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Garantir les conditions du développement et la sécurité sanitaire des produits de thérapies génique et cellulaire

 

VIII. AUDITIONS DU MERCREDI 7 JUIN 1995

A. AUDITION DE M. JEAN MARIMBERT, PRESIDENT DE L'AGENCE FRANCAISE DU SANG

M. Jean MARIMBERT - J'ai été amené, en tant que président de l'Agence Française du sang, à me pencher sur la thérapie génique et thérapie cellulaire, à partir de ma prise de fonctions au début du mois de septembre 1993. A l'époque, l'Agence était sur le point d'achever l'élaboration d'un des règlements prévu par la loi du 4 janvier 1993, un règlement homologué par le ministre de la santé fixant la liste des produits sanguins labiles. La question de la thérapie cellulaire est apparue par le biais de sa composante sanguine (cellules souches hématopoïétiques). Les débats ultérieurs ont montré que, en réalité, d'autres catégories de cellules sanguines, au moins les cellules mononuclées étaient susceptibles d'être utilisées en thérapie cellulaire.

Dès la fin de l'année 1993, en ma qualité de président de l'AFS, j'ai été associé à la préparation des dispositions législatives et des interventions gouvernementales dans ce domaine.

De façon plus récente, à la suite du dépôt du rapport de M. Maraninchi, l'AFS a pris sa place dans un dispositif très concret de préparation de textes médico-techniques destinés à encadrer le développement de la thérapie cellulaire, sur les bases fixées par le législateur à l'occasion de l'examen de la loi bioéthique (fin du 1er trimestre 1994), avec l'Etablissement français des greffes et sous la coordination de la DGS.

A mes côtés, se trouve le Professeur Luc Douay, nouveau directeur scientifique et médical de l'agence qui a pris ses fonctions il y a quelques jours. Il est professeur d'hématologie et chef du service du laboratoire d'hématologie à Trousseau. Il a aussi une réflexion et une expérience assez anciennes dans le domaine de la thérapie cellulaire.

Professeur Luc DOUAY - Je suis impliqué dans l'ensemble de ce travail à deux niveaux : en tant que directeur de l'AFS depuis quelques jours, et parce que la thérapie cellulaire est un de mes centres d'intérêt depuis 15 ou 20 ans...

M. Claude HURIET - Pour vous, y a-t-il une différence fondamentale entre thérapie cellulaire et thérapie génique ?

M. Jean MARIMBERT - En tant que juriste, la question m'intéresse, dans la mesure où s'il se déduit d'une différence de notion, une différence de régime juridique, il est évident qu'il faut porter un intérêt tout particulier à la définition elle-même. Ce que j'ai cru comprendre, c'est que le critère qui peut différencier thérapie génique et thérapie cellulaire, c'est la modification du patrimoine génétique du matériel cellulaire. Une thérapie cellulaire tend à modifier les propriétés biologiques du produit sans modifier le patrimoine génétique. Il y a là une différence permettant d'appréhender deux notions.

J'ai retrouvé les règlements de la FDA sur ces questions -je crois qu'elle les a actualisés fin 1993. Elle a réaffirmé la différence de définition entre la thérapie cellulaire et la thérapie génique, et elle en a tiré des conséquences sur les régimes applicables, ce qui m'a paru intéressant.

Le régime appliqué à la thérapie cellulaire n'est pas stricto sensu le régime de la thérapie génique, ni celui du médicament puisqu'il est aujourd'hui couramment admis que la thérapie génique est assimilé au médicament.

Mme JOLY, Rhône-Poulenc - Vous faites allusion à un texte paru dans le "Federal register" en octobre 1993 : le régime juridique des deux thérapies est le même. Il y a seulement une distinction, au-delà de la définition "thérapie cellulaire", entre thérapies avec modifications pharmacologiques (et autres) et sans modification. Lorsqu'il y en a une, qu'il s'agisse de thérapie génique ou de thérapie cellulaire, on a le même régime juridique, qui est d'ailleurs celui de la majorité des produits d'origine biotechnologique.

M. Jean MARIMBERT - J'ai bien lu la régulation de l'époque, elle établit bien la distinction. Je pense qu'il ne faut pas confondre deux choses : le régime qu'on applique à un produit donné et sa prise en charge, sa prise en compte dans l'organisation de la santé publique d'un pays. Pour moi, ce sont deux sujets différents.

