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3. Le retrait du Vioxx

Le développement après leur mise sur le marché à la fin des années 1990 des médicaments de la classe des anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) 36(*) de la catégorie des « coxibs » (inhibiteurs de la cyclo-oxygénase (cox) de type 2 a été très rapide. Leur nouveauté, les avantages qu'on leur prêtait (moins d'effets indésirables) ainsi que d'intenses campagnes de promotion par les fabricants, sans parler de « prix d'appel » en milieu hospitalier, expliquent cet essor considérable.

En France, à la date du 1er juillet 2004, deux coxibs utilisés par voie orale étaient commercialisés : le celecoxib (nom de spécialité Celebrex) et le rofécoxib (Vioxx), indiqués dans le traitement symptomatique de l'arthrose et de la polyarthrite rhumatoïde. Un troisième, le valdécoxib (Bextra) commercialisé en Amérique du Nord ne l'est pas en France.

Le laboratoire Merck-Sharp fabricant du Vioxx, de sa propre initiative en a suspendu et en fait cesser la commercialisation le 30 septembre 2004. L'analyse du problème peut être précisée à l'aide de la note de « mise au point sur la sécurité d'emploi des coxibs » diffusée par l'AFSSAPS le 1er juillet 2004.

* Des questionnements et des doutes.

L'AFSSAPS rappelle tout d'abord les conditions du développement rapide des coxibs :

« Très rapidement après commercialisation, les coxibs auxquels on attribuait l'avantage de provoquer moins d'effets indésirables digestifs, ont atteint des niveaux de prescription élevés avec :

. un taux de prescription faites dans des indications non validées par l'autorisation de mise sur le marché (AMM)évalué à 11 % du total

. un taux de co-prescription avec les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) aussi important, voire plus, qu'avec les AINS dits « conventionnels », ceci alors qu'il n'existe aucune donnée clinique comparant l'association coxib + IPP à l'association AINS conventionnel + IPP

. de nombreuses notifications d'effets indésirables, parfois graves, amenant le système national de pharmacovigilance à s'interroger sur le profil de sécurité réel des coxibs ».

Elle aborde ensuite « ce qui a motivé le réexamen des données de sécurité des coxibs ».

« Parallèlement à la commercialisation des premiers coxibs, des publications ont fait penser que la réduction du risque de lésions gastro-intestinales serait moins importante que ce que laissaient supposer les études ayant conduit à l'AMM. Il est également apparu, dans des essais cliniques réalisés avec certains coxibs, que leur utilisation pouvait être associée à une augmentation du risque cardiovasculaire (hypertension artérielle, infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux).

Risque digestif : en France, les résultats du suivi national de pharmacovigilance des coxibs ont montré que le risque de lésions gastro-intestinales restait une préoccupation, en raison de la survenue d'accidents graves à type d'ulcères, de perforations et d'hémorragies digestives. De novembre 2000 à juin 2002, 320 cas ont été notifiés sous célécoxib (taux de notification : 3,5/10 000 patients-années) et, de juillet 2001 à juin 2002, 70 cas sous rofécoxib (taux de notification : 2,5/10 000 patients-années). Ces complications digestives, d'évolution parfois fatale, sont le plus souvent observées chez des patients présentant les facteurs de risque suivants :

. âge supérieur à 71 ans

. antécédents digestifs, en particulier ulcère

. prise concomitante d'aspirine, d'un autre anti-agrégant plaquettaire ou d'un anti-coagulant

Risque cardiovasculaire : au cours de ces mêmes périodes, des décès d'origine cardiovasculaire (infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, trouble du rythme, insuffisance cardiaque, oedème aigu du poumon ou accident vasculaire cérébral) ont été notifiés au système national de pharmacovigilance : les taux de notification de ces décès sont respectivement de 2,6/100 000 patients-années, sous célécoxib et de 2,85/100 000 patients-années sous rofécoxib.

Risque cutané : suite à la survenue d'effets indésirables graves, sous valdécoxib et parécoxib, la question du risque cutané a été soulevée pour l'ensemble des coxibs.

Enfin, d'autres effets indésirables connus avec les AINS conventionnels, notamment des atteintes rénales, ont également été rapportés, confirmant que les coxibs présentent un profil de risque qualitativement identique à celui des AINS classiques.

