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Pesticides : vers le risque zéro

10 octobre 2012 : Pesticides : vers le risque zéro ( rapport d'information )
Audition de M. André Cicolella, chercheur à l'Institut national de l'environnement industriel et des risques (INERIS), spécialiste de l'évaluation des risques sanitaires (3 avril 2012)

Mme Sophie Primas, présidente. - Notre mission a la tâche difficile de formuler des propositions concernant les pesticides et la santé. Elle s'est focalisée sur les risques pour les fabricants et les utilisateurs. Nous avons souhaité vous entendre compte tenu de votre expérience dans un domaine concerné par les pesticides.

M. André Cicolella, chercheur à l'Institut de l'environnement industriel et des risques (INERIS), spécialiste de l'évaluation des risques sanitaires. - Il importe de considérer la question des pesticides au regard des connaissances scientifiques d'aujourd'hui. Il y a eu, en effet, une mutation dans l'étude des risques cliniques et nous sommes actuellement dans le troisième âge de la prévention.

Avant-guerre, on ne se préoccupait pas de prévention, je date donc le premier âge de la prévention à l'après-guerre, quand la réflexion s'est développée en termes de valeurs-limites et de normes. On a construit un référentiel qui est encore utilisé dans le milieu du travail. Un deuxième référentiel a été construit dans les années cinquante, fondé sur la distinction, nouvelle à l'époque, entre les effets cancérogènes et les effets non cancérogènes. Pour ceux-ci, on a raisonné en seuil de dose journalière admissible (DJA) en appliquant un double facteur de sécurité pour tenir compte à la fois de l'extrapolation à partir de l'animal et de la variété des situations dans l'espèce humaine. A l'époque, on considère que les atteintes à la reproduction se déclenchent à partir de seuils. Pour les atteintes génotoxiques, autrement dit les cancers, il n'y a pas de seuil et l'on définit un risque acceptable : un cas supplémentaire sur 100 000 personnes exposées. Notre système de normes reste fondé sur cette vision.

Le troisième âge de la prévention se construit en ce moment-même, autour de la notion de perturbateur endocrinien, terme inventé il y a vingt ans, très exactement le 26 juillet 1991 par John P. Meyers, à Wingspread, lors de la réunion interdisciplinaire organisée par le Pr Theo Colborn où vingt-et-un scientifiques de disciplines différentes ont constaté des points communs dans les atteintes subies par les humains et la faune : à chaque fois, le système hormonal était touché.

Mme Nicole Bonnefoy, rapporteur. - Que s'est-il passé en vingt ans ? Les choses ont-elles vraiment changé ?

M. André Cicolella. - Pas vraiment. La déclaration de Wingspread, c'est frappant, contient déjà 80 % des connaissances actuelles !

Mais je considère cette mutation de façon positive : on a compris les mécanismes et les modes d'action et, par là-même, une bonne partie des maladies chroniques dans le monde. Je vous renvoie au constat formulé par l'OMS à New-York, le 20 septembre 2011, lors de la réunion d'experts de haut niveau des Nations Unies sur la prévention et le contrôle des maladies non-transmissibles à l'échelle globale et à la déclaration des 193 chefs d'État appelant à une mobilisation contre l'actuelle épidémie de maladies chroniques.

Les perturbateurs endocriniens expliquent une grande part de cette épidémie. Ils ont suscité un changement de paradigme. Celui de Paracelse, au XVIème siècle - « la dose fait le poison » - a laissé place à un nouveau modèle, exposé en cinq points par l'Endocrine Society américaine en juin 2009. Le premier c'est que, avec les perturbateurs endocriniens, « la période fait le poison ». Ce n'est pas l'accumulation des doses dans le temps qui cause les atteintes mais une exposition durant une période critique. C'est ainsi que les testicules se forment précisément au 43ème jour de grossesse, pas le 42ème ni le 44ème. Si une telle phase courte est perturbée, il en reste trace non seulement durant la vie de l'enfant mais tout au long de sa vie d'adulte et sur les générations ultérieures.

