITÉ DU VIVANT : UN VERROU À LEVER POUR LA BIOLOGIE DE SYNTHÈSE

Ce qui caractérise le vivant, c'est sa complexité et, en particulier, l'importance de ses interactions avec son environnement, ainsi que la difficulté d'en prédire l'évolution. On voit bien les verrous que cela peut constituer pour des ingénieurs cherchant à construire de nouveaux organismes, qui plus est réplicables.

La complexité du vivant comme verrou de développement de la BS fait l'objet d'appréciations différentes selon les chercheurs rencontrés.

Si la grande majorité des biologistes de synthèse n'en contestent pas la réalité, ils estiment toutefois qu'elle n'est pas de nature à empêcher les progrès de leurs recherches.

a) Une évaluation contrastée de cette complexité

La complexité du vivant, comme verrou pour la BS, suscite des divergences de point de vue entre ingénieurs et biologistes et entre les biologistes eux-mêmes.

1° Les différends entre les ingénieurs et les biologistes

Drew Endy est certainement, parmi les ingénieurs, celui qui a contesté le plus vivement le recours à la notion de complexité du vivant comme facteur limitatif de l'évolution et de la pertinence même des recherches en BS. Ainsi en 2008 indiquait-il : « Les ingénieurs abominent la complexité. Je déteste les propriétés émergentes103(*). J'aime la simplicité. Je ne veux pas que l'avion que je vais prendre demain révèle des propriétés émergentes durant son vol. »104(*)

De même encore, lors du Colloque organisé par le Collège de France en 2009 intitulé : « De la chimie de synthèse à la BS », soutient-il la possibilité d'une programmation (informatique) de l'ADN : « Nous ignorons comment la faire. Mais nous essayons. Nous nous lançons avec cette idée naïve que nous pourrions mettre en oeuvre une hiérarchie de l'abstraction105(*) nous permettant de gérer la complexité des systèmes biologiques. Le but serait qu'un opérateur puisse associer E. coli à une odeur106(*), sans qu'il lui soit nécessaire de savoir que l'ADN est constitué de 4, 6 ou 8 paires de bases, ni de connaître les modalités selon lesquelles on peut le synthétiser. » 107(*)

Son objectif, constamment rappelé, de vouloir faciliter l'ingénierie de la biologie, dont le registre des bio-briques est l'instrument privilégié, fait néanmoins l'objet de critiques de la part des biologistes qui se confrontent à la complexité du vivant pour tenter de l'analyser et de la comprendre.

Précisément, si Luis Serano, chercheur espagnol, voit dans ce registre une grande idée, il estime toutefois que « nous ne devrions pas perdre de vue la décourageante complexité des systèmes vivants, en particulier celle des eucaryotes en comparaison de celle des procaryotes. Ainsi, à part la tâche ambitieuse de disposer d'un répertoire des briques pour les différents organismes, il n'existe aucune garantie qu'une brique qui fonctionne dans E. coli fonctionnera dans Bacillus subtilis. Nous ne pouvons jamais écarter la possibilité que de nouvelles propriétés émergentes et inattendues n'apparaissent en rassemblant les différentes briques qui ont été caractérisées de façon isolée ou dans un contexte différent. En outre, si nous souhaitons reconfigurer un véhicule automobile, nous connaissons déjà les spécifications de tous ses composants, et savons comment ils fonctionnent. Il est évident que ce n'est pas le cas des systèmes vivants.108(*) »

Dans le même esprit que Luis Serrano, Thomas Heams fait valoir que « la prédictibilité des résultats d'un programme génétique est constamment mise en difficulté par l'accrétion d'un champ de contraintes incroyablement complexes, variant dans le temps et dans l'espace, qui font de la notion même de programme (étymologiquement « écrit à l'avance ») une exception beaucoup plus qu'une règle. »109(*)

En second lieu, évoquant la démarche de l'ingénieur et notamment l'idée qui a été défendue de pouvoir réparer une cellule comme un transistor, Thomas Heams conteste « la pertinence de déconstruire un génome en éléments de base sachant que ceux-ci n'ont jamais existé un par un, dans un catalogue, indépendamment les uns des autres ».

Les deux approches, celle de l'ingénieur et celle du biologiste, seraient-elles incompatibles ? Les entretiens que j'ai eus d'une part avec Ron Weiss et, d'autre part, avec Denis Pompon et Gilles Truan, chargé de recherche au CNRS, font apparaître une vision plus nuancée.

Ron Weiss a une démarche pragmatique et recherche, dans la complexité du vivant, les éléments simples qu'il analyse pour pouvoir les répliquer. Il prétend même pouvoir revenir ensuite à la complexité du vivant, grâce au modèle ainsi réalisé. Dans cet esprit, il avait fait déjà observer dans une étude consacrée à la deuxième vague de la BS110(*) : « Plutôt que de voir certains traits de la biologie comme étant problématiques, il pourrait être préférable d'en tirer profit. Il nous faut créer de nouveaux outils informatiques et de conception qui prennent en compte le caractère variable et incertain de la biologie ainsi que l'évolution et qui nous permettent de développer des systèmes plus fiables. »

Gilles Truan, pour sa part, a considéré que l'on avait eu trop tendance à opposer la démarche de l'ingénieur à celle des biologistes. Or, selon lui, il existe deux manières d'analyser les systèmes, en les déconstruisant et en construisant des morceaux. Par exemple, l'ingénierie des protéines essaye de trouver les protéines qui se fixent sur des surfaces métalliques, ce qui permet d'en comprendre le fonctionnement. En utilisant la démarche de l'ingénieur, on parvient ainsi à comprendre les problèmes de la biologie.

