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Pénuries de médicaments et de vaccins : renforcer l'éthique de santé publique dans la chaîne du médicament

27 septembre 2018 : Pénuries de médicaments et de vaccins : renforcer l'éthique de santé publique dans la chaîne du médicament ( rapport d'information )

B. FACE AUX INCIDENTS DE PRODUCTION ET A L'ACCROISSEMENT DE LA DEMANDE MONDIALE, UNE PERTE D'INDÉPENDANCE SANITAIRE PRÉOCCUPANTE POUR L'EUROPE

1. Une chaîne de production peu réactive et peu résiliente, qui ne permet plus de répondre à l'ensemble des besoins de santé
a) Des capacités de production mises en tension par la forte progression de la demande mondiale

· L'élargissement de l'accès des pays émergents aux médicaments et l'augmentation de la demande mondiale, évaluée à 6 % par an105(*), exercent une forte pression sur les sites de fabrication de substances pharmaceutiques actives. Les capacités de production, désormais fortement concentrées, ne suffisent plus toujours à répondre aux variations de la demande.

Les ajustements industriels requièrent en effet, en règle générale, des délais incompressibles, en particulier lorsqu'il s'agit de médicaments complexes à produire, comme par exemple les produits injectables stériles. M. Philippe Juvin, pharmacien responsable de Sanofi Pasteur, a ainsi indiqué devant votre mission d'information106(*) que, pour les vaccins, « la demande mondiale est aussi fluctuante que difficile à prédire. Outre les épidémies, il arrive que les autorités d'un pays disposent soudainement de moyens pour lancer des campagnes de vaccination. Ainsi, à la suite d'épidémies en 2014, la demande mondiale de vaccins pédiatriques a augmenté, en 2015, de 50 % car dix-sept États ont lancé des campagnes de vaccination et ont provoqué de ce fait une rupture. Pour compenser, nous avons accru la cadence, passant aux trois huit, parfois sept jours sur sept - mais, comme nous ne sommes que deux fabricants -compte tenu des prix et de l'écosystème mondial- à assurer la fabrication des vaccins pédiatriques qui contiennent l'antigène de la coqueluche, et que l'autre a rencontré des difficultés, il a fallu plusieurs mois. »

La production en flux tendu est par ailleurs généralisée dans les entreprises pharmaceutiques. Celles-ci identifient la constitution de stocks de sécurité ou le doublement des capacités de production comme des postes de dépenses coûteux et incompatibles avec leurs objectifs de rentabilité. En complément de la délocalisation des sites de production, la limitation des stocks s'est imposée comme un levier d'économies pour les entreprises pharmaceutiques.

· Dans ce contexte, la concurrence entre les différents marchés nationaux pour l'accès aux médicaments tend à s'intensifier.

Or le marché français est perçu comme de moins en moins attractif par les entreprises pharmaceutiques, qui ont tendance à privilégier les pays où les prix des médicaments sont les plus rémunérateurs ainsi que les pays émergents à forte croissance.

Le Leem reconnaît ainsi que « d'une manière plus générale, l'absence d'attractivité d'un marché comme la France, dans lequel le prix des médicaments est inférieur à celui des autres États, est un facteur aggravant de la situation [de pénurie] car il n'incite pas au gonflement des stocks en France aux différents niveaux de la chaîne de valeur pharmaceutique. »107(*) La France étant désormais perçue comme un marché en décroissance, il en conclut qu'« au regard d'autres pays, elle devient de moins en moins prioritaire pour les allocations imprévues, notamment en cas de tension d'approvisionnement. »

Ces décisions d'allocation des stocks débouchent sur une forme de contingentement par pays à l'initiative des laboratoires, motivé par des considérations de rentabilité. Ces quotas par pays peuvent ne pas être suffisants pour couvrir les besoins effectifs de la population en médicaments. Les besoins de chaque marché sont en effet pré-identifiés par les entreprises pharmaceutiques sur la base de données généralement collectées par des organismes privés d'évaluation des marchés et d'orientations annoncées de politique publique, et prennent rarement en compte la possibilité d'aléas dans l'évolution de la demande.

