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Les perspectives offertes par les recherches sur la prévention et le traitement de l'obésité (compte rendu de l'audition publique du mercredi 4 mars 2009)

 

TUBE DIGESTIF ET OBÉSITÉ : DE NOUVELLES PERSPECTIVES POUR LA PRISE EN CHARGE ?

MONIQUE ROMON - EA 2694 - FACULTÉ DE MÉDECINE UNIVERSITÉ DE LILLE 2

Monique ROMON

Bonjour, je me présente : je viens de Lille où je fais à peu près le même travail que Jean-Michel Oppert, je suis hospitalo-universitaire. Je travaille dans le service de nutrition au C.H.U. de Lille. Dans le cadre de ce service, mon activité clinique est plutôt tournée vers l'aide aux patients obèses. Je suis également universitaire. Dans l'aspect recherche, je m'intéresse plus particulièrement aux déterminants du comportement alimentaire. Je trouvais justement que nous n'avions pas beaucoup parlé du comportement alimentaire aujourd'hui.

Pour que le tissu adipeux se développe, on l'a bien dit, il faut qu'il y ait un bilan énergétique positif. Un bilan énergétique positif, c'est effectivement lorsque les apports sont supérieurs aux dépenses. On pourrait dire que nous n'avons pas à nous occuper du comportement alimentaire car nous connaissons physiologiquement de mieux en mieux sa régulation. Il y a, au niveau de l'hypothalamus, une zone envoyant des messages de faim et de satiété, qui reçoit normalement toute une série d'informations de la périphérie et les intègre pour envoyer ces messages et adapter très exactement les apports aux dépenses. Le problème est que nous vivons dans une société qui tend un peu à tromper ces messages, et qu'au surplus, ce qui me semble être là le principal du problème, nous ne sommes pas tous égaux. Il y a des gens qui ont des problèmes de régulation du comportement alimentaire dans un environnement qui stimule toutes les prises alimentaires. C'est ainsi que l'on devient obèse, et que l'on a des difficultés par la suite à maigrir ou à maintenir l'amaigrissement.

C'est donc pour cela que l'on s'intéresse au niveau de l'aide et que l'une des voies de recherche est de voir comment l'on peut aider les gens à récupérer plus facilement une satiété. C'est une des perspectives de recherche et nous avons eu quelques médicaments. Jusqu'à présent les médicaments que nous avions, avaient des actions peut-être au niveau de l'hypothalamus, mais surtout au niveau du système nerveux central. A ce niveau les actions ne sont pas toujours bien maîtrisées, il y a parfois des effets secondaires. C'est pour cela que nous connaissons maintenant de mieux en mieux le rôle du tube digestif dans la satiété. Vous voyez que les messages que reçoit l'hypothalamus viennent de la périphérie, et l'on a beaucoup de messages qui viennent du tube digestif. Ce que j'ai choisi de vous exposer aujourd'hui, c'est l'axe tube digestif-cerveau dans la régulation de la satiété. Je me limite dans mon exposé à cet aspect, et aux perspectives d'aide que cela peut offrir.

Voilà ce que l'on sait. Nous grossissons le tube digestif et la zone du cerveau qui nous intéresse et vous pouvez voir que le noyau tractus solitaire et le noyau arqué sont en communication avec les centres régulateurs hypothalamiques ; qu'il y a des messages, en rouge les voies qui stimulent la prise alimentaire et en bleu, celles qui nous intéressent pour la prise en charge de l'obésité, les zones qui vont freiner la prise alimentaire et donner des messages de satiété. Voyez que la base du cerveau reçoit des messages de l'ensemble du tube digestif de deux origines. Des messages hormonaux et également des messages qui se font par voie neurologique, notamment par l'intermédiaire du nerf vague, du nerf pneumogastrique. Ces ensembles de messages se surajoutent pour donner un message de satiété. Vous voyez que l'on a un certain nombre d'hormones sécrétées par le tube digestif, en général en réponse à l'arrivée des nutriments dans le tube digestif, qui viennent s'ajouter les unes aux autres pendant la période postprandiale pour donner un message de satiété.