L'AFSSAPS précise d'emblée (toujours le 1er juillet 2004) que :

« Face à cette situation, la France a initié un arbitrage au niveau européen. Sur la base de l'ensemble des données disponibles, une réévaluation du rapport bénéfice/risque des coxibs a donc été entreprise en 2002, dont les résultats ont été avalisés par la Commission européenne, en avril 2004, et viennent d'être mis en ligne sur son site ».

* Elle présente alors « les résultats de la réévaluation européenne du rapport bénéfice/risque :

« Risque digestif

. l'utilisation des coxibs expose, de manière dose-dépendante, aux mêmes types d'effets indésirables gastro-intestinaux, parfois graves (ulcères, perforations, hémorragies) que les AINS conventionnels.

. d'un point de vue quantitatif, l'avantage des coxibs sur les AINS conventionnels n'apparaît pas constant, d'après les données disponibles. Pour le célécoxib, ces données sont en faveur d'un avantage par rapport au naproxène, mais la sécurité gastro-intestinale concernant les ulcères compliqués est similaire à celle de l'ibuprofène et du diclofénac. Quant au rofécoxib, il présente un avantage gastro-intestinal par rapport au naproxène et, dans une moindre mesure, par rapport au diclofénac et à l'ibuprofène. Il est toutefois difficile d'extrapoler les résultats obtenus avec ces comparateurs à l'ensemble des AINS conventionnels ; d'une part, parce que le risque relatif d'effets indésirables digestifs varie considérablement entre deux AINS conventionnés (dans un rapport qui peut aller de un à dix) et, d'autre part, parce qu'il dépend aussi des doses utilisées.

. Comme pour les autres AINS, le risque de complications digestives avec les coxibs est plus élevé chez les patients présentant un ou plusieurs des facteurs de risque suivants : âge avancé, prise concomitante d'un autre AINS ou d'aspirine (même à faibles doses), antécédents de lésions gastro-intestinales.

Risque cardiovasculaire 

. Certaines données pré-cliniques suggèrent la possibilité d'une augmentation du risque cardiovasculaire, en particulier de survenue d'infarctus du myocarde ; cependant, en clinique, des résultats contradictoires ont souvent été observés. Au total, on ne peut pas exclure que les coxibs augmentent le risque cardiovasculaire par rapport aux AINS conventionnels.

. Comme les AINS conventionnels, les coxibs peuvent augmenter la pression sanguine artérielle chez certains patients (notamment en cas d'altération de la fonction rénale ou de prise de médicaments antihypertenseurs).

Risque cutané 

. les coxibs, comme les AINS conventionnels, peuvent être la cause de réactions cutanées très rares, mais graves, à type de syndromes de Lyelle ou de Stevens-Johnson.

. En ce qui concerne le célécoxib, les études cliniques pré et post AMM montrent que le risque de réactions à type d'éruptions cutanées pourrait être plus élevé qu'avec les autres AINS.

Au total, il est nécessaire de renforcer les mises en garde et précautions d'emploi pour améliorer la sécurité des patients. Dans les indications autorisées, la balance bénéfice/risque des coxibs reste favorable à la condition de respecter les contre-indications et les mises en garde, en particulier celles qui viennent d'être ajoutées aux résumés des caractéristiques des produits concernés.

Ces nouvelles mesures visent la sécurité digestive, cardiovasculaire et cutanée ; cependant les coxibs présentent également d'autres types d'effets indésirables qui doivent être pris en compte même s'ils n'ont pas fait l'objet d'une réévaluation spécifique. Il convient notamment de rappeler le risque de survenue d'une insuffisance rénale aiguë comme avec d'autres médicaments connus pour inhiber la synthèse des prostaglandines ».

Cette réévaluation européenne s'est faite à la demande de la France dans des conditions qui, on le verra, ne semblent pas répondre à celles qui avaient été souhaitées au départ (méta-analyse). L'AFSSAPS concluait ainsi sa « mise au point » du 1er juillet 2004 :

« Sur la base de l'ensemble des données disponibles à ce jour, la sécurité d'emploi des coxibs n'est pas remise en cause dans les indications qui ont été approuvées par l'AMM, tout en sachant qu'ils exposent, qualitativement, aux mêmes risques d'effets indésirables que les AINS conventionnels. En conséquence, les recommandations de bon usage des AINS s'appliquent également aux coxibs ».