Ensuite, la latence des effets : la substance peut avoir disparu lorsque les effets apparaissent. Si la dioxine demeure présente durant des dizaines d'années, le bisphénol est éliminé dans la journée, or son empreinte sur l'épigénome est inscrite.

Troisième élément du paradigme, l'interaction des substances chimiques ou « effet cocktail », d'amplification ou de protection. Des substances différentes, même à dose inférieure à leur seuil d'effet, peuvent avoir des effets toxiques en raison de leur combinaison. C'est ce qu'a mis en évidence, par exemple, le Danois Christensen en testant un cocktail de deux pesticides, un plastifiant et un médicament. On teste traditionnellement les substances une par une, mais cela ne rend pas compte des interactions « dans la vraie vie »...

Mme Nicole Bonnefoy, rapporteur. - Comment mesurer les effets réels sur l'organisme humain ?

M. André Cicolella. - Par extrapolation des données animales.

Mme Nicole Bonnefoy, rapporteur. - Connaît-on des cas précis où ces effets sont survenus ?

M. André Cicolella. - Oui : plus de quatre millions de femmes dans le monde ont pris du distilbène et l'on a soixante ans de recul. On observe les mêmes effets que lors des tests sur l'animal.

Mme Nicole Bonnefoy, rapporteur. - Mais on se rend compte trop tard des effets.

M. André Cicolella. - La découverte des perturbateurs endocriniens est très importante car, quand on a repéré la cause, on peut agir. Le rapport du Pr Andreas Kortenkamp remis à la Commission européenne en février 2012 recommande de créer pour les perturbateurs endocriniens une classe en soi. Et concrètement, il convient d'éliminer de notre environnement les substances concernées, puisqu'on ne peut les gérer par la dose.

Quatrième point, la dynamique de réponse à la dose. On a une courbe en cloche et non plus une droite comme dans l'approche classique. Les effets sont plus forts à faible dose qu'à haute dose. C'est ce qu'ont montré les travaux du Pr Patrick Fénichel sur les cellules testiculaires : une dose dix millions de fois plus faible qu'une autre a le même effet. C'est incroyable ! Il y a quelques jours encore, le 14 mars 2012, un article remarquable a été publié par l'Endocrine Society, qui s'appuie sur 845 publications antérieures. C'est dire que nous n'en sommes pas aux balbutiements de ces études. J'ajoute qu'en augmentant les doses, on arrête l'action des hormones, en diminuant le nombre des récepteurs. Alors le phénomène s'arrête. L'oestradiol fonctionne de cette façon-là.

Mme Nicole Bonnefoy, rapporteur. - Les produits disponibles sur le marché aujourd'hui tiennent-ils compte de ces connaissances ?

M. André Cicolella. - Non, c'est tout l'enjeu... Le rapport Kortenkamp recommande une nouvelle classification européenne des substances toxiques, actuellement C.M.R. - cancérogènes, mutagènes et reprotoxiques. Soit dit en passant, l'Académie de médecine estime elle aussi qu'il faut considérer les perturbateurs endocriniens comme des cancérogènes, revenant sur sa vision antérieure. Les perturbateurs endocriniens ont aussi des effets reprotoxiques. Nous avons fait le lien entre l'environnement chimique, l'obésité et le diabète. Les perturbateurs endocriniens arrivent au troisième rang des facteurs, après l'alimentation et la sédentarité, pour expliquer l'épidémie des maladies métaboliques. Depuis dix ans, le tissu adipeux est considéré comme un organe sous contrôle hormonal et non plus un simple lieu de stockage.

Mme Nicole Bonnefoy, rapporteur. - On n'en tient pas compte dans les autorisations de mise sur le marché ?

M. André Cicolella. - Non.

Mme Nicole Bonnefoy, rapporteur. - Que changer ?

