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Les conditions de mise sur le marché et de suivi des médicaments - Médicament : restaurer la confiance

 

b) L'implication croissante de l'échelon européen

 La définition de normes européennes

La directive 65/65/CE du 26 janvier 1965 marque le début de l'harmonisation communautaire dans le domaine du médicament. Près de vingt ans plus tard, elle a été complétée par la directive 2001/83/CE instituant le code communautaire du médicament à usage humain, puis par le règlement 2309/93 établissant les procédures communautaires et instituant l'agence européenne du médicament (EMEA).

Deux textes majeurs ont ensuite considérablement amélioré ce socle initial : la directive 2004/27/CE du 31 mars 2004 modifiant la directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain et le règlement 726/2004 du 31 mars 2004 établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire.

Le renforcement de la législation européenne en matière de médicaments a apporté des améliorations appréciables dans quatre domaines :

- l'évaluation des médicaments grâce à la création d'obligations nouvelles en matière de transparence et la mise en oeuvre de la notion de « valeur thérapeutique ajoutée ».

Les agences nationales et l'EMEA sont désormais tenues de rendre accessibles au public leur règlement intérieur, leur ordre du jour et les comptes-rendus des réunions, ainsi que les rapports d'évaluation.

Il est également prévu que la Commission européenne rende publics les noms des titulaires d'autorisations de mise sur le marché, ainsi que les montants et les motifs des sanctions financières infligées.

En outre, les critères retenus pour accepter la commercialisation d'un produit, jusqu'alors limités à sa qualité pharmaceutique, son efficacité et sa sécurité d'emploi, sont complétés par l'obligation, pour l'EMEA, de recueillir toutes les informations disponibles pour déterminer la valeur thérapeutique ajoutée apportée par le médicament.

Enfin, les laboratoires doivent fournir à l'agence européenne une déclaration attestant que les essais cliniques effectués en dehors de l'Union européenne, dans le cadre du dossier de demande d'AMM, répondent aux exigences éthiques fixées par la législation ;

- l'indépendance des agences communautaires, avec l'obligation, pour les experts externes de l'EMEA et les agences nationales, de déclarer chaque année leurs liens d'intérêt avec l'industrie pharmaceutique ;

la procédure d'autorisation de mise sur le marché, du fait de l'extension du champ d'application de la procédure centralisée à de nouvelles classes thérapeutiques : depuis le 20 novembre 2005, elle est ainsi obligatoire pour les nouvelles substances destinées à traiter le sida, le cancer, les maladies neurodégénératives, le diabète, ainsi que pour les médicaments orphelins. Elle s'appliquera aussi, à partir du 20 mai 2008, aux médicaments des maladies auto-immunes et virales.

Ce renforcement de la procédure centralisée, utilisé notamment pour la quasi totalité des nouvelles molécules, a permis d'inverser la tendance observée jusqu'alors pour laquelle les procédures nationales demeuraient les plus couramment utilisées, tandis que la reconnaissance mutuelle des AMM nationales entre Etats tendait à s'accroître. La procédure nationale est aujourd'hui limitée aux génériques et les « me too » c'est-à-dire les médicaments créés à partir d'une molécule existante.


Les procédures européennes de mise sur le marché des médicaments

Prévues par le règlement CEE n° 2309/93 et opérationnelles depuis le 1er janvier 1995, deux procédures communautaires de mise sur le marché coexistent.

- la procédure centralisée (obligatoire pour les produits issus des biotechnologies, dits de liste A, optionnelle pour les nouvelles substances actives, dites de liste B) : le laboratoire dépose son dossier de demande d'enregistrement à l'EMEA pour faire l'objet d'une évaluation et d'un avis du comité des spécialités pharmaceutiques. L'agence fait parvenir cet avis à la Commission européenne, aux Etats membres et au demandeur. Dans les trente jours suivant la réception de l'avis, la Commission prépare un projet de décision et le soumet au comité permanent pour les médicaments à usage humain. Si l'autorisation est octroyée, elle est valable pour tous les pays membres de l'Union ;

- la procédure de reconnaissance mutuelle : le demandeur dépose son dossier dans l'un des Etats membres dit « Etat membre de référence ». Si l'autorisation est accordée, elle peut être étendue aux autres Etats membres, dits « Etats membres concernés », par une procédure de reconnaissance mutuelle. Ce système est souvent considéré comme la version aménagée de la procédure multi-états qui existait antérieurement à 1995 ; il est ouvert à tout médicament non soumis obligatoirement à la procédure centralisée destiné aux marchés de plus d'un Etat membre.