Les hormones antéro-digestives sont une des premières voies. Il y a actuellement une voie qui est l'utilisation d'analogues des hormones digestives pour renforcer la satiété. La plus connue, qui est déjà utilisée, est le GLP1, sécrété par les cellules L du tube digestif. C'est une hormone qui stimule la sécrétion d'insuline. Ces analogues sont actuellement déjà utilisés dans le commerce pour le traitement du diabète. Ce sont des analogues à demi-vie longue car toutes ces hormones ont des demi-vies très courtes et sont détruites très rapidement dans la circulation. Il y a donc cependant déjà deux analogues à demi-vie longue qui sont utilisées dans le traitement du diabète. L'une des voies qui est en train d'être expérimentée est de voir s'ils ont une efficacité sur le long terme pour aider des patients obèses à réduire leur comportement alimentaire et à maigrir, puisque comme vous l'a dit Jean-Michel Oppert, pour maigrir il faut réduire les apports. Il y a d'autres candidats dans le tuyau, d'autres hormones. Les deux candidats actuellement les plus sérieux sont l'oxyntomoduline et le peptide YY, deux hormones également sécrétées par le tube digestif, qui ont des demi-vies courtes. Il faut donc leur trouver des analogues à demi-vies plus longues. Elles ont démontré dans des premiers essais qu'elles diminuent la prise alimentaire et qu'elles peuvent, sur le court terme et chez des sujets non obèses, entraîner une perte de poids. Mais nous sommes pour le moment dans une phase d'essai.

Nous allons ici être un peu plus prospectifs et parler de l'axe intestin/cerveau/poids, ainsi que de ce que la chirurgie nous a appris. Je ne vais pas vous parler des résultats de la chirurgie de l'obésité bien qu'effectivement ce soit une des voies les plus efficaces, mais non la moins agressive, des traitements de l'obésité. Les deux principales interventions qui sont actuellement pratiquées pour l'obésité sont d'une part l'anneau de gastroplastie qui a un effet essentiellement mécanique puisqu'il réduit la poche de l'estomac. La deuxième intervention est ce que l'on appelle le gastrique bypass, qui a un double effet. Un effet mécanique puisque effectivement une partie de l'estomac est mise hors circuit, il est donc réduit à une toute petite partie. Le deuxième effet du gastrique bypass est celui qui nous intéresse aujourd'hui, c'est de mettre hors circuit le duodénum. Cet effet peut être un effet de malabsorption, mais l'on s'est aperçu que les patients opérés d'un gastrique bypass, en comparaison avec les patients ayant un simple anneau, maigrissent effectivement plus vite par cet effet de malabsorption, et ont surtout une satiété beaucoup plus importante dont vous rend compte le reste de cette étude. Nous avons comparé les patients opérés d'un bypass gastrique et des patients ayant eu un anneau de gastroplastie, et les avons étudiés pour la même perte de poids, car des pertes de poids différentes vont entraîner d'autres modifications qui peuvent agir sur la satiété. Nous les avons donc étudiés à 10 % de perte de poids. C'était ainsi plus tôt après l'intervention pour les patients ayant eu un bypass. Vous voyez que cela objective les choses, et d'autres études l'ont montré. C'est ici l'étude de la faim par des échelles analogiques visuelles qui sont réalisées après un repas test qui est toujours identique.

Après un repas la faim tombe, la satiété augmente, et dès que l'on s'éloigne du repas, on voit petit à petit remonter la faim et diminuer la sensation de satiété. Après un gastrique bypass, la faim tombe beaucoup plus bas, la satiété beaucoup plus haut, et dans le temps, les sujets ont beaucoup moins la sensation de faim. Je vous ai parlé de ces hormones gastro-intestinales. Après un gastrique bypass nous voyons effectivement une élévation plus importante du PYY et du GLP1. Nous avons donc dit vrai, le fait d'exclure le duodénum entraîne une élévation de ces hormones satiétantes, ce qui explique la satiété plus importante. Mais les hormones ne sont pas seules responsables puisque, récemment une étude par des équipes françaises, parisiennes et lyonnaises, a montré que lorsque l'on inhibe l'action du GLP1 chez des rats ayant subi une intervention proche, nous avons malgré tout le même effet sur le comportement alimentaire. Ces auteurs ont montré que l'effet anoréxiant de l'intervention était lié à l'augmentation de la production intestinale de glucose qui, par le biais de récepteurs, envoie au cerveau un message de satiété. Il y a eu à peu près dans le même temps une autre étude qui montrait que le passage de lipides dans le duodénum envoie, toujours par le nerf vague, un message qui agit également sur la production de glucose au niveau du foie. Nous ne savons pas si ce message agit également au niveau de l'intestin.

