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ANNEXE
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RENSEIGNEMENTS FOURNIS PAR L'AFSSAPS SUR
LE CONTRÔLE DES MÉDICAMENTS ANTI-INFLAMMATOIRES DE LA FAMILLE DES COXIBS (VIOXX, CELEBREX ....)

Les autorisations de mise sur le marché des spécialités VIOXX et CELEBREX ont été délivrées respectivement les 23 novembre 1999 et 21 mai 2000, selon deux procédures de reconnaissance mutuelle engagées au Royaume-uni et en Suède, sur la base des indications suivantes :

- pour le VIOXX :

 traitement symptomatique de l'arthrose chez l'adulte ;

 12,5 à 25 mg une fois par jour.

- pour le CELEBREX :

 soulagement des symptômes dans le traitement de l'arthrose ou de la polyarthrite rhumatoïde ;

 100 à 200 mg, maximum 400 mg par jour.

Compte tenu de l'absence de données disponibles en matière de pharmacovigilance, dans la mesure où il s'agissait du lancement d'une nouvelle classe thérapeutique, une mise en suivi national du VIOXX a été décidée par l'AFSSAPS, très rapidement après sa commercialisation. L'Agence souhaitait notamment s'assurer de la meilleure tolérance gastrointestinale de ce nouveau médicament par rapport aux anti-inflammatoires non stéroïdien (AINS) classiques.

La commercialisation du VIOXX date d'avril 2000, mais son remboursement n'est intervenu qu'en juillet 2001, ce qui a limité sa diffusion. A l'inverse, la commercialisation et l'inscription au remboursement du CELEBREX ont eu lieu simultanément à la fin de l'année 2000. Un fort développement de ce médicament sur le marché était donc attendu. Pour cette raison, la procédure de suivi national a été engagée immédiatement. Le Centre régional de pharmacovigilance de Clermont-Ferrand, qui s'est vu confier cette mission, a ainsi effectué au cours de l'année 2001 une double présentation devant le comité technique de pharmacovigilance : en février, d'une part, sur la tolérance gastrique des coxibs, et en mai, d'autre part, sur leurs effets indésirables. Ces travaux ont ensuite été présentés en novembre 2001 devant la commission nationale de pharmacovigilance.

Parallèlement, l'étude VIGOR comparant le VIOXX au Résumé des Caractéristiques du Produit, dans l'indication polyarthrite rhumatoïde qui n'avait pas été approuvée par l'autorisation de mise sur le marché ainsi que dans une posologie double de celle approuvée dans l'arthrose, a été examinée par la commission d'autorisation de mise sur le marché du 8 mars 2001. Celle-ci a constaté qu'il y avait davantage d'évènements cardio-vasculaires dans le groupe VIOXX, ce que les laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret ont expliqué par l'absence d'effet anti-plaquettaire du VIOXX. La commission d'autorisation de mise sur le marché a alors demandé qu'une mise en garde soit ajoutée dans le Résumé des Caractéristiques du Produit du VIOXX.

La commission d'autorisation de mise sur le marché a refusé en mai 2002 l'autorisation de mise sur le marché d'ARCOXIA, un autre médicament de la famille des coxibs élaboré par les laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret. La commission s'est fondée sur l'impératif de sécurité, notamment sur une possible augmentation du risque thrombotique par rapport à un autre anti-inflammatoire, le NAPROXENE. Elle a décidé que des données complémentaires destinées à clarifier le risque cardio-vasculaire seraient nécessaires avant d'accorder l'autorisation de mise sur le marché.

En juin 2002, le Centre régional de pharmacovigilance de Clermont-Ferrand a réalisé une présentation devant la commission nationale de pharmacovigilance sur les cas de décès sous VIOXX et CELEBREX.

La commission d'autorisation de mise sur le marché du 21 juin 2002 a examiné l'étude Class sur le CELEBREX présentant les résultats fondés sur une année d'observation de ce produit. Il est apparu que la démonstration du bénéfice digestif n'était plus confirmée par rapport aux résultats à six mois qui avaient été publiés précédemment dans le Journal of the american medical association.

Dans ce contexte, la France a demandé le 28 juillet 2002 un arbitrage européen sur les tolérances cardiovasculaire, gastrique et cutanée de tous les coxibs.

Les conclusions de l'arbitrage européen qui, ont été rendues publiques par le comité des spécialités pharmaceutiques en novembre 2003, ont consisté à renforcer les sections 4.4 (mises en gardes spéciales et précautions particulières d'emploi), 4.8 (effets indésirables) et 5.1 (propriétés pharmacodynamiques) du Résumé des Caractéristiques du Produit.

Le 30 septembre 2004, les laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret ont annoncé le retrait du marché du VIOXX au niveau mondial. Cette décision est intervenue à la suite de l'analyse des résultats intermédiaires à trois ans de l'essai clinique prospectif APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx), montrant qu'au-delà de dix-huit mois de traitement continu par le VIOXX à la posologie de 25 mg/jour, le risque d'événements cardiovasculaires (infarctus du myocarde et accidents vasculaires cérébraux) apparaissait deux fois plus important que pour le placebo. Deux communiqués de presse de l'AFSSAPS ont suivi ce retrait :

- 30 septembre 2004 : Retrait mondial de la spécialité VIOXX

- 1er octobre 2004 : Conduite à tenir à la suite du retrait du VIOXX

Un second arbitrage concernant la classe des coxibs (célécoxib, étoricoxib, lumiracoxib, parécoxib et valdécoxib) a été mis en oeuvre au mois de novembre 2004 par l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments pour réexaminer leur tolérance cardiovasculaire. L'analyse de son comité des spécialités pharmaceutiques est attendue pour juin 2005.

