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1.2.4. LA PHARMACOGÉNOMIQUE

" Right drug, right person, right time " (le bon médicament, à la bonne personne, au bon moment)52(*)

1.2.4.1. Définition

La pharmacogénomique est l'étude des mécanismes génétiques des variations individuelles de la réponse aux xénobiotiques et, plus particulièrement, aux médicaments. Ces connaissances sont appliquées ou applicables à l'adaptation de certains traitements à chaque patient.

Sur les trois milliards de bases du génome humain, 99,9 % sont identiques d'un individu à l'autre. Les variations ou polymorphismes des 0,1 %, pourcentage pourtant infime, mais représentant trois millions de nucléotides, sont à la base des différences entre les individus. Parmi celles-ci figure la sensibilité aux médicaments. On entend par là que, pour une dose donnée, la réponse des individus est plus ou moins forte, excessive chez certains et faisant courir un risque de toxicité, insuffisante chez d'autres et pouvant entraîner l'inefficacité du traitement. Parfois, le changement est qualitatif :

- il n'y a aucune réponse (insensibilité) ;

- la réponse est différente de celle attendue.

On voit l'importance que cela peut revêtir en clinique et l'intérêt que présente la possibilité d'identifier les malades s'écartant des normes habituelles.

Le mécanisme d'interposition entre le gène et la réponse de l'organisme a deux origines possibles :

L'une pharmacodynamique, s'il s'agit d'une modification du récepteur auquel le médicament vient se lier.

L'autre, pharmacocinétique, s'il s'agit d'une modification du métabolisme de celui-ci liée à une différence dans l'équipement enzymatique.

En dehors des atypies entraînant des variations dans l'activité d'une enzyme, il faut souligner la variabilité due à la réalité de notre unicité individuelle. Par exemple, les cytochromes hépatiques, enzymes oxydant les xénobiotiques et jouant un rôle central dans leur métabolisme, peuvent exister chacun sous plusieurs centaines de variétés, appelés iso-enzymes ;

Le terme " pharmacogénétique " est apparu dès la fin des années cinquante pour désigner les " modifications des réponses pharmacologiques sous l'influence de l'hérédité ". À cette époque, l'analyse génétique n'était possible que par l'analyse des expressions phénotypiques, en particulier des différences interindividuelles dans l'équipement enzymatique et ses conséquences sur le métabolisme des produits. Dans un certain nombre de cas, devenus classiques, tels la sensibilité à la succinyldicholine ou le métabolisme de l'isoniazide, l'identification du phénotype par des tests biologiques a pu conduire à des applications cliniques encore utilisées aujourd'hui.

La différence entre pharmacogénétique et pharmacogénomique est claire. La pharmacogénomique s'adresse au gène lui-même et non plus seulement à son expression. Elle englobe la pharmacogénétique et la renouvelle en identifiant les variations du génome responsables des modifications des réponses de l'organisme. Lorsque les liens entre les mutations d'un ou plusieurs gènes et leurs traductions au niveau d'une enzyme ou d'un récepteur, ainsi que les conséquences cliniques de celles-ci, sont établis, l'analyse du génome, désormais rapide et sûre, permet d'éviter le recours à des dosages et à des tests biologiques souvent longs, délicats, parfois imprécis et toujours indirects.

1.2.4.2. Les applications de la pharmacogénomique

 Des traitements adaptés aux patients

- La maîtrise de la toxicité des traitements. La pharmacogénomique a des applications immédiates dans le traitement des leucémies et des greffes d'organes. Aux États-Unis, la Mayo Clinic et la société Variagenics ont mis au point, au printemps 1998, un test de dépistage d'une infime anomalie génétique qui, par l'intermédiaire de la production d'une enzyme (la TPMT), freine le métabolisme de deux médicaments : l'azathiopurine et le 6-mercaptopurine. Les patients atteints de cette variation génétique peuvent être mortellement empoisonnés par ces médicaments. Or, les médicaments de la famille des thiopurines permettent d'atteindre un taux de rémission de 80 % dans le cas des leucémies lymphoblastiques. On ne peut donc renoncer à les utiliser. La solution est de faire passer un test génétique aux patients susceptibles d'être traités afin de donner à ceux qui présentent cette variation génétique des doses inférieures aux doses standard.