* La mise au point de l'AFSSAPS avait été précédée et s'appuyait donc aussi sur l'avis de réévaluation de la commission de la transparence (du 16 juin 2004) rendu à la suite de la saisine conjointe de la direction de la sécurité sociale et de la D.G.S. du ministère en 2002 et suite à la réévaluation des coxibs par le comité d'experts de l'Agence européenne (EMEA) de février 2004.

Les conclusions de cet avis de la commission de la transparence annexées à la mise au point de l'AFSSAPS sont les suivantes (texte intégral) :

« Conclusions de la commission de la transparence

1) Service médical rendu :

La polyarthrite rhumatoïde et l'arthrose sont des maladies chroniques invalidantes.

Le rapport efficacité/effets indésirables est :

. moyen dans l'arthrose

. important dans la polyarthrite rhumatoïde

Il s'agit d'un traitement symptomatique.

Il existe de nombreuses alternatives thérapeutiques : l'ensemble des AINS (excepté les pyrazolés).

Le niveau de service médical rendu est important.

2) Amélioration du service médical rendu :

L'analyse des résultats disponibles montre que la meilleure tolérance digestive du Vioxx par rapport aux AINS anti-cox1 est minime en l'état actuel des données et du niveau de preuve présentés.

Il n'a pas été retenu de différence cardio-vasculaire notable par rapport aux AINS. Par conséquent, compte tenu d'une probable meilleure tolérance digestive, cette spécialité apporte une amélioration du service médical rendu mineure (niveau IV) par rapport aux AINS conventionnels.

3) Place dans la stratégie thérapeutique :

Arthrose : dans le cadre d'un traitement symptomatique de l'arthrose, il convient de débuter le traitement symptomatique par le paracétamol. En cas d'échec, les AINS sont prescrits, en commençant par des doses faibles. Ils doivent être réservés aux poussées douloureuses et ne pas être prescrits au long cours. La place du rofécoxib, comme celle de tous les AINS, se situe donc en deuxième intention. La prescription de cette spécialité aux patients à risque digestif (antécédents ulcéreux, sujet âgé, traitement anti-coagulant ...) justifie de prendre les mêmes précautions que celles recommandées pour l'ensemble des AINS.

Polyarthrite rhumatoïde : le traitement de la polyarthrite fait le plus souvent appel à des séquences successives de médicaments. Les anti-inflammatoires sont un traitement de première intention, associés aux traitements de fond. La prescription de cette spécialité aux patients à risque digestif (antécédents ulcéreux, sujet âgé, traitement anti-coagulant ...) justifie de prendre les mêmes précautions que celles recommandées pour l'ensemble des AINS.

4) Population cible :

Population cible dans l'arthrose : l'arthrose touche essentiellement les personnes de plus de 60 ans, les femmes plus fréquemment que les hommes (2 femmes pour1 homme). Sa prévalence en France est très mal connue et repose souvent sur des données anciennes et approximatives. Selon les données de l'enquête SPS du CREDES (rapport du Haut Comité de la Santé Publique, 2002) et les données du panel THALES (2001-2002), la population des arthrosiques symptomatiques serait de l'ordre de 4 à 5 millions de patients. Les AINS ne sont ni un traitement de première intention, ni un traitement au long cours de l'arthrose. Les seules données épidémiologiques disponibles sur le recours aux AINS sont celles du panel THALES 2001-2002. D'après ce panel, environ 60 à 65 % des arthrosiques seraient traités par AINS.

Population cible dans la polyarthrite rhumatoïde : sur la base des données épidémiologiques disponibles, la prévalence de la polyarthrite rhumatoïde peut être estimée à 130 000 à 240 000 patients. Selon les experts, la très grande majorité de ces patients est susceptible d'être traitée par des AINS.

5) Données d'utilisation (en annexe) :

6) Recommandations de la Commission de la transparence :

Avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics.

Conditionnement : il est adapté aux conditions de prescription.

Taux de remboursement : 65 % »

Le retrait lui-même

Le 30 septembre 2004, les autorités sanitaires sont informées simultanément, au niveau mondial, de la décision de retrait du fabricant. L'AFSSAPS publie le communiqué suivant le jour même :

Retrait mondial de la spécialité Vioxx

« L'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS) vient d'être informée ce jour, comme toutes les autorités réglementaires concernées, de la décision des laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret de l'arrêt mondial de la commercialisation de leur spécialité Vioxx (rofécoxib).