Le 17 décembre 2004, les laboratoires PFIZER ont informé les agences sanitaires des pays de l'Union européenne de leur décision, prise la veille, de suspendre deux études d'efficacité du célécoxib (APC 005 et PreSAP 018) dans la prévention des polypes colorectaux à des doses de 400 à 800 mg/jour au long cours (durée moyenne de traitement de trente-trois mois).

Le 22 décembre 2004, après avoir reçu de nouvelles données intermédiaires concernant les études APC et PreSAP, l'AFSSAPS a proposé une conduite à tenir. Ces informations ont été relayées sur son site internet par les communiqués de presse suivants :

- 17 décembre 2004 : Celecoxib : suspension d'un essai clinique à la suite de la mise en évidence d'une augmentation du risque cardiovasculaire.

- 22 décembre 2004 : Celecoxib et augmentation du risque cardiovasculaire. Point d'information.

Parallèlement, d'autres autorisations de mise sur le marché ont été octroyées à des coxibs en Europe. Ainsi, le DYNASTAT a obtenu le 22 mars 2002 une autorisation de mise sur le marché, par la voie de la procédure centralisée, pour le traitement à court terme des douleurs postopératoires. Il en a été de même pour le BEXTRA le 27 mars 2003 pour le traitement symptomatique de l'arthrose et de la polyarthrite rhumatoïde ainsi que pour le traitement de la dysménorrhée primaire.

Lors de la demande d'autorisation de mise sur le marché de ces deux spécialités, une étude avait suggéré une augmentation du risque d'événements cardiovasculaires thromboemboliques graves chez le patient ayant subi un pontage coronaire. Cette information avait conduit à élaborer des libellés appropriés pour les sections 4.4 (mises en gardes spéciales et précautions particulières d'emploi), 4.8 (effets indésirables) et 5.1 (propriétés pharmacodynamiques) des Résumés des Caractéristiques du Produit de chaque spécialité.

En juillet 2004, de nouvelles données sont venues confirmer ces éléments. Cela a conduit le comité des spécialités pharmaceutiques de l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments, en décembre 2004, à contre-indiquer ces deux spécialités pour les patients ayant subi un pontage coronaire, ainsi qu'à renforcer les sections 4.8 (effets indésirables) et 5.1 (propriétés pharmacodynamiques) du Résumé des Caractéristiques du Produit. Cette information a été relayée par l'AFSSAPS, par le biais d'un communiqué de presse daté du 22 décembre 2004 DYNASTAT (parecoxib) : Effets indésirables cardiovasculaires et cutanés graves.

Lors de sa séance de février 2005, le comité des spécialités pharmaceutiques de l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments a décidé de modifier en vingt-quatre heures le Résumé des Caractéristiques du Produit de tous les coxibs disponibles en Europe, de façon à prévoir l'inscription de la contre-indication pour les patients présentant une maladie cardiaque ou des antécédents d'accidents vasculaires cérébraux. Cette information a été reprise sur le site de l'AFSSAPS par la diffusion d'un communiqué de presse daté du 17 février 2005 : Sécurité d'emploi des coxibs : nouvelles contre-indications et mises en garde concernant les risques cardiovasculaires.

En définitive, le plan de communication de l'AFSSAPS sur le dossier coxibs a été le suivant :

Communiqués de presse :

- 17 mai 2005 : Sécurité d'emploi des coxibs : nouvelles contre-indications et mises en garde concernant les risques cardiovasculaires ;

- 22 décembre 2004 : DYNASTAT (parecoxib) : Effets indésirables cardiovasculaires et cutanés graves ;

- 22 décembre 2004 : Celecoxib et augmentation du risque cardiovasculaire. Point d'information ;

- 17 décembre 2004 : Celecoxib : suspension d'un essai clinique à la suite de la mise en évidence d'une augmentation du risque cardiovasculaire ;

- 1er octobre 2004 : Conduite à tenir à la suite du retrait du VIOXX ;

- 30 septembre 2004 : Retrait mondial de la spécialité VIOXX ;

- 1er juillet 2004 : Réévaluation et nouvelles conditions d'emplois des coxibs ;

- 22 octobre 2002 : Parecoxib sodium (DYNASTAT/RAYZON/XAPIT) : Risque d'hypersensibilité et de réactions cutanées graves ;

- 22 juillet 2002 : Réévaluation des anti-inflammatoires inhibiteurs de la COX-2 ;

- 24 août 2001 : VIOXX et CELEBREX et risques d'événements cardiovasculaires.

Lettres aux professionnels de santé :

- 7 mars 2005 : DYNASTAT (parecoxib) et risque cardiovasculaire ;

- 7 mars 2005 : CELEBREX (celecoxib) et risque cardiovasculaire ;

- 22 décembre 2004 : DYNASTAT (parecoxib) : Effets indésirables cardiovasculaires et cutanés graves ;

- 22 décembre 2004 : Augmentation du risque cardiovasculaire au cours d'un essai clinique avec le Celecoxib ;

- 28 juin 2002 : Recommandations sur la prescription et la surveillance d'un traitement parecoxib.

Auxquels s'ajoutent :

- 1er octobre 2004 : Questions et réponses sur le rofecoxib VIOX ;

- 1er juillet 2004 : Mise au point sur la sécurité d'emploi des coxibs ;

- 1er juillet 2004 : Vous et votre traitement par inhibiteur sélectif de la cyclo-oxygénase-2.

La rubrique « Sécurité d'emploi des coxibs » est par ailleurs consultable sur le site Internet de l'AFSSAPS qui regroupe toutes les données diffusées concernant les médicaments de la famille des coxibs. Cette référence fait l'objet d'une mise à jour systématique à chaque nouvelle information diffusée.