Autre exemple, le laboratoire Abbott a signé avec le société Genset un contrat de coopération de recherche pour un traitement contre l'asthme. Il s'agit d'identifier les gènes responsables de désordres hépatiques observés chez certains patients prenant du Zyflo, afin de mettre au point un test de dépistage. Les sujets susceptibles d'avoir ces problèmes de toxicité hépatique seraient écartés de ce type de traitement dès le départ alors qu'actuellement, il faut surveiller l'ensemble des patients pendant toute la durée du traitement.

- La détermination de la résistance à certains médicaments

Les chercheurs des laboratoires ont déjà découvert de nombreuses variations génétiques modifiant la production de cytochromes et entraînant une résistance des patients aux antidépresseurs et aux médicaments permettant de traiter les psychoses ou de réguler le rythme cardiaque.

À l'hôpital Bichat sont étudiées les mutations du génome du VIH pouvant induire une résistance aux médicaments antiviraux.

- L'évaluation des résultats positifs des traitements

À l'hôpital Broussais, les médecins établissent des corrélations entre les variations génétiques des patients et les bénéfices réels observés des traitements contre le cholestérol ou l'hypertension.

En 1998, des chercheurs canadiens et hollandais ont mis en évidence un polymorphisme permettant d'indiquer si un traitement à base de Pravastatin, du laboratoire Bristol-Myers Squibb, bénéficiera réellement au patient.

Des scientifiques de la société Myriad Genetics Inc. ont trouvé une variation génétique expliquant pourquoi le sel augmente la pression sanguine chez certaines personnes seulement et permettant donc d'évaluer l'efficacité d'un éventuel régime hyposodé.

- L'utilisation de la pharmacogénomique en chirurgie

On peut citer deux exemples :

- le dépistage génétique d'un polymorphisme fréquent dans la population permet de diminuer le risque thrombotique post opératoire ;

- les modalités d'intervention chirurgicale des sujets porteurs de cancers colorectaux dépendent en partie de l'existence d'une mutation sur un gène de susceptibilité.

En conclusion, en référence aux maladies cancéreuses, il est clair, aujourd'hui, que les altérations génétiques présentes dans les cellules cancéreuses conditionnent leur comportement face à la radiothérapie et la chimiothérapie. Demain, les traitements anticancéreux prendront en compte non seulement la constitution génétique du patient mais aussi celle de sa tumeur, conduisant à un véritable traitement " sur mesure " minimisant les risques et optimisant l'efficacité.

À terme, la pharmacogénomique permettra de prescrire les médicaments appropriés aux malades répondant bien et d'éviter l'usage de certains médicaments chez les personnes réfractaires ou répondant mal au traitement.

On peut espérer, en adaptant les traitement en fonction de certaines caractéristiques génétiques, améliorer leur efficacité : aujourd'hui, un grand nombre de patients répondent insuffisamment à des médicaments tels que les bêtabloquants, l'interféron, ou les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine.

La pharmacogénomique devrait permettre d'améliorer cette situation.

 La recherche de médicaments

La pharmacogénomique ne se contentera pas de modifier l'administration du médicament en fonction des réponses des patients ; en fait elle est appelée à jouer un rôle important à toutes les étapes de la vie du médicament.

- Le ciblage des essais

Aujourd'hui, 30 % environ des nouvelles molécules n'atteignent pas la phase III des essais cliniques à cause d'effets secondaires indésirables.

La découverte de ces effets à une phase avancée des essais cliniques génère un énorme gâchis de temps et d'argent.

Le recours à la pharmacogénomique permettra de sélectionner pour les essais des personnes présentant la plus grande variété de réponses à un médicament et de réduire ainsi la taille de l'échantillon représentatif. On évitera ainsi les mauvaises surprises dues à des effets secondaires n'apparaissant que tardivement, au fur et à mesure que le nombre de patients impliqués dans les essais augmente. L'estimation précoce de l'efficacité et de l'innocuité d'un médicament est un élément important de réduction de la durée et des coûts de la recherche pharmaceutique.

On pourra en même temps évaluer le taux d'incidence de ces effets secondaires. En raison des variations génétiques individuelles, il est possible que le médicament n'ait des effets indésirables que pour un très faible pourcentage d'individus et soit entièrement efficace et sans danger pour le reste de la population.

LA PHARMACOGÉNOMIQUE DANS LE PROCESSUS DE DÉVELOPPEMENT DU PRODUIT PHAMARCEUTIQUE


DÉVELOPPEMENT

 

COMMERCIALISATION

Phase I

Phase III

Phase IV

Choix d'une molécule " candidate "

Études précliniques

Dépôt de la demande d'autorisation d'essais cliniques

Préparation du dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché

Autorisation de mise sur le marché

Pharmacovigilance


Nouvelles indications thérapeutiques

 

Début du projet

Plan de développement de la nouvelle molécule

Début des essais cliniques

Dépôt du dossier de demande d'AMM

Lancement du médicament

Développement de nouvelles formules galéniques

 

RECOURS À LA PHARMACOGÉNOMIQUE

Source : Millennium Predictive Medicine. C. Van HUFFEL.