Cette décision intervient à la suite d'une analyse des résultats intermédiaires d'un essai clinique ayant mis en évidence un doublement du risque relatif d'événements cardiovasculaires (infarctus du myocarde et accidents vasculaires cérébraux) par rapport au placebo. L'agence note que cette étude :

- utilise la dose de 25 mg/jour, posologie maximale autorisée en France,

- est réalisée dans une indication en développement (polypose colique),

- que l'augmentation du risque n'est significative qu'au-delà de 18 mois de traitement continu, ce qui n'est le cas que d'un petit nombre de patients en France.

L'Agence rappelle que le rofécoxib est un anti-inflammatoire non-stéroïdien (AINS) de la famille des coxibs (inhibiteur sélectif de la cyclo-oxygénase-2) utilisé essentiellement dans le traitement symptomatique d'affections rhumatismales (arthrose et polyarthrite rhumatoïde).

Très rapidement après leur commercialisation, les coxibs, dont le rofécoxib, en raison d'un taux de prescription et de nombreuses notifications d'effets indésirables, ont fait l'objet d'un arbitrage au niveau européen, initié par la France en 2002. La réévaluation a confirmé le rapport bénéfice/risque favorable de cette classe an avril 2004 tout en renforçant les mises en garde et les précautions d'emploi pour limiter les effets indésirables gastro-intestinaux et cardio-vasculaires, notamment à long terme. En effet, l'hypothèse d'une élévation du risque cardiovasculaire avec les coxibs et plus particulièrement avec le rofécoxib a été évoquée à plusieurs reprises et la prudence recommandée chez les patients ayant des antécédents coronariens. Pour la première fois, une étude apporte des éléments complémentaires sur le sur-risque à long terme.

Aujourd'hui, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché (AMM), le laboratoire Merck Sharp & Dohme-Chibret, en accord avec l'Agence, procède au retrait des lots commercialisés. De même, les essais cliniques en cours sont suspendus.

Aussi, l'Agence recommande à tous les patients traités par Vioxx de consulter leur médecin pour modifier leur prise en charge thérapeutique. Cette démarche ne nécessite pas d'être réalisée dans l'urgence, compte tenu du fait que le risque de complication cardiovasculaire reste cependant faible et n'apparaît qu'à long terme ».

A ce communiqué, s'ajoute une mise au point détaillée sur la sécurité d'emploi des coxibs pour les praticiens et les patients. Les essais cliniques cités étaient entrepris dans le cadre de la recherche d'une nouvelle indication pour ce médicament et ne sont pas liés aux travaux que, par ailleurs, menait la FDA américaine (cf. infra sur les controverses mettant en cause la FDA).

Tout récemment (le 18 novembre 2004), le président directeur général de Merck a déclaré devant une instance du Sénat américain où il était auditionné, que Merck avait pris sa décision de retrait « quatre jours après avoir eu connaissance de la dernière étude montrant qu'une utilisation prolongée du produit faisait encourir au patient un risque cardiaque accru » (cité par Le Monde du 20 novembre 2004).

Les études antérieures et la méta-analyse suisse

-- Plusieurs études portant sur les coxibs, et particulièrement sur le rofécoxib, avaient soulevé de sérieux doutes tant d'abord sur les avantages réels de meilleure tolérance par rapport aux AINS traditionnels, puis sur les risques cardiaques et circulatoires que pouvaient recéler les médicaments issus de ces nouvelles molécules dans une prise au long cours.

La revue Prescrire par la plume de son rédacteur en chef M. Gilles Bardelay, avait pris date d'une manière pour le moins prémonitoire dans un article de presse intitulé « Pharmacovigilance : d'une affaire à l'autre » (opinion dans le Monde daté du 11 septembre 2001). Traitant de l'affaire de la cérivastatine qui venait de trouver son épilogue (retrait du Staltor et du Cholstat le 8 août 2001) il détaillait ses doutes sur les « nouveaux AINS » dans des termes qui méritent d'être rappelés :

« Quelle sera la prochaine affaire ? Va-t-elle concerner un anti-inflammatoire non stéroïdien ?