Tout cela pour vous montrer que nous avons ici une piste de réflexion et de travail sur le rôle du duodénum, sur le rôle du nerf vague dans la satiété, et à ce moment-là peut-être une voie de travail sur des récepteurs qui auraient moins le risque d'action au niveau du système nerveux central que les substances anorexiantes utilisées jusqu'à présent.

Je continue toujours en descendant dans le tube digestif. Nous avons parlé tout à l'heure du microbiote car vous savez qu'effectivement, quand on parle de génomique, on a énormément de gènes dans le tube intestinal de par les espèces bactériennes qui y vivent en symbiose. On se rend compte maintenant du rôle symbiotique extraordinaire qu'elles peuvent avoir sur un certain nombre de nos fonctions régulatrices. Je ne vais pas rentrer dans toutes ces explications, mais il a été démontré récemment que chez les patients obèses, il y a des changements de l'abondance relative de deux divisions bactériennes dominantes. Nous pouvons maintenant mieux étudier ce microbiote, les firmicutes et les bactéroides, et il y a une diminution de l'activité bactérienne. Cela a été montré chez la souris et chez l'homme, vous voyez ici les proportions de firmicutes et de bactéroides chez les sujets non obèses, et là chez les sujets obèses. Lorsque l'on fait maigrir les sujets obèses, ils restaurent une composition de flore qui est sensiblement identique à celle des sujets non obèses. Dans ce contexte, cela ne répond à rien, et en voyant cela nous avons plutôt tendance à dire qu'il s'agit plus d'une conséquence que d'une cause. Néanmoins cela attire l'attention sur les interrelations entre les modifications de cette flore intestinale symbiotique, l'obésité et éventuellement la satiété.

Nous avons donc une autre voie de recherche qui va être amenée à se développer, c'est la relation prébiotique et obésité. Les prébiotiques sont des nutriments non digérés et fermentés de façon sélective par les bactéries du microbiote, entraînant une modification de la composition et de l'activité de la flore intestinale se répercutant de façon bénéfique sur la santé de l'hôte. Vous connaissez tous les fameux yaourts bifidus et leurs effets bénéfiques. Cela a effectivement des effets physiologiques.

Maintenant la question est de savoir si l'on peut effectivement développer des prébiotiques qui permettraient d'avoir des effets sur la satiété. Il y a quelques travaux tout à fait préliminaires. L'équipe de Nathalie Delzenne en Belgique a montré que l'inuline et l'oligofructose, qui sont des prébiotiques stimulant la prolifération du bifidus, augmentent également la sécrétion caeco-collique de GLP1 et de PYY. Il y a une autre substance qui est le nutriose, un sucre tiré du maïs, dont on a montré qu'il augmentait la concentration collique des fameux bactéroides, qui sont semble-t-il déficitaires dans l'obésité.

Obésité et tube digestif, quelles perspectives ? Il y a une perspective proche qui est l'utilisation des analogues des hormones digestives, et des voies de recherche où l'on va essayer de mieux comprendre les relations. La régulation de la néoglycogénèse intestinale et les relais vagaux sont aussi des voies de recherche dont on espère qu'elles puissent devenir translationnelles et être utilisées. Enfin peut-être, la mise au point d'ingrédients prébiotiques agissant à long terme sur la satiété, mais là je dirais que nous sommes dans le rêve.

Jean-Claude ETIENNE

Merci beaucoup, Monique Romon. La parole est à Pierre Rosenzweig, interniste chargé du développement clinique chez Sanofi.