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Les conditions de mise sur le marché et de suivi des médicaments - Médicament : restaurer la confiance

 

N° 382

SÉNAT

SESSION ORDINAIRE DE 2005-2006

Annexe au procès-verbal de la séance du 8 juin 2006

RAPPORT D'INFORMATION

FAIT

au nom de la commission des Affaires sociales (1) sur les conditions de mise sur le marché et de suivi des médicaments,

Par Mmes Marie-Thérèse HERMANGE et Anne-Marie PAYET,

Sénateurs.

(1) Cette commission est composée de : M. Nicolas About, président ; MM. Alain Gournac, Louis Souvet, Gérard Dériot, Jean-Pierre Godefroy, Mmes Claire-Lise Campion, Valérie Létard, MM. Roland Muzeau, Bernard Seillier, vice-présidents ; MM. François Autain, Paul Blanc, Jean-Marc Juilhard, Mmes Anne-Marie Payet, Gisèle Printz, secrétaires ; Mme Jacqueline Alquier, MM. Jean-Paul Amoudry, Gilbert Barbier, Daniel Bernardet, Mme Brigitte Bout, MM. Jean-Pierre Cantegrit, Bernard Cazeau, Mmes Isabelle Debré, Christiane Demontès, Sylvie Desmarescaux, M. Claude Domeizel, Mme Bernadette Dupont, MM. Michel Esneu, Jean-Claude Etienne, Guy Fischer, Jacques Gillot, Francis Giraud, Mmes Françoise Henneron, Marie-Thérèse Hermange, Gélita Hoarau, Christiane Kammermann, MM. Serge Larcher, André Lardeux, Dominique Leclerc, Marcel Lesbros, Mme Raymonde Le Texier, MM. Roger Madec, Jean-Pierre Michel, Alain Milon, Georges Mouly, Mmes Catherine Procaccia, Janine Rozier, Michèle San Vicente, Patricia Schillinger, M. Jacques Siffre, Mme Esther Sittler, MM. Jean-Marie Vanlerenberghe, Alain Vasselle, François Vendasi, André Vézinhet.

Santé publique.

AVANT-PROPOS

Mesdames, Messieurs,

Même si, depuis plusieurs années, la méfiance vis-à-vis de certains médicaments, comme la Talidomide ou les extraits thyroïdiens, a défrayé la chronique, l'annonce surprise, faite le 30 septembre 2004 par l'une des principales entreprises pharmaceutiques mondiales, la firme Merck, du retrait du marché de son produit phare, le Vioxx, a ouvert une crise de confiance du grand public à l'égard du médicament.

Cette décision brutale de retrait, relayée aussitôt par les grands journaux américains et largement reprise ensuite dans les principaux médias audiovisuels, est intervenue après la mise en cause d'une dizaine de médicaments depuis 2001, en particulier de certaines molécules anticholestérol, de médicaments anti-inflammatoires prescrits contre l'arthrose, comme le Vioxx et le Celebrex produit par Pfizer, et de certains antidépresseurs. Cette succession d'affaires avait contribué à alimenter progressivement le sentiment d'inquiétude de l'opinion publique qui explique les réactions de panique constatées dans les jours qui ont suivi le retrait du Vioxx.

Il est inutile de rappeler combien cette décision a surpris les agences sanitaires nationales et européennes. Elles ont été placées devant le fait accompli par le groupe Merck quasiment au moment même où la presse en était saisie. Cette situation a pu accréditer la thèse suivant laquelle la prise de décision du retrait du Vioxx répondrait par priorité aux exigences des actionnaires et des autorités boursières, plutôt qu'à des impératifs de santé publique, d'autant que le Vioxx représentait 11 % du chiffre d'affaires du groupe Merck.

Par la suite, le débat public s'est focalisé sur la question des effets secondaires des médicaments à l'occasion de la publication d'estimations très inquiétantes. Ainsi, la version révisée des données préliminaires communiquées en novembre 2004 par le Dr Graham de la Food and Drug Administration (FDA), publiée par la revue britannique The Lancet le 25 janvier 2005, évaluait de 88.000 à 140.000 les cas supplémentaires de « maladie cardiaque sévère » aux Etats-Unis entre 1999 et 2004, c'est-à-dire pendant la période de commercialisation du Vioxx. Ces données reposaient sur le résultat d'une extrapolation réalisée à partir de deux essais cliniques. Elles ont reçu un large écho dans la population, même si elles apparaissaient, selon de nombreux spécialistes, entachées d'une grande marge d'incertitude.

