Les nouvelles menaces des maladies infectieuses émergentes

I. LES MALADIES INFECTIEUSES ÉMERGENTES : D'HIER A AUJOURD'HUI

A. L'APPORT DE L'HISTOIRE POUR LA COMPRÉHENSION DE LA DYNAMIQUE DES MALADIES INFECTIEUSES ÉMERGENTES

1. Les leçons des grandes pandémies du passé

a) Du néolithique à l'ère industrielle

Pour conforter cet exercice de prospective, il est important de se reporter à l'histoire des épidémies qui ont frappé l'humanité. Sur l'échelle du temps long, les hommes ont franchi plusieurs transitions épidémiologiques ^{1 ( * )} .

La première est apparue il y a environ 10  000 ans quand les populations du paléolithique, alors dispersées et mobiles, ont commencé à pratiquer une économie de subsistance agricole, source d'inégalités sociétales. Tandis qu'elles avaient, semble-t-il, jusqu'alors fait face aux pathogènes qu'elles partageaient avec leurs ancêtres primates, ces populations ont été ensuite frappées par des maladies endémiques d'origine zoonotique.

LES ROUTES DES ÉPIDÉMIES AU COURS DU 1 ^ER MILLÉNAIRE

Source : OMS

Pendant toute cette période, l'humanité a subi régulièrement des épidémies de peste, de variole, de choléra, dont l'inconscient collectif conserve le souvenir, par exemple dans ces danses macabres du XVIème siècle. Inspirées par la peste, les danses macabres apparaissent en France dans le cours du deuxième tiers du XVe siècle, celle de La Chaise-Dieu entre 1420 et 1465. Elles se diffusent ensuite un peu partout en Europe.

Danse macabre de la peste (Eglise de la Ferté-Loupière Yonne France XVIème siècle)

Jusqu'à la fin du XIXème siècle, les grandes épidémies parcourent ainsi le monde empruntant les routes maritimes de l'Europe vers l'Amérique pour la variole qui a tué des dizaines de millions d'indiens des Amériques ^{2 ( * )} , de l'Orient vers l'Occident pour la peste à l'origine de la disparition d'une grande partie des populations urbaines au Moyen-Age ^{3 ( * )} . Les grandes épidémies continuent au XIXème siècle à sévir comme par exemple le cholera qui part du delta du Gange comme le montre la carte historique ci-dessous pour la période 1817-1823 et qui toucha toutes les grandes métropoles de l'époque : Paris, Londres et New-York.

A gauche : gravure anglaise symbolisant le choléra et ses miasmes (XIXème siècle)

A droite : diffusion du choléra 1813-1824 d'après les données d'A. de Moreau de Jonès (1824)

b) Depuis Pasteur jusqu'à la fin du XXème siècle

La seconde transition épidémiologique est advenue à la fin du XIX ^e siècle grâce aux progrès de la médecine et de l'alimentation. Afin de protéger les populations contre les épidémies, les Etats se sont organisés dès le XIV ^e siècle par des moyens de santé publique (quarantaine, bureaux de santé), puis, à partir de la fin du XVIII ^e siècle, par des moyens biologiques (vaccination jé nérienne contre la variole, vaccination pasteurienne contre la rage).

A gauche : 1802 caricature de Jenner vaccinant des patients qui craignaient qu'il leur fasse pousser des cornes de vaches. A droite : Pasteur, qui n'était pas médecin, regarde, accoudé dans le fond
sur une commode, le Dr Jacques-Joseph Grancher vaccinant contre la rage

Avec la multiplication des vaccins, puis des antibiotiques, des maladies autrefois destructrices - comme la scarlatine, la rougeole, la rubéole, les oreillons, le tétanos ou la diphtérie - ont vu leur impact sur la mortalité des populations des pays industrialisés reculer de manière spectaculaire. La poliomyélite n'existe plus en Occident et la variole a été éradiquée du globe au début des années 80.

c) Avec le sida, la fin de la tranquille certitude

Si la recherche médicale a fait reculer les maladies infectieuses, il n'en reste pas moins que les maladies non-infectieuses, chroniques ou dégénératives n'ont cessé de progresser depuis le milieu du XXème siècle. A la fin des années 70, l'apparition du SIDA, de la légionellose, de la maladie de Lyme ^{4 ( * )} , des bactéries résistantes ou ultra-résistantes ont en outre continué à miner cette tranquille certitude de la toute puissance de la médecine moderne. L'humanité entrerait ainsi dans une troisième transition avec la réémergence de maladies qui étaient depuis un siècle sous contrôle et qui sont favorisées par de nouveaux facteurs. Les maladies du sommeil et de la peste, tel qu'on peut les observer en Amérique, en Asie et en Afrique, montrent bien l'apparition récente depuis la fin des années soixante de cette nouvelle transition épidémiologique ^{5 ( * )} .

