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Les enjeux de la biologie de synthèse (Rapport)

15 février 2012 : Les enjeux de la biologie de synthèse (Rapport) ( rapport de l'opecst )

2.- LA BIOLOGIE DE SYNTHÈSE EST-ELLE UNE TECHNOLOGIE ?

La BS applique les principes et les méthodes de l'ingénierie et utilise d'autres technologies variées. En effet, jamais autant qu'aujourd'hui la présence des ingénieurs dans la BS n'a été aussi forte. La biologiste Pamela Silver, professeure à la Harvard Medical School, considère que la BS serait la technologie de ce siècle.

a) L'application des principes et des méthodes de l'ingénierie à la biologie

La BS a trouvé dans l'ingénierie le moyen de simplifier l'approche du vivant comme le montrent les analyses du professeur Sven Panke, du professeur Richard Kitney de l'Imperial College de Londres et d'une équipe de chercheurs de l'Université de Princeton.

1° L'analyse de Sven Panke

L'analyse de Sven Panke repose sur une comparaison entre la BS et les disciplines d'ingénierie, selon cinq domaines :

- la constitution d'un savoir étendu et utilisable,

- l'orthogonalité,

- la hiérarchie de l'abstraction,

- la normalisation,

- la séparation entre la conception et la fabrication.

La constitution d'un savoir étendu et utilisable : selon Sven Panke, la BS est en train de constituer un savoir de plus en plus étendu mais pas toujours utilisable, à la différence de certaines disciplines classiques de l'ingénierie telle que la mécanique. Sven Panke relève le fait que la connaissance sur le fonctionnement interne de la cellule est incomplète puisque, par exemple, 24 % des gènes de la bactérie Escherichia coli28(*) ne sont toujours pas caractérisés du point de vue de leur fonction.

Au terme de cette analyse comparée entre la BS et les disciplines d'ingénierie, Sven Panke considère que la BS doit opérer comme une « vraie » discipline d'ingénierie dans la perspective de pouvoir passer à une plus grande échelle. Les objectifs ainsi assignés à la BS doivent l'amener à affronter des défis de nature scientifique et technologique.

L'orthogonalité : toujours selon Sven Panke, du fait de la complexité du cytoplasme cellulaire, l'orthogonalité y est la plupart du temps absente, notamment chez les bactéries. Par exemple, l'introduction et l'expression d'un seul gène recombinant dans E. coli changent l'expression de centaines d'autres gènes. Cependant, des travaux montrent qu'il est possible d'introduire un acide aminé synthétique dans une protéine en évitant les multiples dichotomies successives normalement nécessaires pour y parvenir. Un premier défi scientifique sera celui de la mise en oeuvre du concept d'orthogonalité dans les systèmes biologiques. Comme on l'a vu, l'orthogonalité vise ainsi à rendre la machinerie cellulaire plus prédictible.

La hiérarchie de l'abstraction : la hiérarchie de l'abstraction est une terminologie importée de l'informatique qui intègre des portes logiques29(*) pour fabriquer des circuits. Sven Panke observe que la description des systèmes biologiques est d'habitude fortement focalisée sur le niveau moléculaire, les descriptions formalisées et fonctionnelles telles que les fournissent les circuits électriques dans les conditions rappelées précédemment étant rares.

La normalisation : la normalisation est un ensemble de contraintes devant permettre l'intégration de parties d'origines variées à la manière d'un jeu de meccano, utilisables et réutilisables par tous.

En revanche, selon Sven Panke, la BS n'est pas encore suffisamment pourvue de normes qui permettraient la fabrication de dispositifs s'intègrant avec une prédictibilité satisfaisante. Cette question de normalisation dans la BS revêt un intérêt pour l'Union européenne, qui a confié fin 2010 à un groupe d'experts le soin de formuler des propositions sur ces normes.

La séparation entre la conception et la fabrication : prenant l'exemple de la fabrication des automobiles, Sven Panke indique que leur conception relève d'un groupe de personnes différentes de celles qui procèdent à leur assemblage. Les unes et les autres ont des qualifications et des formations différentes. En revanche, en biologie, la construction d'un système biologique demeure en grande partie un projet de recherche où le chercheur, seul à la paillasse, doit rassembler toutes les compétences nécessaires.

Un autre défi concerne la façon dont la BS répondra à la problématique de l'évolution. En effet, parce que celle-ci constitue une source de changement dans les systèmes vivants, elle représentera toujours un obstacle lorsqu'il s'agira de préserver l'intégrité des dispositifs à long terme. L'assemblage des briques du vivant constitue donc un défi technologique qui devra être résolu afin de permettre de les combiner plus aisément.