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont de plus en plus souvent prescrits, dispensés et consommés, essentiellement comme antidouleur. Les campagnes de promotion des « nouveaux » AINS concentrent l'attention sur une hypothétique meilleure tolérance digestive. Mais qui parle actuellement des effets indésirables extradigestifs des AINS, auxquels n'échappent pas les substances les plus récentes ? Ces effets indésirables sont pourtant enregistrés aussi bien en cardiologie (insuffisances cardiaques et hypertensions artérielles iatrogènes) qu'en néphrologie (insuffisances rénales), en urologie (cystites, en particulier avec l'acide tiaprofénique), en dermatologie (réactions cutanées parfois graves au kétoprofène en gel ou crème), en gynécologie-obstétrique (infertilités, atteintes du nouveau-né à la suite d'une utilisation malgré la contre-indication au troisième trimestre de la grossesse), etc ... Sans parler de l'interaction avec les anticoagulants oraux.

Pour limiter les risques pris par les patients, les médecins et les pharmaciens mal documentés ne doivent pas attendre la prochaine affaire de pharmacovigilance : il leur faut réagir et se documenter correctement.

Une formation régulière à partir d'outils fiables, et donc forcément indépendants financièrement des firmes pharmaceutiques, est la condition indispensable pour que les médicaments soient utilisés au mieux : quand il faut et seulement quand il faut ; à la dose nécessaire et suffisante ; en pesant bien les risques possibles et les effets bénéfiques espérés ».

Le même auteur, qui avait ainsi pris date trois ans avant que le retrait brutal du Vioxx intervienne, rappelait sa position précédente dans un article de presse (Le Monde daté du 8 octobre 2004) où il mettait brutalement en cause la plupart des intervenants dans le domaine de l'information et de la formation à la thérapeutique, en première ligne les laboratoires pharmaceutiques, puis les professeurs de médecine, les autorités chargées de la fixation des prix ainsi que « la plupart des médias grand public ».

-- La publication le 5 novembre 2004 dans la revue médicale « The Lancet » de la méta-analyse d'une équipe de chercheurs de l'Université de Berne, en Suisse, a apporté un élément important, voire décisif, dans l'approche du problème posé par le Vioxx et surtout sur celui de son maintien sur le marché. L'équipe de l'Université de Berne, dirigé par M. P. Junï et le professeur Matthias Egger (département de médecine sociale et préventive et département de rhumatologie et d'immunologie clinique) a en effet procédé à une méta-analyse qui a consisté à passer en revue l'ensemble des données disponibles parues avant la décision de retrait du 30 septembre 2004 et accessibles sur les bases de données et dossiers informatisés de la FDA, soit 18 études sous contrôle placebo et 11 études d'observation.

Le texte de la dépêche d'Associated Press (en français) sur l'article du « Lancet » en donne le résumé suivant :

« Selon Peter Jüni, « l'analyse confirme ce que l'on suspectait, à savoir que l'on disposait dès la fin de 2000 de données prouvant un risque accru de maladies cardiovasculaires sous Vioxx ». A cette époque, 52 cas d'infarctus du myocarde se sont produits chez les 20.742 patients observés, dont 41 étaient traités avec Vioxx.

Les chercheurs suisses critiquent en particulier l'interprétation de l'étude « Vigor » de 2000, qui comparaît l'efficacité et les effets indésirables du rofecoxib (Vioxx) aec un autre antalgique, le naproxène, entre autres. L'étude avait mis en évidence des différences majeures dans les effets cardiovasculaires des médicaments. Les différences avaient alors été attribuées à des propriétés protectrices supposées du naproxène et non pas à des effets négatifs du Vioxx.

Les chercheurs bernois n'ont pour leur part trouvé aucune raison objective à cette interprétation. Dès lors, selon Matthias Egger, on aurait dû soupçonner une fréquence accrue des infarctus sous rofecoxib.

Selon l'équipe suisse, le groupe pharmaceutique Merck aurait dû ou pu retirer son médicament « plusieurs années » avant septembre 2004, c'est-à-dire dès qu'il a disposé des données utilisées par la méta-analyse. Or, à cette époque, Merck a confirmé la sécurité cardiovasculaire du Vioxx.