- La récupération de molécules délaissées

Actuellement, sur dix molécules entamant la phase I des essais cliniques, une seule parvient sur le marché. La pharmacogénomique peut améliorer cette situation en démontrant que certains candidats médicaments, s'ils sont inutiles ou dangereux pour certains patients, peuvent être utilisés pour d'autres ; en fonction des polymorphismes, ils peuvent avoir des applications insoupçonnées.

Dans le cas de la maladie d'Alzheimer, des recherches menées au Canada ont montré que le gène Apolipoprotéine E était un moyen d'évaluation des médicaments potentiels. La mutation de ce gène est responsable, par exemple, pour plus de 60 % des patients, de l'échec de la tacrine, administrée aujourd'hui sans discrimination aux personnes souffrant de la maladie d'Alzheimer.

Mieux encore, ces travaux génétiques ont également permis à des chercheurs lillois de découvrir que ces malades, dont le gène Apolipoprotéine E muté, entraîne une résistance à la tacrine, réagissent bien, en revanche, à une molécule expérimentale (S 12024) que l'on s'apprêtait à " abandonner " pour cause d'inutilité...

- Les tests génétiques

La mise au point de ces tests est appelée à se développer pour optimiser et réduire les risques de molécules déjà connues et en trouver de nouvelles.

L'idée, à long terme, est de faire passer un test à un malade avant de lui donner un traitement afin que lui soient prescrits les médicaments les mieux adaptés à son profil génétique.

D'ores et déjà, la société américaine Affymetrix a mis au point, avec le centre médical de l'Université de Georgetown, et commercialisé la première puce à ADN spécifiquement destinée à une utilisation en pharmacogénomique. Elle est capable de détecter dix-huit altérations connues de deux gènes humains codant pour des enzymes impliqués dans le métabolisme de médicaments tels que des bêtabloquants (anti-hypertenseurs) et certains antidépresseurs et anticonvulsifs.

1.2.4.3. Les différentes approches de la pharmacogénomique

La pharmacogénomique génère deux options de stratégie de recherche-développement pour les firmes pharmaceutiques :

- soit elles optent pour des études menées, en interne, par leur propres services de recherche. Cette solution assez coûteuse a été choisie par Bristol-Myers Squibb, Novartis, Glaxo et Pfizer.

- soit elles externalisent ces recherches et passent des contrats avec des entreprises de biotechnologie spécialisées dans la pharmacogénomique. Les plus importantes sont les suivantes :



COMPAGNIE

STRATÉGIE

VARIAGENICS

Cambridge, Massachusetts

Recherche de polymorphismes dans les gènes impliqués dans le cheminement des médicaments dans l'organisme.

Essais cliniques sur le cancer.

GENSET

Paris, France

Création d'une carte du génome montrant la localisation de 60 000 polymorphismes.

A passé un contrat de pharmacogénomique de 22,5 millions de dollars avec les laboratoires Abbott.

INCYTE PHARMACEUTICALS

Palo Alto, Californie

Recherche des polymorphismes pour chaque gène isolé.

Création de bases de données pouvant être utilisées pour la recherche-développement de médicaments ou pour les traitements individualisés.

MILLENNIUM PHARMACEUTICALS

Cambridge, Massachussets

A créé la " médecine prédictive ", auxiliaire de l'utilisation des variations génétiques pour améliorer la recherche de médicaments.

Fait partie d'un consortium avec Bristol-Myers Squibb et l'Institut Whitehead du MIT.

GENENTECH

San Francisco, Californie

Commercialise un médicament contre les cancers du sein qui est efficace seulement chez les 25 à 35 % de la population qui ont une variation génétique particulière.

 

(53(*))

Les approches les plus originales sont celles qu'ont choisi Variagenics, Millenium Pharmaceuticals et Genset.