M. André Cicolella. - Ajouter deux lettres à la réglementation : P et E.

Je reviens à mon nouveau paradigme : le cinquième point concerne les effets transgénérationnels. Les données chez l'animal laissent penser que, non seulement les enfants, mais même les petits-enfants et arrière petits-enfants sont concernés. S'agissant du bisphénol ou du distilbène, on constate une baisse de la fertilité et de la qualité du sperme. Pour une exposition moyenne de 1,2 microgramme par kilo et par jour, la première génération de rats subit les effets in utero, la deuxième est exposée aussi ; la troisième ne l'est pas, mais il y a transmission épigénétique cellulaire. Une étonnante étude américaine sur la vinclozoline, dont Science a rendu compte en 2005, a fait beaucoup de bruit. Elle montrait que l'exposition de la première génération, F-0, produisait des effets jusqu'à F-4. Et qu'elle induisait chez les femelles des générations F-2 et F-3 une préférence sexuelle pour les mâles dont les ascendantes n'avaient pas été exposées à la substance.

Mme Nicole Bonnefoy, rapporteur. - La vinclozoline est-elle encore utilisée ?

M. André Cicolella. - Dans la vigne, je crois ; mais il me semble que le produit a été interdit. Le methoxychlore a des effets de même nature. Ces phénomènes sont bien compris aujourd'hui. Le pilier de ces recherches, le Néozélandais Peter Gluckman, parle de « décade de l'épigénome » qui exprime ou réprime les gènes. Tout cela a bouleversé notre compréhension scientifique et remis en cause la vieille opposition entre Darwin et Lamarck : ils ont tous deux raison ! C'est un changement d'époque.

La question des faibles doses, des traces, semblait marginale ; elle doit aujourd'hui être reconsidérée.

Mme Nicole Bonnefoy, rapporteur. - Quid des autorisations de mise sur le marché ?

M. André Cicolella. - Des séries de tests sont pratiquées en amont.

Mme Nicole Bonnefoy, rapporteur. - Ce sont les fabricants qui les font...

M. André Cicolella. - Le problème de fond, c'est que REACH ne prend pas en compte ces aspects nouveaux : il est basé sur des tests classiques. Il est nécessaire d'intégrer, dans les tests, l'observation concernant la perturbation de l'ensemble du système hormonal.

Mme Nicole Bonnefoy, rapporteur. -Pourquoi les données recueillies depuis longtemps par les scientifiques, les médecins, les chercheurs, ne sont-elles pas intégrées dans le programme REACH ? Quel est le suivi des risques ?

M. André Cicolella. - L'enjeu est de freiner la croissance du nombre de cancers, de diabètes, de cas d'obésité. Le changement scientifique est si considérable que la prudence des chercheurs, qui a été longtemps de mise, se comprend. Mais elle devient aujourd'hui contre-productive. Le politique doit se saisir de la question et si nous avons créé le réseau environnement-santé, c'est bien pour faire entrer ces questions dans le débat social. On ne sait pas tout, on a encore beaucoup à découvrir, mais on en sait assez pour agir.

Mme Nicole Bonnefoy, rapporteur. - Qu'entendez-vous par « prudence scientifique » ?

M. André Cicolella. - Il se trouve encore des gens, épidémiologistes, pour affirmer que les effets sur l'homme ne sont pas démontrés, ce à quoi je réagis vivement. Attendre de voir démontrés les effets chez l'homme aurait des conséquences dramatiques.

M. Joël Labbé. - Attendre les effets est contraire au principe de précaution. Les firmes privées ont des moyens mais leur recherche est intéressée. Quels sont les moyens de la recherche publique, neutre et indépendante ?

M. André Cicolella. - Concernant la santé environnementale, il faut développer les moyens et procéder à des changements institutionnels. A peine la communauté scientifique commence-t-elle à s'organiser que le programme de l'ANR santé et environnement est arrêté ! Quel signal négatif...