Source : OMS

2. La place des maladies infectieuses dans la hiérarchie de la mortalité dans le monde

Dans l'état actuel de la médecine, on peut de manière schématique répartir les causes de mortalité autour de deux types principaux de phénomènes :

- d'une part, les maladies à incubation longue et de transmission complexe dont l'impact à long terme est particulièrement fort (dans l'ordre les effets du tabac, le sida, le paludisme, les accidents de la route, les rotavirus, les grippes, la dengue, les infections nosocomiales, les suicides...) ;

- d'autre part, les maladies à incubation courte et à transmission simple dont l'impact à court terme est fort (comme la fièvre du Nil, le SRAS, la poliomyélite, etc...).

On constate que, contrairement à certaines apparences, ce ne sont pas nécessairement les maladies à transmission simple et à incubation courte qui ont les plus forts impacts à long terme.

Les maladies infectieuses sont à l'origine de 14 millions de décès chaque année . Plus de 90 % de ces décès sont constatés dans les pays du Sud, où les maladies infectieuses représentent 43 % du total des causes de décès contre 1 % dans les pays industrialisés. Mais l'incidence des maladies émergentes dans les pays du Nord a aussi augmenté de 10 à 20 % ces quinze dernières années .

D'après les derniers chiffres disponibles pour la France et fournis par l'Agence française de sécurité sanitaire de l'environnement et du travail (AFSETT), en 1998, 33 000 décès ont été recensés avec pour cause initiale des maladies infectieuses et 66 000 en tant que cause initiale, immédiate ou associée. Toutes causes confondues, les maladies infectieuses représenteraient en France 12 % des décès .

3. Les zones d'émergence des maladies infectieuses

A s'en tenir aux statistiques globales d'émergence des 330 nouvelles maladies infectieuses apparues entre 1940 et 2004, il semblerait, comme le montre la carte ci-dessous, que celles-ci soient plus importantes au Nord plutôt qu'au Sud.

Source : Jones et al 2008, Nature

En réalité, il faut se méfier des statistiques, car elles reflètent aussi la plus grande capacité des pays du Nord à observer l'apparition de nouvelles maladies. Mais c'est surtout dans les pays du Sud que réapparaissent des maladies « oubliées » comme la fièvre hémorragique virale, le Monkeypox , le Chikungunya, le SIDA, la Peste, la Tuberculose, le Choléra ou la Trypanosomiase Humaine Africaine. Parmi les 335 nouvelles maladies infectieuses découvertes entre 1940 et 2004, 60 % sont des zoonoses provenant à 72 % de la faune sauvage. 54 % de ces maladies relèvent des bactéries ou des ricketies comme l'indiquent les cartes ci-dessous.

ORIGINE ET NATURE DES PRINCIPALES MALADIES EMERGENTES

Source : Jones and al, Nature 2008

LOCALISATION DES MALADIES SELON LEUR LIEU D'ÉMERGENCE

Source : OMS

4. Les modes de diffusion des maladies émergentes

Les modes de propagation des maladies infectieuses sont maintenant bien connus. Ils suivent généralement une évolution semblable pour toutes les maladies que représente le schéma du graphique suivant.

Le constat de l'importance du lien entre système de santé et épidémies est déterminant dans les modes de diffusion des maladies émergentes qui suivent toujours un schéma d'un type général introduction / diffusion / amplification / régression.

Source : Jean-Claude Manuguerra (Institut Pasteur)

Une des principales causes de réémergence de maladies que l'on a pu parfois croire oubliées, comme la peste, tient principalement à l'affaissement des systèmes de santé par suite de troubles politiques, de guerres civiles ou d'autres facteurs comme l'arrêt de la vaccination. La peste est ainsi une maladie "oubliée" seulement en Occident. En Asie, en Afrique (Madagascar, Afrique du nord), elle n'a jamais cessé de frapper et elle continue à le faire de nos jours. Elle est endémique dans le Sud-Ouest des Etats-Unis (quelques cas humains chaque année).