- Variagenics s'intéresse aux variations génétiques impliquant des différences d'expression des protéines que rencontre un médicament lors de son cheminement dans l'organisme. Le niveau d'expression de ces protéines modifie l'efficacité ou la toxicité d'un produit : " lorsqu'on prend un médicament, il touche 30 à 40 protéines différentes avant de quitter le corps ".54(*)

Les chercheurs de Variagenics ont identifié plus de 6000 gènes impliqués dans le cheminement des médicaments et, en mai 1998, ils ont mis en place des essais cliniques pour étudier les différences génétiques entre les patients atteints d'un cancer du colon et soignés avec du 5-Fluorouracil.

- Chez Millenium Pharmaceuticals, dans la division de Médecine Prédictive, les chercheurs comparent les gènes activés dans plusieurs types de cellules cancéreuses afin d'identifier ceux qui correspondent aux formes agressives des différents cancers. Être capable de déterminer si un cancer croît lentement ou rapidement à des conséquences énormes pour le traitement que doit suivre le patient. Millenium recherche donc à connaître les gènes dont la présence signe, par exemple, la certitude d'une métastase.

" Millenium a trouvé un gène, dans les cellules du mélanome, qui agit comme une boule de cristal. Lorsqu'il est là, le cancer ne forme pas de métastases ; mais quand il est absent, le cancer devient tueur "1.

- Genset, société française dont le siège est au Génopole d'Évry, a élaboré une carte à haute résolution du génome humain. La démarche est une approche génomique globale qui permet de comparer les séquences d'ADN d'individus n'appartenant pas forcément à la même famille (ce qui facilite l'opération) et présentant certains traits cliniques (malades, non malades, répondeurs, non répondeurs) afin de localiser les polymorphismes à l'origine de ces traits.

Les différentes formes que peut prendre un gène s'appellent des allèles ; la carte établie par Genset s'appelle " carte à haute résolution de marqueurs bi-alléliques ". Pour la réaliser, les chercheurs ont placé des jalons (environ 60 000 " marqueurs ") sur les zones sensibles de l'ADN. En comparant des régions du génome de malades très réceptifs à un traitement à celles de patients réfractaires, ils veulent parvenir à localiser la variation génétique concernée et à l'identifier.

1.2.4.4. Espoirs et limites de la pharmacogénomique

L'hypothèse de base de la pharmacogénomique est d'obtenir par l'établissement préalable du profil génétique d'un individu, la possibilité de choisir les médicaments pouvant lui être profitables, d'éviter ceux qui pourraient lui être nuisibles et d'adapter la posologie à son cas particulier. Ceci suppose l'existence de tests rapides (pour pouvoir être effectués avant l'institution du traitement), fiables et peu coûteux. À la limite, ce profil pourrait être établi dès la naissance et renouvelé périodiquement pour tenir compte de l'apparition des nouveaux médicaments.

" Cette hypothèse est légitime dans la mesure où elle justifie les efforts et les investissements dans ce secteur. Il n'est cependant pas illégitime de la tempérer par quelques considérations.

Tout d'abord, les facteurs génétiques ne sont pas les seuls à influencer les réponses aux médicaments. Les facteurs acquis ne sont pas à négliger.

Ensuite, on doit s'interroger sur la force de la liaison entre le gène et la réponse. C'est le problème classique des relations génotype-phénotype et phénotype-réponse. L'intérêt d'un test en dépend étroitement. Ce lien est certainement très fort et pertinent dans certains cas, beaucoup moins dans bien d'autres.

Il convient également de considérer l'impact clinique de la modification génétique. Seul celui-ci compte en pratique. Par exemple, une variation d'activité enzymatique ou de taux plasmatique du médicament de 50 % n'a d'intérêt que si elle entraîne des conséquences en termes d'efficacité ou de tolérance. Or, l'indifférence thérapeutique est la règle et non l'exception et les armoires des pharmacologues sont encombrées de publications de variations de métabolisme dépourvues de toute incidence clinique.

Enfin, l'exemple de la pharmacogénétique montre que beaucoup de recherches ont débouché sur peu d'applications bien qu'elle soit plus proche du phénotype et de la réponse que la pharmacogénomique (il est vrai que la pharmacogénomique peut être plus précise et plus simple à mettre en oeuvre).

On peut donc légitimement se demander si les applications de la pharmacogénomique, loin d'être ubiquitaires, ne se limiteront pas à un certain nombre de médicaments et de circonstances particulières, dont le critère de sélection sera la pertinence clinique. On retrouverait alors un instrument de diagnostic biologique, puissant certes, dont l'indication serait à discuter dans le cadre d'une stratégie thérapeutique. Ce qui évidemment, n'enlèverait rien à l'intérêt de la pharmacogénomique et à l'urgence d'investir dans ce domaine. "55(*)

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