La procédure nationale reste toutefois applicable pour certains médicaments, dont la commercialisation, depuis 1998, se trouve limitée au marché d'un seul Etat membre. Le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché est établi selon le modèle européen et doit être conforme à la directive européenne 65/65/CEE. En France, ce dossier est déposé par le demandeur auprès de l'Afssaps.

Les règles européennes précisent en outre que l'AMM est valable pendant cinq ans et qu'elle peut être renouvelée sur la base d'une réévaluation du rapport bénéfice/risque. Une fois renouvelée, l'autorisation est valable pour une durée illimitée, sauf si l'EMEA décide, pour des raisons de pharmacovigilance, de procéder à un renouvellement quinquennal supplémentaire ;

enfin, le suivi des médicaments après l'AMM, grâce à la promotion de la pharmacovigilance et à la création de plans de gestion de risques destinés, à partir de l'identification des risques d'un produit, à mettre en place dès le stade de l'AMM des mesures de suivi (pharmacovigilance renforcée ou études post-AMM).

Par ailleurs, la liste des motifs autorisant un Etat à retirer un médicament du marché a été complétée. La directive de 2001 prévoyait déjà trois cas : la non-conformité de la composition aux substances autorisées par la législation européenne, la nocivité dans les conditions normales d'emploi et le défaut d'effet thérapeutique. La directive de 2004 prévoit un quatrième motif : un rapport bénéfice-risque défavorable dans les conditions d'emploi autorisées.

Les agences nationales des Etats membres ont déjà tiré les conséquences de la nouvelle législation sur le plan opérationnel avec la mise en réseau des dispositifs nationaux de pharmacovigilance dans le cadre de la base de données Eudravigilance.

Cette réalisation ne doit pas masquer le fait que les Etats membres n'ont pas tous, loin s'en faut, achevé la transposition de ces nouvelles dispositions dans leur droit interne, et la France en premier lieu.

En effet, si les normes juridiques exposées dans le règlement 726/2004 précité sont d'application directe, certaines de ses dispositions ne pourront toutefois s'appliquer qu'après la transposition en droit interne de la directive 2004/27.

A ce jour, seule la nouvelle définition de l'AMM a été transposée par voie réglementaire, ainsi que la définition du médicament générique par la loi du 13 août 2004 relative à l'assurance maladie. On est loin de la transposition intégrale qui aurait due être achevée avant le 30 octobre 2005.

La mission d'information regrette ce retard, qui place une fois de plus la France dans les derniers rangs de l'Union européenne en matière de transposition des textes communautaires. Elle souhaite à cet égard l'adoption rapide, par le Parlement, du projet de loi d'adaptation au droit communautaire dans le domaine du médicament5(*) déposé à l'Assemblée nationale le 3 mai 2006.

 L'intervention de la Commission européenne

Le domaine du médicament est géré, au sein de la Commission, par deux directions générales (DG), dont la mission d'information a rencontré les responsables lors d'un déplacement à Bruxelles :

- la DG entreprises et industrie, de laquelle dépend l'EMEA ;

- depuis que la santé est devenue une matière pleinement communautaire avec l'Acte unique et surtout le traité de Maastricht, la DG santé et protection des consommateurs. Celle-ci est chargée des relations avec les laboratoires pharmaceutiques, au travers notamment de la fédération européenne des industries pharmaceutiques (EFPIA), et avec les associations de patients. Elle examine les sujets « santé publique » de la politique européenne du médicament ; c'est le cas, actuellement, du critère de la valeur thérapeutique ajoutée dans la décision d'AMM et du contrôle de la publicité.

Ce partage des responsabilités au sein de la Commission n'est pas toujours des plus efficace. Aussi, il conviendrait de réfléchir au rattachement de l'EMEA à la DG santé et protection des consommateurs. Ce choix, outre la simplification du système européen qu'il entraînerait, aurait l'avantage d'ancrer le fonctionnement de l'agence dans des problématiques de santé, plus que dans celles de l'industrie pharmaceutique.

 Le rôle de l'agence européenne des médicaments

L'agence européenne pour l'évaluation des médicaments (EMEA) a été instituée par le règlement CEE n° 2309/93 du Conseil du 22 juillet 1993, puis officiellement créée en 1995 - lors de la mise en place des procédures d'AMM centralisée et de reconnaissance mutuelle - et installée à Londres.