Aux Etats-Unis, le fait que la FDA, institutionnellement, ait la haute main sur la régulation de ces produits (thérapie cellulaire et thérapie génique) n'entraîne aucune conséquence directe pour la France. Car la FDA cumule les attributions de la DGS, de la direction de la concurrence et répression des fraudes, de l'AFS, etc. Le fait qu'aux Etats-Unis, il y ait une unicité d'organismes prenant en charge toutes ces questions ne livre aucune conclusion a priori sur le point de savoir s'il faut appliquer le même régime juridique à de la thérapie cellulaire pure ou de la thérapie cellulaire qui est aussi de la thérapie génique. Il ne faut pas confondre, d'une part, les problèmes de définition du bon dispositif d'organisation adapté, à un moment donné, à des problèmes de sécurité sanitaire, et d'autre part, la question du meilleur régime de fond applicable, à un moment donné, compte tenu du stade d'évolution d'une technique ? Pour moi, c'est la question première.

La question de la prise en charge administrative est seconde, elle appelle certainement des débats.

Je parle avec beaucoup de prudence de cette distinction entre thérapie cellulaire et thérapie génique ; les personnes d'expérience que j'ai vues ont développé l'idée qu'en l'état actuel du stade de développement de ces deux techniques, une distinction était gérable. Toutes les opérations de thérapie cellulaire n'étaient pas d'emblée de la thérapie génique. Sur la base de cette analyse, les travaux administratifs ont été engagés depuis le mois de mars sous la direction de la DGS.

Professeur Luc DOUAY - La thérapie cellulaire n'implique pas la thérapie génique mais la thérapie génique implique préalablement la thérapie cellulaire. Dans un sens pratique de faisabilité, les deux choses sont liées.

Je crois qu'il y a des effets de modes qui mettent incontestablement en exergue l'importance de la thérapie génique. Mais en termes de santé publique, l'implication de la thérapie cellulaire est sans commune mesure avec l'implication à court terme de la thérapie génique. Quantitativement, la thérapie cellulaire est au premier plan.

M. Claude HURIET - Il faut que je rappelle le cadre, l'objectif de la mission qui m'a été confiée. La première question est : le cadre juridique actuel est-il adapté aux besoins de la thérapie génique et de la thérapie cellulaire, et si ce cadre n'est pas adapté, quelles sont les modifications à y apporter ? L'objectif de cette réflexion est la sécurité sanitaire et tout ce qui a trait aux technologies, aux méthodes, aux garanties qu'elles doivent apporter.

Je dois me situer à un niveau général et non pas à un niveau ponctuel. En découle un débat sur l'organisation administrative, qui pourrait s'inspirer de l'administration américaine.

M. Dominique MARANINCHI - Vous êtes président de l'AFS : y a-t-il une grande distinction entre une thérapie génique ou cellulaire qui vienne d'un être humain et celles qui utilisent une lignée cellulaire de souris ? Ce problème est tout à fait occulté par la FDA, mais dans notre culture, je pense que c'est un problème important.

M. Jean MARIMBERT - C'est une invitation à dire quelques mots sur la dimension éthique du problème. Je pense que le législateur a essayé, dans ce domaine, de concilier l'objectif premier de sécurité sanitaire avec la prise en compte spécifique du produit en question.

Il a forgé un régime ad hoc, spécifique, dans la continuité de la démarche de 1952, qui tente de concilier la recherche d'une sécurité maximale avec la prise en compte de la spécificité d'un produit d'origine humaine utilisé à des fins thérapeutiques.

Personnellement, je crois beaucoup à cet équilibre dans lequel la sécurité est prioritaire. Je ne crois cependant pas à une opposition entre les notions de sécurité et d'éthique.

En matière de transfusion sanguine, cette opposition n'est pas scientifiquement fondée, il faudrait, par exemple prouver que des donneurs rémunérés et sélectionnés, fidélisés, seraient moins dangereux, sur le plan virologique, que des donneurs sains. Ceci n'est absolument pas établi, et les rares études disponibles accréditeraient même plutôt la thèse inverse.

Les deux cas de figures ne sont pas assimilables et je considère que, dès lors que l'on utilise des cellules d'origine humaine, il y a une spécificité à prendre en compte. Est-ce qu'il y a place ou non pour le développement d'un régime ou d'une famille de régimes de plus en plus harmonisés des produits biologiques d'origine humaine ? Quelque chose qui est irréductible à la législation traditionnelle du médicament, qui n'est pas réductible non plus à la législation sur les dispositifs médicaux, ni totalement à l'acte thérapeutique proprement dit... qui mérite peut-être que l'on organise en spécifiant bien la particularité des produis biologiques d'origine humaine.