L'institut américain de santé environnementale, le National Institute of Environmental Health Sciences, a un budget de 700 millions de dollars. Si l'on tient compte de la différence de population, nous devrions affecter à ce domaine 120 millions d'euros : nous en sommes à 10 millions.

M. Joël Labbé. - La recherche privée peut être utile, si ses résultats ne sont pas couverts par le secret industriel. Comment faire pour que la controverse scientifique s'exprime en toute transparence ?

M. André Cicolella. - Attendre une preuve chez l'homme, confirmée par plusieurs études - ce qui correspond à la vision classique de l'épidémiologie - constitue un obstacle. L'autre obstacle, c'est effectivement que la recherche financée par l'industrie construit du doute. Dans le cas du bisphénol, il s'est trouvé des études pour conclure que ce produit était métabolisé différemment chez l'homme et le rat. Et l'agence européenne continue de dire que l'homme y est moins sensible que le rat, et le bébé moins que l'adulte : c'est une énormité, et pourtant la norme européenne officielle découle de ces résultats. Parfois, on produit des connaissances à la limite de la fraude, comme dans un cas révélé au grand jour où l'on trichait sur l'âge des rats.

Mme Nicole Bonnefoy, rapporteur. - N'y a-t-il pas des contrôles ?

M. André Cicolella. - La triche a été détectée, pourtant l'étude est toujours citée en référence par l'Agence européenne. Je souhaiterais, et cela m'amène à votre question sur la protection des lanceurs d'alerte et la déontologie, que les fraudes donnent lieu à des investigations. Je plaide pour une haute autorité de l'alerte et de l'expertise, qui aurait pour fonction de définir la déontologie et de la faire appliquer. Un statut du lanceur d'alerte me semble peu pertinent.

Mme Sophie Primas, présidente. - Et l'ANSES ?

M. André Cicolella. - Cela fait effectivement partie de ses missions mais parfois elle ne remplit pas totalement son rôle, comme pour le bisphénol.

Mme Sophie Primas, vice-présidente. - Pourquoi ?

M. André Cicolella. - Parce qu'au sein du comité de l'AFSSA, à l'époque, les conflits d'intérêts étaient nombreux. C'est encore le cas aujourd'hui. La méthodologie a consisté à écarter 95% de la littérature sur la question, à ne pas retenir les effets des faibles doses - ce dernier point n'est pas propre à l'agence française, la Food and Drug Administration (FDA) américaine fait de même, les autres agences dans le monde aussi...

Mme Sophie Primas, présidente. - En quoi une haute autorité gérerait mieux le problème des conflits d'intérêt ?

M. André Cicolella. - Le président du comité de l'AFSSA travaillait pour Arkema, une filiale de Total qui fabriquait des polycarbonates : conflit d'intérêt ! La création de l'ANSES dotée d'un code de déontologie montre bien qu'il y avait des problèmes. Le rapport le plus récent de cette agence a été salué comme remarquable, mais c'est la démarche normale.

Mme Nicole Bonnefoy, rapporteur. - L'ANSES pourrait peut-être remplir cette fonction de haute autorité ?

M. André Cicolella. - Non, car il faut séparer l'autorité qui s'occupe d'expertise et celle qui est chargée du respect de la déontologie. Le mieux serait un système de type CNIL, autour de personnalités chevronnées, afin de résoudre les problèmes les plus criants. La première alerte sur le bisphénol a été lancée en 1993, M. Krishnan s'interrogeait sur la présence de substances à potentiel oestrogénique dans les revêtements des boîtes de conserve. La première étude est intervenue en 1997. Il y a quinze ans...

La stratégie du doute a été portée à son plus haut degré de raffinement par l'industrie du tabac ; un dirigeant de l'un des grands groupes mondiaux disait du reste : « Nous sommes là pour produire du doute ». De fait, pendant vingt ans, on invoquait des effets incertains sur la santé, on remettait en question la notion de tabagisme passif, etc. L'industrie chimique fonctionne sur le même modèle.