Le tableau ci-dessous portant sur l'évolution annuelle de la peste en République Démocratique du Congo de 1928 à 2008 confirme ce constat.

Source : OMS

Ce constat est confirmé par la carte ci-dessous qui fait le lien entre les zones de conflits et l'apparition de plusieurs types de nouvelles maladies infectieuses.

ZONES DE CONFLITS ET APPARITION DES MALADIES INFECTIEUSES ÉMERGENTES

Source : OMS Pierre Formenty et Gayer et al, EID 2007

B. LES MALADIES INFECTIEUSES ÉMERGENTES : ÉTAT DE LA SITUATION ET PERSPECTIVES

1. L'évolution du nombre de pathogènes découverts

La courbe d'évolution de description de nouvelles espèces de virus rencontrées chez l'humain - dont les plus connus (Chikungunya, Monkeypox, Orthopovirus, Ebola, Filovirus, VIH) ont été découverts seulement à partir de la deuxième moitié du XXème siècle - est une courbe exponentielle comme le montrent les graphiques ci-dessous.

COURBE D'ÉVOLUTION DES VIRUS DÉCOUVERTS CES DERNIÈRES DÉCENNIES

Sources : gauche : Pr. Daniel Guégan IRD - droite : Pr. Didier Raoult INSERM 2012

C'est pour l'essentiel le résultat à la fois de l'utilisation de nouveaux outils pour palier le manque de connaissances et de la découverte de nouveaux organismes : virus à ARN, organismes résistants. Il faut aussi souligner que 90 % des virus et des bactéries identifiés aujourd'hui n'étaient pas connus il y a 30 ans , mais aussi que 70 % des séquences de l'environnement de l'homme restent inconnus . C'est dire si l'incertitude sur l'origine des pathogènes des futures épidémies est immense.

Pourtant, ces nouvelles infections n'ont produit que 17 millions de décès, en baisse par rapport aux mortalités du début du XXème siècle. Elles ne concernent pratiquement que certains types de maladies avec, pour les trois principales en termes de mortalité, le sida, la tuberculose et le paludisme ; puis les infections respiratoires, les infections digestives, les infections prévenues par vaccinations, les infections nosocomiales et le cancer.

2. Les menaces des nouvelles maladies d'origine animale

Si l'on s'intéresse à l'origine des principaux agents pathogènes ayant émergé ces trente dernières années, on constate que, entre 70 et 75 % d'entre eux sont d'origine animale et que la tendance actuelle est à la part de plus en plus importante de micro-organismes d'origine tellurique comme responsable des maladies émergentes comme le montre le graphique suivant.

RÉPARTITION DES ESPÈCES ANIMALES EN FONCTION DES PATHOGÈNES IDENTIFIÉS

Source : IRD Daniel Guégan 2012

Si on se rapporte maintenant au nombre d'évènements relatifs à une maladie infectieuse émergente entre 1940 et 2000, on constate également que les ¾ de ces évènements proviennent de la faune sauvage.

EVOLUTION DU NOMBRE DE MALADIES ÉMERGENTES SELON L'ORIGINE

Source : Jones et al, 2008, Nature

S'il semble désormais assez clairement établi que les principales menaces des maladies émergentes ou réémergentes tiennent à l'existence de zoonoses, sauvages ou domestiques, il en résulte alors un intérêt tout particulier pour les relations entre la santé animale et la santé humaine, entre la médecine animale et la médecine humaine.

L'examen des cas mortels de contamination humaine par une bactérie O104 : H4 dans des graines germées en Allemagne au cours de l'été 2011 a montré le rôle de souches bactériennes transmises en l'homme et l'animal (E.coli, salmonelles, porteuses ou non de gènes d'antibio-résistance) ou virales communes (grippes : homme, porc, volailles...).

Source : ANSES Gilles Salvat 2012

La cause première tient à l'introduction de vecteurs ou d'animaux contaminés sur le territoire européen (pour le moment non zoonotiques mais possible pour certaines arboviroses) conduisant à l'adaptation aux vecteurs locaux et à leur propagation en Europe. Mais il faut aussi tenir compte de la mise sur le marché de nouveaux produits alimentaires, de l'apparition de nouvelles relations entre homme et les nouveaux animaux de compagnie (reptiles, petits mammifères sauvages) et de la promiscuité de l'homme avec les animaux de rente dans les pays du Sud et les pays émergents.