La méta-analyse a remis en cause d'autres déclarations du fabricant, notamment celle selon laquelle seuls les patients prenant du Vioxx depuis 18 mois au moins étaient concernés. « Les données montrent une augmentation de risque d'infarctus après seulement quelques mois de traitement et ce risque est indépendant de la dose », affirment les chercheurs bernois.

En outre, la méta-analyse met en évidence le fait que les études indépendantes du fabricant montrent de manière plus nette les effets négatifs du Vioxx. A l'avenir, selon les chercheurs, il s'impose que les données des études soient dépouillées de manière extérieure.

Les autorités de contrôle devraient revoir leurs procédures d'admission des médicaments. Les nouvelles données et informations relatives à un médicament devraient être reprises systématiquement dans la documentation et analysés en permanence. « Comme le montre l'exemple du Vioxx, c'est loin d'être le cas aujourd'hui », selon Junï. Seul un suivi continu des médicaments peut protéger la population.

« Dans le cas du Vioxx, un organisme indépendant devrait examiner les raisons pour lesquelles le fabricant et les autorités de contrôle n'ont pas assuré ce suivi dans la saisie des nouvelles données et informations », souligne encore le scientifique »..

* La position de la FDA

Le 3 novembre 2004, la FDA a rendu publique une étude selon laquelle le Vioxx pourrait, aux Etats-Unis, avoir été à l'origine de 27.785 infarctus du myocarde ou de décès par crise cardiaque entre 1999 et 2003.

La dépêche AFP du même jour (3 novembre à 18 h 30) en donne la le résumé ci-après :

« Quelque 53 % de ces accidents pourraient avoir été provoqués par la prise de doses standard de Vioxx, autant de cas qui auraient pu être évités si les patients avaient utilisé du Célébrex, l'anti-inflammatoire de Pfizer, souligne l'étude comparative du Dr David J. Graham, disponible sur le site internet de l'agence américaine chargée du contrôle des produits pharmaceutiques.

La prise d'une dose standard de Vioxx augmenterait les risques de 1,5 fois et la prise de fortes doses de 3,7 fois, précise l'étude menée entre 1999 et 2001 sur des patients californiens âgés de 18 à 84 ans.

Entre 1999 et 2003, environ 92,7 millions de prescriptions de Vioxx ont été faites aux Etats-Unis, dont 17,6 % de fortes doses, c'est-à-dire supérieures à 25 milligrammes par jour.

Le nombre d'infarctus et de décès attribuables à la prise de doses standard de Vioxx a été sur cette période de 14.845 et celui lié à des doses fortes de 12.940.

C'est pourquoi « l'utilisation de fortes doses de rofecoxib (Vioxx) devrait être abandonnée et les faibles doses ne devraient pas être utilisées par les médecins ou leurs patients », préconise le Dr Graham.

« Si les faibles doses devaient rester sur le marché, médecins et patients devraient comprendre que le risque d'infarctus du myocarde et de décès par crise cardiaque est augmenté substantiellement et qu'il existe des alternatives moins risquées », ajoute-t-il.

L'agence fédérale attaque également les affirmations du fabricant du Vioxx, Merck, selon lesquelles les risques supérieurs liés à la prise du médicament mis en évidence par une étude le comparant à un autre anti-inflammatoire, le Naproxen, résultaient d'un effet protecteur du Naproxen encore jamais reconnu ».

Or, souligne la FDA dans son étude, « aucun effet protecteur (du Naproxen contre les risques cardiaques) n'a été démontré ».

Dans son édition de lundi, le Wall Street Journal affirmait que Merck était au courant des dangers encourus par les patients utilisant le Vioxx et aurait lutté pendant des années pour étouffer les inquiétudes sur les dangers du médicament ».

Ces révélations successives interpellent évidemment très durement le fabricant (Merck) dont la vigilance n'a pas été à la mesure du risque qu'il pouvait soupçonner depuis longtemps et ce par plusieurs études différentes. Le fait que le Vioxx, lancé et promu commercialement avec des moyens importants, était à l'origine de 11 % du chiffre d'affaires du groupe en 2003 (1,9 milliards d'euros) constitue un élément dont il a pu être excessivement tenu compte. Il convient d'ailleurs de rappeler qu'au moment de la prise de décision du retrait du Vioxx, le souci s'est clairement manifesté de prévenir en priorité les actionnaires du groupe Merck et les autorités boursières, l'impératif de santé publique paraissant passer au second plan.