Dès lors, une clarification s'imposait pour tirer les enseignements de la crise, ce qu'ont fait à chaud les autorités sanitaires et les pouvoirs publics. Il eut été singulier que le Parlement ne conduise pas, à son tour, un travail de réflexion approfondi sur ces questions.

Ce souci a présidé l'initiative prise, dès le 25 janvier 2005, par notre collègue François Autain et les membres du groupe communiste républicain et citoyen, qui ont présenté une proposition de résolution tendant à la création d'une commission d'enquête sur les conditions de délivrance et de suivi des autorisations de mise sur le marché des médicaments1(*).

Parallèlement à l'instruction de la recevabilité de cette demande2(*), la commission des Affaires sociales a jugé, à l'unanimité, qu'il convenait en effet d'étudier les questions soulevées par ces procédures d'autorisation et a pris la décision de constituer en son sein, le 8 juin 2005, une mission d'information3(*).

En effet, l'article L. 5111-1 du code de la santé publique définit le médicament comme « toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à l'homme ou à l'animal en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques ». Les médicaments sont donc des substances actives, qui peuvent être dangereuses et dont la conception, la fabrication, la commercialisation et l'utilisation doivent, pour ces motifs, être contrôlées.

En conséquence, dans tous les pays développés, ils sont soumis à des procédures d'autorisation de mise sur le marché (AMM) et font par la suite l'objet d'un contrôle continu, dit de pharmacovigilance, pouvant conduire au retrait du produit par les autorités nationales de santé en cas d'évolution défavorable.

Il est d'autant plus légitime de veiller à la régularité des procédés que les dépenses de médicaments augmentent inexorablement dans le monde occidental, au rythme de 8 % par an, notamment en raison du vieillissement de la population. Parmi les pays industrialisés, la France se singularise d'ailleurs par une consommation médicamenteuse beaucoup plus importante que celle des pays voisins.

La note d'étape sur le médicament, présentée en séance plénière le 27 octobre 2005 devant le Haut Conseil pour l'avenir de l'assurance maladie, en fournit d'ailleurs plusieurs illustrations saisissantes qu'il n'est pas inutile de rappeler :

« Les Français sont, avec les Américains, les premiers consommateurs de médicaments par habitant, en volume comme en valeur relative. Ainsi, la dépense de médicament par habitant en parité de pouvoir d'achat représente en France 2,2 fois celle du Danemark, 1,8 fois celle des Pays-Bas ou de la Suède. Elle est de 40 % à 80 % supérieure à celle de l'Allemagne et du Royaume-Uni. (...)

« En France, 90 % des consultations se concluent par une ordonnance, 83 % en Espagne, 72 % en Allemagne et 43 % aux Pays-Bas. (...)

« Avec environ 80 millions de traitements prescrits chaque année en ville, la France est le pays d'Europe où l'on consomme le plus d'antibiotiques.

« La revue médicale Lancet (juin 2001) compare la consommation d'antibiotiques en Europe en dose/jour pour 1.000 habitants. La France est le plus gros consommateur d'antibiotiques des pays européens, l'écart est de un à quatre entre les Pays-Bas et la France. » (...)

Pays

Dose/jour
pour 1.000 habitants

France

36

Espagne

32

Portugal

29

Belgique

27

Luxembourg

26

Italie

25

Grèce

24

Finlande

20

Irlande

20

Grande-Bretagne

18

Autriche

14

Allemagne

14

Suède

12

Danemark

11

Pays-Bas

9

Source : Lancet, 2001, cité dans Point de Conjoncture 31/32,
Cnam, décembre 2004

« La France se situe depuis de nombreuses années parmi les plus grands consommateurs de tranquillisants et d'hypnotiques. La relative stabilité des ventes sur les dix dernières années ne doit pas cacher le niveau élevé de consommation. (...)

« Le nombre de consultations pour dépression s'établissait à 163/1000 habitants en France en 1997 contre 68/1000 en Allemagne. 93 % de ces consultations conduisaient à la prescription d'antidépresseurs en France contre 62 % en Allemagne. Les médecins français prescrivent surtout les antidépresseurs les plus récents tandis que leurs confrères allemands prescrivent des médicaments plus anciens et beaucoup de phytothérapie. Ces différences s'expliquent par des organisations de soins, mais aussi par des comportements différents.