A mon sens, les principes d'intervention qui ont guidé la puissance publique, à laquelle je m'assimile, sont les suivants :

- Il faut partir de la sécurité, d'où la nécessité d'un encadrement pour assurer la sécurité des patients. Ce n'est pas une condamnation du personnel ou des médecins qui ont expérimenté, cherché et soigné, mais dès lors qu'une technique se développe, l'égalité des patients impose que l'on norme cette activité, ne serait-ce que pour éviter, à la limite, des comportements de charlatanisme.

- C'est une technique émergente, non encore au stade de la standardisation, sauf sur des créneaux marginaux. Par conséquent, il faut normer sans inhiber le développement de ces techniques. D'où un cadre souple et évolutif.

- Il faut conserver le pluralisme des initiatives dans ce domaine, exclusif de tous monopoles, quel que soit le niveau de la chaîne.

Je prends la thérapie cellulaire qui, dès 1993, a été pour nous une chaîne partenariale nécessitant des compétences diverses : des praticiens des établissements de santé (car c'est là que l'on soigne), des établissements de transfusion sanguine qualifiés qui peuvent supporter une contribution à condition de respecter le cahier des charges, enfin le cas échéant des opérateurs privés qui ont développé des techniques dans ce domaine.

Toujours pour éviter le monopole, il me semble qu'aujourd'hui aucun opérateur ne couvre, ni ne maîtrise l'ensemble des procédés. Ce que je dis pour la chaîne vaut surtout pour l'aspect préparation : il y a plusieurs types de process actuellement. Nous n'avons pas les moyens de privilégier une approche plus qu'une autre.

- La quatrième remarque que je ferai sur le principe d'intervention de la puissance publique est qu'il faut assurer l'évaluation des pratiques. D'autant plus que nous ne sommes pas encore sûrs de l'efficacité thérapeutique de bons nombres des protocoles de thérapie cellulaire.

Ces principes nous ont guidés dans notre démarche.

M. Jean-Paul CANO - Fort de ces grands principes, quelle est l'organisation administrative que vous préconiseriez ?

M. Jean MARIMBERT - Si on a résolu le problème préalable qui me paraît essentiel, à savoir quel régime et quels critères d'accréditation on impose aux opérateurs, l'organisation administrative doit répondre à deux conditions :

- elle ne doit pas être d'une trop grande complexité pour les opérateurs ; ils ont besoin d'une administration réactive ;

- elle doit assurer le pluralisme de l'expertise. La thérapie cellulaire associe, en réalité des cultures a priori non convergentes de façon spontanée.

La thérapie cellulaire associe des compétences pharmacologiques au sens large, des compétences médicalisées, cliniques, transfusionnelles, etc. Elles sont souvent cloisonnées. Je suis sûr aujourd'hui, qu'aucune des institutions administratives dans le secteur n'a dans son sein l'arrière-plan culturel des compétences permettant d'appréhender globalement l'ensemble de ces sujets.

Quel que soit le choix de l'organisation, il faudra très rapidement, qu'il assure cette convergence des compétences.

Au-delà de ces deux systèmes de base, je dirais, à titre personnel, qu'aucune option administrative n'a à ma connaissance été prise par les pouvoirs publics et les ministres, mais, au moins pour une phase transitoire, que l'ensemble des produits de thérapie cellulaire ne me paraît pas relever du régime du médicament tel qu'il existe.

Nous sommes aussi dans une phase où aucune des institutions n'est véritablement prête à prendre en charge ce secteur. Dans cette phase transitoire, un mécanisme souple, un "guichet unique", associant des compétences diverses et préparant les décisions ministérielles devant être mises en place est le meilleur.

On peut lui donner des garanties d'indépendance et de pluralisme.

Je ne vous cache pas que, dans les derniers mois, nous avons beaucoup plus réfléchi sur les règles de fonds, sur le cahier des charges que sur l'organisation administrative. La réflexion n'est pas finalisée.

M. Jean-Paul CANO - Vous n'avez pas listé l'ensemble des métiers comme l'inspection et le contrôle qui sont les clés de voute de ce système.

M. Jean MARIMBERT - Je suis tout à fait d'accord.

M. Claude HURIET - Quel est actuellement le circuit et la position de l'AFS face à un protocole de thérapie cellulaire ?

M. Jean MARIMBERT - Le circuit de prise en charge de l'organisation administrative n'est pas un circuit vraiment organisé.

Jusqu'à présent, à l'Agence nous appréhendons les projets de thérapie cellulaire sous l'angle de la recherche. En effet, le législateur a doté l'AFS d'un fonds d'orientation de la transfusion sanguine conçu à l'origine comme un instrument d'accompagnement de la réorganisation de la transfusion. On a ajouté au cours du débat parlementaire, la promotion de recherches. En février 1994, à son entrée en fonction le conseil scientifique de l'AFS a essayé de restimuler la recherche dans des établissements de transfusion sanguine avec le souci de favoriser des projets de recherche associant des compétences d'établissements de transfusion sanguine et d'équipes soignantes.