Mme Nicole Bonnefoy, rapporteur. - Mais maintenant, on colle sur les paquets de cigarette des photos épouvantables.

M. André Cicolella. - Certes, ce n'est plus la publicité d'il y a cinquante ans où le jeune Ronald Reagan fumait une Chesterfield...

Mme Nicole Bonnefoy, rapporteur. - J'ai été choquée par une publicité récente qui montre un enfant dans un jardin tandis que le slogan annonce : « L'abus de pesticides est dangereux pour la santé ». L'abus seulement ?

M. André Cicolella. - Cela pose la question de la gestion des risques.

Mme Nicole Bonnefoy, rapporteur. - Vous avez dit, à propos des autorisations de mise sur le marché (AMM), qu'il suffirait d'ajouter deux lettres à la réglementation.

M. André Cicolella. - Oui, une substance classée parmi les perturbateurs endocriniens doit être éliminée. On ne peut la gérer par la dose.

Mme Nicole Bonnefoy, rapporteur. - Y en a-t-il aujourd'hui qui sont utilisées ?

M. André Cicolella. - Bien sûr. En 2004, une étude japonaise a porté sur 200 pesticides. Une liste de 47 substances à effets oestrogéniques a pu être établie, et une autre de 34 substances à effets androgéniques - y compris des substances utilisées aujourd'hui, les carbamates par exemple.

Un article américain récent fait le point sur les faibles doses : c'est la question urgente aujourd'hui.

Mme Nicole Bonnefoy, rapporteur. - Les scientifiques doivent-ils être plus prudents ?

M. André Cicolella. - Il faut surtout que la prudence scientifique ne se transforme pas en immobilisme sociétal. A quel moment le faisceau est-il suffisant pour justifier une réaction ? C'est au politique de le décider. En France, le schéma actuel est assez positif. Sur le bisphénol dans les biberons, on a vu des sénateurs se saisir de la question et entraîner avec eux une large majorité. Il y a unanimité sur les phtalates ou le parabène. Notre pays est le premier au monde à avoir interdit le bisphénol dans les boîtes de conserve, continuons à donner l'exemple. Les États-Unis d'Amérique nous ont emboîté le pas concernant les biberons, l'ensemble des pays européens également, la Chine et le Brésil ont suivi. Si la France joue un rôle moteur, tant mieux : cela vaut mieux que d'envoyer des signaux contradictoires à la recherche, sur ces questions, voire de couper les crédits...

Mme Sophie Primas, présidente. - Les épidémiologistes ont-ils apporté suffisamment ?  

M. André Cicolella. - L'essentiel est d'avoir une approche multidisciplinaire. L'épidémiologie a tendance à se considérer comme la seule science du risque alors qu'il faut aussi faire intervenir la toxicologie, ainsi que l'expologie, terme nouveau qui mesure les différences d'effets selon les populations exposées, les exposomes faisant l'objet de plusieurs programmes de recherche européens.

Mme Sophie Primas, présidente. - Des Français travaillent-ils sur l'expologie ?

M. André Cicolella. - L'ANSES dispose d'un département d'expologie et cela se développe. Ainsi, le programme national de recherche « Elfe (Étude longitudinale française depuis l'enfance), Grandir en France » va suivre pendant vingt ans un échantillon de 20 000 enfants nés en 2011. Il apparaît déjà que 96 % de femmes enceintes étaient contaminées par le bisphénol A et que la comparaison du taux de contamination à celui des césariennes était particulièrement éclairante.

Mme Sophie Primas, présidente. - Y a-t-il corrélation ?

M. André Cicolella. - Pour les épidémiologistes, corrélation n'est pas causalité ! La vérité est en la matière un peu comme l'horizon, qui semble s'éloigner au fur et à mesure que l'on avance.

Mme Nicole Bonnefoy, rapporteur. - N'est-il donc pas possible d'établir un lien de causalité ?