Les principes exposés par les chercheurs rencontrés à Londres ne se sont pas inscrits dans des perspectives aussi vastes que celles de Sven Panke. Pour autant, dans leurs grandes lignes, leurs exposés reposent sur la même démarche, qui confirme bien que la BS applique les principes d'ingénierie.

2° L'analyse de Richard Kitney 30(*)

Richard Kitney estime que la BS se fonde sur les trois éléments suivants :

- les dispositifs, sur lesquels reposent les fonctions biologiques,

- les mécanismes, auxquels sont associées les briques,

- les systèmes, qui gèrent les tâches.

A chaque fois, les fonctions, les briques et les tâches doivent être reproductibles.

L'objectif est de déboucher sur la mise au point de commandes que l'on puisse introduire dans le vivant. Il serait ainsi possible de commander des systèmes naturels.

Près de 12 000 briques31(*) provenant du monde entier seraient déposées dans le registre du MIT (Registry of Standard Biological Parts) et accessibles en open source par internet. Or l'un des problèmes résulte du fait que peu d'entre elles sont caractérisées jusqu'à présent. C'est pourquoi l'objectif est de parvenir dans les deux années à venir à un inventaire complet et automatisé.

3° L'analyse des chercheurs de l'Université de Princeton

Pour ces chercheurs, l'objet de la BS est d'étendre ou de modifier le comportement du vivant et de le transformer en vue d'accomplir certaines fonctions. Dans cette perspective, ils recourent à une analogie très parlante, en établissant un parallèle entre la cellule et l'ordinateur, comme l'illustre le graphique ci-après.

Source : Ernesto Andrianatoandra et al., graphique 1, « Synthetic biology : New engineering rules for an emerging discipline », Molecular systems biology, 2006

Les gènes, les protéines, entre autres, sont à la cellule ce que les transistors, les condensateurs et les résistances sont à l'ordinateur. Il s'agit dans les deux cas d'éléments fondamentaux qui déterminent le fonctionnement du système et que les ingénieurs peuvent manipuler, remplacer, interchanger. Ces éléments essentiels constituent la base d'un système hiérarchisé conformément à la notion de hiérarchie de l'abstraction vue précédemment.

La hiérarchie cellulaire s'organise, selon les chercheurs de Princeton, depuis les molécules de bases ou briques (ADN, ARN, protéines, etc.), qui interagissent entre elles. Ces interactions biochimiques, qui constituent le second niveau de cette hiérarchie, participent elles-mêmes à des voies métaboliques. Celles-ci s'intègrent dans le troisième niveau constitué par les cellules, indépendantes, sous forme de culture ou structurées en tissus.

Dans ce contexte, la modification du vivant par les biologistes de synthèse est conçue au sommet de la hiérarchie mais mise en oeuvre en partant de la base (bottom up).

Pour autant, les chercheurs de Princeton insistent sur le fait que cette hiérarchie cellulaire est ancrée dans un environnement marqué par la complexité et l'incertitude.

C'est pourquoi, pour contourner la complexité et l'incertitude, les biologistes de synthèse voient l'organisation cellulaire en termes de dispositifs inclus dans des modules.

Selon les chercheurs de Princeton, un dispositif est une structure simple, prédictible et contrôlable, dérivée des systèmes naturels existants ou modifiée par les biologistes de synthèse. Parmi les exemples, on peut citer les ARN non codants utilisés pour activer ou inhiber l'expression de certains gènes.

Lorsque différents dispositifs ont des fonctions interconnectées, ils constituent alors un module pour accomplir des tâches complexes. Dans la cellule, les modules sont des chaînes de réactions spécifiques, telles que les voies métaboliques.

En résumé, si l'analogie avec l'informatique - préconisée par les chercheurs de Princeton mais qui fait l'objet de débats - est importante, celle-ci comporte toutefois des limites. Car si changer de programme ne signifie pas pour autant modifier l'ordinateur, dans la BS, le changement de génome entraîne de fait la modification de la cellule, comme l'a démontré l'expérience de Craig Venter, ainsi que nous le verrons plus loin.


* 28 E. coli est le modèle bactérien principal utilisé pour étudier le fonctionnement cellulaire.

* 29 En informatique, les portes logiques (ex : AND, OR) sont des instructions qui permettent de faire fonctionner un microprocesseur.

* 30 Professeur à l'Imperial College de Londres.

* 31 Andrew Torrance, « Synthesizing Law for Synthetic Biology », Minnesota Journal of Law, Science & Technology, 2010.