Mais la FDA elle-même se retrouve en position délicate pour n'avoir pas elle-même réexaminé le cas d'un médicament dont les risques apparaissaient à travers ces études, au-delà de l'AMM qu'elle avait donnée. En outre, une polémique très violente se développe depuis plusieurs semaines à partir de suspicions de pressions, au sein même de la FDA sur le directeur adjoint du service chargé d'évaluer l'innocuité des médicaments (le Dr Graham). Le président de la commission des finances du Sénat américain procède depuis le début du mois de novembre 2004 à des auditions sur ce sujet. De son côté, le Wall Street Journal consacre, en suivant cette actualité de très près, de nombreux articles à cette affaire. Tout en se gardant de tirer des conclusions hâtives sur ces aspects de l'affaire, la mise en cause de la FDA, de son fonctionnement et de la philosophie de son action incitent à se poser des questions de principe sur les mécanismes d'autorisation et de suivi (pharmacovigilance). Un enseignement doit être tiré de tels événements. Avant d'y procéder, plusieurs précisions restent à apporter sur les « aspects collatéraux » de la décision de retrait du Vioxx, car l'ampleur du problème a immédiatement soulevé des questions de parallélisme avec d'autres médicaments de cette classe thérapeutique à commencer par le besoin de remplacement.

* On a noté les prescriptions de l'AFSSAPS lors du retrait (cf. supra, orientations vers le paracétamol, médicament « classique » et ancien). La réaction naturelle a été par ailleurs une mise en cause sur d'autres « coxibs », mais aussi paradoxalement une tentation de se reporter sur ceux qui restaient en vente. C'est évidemment le cas du Celebrex (le seul en France, le Bextra quant à lui étant autorisé aux Etats-Unis, mais pas en France. Le jugement du Pr Nicholas Moore 37(*) (Service de pharmaco-épidémiologie - Bordeaux II), chargé de la surveillance des coxibs en France synthétise le problème : « Si le risque cardio-vasculaire, comme on le croit, est lié à la sélectivité des coxibs, le Bextra, comme le Vioxx, est justement très sélectif et à l'inverse, le Celebrex, qui n'est pas plus sélectif que le Voltarène, est indemne d'effets secondaires sur le coeur ».

L'auteur de l'article, J.M. Bader, fait suivre cette citation de la remarque suivante : « Les coxibs, comme le martèle depuis 2001 la revue médicale Prescrire, n'auraient donc aucun avantage par rapport aux anciens médicaments associés à un protecteur gastrique et seraient en tout cas beaucoup plus chers. Six firmes dont Novartis, Yamanouchi et Glaxosmithkline, ont encore des molécules de la famille des coxibs à mettre sur le marché ».

En ce qui concerne la France, pendant le mois qui a suivi le retrait du Vioxx, c'est-à-dire le mois d'octobre 2004, les ventes de Celebrex ont augmenté de 30 %, ce qui compte tenu du besoin et de la tentation de report n'est qu'apparemment paradoxal.

La version révisée des données préliminaires communiquées en novembre 2004 par le Dr Graham (FDA) a été publiée par la revue britannique « The Lancet » le 25 janvier 2005 et fait état d'un total de 88.000 à 140.000 cas supplémentaires de « maladie cardiaque sévère » aux Etats-Unis entre 1999 et 2004 (période de commercialisation). Ces chiffres, résultats d'une extrapolation réalisée à partir de deux essais cliniques restent entachés d'une « grande marge d'incertitude » selon les commentateurs spécialisés 38(*). Le Pr Nicholas Moore (déjà cité) qui doit publier prochainement l'étude attendue sur la France, considère de son côté « que cette étude est fragile et manque de puissance » 39(*).

* 36 Outre les AINS « classiques » utilisés comme anti-inflammatoires ou antalgiques, cette classe pharmacologique comprend également l'acide acétylsalicylique (aspirine) quand il est utilisé à des doses supérieures à 500 mg/jour.

* 37 Cité dans Le Figaro du 11 novembre 2004 par M. J.M. Bader.

* 38 Le Monde du 25 janvier 2005.

* 39 Le Figaro (25 janvier 2005).