Sur les 43 projets examinés par le conseil scientifique dans sa séance de juin 1994, 20 ont été retenus pour une aide, dont 7 sont des projets de thérapie cellulaire.

Le conseil scientifique a rejeté les projets sans une méthodologie exigeante, ou sans intérêt réel de recherche.

M. Claude HURIET - L'utilisation de ces fonds était destinée à encourager la recherche, certes, mais la recherche orientée vers la découverte des substituts du sang. Votre orientation est un peu différente de celle qui avait été retenue par le législateur.

M. Jean MARIMBERT - Le libellé de la loi est global puisqu'il vise la recherche transfusionnelle. Dans cette dernière, il y a une part de produits de substitution.

Nous avons délibérément souhaité ne pas en faire le thème exclusif du fonds pour plusieurs raisons. D'abord parce qu'il y a toute la recherche qui touche au procédé de sécurisation des produits actuels.

De même, il existe un autre guichet de recherche qui est la coopération entre l'AFS et l'INSERM, pour une somme de 1,5 million de francs, et qui était précisément géré jusqu'à présent par l'intercommission « produits de substitution » de l'INSERM.

M. Claude HURIET - Les projets de recherche et hors recherche me préoccupent : au cours des auditions, il est apparu un certain nombre de centres, pour se placer dans la perspective du développement de ces techniques, font de la thérapie cellulaire. Les critères de fiabilité, de qualité ne sont pas toujours respectés. On retrouve le problème du contrôle cité préalablement. L'AFS a-t-elle la possibilité de jouer un certain rôle pour contrôler cette "recherche" ?

M. Jean MARIMBERT - Tout à fait. Le législateur a doté l'AFS d'une mission d'inspection par le biais d'inspecteurs habilités par le ministre au début 1995. Mais dès l'automne 1993, j'ai lancé un contrôle des centres de transfusion sanguine. L'AFS ne peut toutefois contrôler que ce qui se fait dans les centres, elle n'a pas de pouvoir sur toute opération qui se passerait dans un établissement de santé, et a fortiori dans un établissement privé prenant en charge une partie des opérations de la chaîne.

Les opérations de contrôle effectuées dans les établissements de transfusion sanguine ont atteint le nombre de 100 depuis 1993. A cette occasion, nous avons fait des constatations sur la cryobiologie des cellules ayant vocation à être utilisées en thérapie cellulaire.

Elles sont contrôlées par rapport à un corps de règles conçu pour le prélèvement de produits sanguins labiles en général. Mais ce que nous sommes en train de constater, c'est qu'il y a une certaine marge d'adaptation pour transposer ces règles au cas particulier de la thérapie cellulaire.

Pour le prélèvement et la conservation, nous pouvons dire, que l'analogie est extrêmement forte.

M. Dominique MARANINCHI - Je voudrais faire un commentaire sur le problème de la substitution des produits sanguins et l'utilisation du fonds d'intervention en transfusion sanguine. Je voudrais mentionner sur le plan technique et scientifique que l'utilisation de thérapie cellulaire représente un réel substitut à la transfusion sanguine. La thérapie cellulaire réduit de moitié l'utilisation de la transfusion sanguine chez les patients transplantés.

Vous êtes président de l'AFS régie par des textes très déterminants sur l'organisation du système de la thérapie cellulaire, j'aimerais avoir votre orientation pour le futur. Nous avons pu travailler de façon très étroite avec vous dans le groupe de réflexion sur la thérapie cellulaire. Nos conclusions c'est la fin du monopole de la transfusion sanguine sur la collecte des cellules du sang destinées à la thérapie cellulaire ; rôle partagé entre les établisssements de transfusion sanguine et les établissements de santé. Etes-vous d'accord avec cette analyse et comment voyez-vous la mise en place du processus dans la mesure où ce qui nous importe en matière de sécurité, vous l'avez mentionné, c'est la sécurité de la chaîne ? Quelle sera le rôle de l'AFS pour cette inspection sur l'ensemble de la chaîne ?

M. Jean-Paul CANO - Je complèterai la question : est-ce que l'AFS entend s'impliquer dans la validation des procédés mis en oeuvre en thérapie cellulaire et dans le suivi des essais ?