L'EMEA est essentiellement chargée de l'évaluation scientifique des demandes européennes d'AMM pour les médicaments relevant de la procédure centralisée et joue un rôle d'arbitre dès lors que la reconnaissance mutuelle des AMM entre Etats membres n'est pas possible.

En outre, l'EMEA fournit à l'industrie pharmaceutique des avis scientifiques et une assistance au niveau du protocole pour la mise au point de nouveaux médicaments. L'agence publie également des directives sur les exigences en matière de tests de qualité, de sécurité et d'efficacité.

Par ailleurs, elle contrôle la sécurité des médicaments par le biais d'un réseau de pharmacovigilance et rassemble les ressources scientifiques des Etats membres en un réseau de quarante-deux autorités nationales compétentes. En ce sens, elle fonctionne plus comme un coordinateur que comme une véritable source d'expertise.

L'EMEA contribue enfin aux activités internationales de l'Union européenne par son travail avec la pharmacopée européenne, l'organisation mondiale de la santé (OMS) et les conférences trilatérales sur l'harmonisation des AMM au niveau mondial, réunissant l'Union européenne, le Japon et les Etats-Unis.

L'EMEA est composée de six structures principales et emploie 420 agents. Quatre comités sont chargés de rédiger les avis de l'agence sur les questions se rapportant aux médicaments à usage humain, à usage vétérinaire, aux médicaments pour les maladies rares ou orphelines et aux médicaments traditionnels à base de plantes.

L'agence comprend au total :

quatre comités scientifiques. Le comité des spécialités pharmaceutiques (CSP) et le comité des médicaments vétérinaires (CMV) sont responsables de la préparation de l'avis de l'agence sur les questions relatives à l'évaluation des médicaments à usage humain et à usage vétérinaire. Le CSP délibère également sur les rapports européens d'évaluation publique (Epar) accessibles au public et résumant l'évaluation scientifique des nouveaux médicaments autorisés par une procédure centralisée. En 2001, cette organisation a été complétée par la création du comité des médicaments orphelins (COMP) chargé de l'examen des demandes de désignation déposées par des personnes physiques ou morales souhaitant développer des médicaments destinés au traitement de maladies rares. Le comité des médicaments à base de plantes (HMPC) a ensuite été mis en place en 2004 et émet des avis scientifiques sur les médicaments traditionnels à base de plantes ;

- le secrétariat permanent est chargé du soutien administratif et technique du conseil d'administration, des comités scientifiques et de leurs groupes de travail ;

- le conseil d'administration constitue l'organe de tutelle de l'agence et en gère notamment les questions budgétaires. Il est composé de deux représentants de chaque Etat membre, de deux représentants désignés par le Parlement européen et de deux représentants de la Commission. La France y est représentée par le directeur général de l'Afssaps pour les médicaments à usage humain et par celui de l'Agence française de sécurité sanitaire des aliments (Afssa) pour les médicaments à usage vétérinaire.

Un réseau d'environ 3.500 experts européens, mis à disposition par les Etats membres, collabore au travail scientifique de l'EMEA et de ses comités.

L'organisation de l'agence européenne du médicament

DIRECTEUR EXÉCUTIF

Secteur juridique

Soutien exécutif

Gestion de la qualité intégrée et audit

ÉVALUATION AVANT AUTORISATION POUR LES MÉDICAMENTS À USAGE HUMAIN

ÉVALUATION APRÈS AUTORISATION POUR LES MÉDICAMENTS À USAGE HUMAIN

MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES ET INSPECTIONS

COMMUNICATIONS ET RÉSEAUX

ADMINISTRATION

Conseil scientifique et médicaments orphelins

Qualité des médicaments

Sécurité et efficacité des médicaments

Affaires réglementaires et soutien organisationnel

Pharmacovigilance et sécurité et efficacité des médicaments après autorisation

Informations médicales

Procédures d'autorisation de mise sur le marché des médicaments à usage vétérinaire

Sécurité des médicaments à usage vétérinaire

Inspections

Gestion des documents et des publications

Gestion des réunions et conférences

Gestion de projets

Technologie de l'information

Personnel et budget

Services d'infrastructure

Comptabilité

* 5 Adaptation au droit communautaire dans le domaine du médicament, Assemblée nationale, n° 3062, mai 2006.