Quant à Denis Pompon, il a souligné que, comme le montre l'exemple de l'ingénierie des protéines cité par Gilles Truan, il était possible de comprendre la complexité en construisant. Il a également considéré qu'on pouvait parfois reconstruire des systèmes ayant les mêmes finalités que les systèmes naturels fonctionnant mieux que ces derniers, en utilisant des solutions différentes.

2° Les désaccords entre les biologistes

Les discussions ne sont pas moins vives entre les biologistes, comme en témoignent notamment les observations respectives de Michel Morange, du professeur Henri Atlan111(*) et d'Antoine Danchin112(*).

Pour mieux souligner encore la diversité des facettes de la notion de complexité, Michel Morange précise qu'« une complexité de fonctionnement n'est d'ailleurs pas forcément le fruit d'une complexité de structure : des expériences très poussées ont montré récemment que des circuits de régulation génétiques simples, formés d'un petit nombre de composants, analogues à ceux que l'on trouve en grand nombre chez les êtres vivants, pouvaient avoir néanmoins des comportements complexes. »

En dernière analyse, Michel Morange considère que, « de manière simplifiée, on peut considérer qu'un système complexe est un système dont le comportement et les propriétés sont «plus» que celui et celles de ses constituants. Il y a un effet d'auto-organisation, avec des synergies entre les composants. Quelque chose émerge du fonctionnement intégré du système. Ce qu'il faut entendre par «plus» et «émerge» fait déjà l'objet de débats : plus peut signifier simplement que la connaissance des composants étant encore insuffisante, le fonctionnement du système apparaît aujourd'hui surprenant. »

L'analyse développée par Henri Atlan113(*) est assez complémentaire de celle de Michel Morange. Henri Atlan rappelle d'abord que, longtemps, la notion de complexité n'a été qu'intuitive, « étant un simple mot pour désigner nos difficultés à faire face à une situation donnée ».

Se référant aux travaux du mathématicien-physicien américain John von Neumann, Henri Atlan relève que ce dernier avait jugé le concept de complexité « vague, non scientifique et imparfait ». En outre, considérant qu'il ne suffisait pas d'utiliser le mot complexité pour rendre compte des phénomènes, John von Neumann a conclu qu'il désignait des phénomènes et des choses qui restent à expliquer. Henri Atlan estime que l'histoire récente de la biologie au cours de ces quinze dernières années a donné amplement raison à John von Neumann. C'est ainsi que, note Henri Atlan, « l'immunologiste cancérologue George Klein introduisait, il y a quelques années son séminaire sur les possibles voies de transmission de signaux cellulaires perturbées dans le cancer en avertissant que «les biologistes désormais doivent non seulement vivre avec la complexité, mais l'aimer» ».

Pour sa part, Henri Atlan souligne que, pour sortir du domaine des « énoncés vagues », il avait lui-même commencé par distinguer la complexité de la complication. Celle-ci implique un grand nombre de données à traiter avec, cependant, une compréhension adéquate de la façon de les ordonner. « Au contraire, la complexité implique, en outre, une difficulté de compréhension, devant un système qui n'est qu'imparfaitement connu. »

Quant à Antoine Danchin, il fait observer que « complexité est l'un de ces mots-valises qui disent tout et son contraire. Ce mot signifie, en effet, des choses diamétralement opposées. Il signifie ou bien qu'un phénomène est d'un ordre très riche et très compliqué, parce qu'il est hautement organisé mais comporte de multiples éléments (d'un nombre généralement supposé dépasser l'entendement) ou tout au contraire, parce qu'il est très embrouillé, très désordonné. » Cela explique, à ses yeux, la pensée confuse qui entoure la biologie depuis bien longtemps, particulièrement en France.


* 103 L'émergence est une des caractéristiques des systèmes vivants, qui en passant d'une échelle à l'autre, celle des molécules à celles des cellules par exemple, fait apparaître des propriétés nouvelles et inattendues, qui empêchent de manipuler un système complexe de manière prévisible.

* 104 Interview sur le site d'Edge - The third Culture, 2008.

* 105 Comme on l'a vu précédemment, cette notion reflète l'assemblage de systèmes complexes non biologiques à partir de sous-systèmes orthogonaux.

* 106 Drew Endy mentionne précédemment dans l'article des expériences d'insertion d'ADN conduisant la bactérie E. coli à dégager une odeur de banane ou de menthe.

* 107 Drew Endy, «Building a New Biology», Comptes Rendus de l'Académie des Sciences, T.14, fascicule 4, 2011, p.427.

* 108 Luis Serrano, «Synthetic biology: promises and challenges, Molecular systems Biology», 18 décembre 2007.

* 109 Thomas Heams, «De quoi la biologie synthétique est-elle le nom ?, étude précitée.

* 110 Priscilla Purnick et Ron Weiss, «The second wave of synthetic Biology : from modules to systems», Nature, juin 2009.

* 111 Henri Atlan, professeur émérite de biophysique et directeur du Centre de recherche en biologie humaine à l'hôpital universitaire Hadessah de Jérusalem.

* 112 Antoine Danchin, professeur honoraire à la Faculté de médecine Li Ka Shing de l'Université de Hong Kong, président d'Amabiotics SAS.

* 113 Henri Atlan, « Le vivant post-génomique », éd. Odile Jacob, 2011.