QUELQUES REPÈRES ÉPIDÉMIOLOGIQUES

Années 1990 et 2000 : maladies à prions animales bovine ou ovine
et nouveau variant de Creutzfeldt Jacob. De nouvelles souches atypiques ovine et bovine de prions ont été repérées.

1997: Hong-kong : épidémie de grippe aviaire, 18 cas humains dont 6 décès

Depuis 1999 : émergence aux USA du virus du Nil occidental dont les chevaux et l'homme sont des hôtes accidentels.

2001 : épizootie de fièvre aphteuse au Royaume-Uni et en France.

2002-2003 : épidémie de SRAS probablement liée à des transmissions de virus entre des chauves-souris et un petit carnivore, la civette.

Depuis 2004 : cas humains d'influenza aviaire dus à la promiscuité avec des oiseaux domestiques. Le risque de pandémie persiste.

Depuis 2006 : apparition en France continentale de deux virus de la fièvre catarrhale ovine chez les ruminants (dite "maladie de la langue bleue").

2007 : épidémies de fièvre de la vallée du Rift en Afrique de l'Est, à Madagascar et au Soudan, affectant les populations de ruminants et l'homme.

Depuis 2008 : apparition dans le Maghreb de la peste des petits ruminants, menaçant l'Europe.

Depuis 2011 : apparition en Allemagne, puis dans l'ensemble de l'Europe de l'Ouest de la maladie de Schmallenberg affectant les ovins et les bovins

Source : d'après l'INRA et le CIRAD

3. La raréfaction d es traitements antibiotiques disponibles

Rien ne ressemble davantage à une maladie émergente qu'une maladie réémergente. En réalité, la frontière entre ces deux catégories est assez poreuse et relève plus de la capacité d'oubli des menaces sanitaires par les sociétés que de l'expertise scientifique. La maladie est souvent décrite à travers des images inspirées de la guerre et du combat, on peut affirmer que nos relations avec les pathogènes sont incompatibles avec un « projet de paix perpétuelle ».

La recrudescence de la résistance de certaines bactéries aux antibiotiques disponibles bouleverse l'illusion de contrôle apportée par ces traitements et nous invite à reconnaître pleinement notre vulnérabilité. Cette vulnérabilité s'est révélée lors de la survenue de nouveaux pathogènes tels que le SRAS en 2003 ou la grippe aviaire remettant en question l'état des connaissances scientifiques et la disponibilité des traitements de ces menaces inédites.

Regroupés sous le terme générique de « microbes », les bactéries et les virus présentent toutefois des propriétés différentes qui conditionnent la réponse thérapeutique à apporter :

- les bactéries sont des cellules complètes qui contiennent du matériel génétique, elles sont capables de vivre en dehors d'un être vivant, dans l'eau ou l'air, par exemple. Seules les bactéries peuvent être détruites par les antibiotiques ;

- l es virus , par contre, sont des organismes basiques qui ne peuvent vivre qu'aux dépens des autres et sont insensibles aux antibiotiques.

DÉLAI ENTRE INTRODUCTION DES ANTIBIOTIQUES AUX ETATS-UNIS D'AMÉRIQUE ET APPARITION DES PREMIÈRES RÉSISTANCES ACQUISES

Source : Haut Conseil de la Santé Publique 2010

L'apparition de phénomènes de résistances de pathogènes aux antibiotiques s'explique principalement par des consommations inappropriées de ces médicaments . Si les principaux foyers de résistance aux antibiotiques se situent dans les pays du Sud (Maghreb, sous-continent indien), les pays du Nord ne sont pas en reste, au premier rang desquels figure la France. Cette situation a conduit l'Organisation mondiale de la santé à alerter sur « l'usage inadapté et irrationnel des médicaments antimicrobiens qui offre des conditions favorables à l'émergence, à la propagation et à la persistance de micro-organismes résistants » ^{6 ( * )} .