M. André Cicolella. - Non, puisque la méthode consiste toujours à se fonder sur le doute. Mais il ne faut pas attendre la preuve du lien de causalité en se donnant une apparence de rigueur scientifique. Cela dit, lorsque pour le bisphénol A, vous disposez de plus de 600 études qui disent à 95 % la même chose...

Idem pour les phtalates, présents même dans des médicaments, pour lesquels l'on dispose de plus d'une centaine d'études, alors que l'on sait que les prématurés débutent aujourd'hui leur vie avec une dose de phtalates dans le sang mille fois supérieure à celle des adultes ! Si l'on utilise cette grille de lecture, on voit incontestablement apparaître des choses.

Mme Sophie Primas, présidente. - Mais à partir de quel moment le faisceau d'indices est-il considéré comme suffisamment large ?

M. André Cicolella. - La déontologie de l'expérimentateur joue un rôle essentiel. Par exemple, on ne saurait se contenter de résultats d'expérimentations in vitro...

Mme Nicole Bonnefoy, rapporteur. - Il faut une batterie d'indicateurs très large ou alors beaucoup de morts...

M. André Cicolella. - Dans le cas des perturbateurs endocriniens, dans la mesure où tout le monde est exposé, on ne peut plus compter les morts. On n'est plus dans le schéma causal simple que l'on a connu avec l'amiante, cause du mésothéliome. Outre que, comme dans le cas du cancer du sein, on a une multiplicité de facteurs, l'effet cocktail et la courbe en cloche rendent impossible l'établissement d'une chaîne de causalité univoque.

M. Joël Labbé. - Dans la mesure où les scientifiques ne peuvent pas aller jusqu'au bout de leurs preuves, il revient à un certain moment aux responsables politiques de jouer leur rôle. A cet égard, le fait que plusieurs décisions d'interdiction aient été votées à l'unanimité est plutôt encourageant.

Mme Nicole Bonnefoy, rapporteur. - Oui, c'est au politique d'aller au-delà de la prudence scientifique.

M. André Cicolella. - Sans reprendre cette expression, je dirai aussi qu'il revient au politique de décider, lorsque nous disposons de suffisamment d'éléments et au regard de l'enjeu sociétal des risques encourus, qui peuvent être transgénérationnels, comme avec le distilbène pour lequel des études révèlent que 9 % des enfants dont les grand-mères ont pris ce médicament naissent encore avec des malformations génitales. Ce sont autant de bombes à retardement qui ont été lancées !

Mme Nicole Bonnefoy, rapporteur. - Ce qui est terrible, c'est qu'une partie de ces produits sont encore sur le marché. Vous évoquiez deux listes de 47 et de 34 substances sur 200...

M. André Cicolella. - Pour les pesticides, oui.

Mme Sophie Primas, présidente. - Rencontre-on aussi des problèmes liés à certaines substances naturelles ?

M. André Cicolella. - Oui, c'est par exemple le cas de la génistéine, un phyto-oestrogène qui est une des composantes du soja.

Mme Sophie Primas, présidente. - Que peut-on faire ?

M. André Cicolella. - Peut-être faudrait-il sérieusement s'interroger sur la mode du soja qui peut être bénéfique aux Asiatiques, compte tenu de leur patrimoine génétique, mais produire des effets différents chez nous.

M. Joël Labbé. - C'est une question environnementale. A-t-on tant besoin du soja ici ?

M. André Cicolella. - Il y a aussi d'autres substances, telles que le mercure, le cadmium ou l'arsenic aujourd'hui considérés comme des perturbateurs endocriniens. Mais il est difficile de s'en passer, sauf, par exemple, dans des cas tels que celui du mercure en dentisterie.

Sur les pesticides, je précise pour finir qu'il existe aujourd'hui trois études, notamment canadiennes, portant sur les effets cancérogènes sur l'adulte et sur l'enfant, dont certains sont liés à des expositions directes.