« Un quart de la population protégée par le régime général a bénéficié du remboursement d'un médicament psychotrope en 2000, notamment 33 % des hommes et 55 % des femmes de plus de soixante-dix ans. 150 millions de boîtes de ces quatre catégories de médicaments ont été remboursées aux assurés du régime général (hors fonctionnaires et étudiants) par l'assurance maladie en 2002. »

Le problème de la surconsommation médicale doit être abordé sous l'angle de santé publique sur le bénéfice éventuel apporté, mais aussi sous l'angle économique et sur l'utilité sanitaire de la prise en charge du petit risque pour la solidarité nationale.

*

* *

La mission d'information s'est attachée, dans un souci d'objectivité et de transparence, à étudier et approfondir le rôle des agences dans la politique du médicament, l'indépendance de l'information et de l'expertise, ainsi que l'efficacité des outils de sécurité sanitaire. Durant les sept mois qu'ont duré ses travaux, elle a organisé vingt-deux réunions au cours desquelles trente-quatre auditions ont été menées et tous les protagonistes de la crise du Vioxx entendus, parfois à plusieurs reprises. Elle a complété ses investigations par plusieurs déplacements, à Rouen dans un centre régional de pharmacovigilance, puis à Bruxelles et Londres auprès des autorités sanitaires européennes belges et britanniques. Dix auditions supplémentaires ont ainsi été réalisées.

Au terme de son étude, la mission d'information de la commission des affaires sociales souhaite apporter sa contribution au vaste débat public qu'elle appelle de ses voeux sur la question de la mise sur le marché et du suivi des médicaments. Elle souhaite ainsi oeuvrer au processus de rétablissement de la confiance du grand public envers le médicament, les agences sanitaires et les pouvoirs publics.

Elle n'a pas souhaité aborder un autre dossier qui mériterait sans doute une analyse détaillée, celui des produits et matériels de santé contrôlés selon une autre procédure, mais qui, dans l'avenir, par le développement des biotechniques et des supports porteurs de produits médicamenteux, poseront des problèmes semblables à l'usage du médicament : matériel chirurgical, prothèses-implants, diffuseurs, pacemakers, etc.

Elle souhaite que soit promue une politique contractuelle avec l'industrie pharmaceutique, notamment française, favorisant le développement de l'innovation. Il en va de la présence française dans le monde du médicament.

I. LES AGENCES DANS LA POLITIQUE DU MÉDICAMENT : UNE ORGANISATION COMPLEXE, DES LACUNES ÉVIDENTES

Comme la plupart des pays développés, la France a confié l'évaluation des produits pharmaceutiques, en vue de leur commercialisation et de leur remboursement, à des agences sanitaires indépendantes. Cette organisation n'est toutefois pas exempte de déficiences, tant en matière de transparence qu'en termes de coordination entre les différents acteurs de la politique du médicament.

A. LE PROCESSUS DE COMMERCIALISATION DES MÉDICAMENTS EN FRANCE ET À L'ÉTRANGER

1. Les spécificités françaises

a) La multiplicité des acteurs, un mal français

 La procédure nationale de mise sur le marché

Aux termes des articles L. 5121-8 et suivants du code de la santé publique, l'autorisation de mise sur le marché (AMM) d'un médicament est prise, pour la France, par le directeur général de l'agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps), sur proposition de la commission d'AMM de l'agence. C'est également cette instance qui rédige le résumé des caractéristiques du produit (RCP) correspondant à l'usage recommandé pour les praticiens.

L'avis de la commission d'AMM est fondé sur l'évaluation du rapport bénéfice/risque du produit, c'est-à-dire de l'équilibre entre son efficacité, son innocuité et sa qualité. L'AMM n'est donc pas le résultat d'une évaluation comparative des médicaments d'une même classe thérapeutique ; elle constitue seulement une absence d'interdiction de commercialisation. Chaque année 5 % à 10 % des demandes d'AMM se soldent par un refus.

Pour tout nouveau médicament, le laboratoire dépose à l'agence, en contrepartie du paiement d'une redevance, un dossier sur les caractéristiques du produit, les propositions d'indication de traitement et les posologies recommandées, accompagné du résultat des essais cliniques menés.

Ce dossier est évalué par les experts internes de l'agence, qui ont souvent recours à des spécialistes externes, puis soumis à la commission d'AMM. Celle-ci comprend vingt-huit membres nommés par le ministre chargé de la santé - essentiellement des médecins hospitalo-universitaires, des pharmaciens et des toxicologues -, auxquels s'ajoutent des représentants des académies de médecine et de pharmacie, de l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm) et du centre national de la recherche scientifique (CNRS). Ils doivent tous faire la preuve d'une expérience clinique suffisante et ne tomber sous le coup d'aucun conflit d'intérêt majeur avec l'industrie pharmaceutique.