La recherche consacrée aux antibiotiques demeure limitée et aucune nouvelle classe d'antibiotique n'a été découverte depuis trente ans . La situation est particulièrement préoccupante pour la tuberculose, l'OMS estimant que 440  000 cas de tuberculose multirésistante (MDR-TR) font leur apparition chaque année, entraînant subséquemment au moins 150  000 décès . Cela fait craindre un retour à la période où les antibiotiques n'existaient pas. De nombreuses maladies infectieuses émergentes risquent de ne plus pouvoir être maîtrisées et pourraient compromettre les objectifs du Millénaire pour le développement liés à la santé à l'horizon 2015.

ÉVOLUTION DES CAS DE TUBERCULOSE MULTIRÉSISTANTE DANS LE MONDE (1994-2010)

En outre, un pourcentage élevé d'infections nosocomiales sont liées à des bactéries hautement résistantes telles que le staphylocoque doré résistant à la méthicilline et les entérocoques résistants à la vancomycine. Ce constat est partagé par Françoise Weber, directrice générale de l'INvS, qui a affirmé que la résistance accrue de certaines bactéries aux antibiotiques (notamment les entérobactéries) était la menace sanitaire la plus préoccupante identifiée à ce jour.

Un objectif de moyen terme serait de définir une régulation au niveau régional puis au niveau mondial afin de mieux contrôler les médicaments anti-infectieux. Le professeur Catherine Leport invite les sociétés à la sobriété et à consommer mieux et moins les antibiotiques tout en tenant compte des risques. La régulation du marché des antibiotiques devrait également passer par une prise de conscience accrue des effets secondaires à long terme des nouveaux antibiotiques par les laboratoires pharmaceutiques.

4. La progression des coûts engendrés par les maladies infectieuses émergentes

L'apparition de nouvelles maladies infectieuses engendre des coûts considérables pour les sociétés . Outre les dommages et les souffrances des personnes, ces maladies ont pour conséquence de réduire les capacités physiques des individus, de faire reculer la scolarisation des enfants et de ce fait d'amplifier l'analphabétisme et l'ignorance, d'accroître les taux de l'échec scolaire, de réduire les capacités d'initiative individuelles notamment en termes d'investissement productif .

L'OCDE estime que les coûts directs ou indirects engendrés par le paludisme en Afrique seraient de l'ordre de 10 milliards d'euros par an, au minimum, créant chaque année un retard de croissance de l'économie africaine de 1,3 % sur le taux optimum . Près de la moitié des décès en Afrique subsaharienne seraient imputables à des maladies infectieuses et la part des nouvelles maladies émergentes serait très élevée.

Mais les pays du Nord sont aussi largement concernés par ces menaces. Le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS), détecté pour la première fois dans le sud de la Chine, s'est propagé à 28 pays dans une période de temps de cinq mois, ce qui a probablement coûté plus de 70 milliards d'euros d'après l'OMS avec un bilan humain de l'ordre de 8  000 morts. Les coûts d'une pandémie mondiale d'un virus hautement pathogène et hautement contagieux pourraient facilement être multipliés par un facteur 100.

Même si l'exercice est complexe, il est néanmoins possible d'extrapoler le coût économique d'une maladie infectieuse émergente à partir de l'exemple de la dengue à Singapour.

Chaque année la dengue cause entre 50 et 100 millions d'infections à travers le monde et menace les 2,5 milliards d'habitants des régions tropicales et subtropicales . Il reste que l'on connaît encore peu l'impact économique de cette maladie dans les pays riches et sur l'évaluation du bon rapport qualité-prix des vaccins potentiellement disponibles ces prochaines années (d'ici un à deux ans).

Un début de réponse a été apporté par une étude réalisée par des chercheurs Singapouriens, visant à estimer les coûts directs et indirects de la dengue à partir des cas signalés dans les hôpitaux et par les médecins de Singapour ^{7 ( * )} . La dengue a un impact économique considérable du fait de l'activité extraordinaire des hôpitaux, de la multiplication des arrêts de travail et des risques de décès des cas symptomatiques, de l'ordre de 100 millions de dollars par an pour 10  000 malades environ. Les gouvernements ont tenté de réduire les risques de dengue par des stratégies de contrôle des moustiques -souvent très coûteuses- en éliminant les nids d'insectes et en diffusant des insecticides dans la population. En dépit de ces efforts, le nombre de cas de dengue est resté relativement élevé.