b) Des ruptures en cascade en cas de défaillance de l'un des producteurs
(1) Des défauts de qualité et des incidents de production récurrents

· Ce n'est que depuis l'entrée en vigueur, en 2013, de la directive 2011/62/UE relative à la lutte contre les médicaments falsifiés que les entreprises pharmaceutiques sont tenues de déclarer leurs sites de fabrication de substances pharmaceutiques actives. L'importation de substances pharmaceutiques actives n'est soumise qu'à la production d'une « confirmation écrite » délivrée par l'autorité du pays exportateur, supposée attester de la conformité du fabricant aux standards de production européens et de la régulière inspection de ses installations.

L'inspection générale des affaires sociales estimait pourtant, en 2012, que « les matières premières à usage pharmaceutique étant produites sur plusieurs milliers de sites, on peut légitimement s'inquiéter de l'absence de ressources pour réaliser toutes ces inspections. D'autre part, le risque de production de faux certificats et de corruption est réel. »108(*)

· L'analyse des résultats des inspections des sites de fabrication de substances pharmaceutiques actives situés en Asie met en lumière des défaillances préoccupantes.

Dans son analyse des certificats de conformité aux monographies de la pharmacopée européenne (CEP)109(*) aux fabricants de substances pharmaceutiques actives au 30 juillet 2018, votre mission d'information a constaté que, pour les différentes formes de l'amoxicilline, les retraits ou suspensions de ces certificats à l'initiative de la DEQM n'ont concerné que des sites situés en Inde (deux retraits) et en Chine (deux suspensions). Un retrait est intervenu à l'initiative d'un titulaire domicilié en Inde. Les autres retraits ont été effectués à l'initiative de titulaires domiciliés en Europe (deux aux Pays-Bas110(*), un en Autriche111(*) et un en Espagne).

Pour sa part, la FDA américaine réactualise périodiquement une liste des alertes à l'importation dans laquelle elle identifie les sites de production présentant des risques à la consommation. Or, dans l'alerte n° 66-40 réactualisée au 30 juillet 2018112(*), concernant des entreprises pharmaceutiques n'opérant pas en conformité avec les BPF, la FDA a recensé 219 sites en contravention, dont plus de 63 % en Chine (80 sites) et en Inde (54 sites).

(2) Des « effets domino » d'autant plus dévastateurs qu'ils portent sur des médicaments stratégiques

· En cas de défaillance de la part d'un fournisseur de substances pharmaceutiques actives unique, des ruptures en cascade sont inévitables.

En octobre 2016, un site de production chinois dédié à la fabrication de la combinaison de deux agents antibiotiques, la pipéracilline et le tazobactam, a ainsi connu une explosion entraînant sa fermeture et une pénurie de cette formule anti-infectieuse à l'échelle mondiale113(*).

Plus récemment, au début du mois de juillet 2018, l'EMA a informé l'ANSM d'un défaut de qualité114(*) dans la fabrication sur un site chinois du principe actif utilisé dans certaines spécialités à base de valsartan et de valsartan/hydrochlorothiazide, indiquées dans le traitement de l'insuffisance cardiaque et de l'hypertension artérielle. Neuf laboratoires ont procédé à des rappels de lots, occasionnant une tension d'approvisionnement pour ces spécialités.

· Aux incidents de production s'ajoute une raréfaction préoccupante des fabricants de substances pharmaceutiques actives utilisées pour la confection de médicaments essentiels. La conjonction d'une pression constante à la baisse des systèmes de santé sur les prix des médicaments matures et de l'accroissement des normes a conduit les entreprises pharmaceutiques à privilégier un nombre de fournisseurs de substances pharmaceutiques actives de plus en plus réduit.