Procédure nationale d'autorisation de mise sur le marché

 

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

Nouvelles demandes d'AMM déposées

926

732

760

860

1.185

847

950

982

1.005

897

1.460

1.096

Décisions sur AMM

764

1.272

1.534

1.784

1.507

1.765

1.751

1.532

1.494

1.506

2.013

2.293

Octrois

388

501

732

754

812

806

782

683

632

559

644

596

Autres notifications

376

671

708

941

585

867

690

611

627

772

1.099

1.395

Refus

Nc

95

9

89

110

72

279

238

235

175

270

302

Modifications d'AMM

1.828

3.298

3.842

3.900

6.691

6.022

8.480

8.590

8.749

10.386

12.416

15.810

Renouvellement quinquennal

1.017

1.638

1.420

1.428

1.899

1.666

1.364

1.927

2.411

3.129

2.121

1.752

Notification de retraits

-

-

718

1.099

697

1.455

1.235

357

417

421

542

241

Source : Afssaps - Rapport annuel 2004

 Le circuit complexe du remboursement

Pour qu'un médicament autorisé soit ensuite pris en charge par le système de protection sociale, il doit être inscrit sur une liste fixée par un arrêté du ministre chargé de la santé (article L. 5123-2 du code de la santé publique). Avant d'obtenir ce sésame, le médicament passe par une série d'étapes faisant intervenir différentes instances : la Haute Autorité de santé (HAS), le comité économique des produits de santé (CEPS) et l'union nationale des caisses d'assurance maladie (Uncam).

Créée par la loi n° 2004-810 du 13 août 2004 relative à l'assurance maladie et installée formellement le 1er janvier 2005, la HAS est une instance consultative et indépendante d'expertise scientifique. En matière de médicament, son rôle est d'éclairer les pouvoirs publics en matière de décision de remboursement en fonction du critère du service médical rendu au patient.

La HAS a repris notamment les missions de l'agence nationale d'accréditation et d'évaluation en santé (Anaes) et de la commission d'évaluation des produits et prestations (CEPP). Elle a également accueilli en son sein la commission de la transparence, rattachée auparavant à l'Afssaps.

L'organisation de la HAS repose sur un collège exécutif de huit membres indépendants, soit un président et les responsables des sept commissions spécialisées que compte la structure : évaluation des actes professionnels, évaluation des médicaments (ancienne commission de la transparence), évaluation des dispositifs et technologies de santé, périmètre des biens et services remboursables, recommandations et améliorations des pratiques, qualité de l'information médicale et diffusion, accréditation des établissements de santé.

La commission d'évaluation des médicaments, qui intéresse le présent rapport, est composée de vingt-six membres : médecins, pharmaciens et spécialistes en méthodologie et en épidémiologie. Elle est chargée d'évaluer les produits qui ont obtenu une AMM, lorsque le laboratoire qui les commercialise souhaite obtenir leur inscription sur la liste des médicaments remboursables.

Dans ce cadre, elle a plus spécifiquement pour missions de :

- donner un avis sur la prise en charge du médicament par la sécurité sociale et/ou son utilisation à l'hôpital ;

- contribuer au bon usage du produit en publiant une information scientifique indépendante sur sa place dans la stratégie thérapeutique et les résultats de l'évaluation de leur service médical rendu (SMR), ainsi que de l'amélioration qu'ils sont susceptibles d'apporter par rapport aux traitements déjà disponibles (amélioration du service médical rendu - ASMR). A cet égard, il convient de préciser que, désormais, l'évaluation du service rendu des produits est pratiquée par comparaison avec toute autre pratique médicale, et non plus seulement avec les autres médicaments.

Pour soutenir sa demande, le laboratoire dépose un dossier qui est évalué par les membres de la commission, avec le soutien de l'expertise interne de la HAS et le recours à des experts externes.

En outre, la HAS procède régulièrement à la réévaluation des produits déjà commercialisés afin de maintenir en cohérence la prise en charge des médicaments par la sécurité sociale et le progrès thérapeutique.