Estimer le coût d'une maladie recèle de nombreuses difficultés. Le principal écueil est celui de la sous-déclaration des cas de dengue par les professionnels de santé (hôpitaux et soins ambulatoires) aux organismes de veille sanitaire. Une autre complexité de taille réside dans l'hétérogénéité des coûts ; afin d'obtenir des estimations satisfaisantes, il est nécessaire d'agglomérer les coûts médicaux et les coûts indirects supportés par les individus et la société (absentéisme scolaire, arrêts de travail) ainsi que le coût de la lutte anti vectorielle.

La gestion économique des menaces sanitaires liées à la dengue va se trouver bouleversée par la mise au point prochaine d'un vaccin et il apparaît urgent d'évaluer dès à présent le bon rapport qualité-prix de celui-ci en comparaison des méthodes classiques de prévention. La mise à disposition d'un nouveau vaccin ne doit pas conduire les autorités sanitaires à abandonner ces méthodes et à se précipiter vers une gestion « tout-vaccin ». Pour prévenir de telles réactions, l'étude présente les estimations des coûts du futur vaccin et détermine le plafond de prix à partir duquel le recours au vaccin ne se justifie plus économiquement.

IMPACTS ÉCONOMIQUES DE LA DENGUE À SINGAPOUR

Source : National University of Singapore, Biodefence Centre, Ministry of Defence, Centre for Health Services Research, , Program in Emerging Infectious Diseases, Duke-NUS Graduate Medical School, Singapore, Singapore, 2011

L'évaluation de l'impact économique de la dengue comporte également des zones aveugles signalées par les auteurs de l'étude. Il est quasiment impossible d'évaluer les coûts réels du vaccin étant donné que celui-ci pourrait se révéler être moins efficace que prévu ou qu'il pourrait provoquer des effets secondes qui y en surenchérirait le cout. De même, l'impact de l'épidémie de dengue sur l'économie du tourisme à Singapour est particulièrement difficile à chiffrer. En tout cas, cette méthode pourrait inspirer notre conception des politiques de santé publique en y intégrant pleinement, mais pas uniquement, la dimension économique. La pertinence de ces études, outre l'irréductible incertitude inhérentes aux crises sanitaires, repose néanmoins sur la mise à disposition d'une base de données épidémiologique unique alimentée en temps réel.

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* 1 Armelagos GJ, Brown PJ, Turner B. Evolutionary, historical and political economic perspectives on health and disease. Sci Med. 2005 Aug;61(4):755-65. Epub 2004 Nov 26. Source : Department of Anthropology, Emory University, Atlanta, Georgia 30322, USA. [e-mail]

* ² La mortalité est effroyable: certains villages semi-nomades des Grandes Plaines d'Amérique du nord ont perdu entre 70 et 80 % de leur population au plus fort de l'épidémie de variole, entre 1780 et 1782.

* ³ La peste en 1720 à Marseille tue environ 10  000 personnes avec un taux de létalité compris entre 25 et 50 % de la population.

* ⁴
• Selon le docteur Chatel, plus de 50 % des fièvres survenant après une morsure de tique restent encore inexpliquées et d'autres maladies transmises par les tiques demeurent encore assez mal connues : arbovirose, babésioses, bartonellose, paralysies à tiques, pathologies dues aux Argasidés.

* ⁵ La peste a touché l'Afrique depuis longtemps grâce aux relations maritimes via l'Océan indien. L'incidence à la hausse récente de la maladie du sommeil est une conséquence de la guerre en Afrique qui pousse les populations vers les zones de plus haute incidence (zones peuplées par la faune sauvage dont se nourrissent les glossines)

* ⁶ Organisation mondiale de la Santé, Résistance aux antimicrobiens, Aide-mémoire n°194, mars 2012 ( http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs194/fr/index.html# )

* ⁷ Economic Impact of Dengue Illness and the Cost-Effectiveness of Future Vaccination Programs in Singapore Luis R. Carrasco1, Linda K. Le, Vernon J. Lee, Eng Eong Ooi, Donald S. Shepard, Tun L. Thein, Victor Gan, Alex R. Cook, David Lye, Lee Ching Ng, Yee Sin Leo, National University of Singapore, Biodefence Centre, Ministry of Defence, Centre for Health Services Research, , Program in Emerging Infectious Diseases, Duke-NUS Graduate Medical School, Singapore, Singapore,2011