Selon l'Académie nationale de pharmacie115(*), il n'existe désormais plus que trois fournisseurs au niveau mondial d'amoxicilline en injection stérile combinée avec l'acide clavulanique, dont deux sites européens (Autriche et Espagne) et une source chinoise. Or, à la suite d'une inspection conduite en 2015 par la DQEM et l'autorité sanitaire roumaine, le site de production chinois a vu son CEP suspendu. Dans le même temps, dans le cadre du renforcement de sa politique de régulation environnementale, la Chine a pris la décision, à partir d'octobre 2017, de fermer jusqu'à 40 % de ses usines dans certaines régions. Concomitamment, la demande mondiale d'amoxicilline-acide clavulanique a augmenté de près de 10 %. L'approvisionnement en amoxicilline injectable de certains pays européens, notamment la France et le Royaume-Uni, s'en trouve désormais fortement perturbé, avec des ruptures à répétition.

2. La France et la plupart des États européens sont fortement dépendants des industries de santé situées hors de leur territoire

Dans un domaine aussi stratégique que la prévention des risques nucléaire, radiologique, biologique et chimique, la souveraineté de notre pays menace de ne plus être correctement assurée.

M. François Caire-Maurisier, pharmacien en chef de la pharmacie centrale des armées, a plaidé devant votre mission d'information pour une relocalisation de la production des substances pharmaceutiques actives essentielles sur le territoire national ou, à tout le moins, européen. Il a en particulier indiqué qu'« il est arrivé que la fourniture, notamment pour la doxycycline, s'arrête à la suite d'un durcissement des normes sanitaires en Chine et du retrait de l'agrément de la Food and Drug Administration (FDA) consécutivement à une inspection en Inde. S'en est suivie une véritable bataille pour les stocks encore disponibles, et nous avons dû nous rabattre sur l'unique fabricant restant. [...] Même, un partenaire européen nous a mis en difficulté pour le développement d'un produit en fermant une source pour se rapprocher d'un autre acteur, si bien que la France est aujourd'hui, dans un des domaines de contremesures contre le risque nucléaire et radiologique, dépendante d'un laboratoire étranger. Nous ne devons pas rester dépendants de laboratoires étrangers car, en cas de tensions, nous serons servis en derniers. [...] Il serait bon que l'État acquière un site de production chimique fine - l'équivalent de la pharmacie centrale des armées mais pour la production de substances actives. »


* 105 Dans une analyse du marché mondial en date du 3 juillet 2017, le Leem indiquait qu'« en 2017, le marché mondial du médicament a dépassé le seuil des 1 000 milliards de dollars de chiffre d'affaires (environ 826 milliards d'euros), en croissance de 6 % par rapport à 2016. » ( http://www.leem.org/marche-mondial).

* 106 Audition par la mission d'information le 20 juillet 2018.

* 107 Éléments d'information transmis par le Leem à la mission d'information.

* 108 Inspection générale des affaires sociales, Évaluation de la politique française des médicaments génériques, rapport RM2012-115P, septembre 2012.

* 109 Attribués par la direction européenne de la qualité du médicament et des soins de santé du Conseil de l'Europe (DEQM).

* 110 L'entreprise titulaire du certificat est domiciliée aux Pays-Bas, mais son siège est à Singapour et les sites concernés par les retraits semblent être situés en Inde et en Égypte, ces pays figurant dans l'intitulé de la sabustance.

* 111 Pour de l'amoxicilline à usage vétérinaire.

* 112 Import alert 66-40 : « Detention Without Physical Examination of Drugs From Firms Which Have Not Met Drug GMPs » ( http://www.accessdata.fda.gov/cms_ia/importalert_189.html, consulté le 31 juillet 2018).

* 113  http://www.gmp-compliance.org/gmp-news/explosion-of-an-api-manufacturing-site-supply-of-medicinal-products-endangered (consulté le 31 juillet 2018).

* 114 Une impureté, la N-nitrosodiméthylamine (NDMA), substance classée comme probablement cancérogène pour l'homme, a été retrouvée dans la fabrication de la substance pharmaceutique active.

* 115 Éléments d'information transmis par l'Académie nationale de pharmacie à la mission d'information.