La réévaluation des médicaments déjà commercialisés

En 1999, Martine Aubry, alors ministre de l'emploi et de la solidarité, avait confié à la commission de la transparence, la mission de réévaluer l'ensemble des spécialités pharmaceutiques. En juin 2001, la réévaluation achevée avait concerné 4.490 produits.

L'année suivante, Jean-François Mattei, à l'époque ministre en charge de la santé et de la sécurité sociale, avait décidé de programmer le déremboursement des médicaments à SMR insuffisant, ainsi qu'une nouvelle réévaluation programmée en trois phases :

- un travail d'évaluation d'une première série de médicaments en 2003 ;

- la formulation de recommandations par la HAS (avril 2004 - juin 2005) sur le bien fondé de la prise en charge des médicaments à SMR insuffisant. La HAS avait alors conseillé le déremboursement de 324 spécialités. Finalement, 221 seulement ont été concernées par cette mesure ;

- l'évaluation d'une seconde série de deux cents médicaments courant 2006.

Le SMR, comme l'ASMR, se mesure selon une échelle qui comporte cinq niveaux permettant de déterminer le taux de remboursement : I et II en cas de pathologie grave (65 % de prise en charge), III et IV (35 % de prise en charge) et V (pas de remboursement). Ainsi, si le SMR est insuffisant, le médicament ne doit pas être inscrit au titre des médicaments remboursables. Les critères d'évaluation sont de trois ordres : l'intérêt clinique, la commodité d'emploi et l'intérêt au regard de la santé publique.

Une fois cette évaluation effectuée, l'avis de la HAS est transmis au CEPS pour la fixation du prix du médicament et à l'Uncam pour celle du taux de remboursement. Pour l'essentiel, ce dernier respecte le niveau de SMR défini par la commission d'évaluation des médicaments.

Concernant, en revanche, la fixation du prix par le CEPS qui doit, en principe découler du niveau d'ASMR, la Cour des comptes notait, dans son rapport au Parlement sur la sécurité sociale de septembre 2004, que « dans la pratique, les conséquences tirées du niveau d'ASMR dans la négociation du prix sont variables, voire incertaines. »

En effet, la fixation du prix par le CEPS dépend du résultat de la négociation entre cette instance et le laboratoire pharmaceutique. Toutefois, depuis la loi de financement de la sécurité sociale pour 2003 et l'accord Etat-industrie du 13 juin 2003, un système encadré s'applique pour les médicaments innovants (ASMR I et II) : le prix choisi par l'industrie s'applique immédiatement, sauf avis contraire du CEPS.

Parallèlement à l'intervention du CEPS, l'assurance maladie propose un taux de remboursement du médicament en fonction du SMR évalué par la HAS. On rappellera, à cet égard, que les remboursements de médicaments ont atteint plus de 20 milliards d'euros de dépenses pour l'assurance maladie en 2005, soit plus du tiers des dépenses de soins de ville et 15 % de l'objectif national de dépenses d'assurance maladie (Ondam)4(*).

Enfin, l'avis de la HAS et la recommandation de l'Uncam sont transmis au ministre de la santé qui, in fine, décide seul de l'inscription du produit sur la liste des médicaments remboursables.

LE CIRCUIT ADMINISTRATIF
DU MÉDICAMENT REMBOURSABLE

Demande d'autorisation de mise sur le marché
(européenne ou nationale)

AFSSAPS ou EMEA

Commission d'autorisation de mise sur le marché
Evaluation du rapport bénéfice-risque

Avis favorable

Décision administrative d'octroi d'AMM

HAS

Commission de Transparence
Evaluation du SMR et de l'ASMR

Etat

Comité économique des produits de santé
Evaluation coût/efficacité et négociation du prix et des conventions

UNCAM
Fixation du taux de remboursement

Inscription au remboursement (Etat)

AFSSAPS Commercialisation

Commission de contrôle de la publicité et de la diffusion des recommandations sur le bon usage des médicaments

Commission de pharmacovigilance

CEPS - Examen des clauses de volumes et fixation des remises ou des modifications de prix

ETAT

Commission de la transparence (réexamen tous les cinq ans)

HAS AFFSAPS ou EMEA

AMM
(réexamen tous les cinq ans)

* 1 Proposition de résolution n° 150 (2004 2005).

* 2 Avis n° 370 (2004-2005) de Mme Catherine Troendle, au nom de la commission des Lois.

* 3 Autorisation de constitution donnée par le Sénat lors de sa séance du 22 juin 2005.

* 4 Audition de Frédéric Van Roekeghem, directeur général de la Cnam, p. 277