M. Jean MARIMBERT - Sur la question du monopole, je crois que cette notion a été en dehors de mon champ de pensée dès le départ. A l'automne 1993, au moment même où nous faisions sortir la liste des produits sanguins labiles qui citait les cellules souches hématopoïétiques, avec la direction générale de la santé, nous étions parfaitement en ligne sur le fait qu'une circulaire DGS d'abord, une disposition législative dès que possible devrait ouvrir l'exercice de ces activités à des établissements de santé, des CHU ou de centres de lutte contre le cancer dotés de l'expertise et de la compétence nécessaires. Il ne s'agissait aucunement d'empêcher les équipes qui avaient investi dans ce domaine de travailler.

En tant que président de l'AFS et membre de la puissance publique, si on veut avoir un service public transfusionnel de très haut niveau, de sécurité maximale qui est l'exigence de l'opinion, de tous les responsables -ce qui est légitime- il ne faut pas le couper d'activités innovantes de pointe qui constituent pour lui un débouché naturel.

Ça serait un mauvais choix d'organisation sanitaire que de ne pas créer les conditions d'une participation de certains établissements de transfusion sanguine, remplissant un cahier des charges de sécurité sur des bases claires et évaluées, à des protocoles de thérapie cellulaire. Cela nous permettra dans 15/20 ans, voire plus d'avoir dans les structures transfusionnelles classiques, des médecins de qualité, de jeunes talents dont nous avons besoin, pour faire encore fonctionner la transfusion pendant 15 à 20 ans, voire davantage.

Ce n'est pas le choix d'un isolement des centres de transfusion, mais au contraire le choix de la participation de certains centres à des protocoles pluralistes. Je crois beaucoup à cette participation parce que je la vois opérer à l'étranger (Etats-Unis y compris) et aussi parce que la réorganisation transfusionnelle doit permettre la motivation des hommes afin d'éviter la fuite des praticiens les plus qualifiés en dehors de structures transfusionnelles.

M. Claude HURIET - Dans un système défini comme une chaîne, vous êtes donc pour la pluralité des intervenants. Je suis d'accord mais vous avez dit précédemment que les missions de l'AFS, en terme de contrôle d'évaluation, se limitaient aux établissements de transfusion. Il y a donc un vrai problème : comment peut-on concilier la continuité de la chaîne avec la sécurité et la pluralité des intervenants eux-mêmes soumis à des organisations différentes ?

M. Jean MARIMBERT - Le sens de ma position n'est pas de s'en remettre au pluralisme de l'intervention des opérateurs administratifs. C'est de constater qu'ajourd'hui, aucune institution ne détient en son sein la culture, les savoirs et l'expertise nécessaire et en l'état de textes n'a la possibilité, en amont et en aval, de l'intervention.

Je crois nécessaire, à très brève échéance, un mécanisme de coordination fort de l'intervention de ces différents intervenants, j'ai parlé tout à l'heure d'une commission administrative, préparant le travail du ministre au niveau des autorisations, ayant vocation à être animée par la DGS compte tenu que nous couvrons une chaîne qui dépasse les attributions de tous les opérateurs actuels, à commencer par l'AFS.

Elle recevrait tous les dossiers des promoteurs en un lieu unique ; elle assurerait l'instruction de ces dossier selon les divers angles correspondant aux phases du processus puisque c'est un protocole global mais aussi parfois des opérateurs différents selon les phases. Ainsi, elle distribuerait les tâches aux institutions qui ont compétence pour instruire le respect des cahiers des charges relatifs à ces différentes phases. Elle assurerait la collation et la mise en cohérence de ces instructions avant de donner un avis global sur la qualité du protocole et les garanties offertes quant aux relations entre les opérateurs.

Cette commission doit avoir une compétence d'organisation de l'instruction et d'avis, et non de décision, le ministre étant souverain pour prendre une décision.

En aval, il faut que l'articulation soit également organisé quant au contrôle et à l'évaluation. Il me semble que l'évaluation de l'ensemble du protocole c'est-à-dire a posteriori, relèverait assez naturellement de cette commission nationale.

Il doit avoir aussi un contrôle sur place du respect par chacun des intervenants de la chaîne du cahier des charges. Ce contrôle nécessite donc un mécanisme de coordination des inspections.

Dès lors qu'une autorisation du projet a été donnée, il faut également organiser la coordination des inspections en aval, toujours sous l'égide de la DGS. Je verrais bien un projet spécifique d'inspection, associant selon un calendrier donné les inspections sur site sur chacun des opérateurs.

Professeur Luc DOUAY - Je voudrais insister sur le premier point soulevé par M. Marimbert : l'absence de monopole me paraît une chose tout à fait juste, mais impliquer complètement l'expertise des établissements de transfusion sanguine dans cette activité me paraît souhaitable pour la sécurité des patients ainsi que pour le développement et la promotion de la transfusion sanguine.