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Les perspectives offertes par les recherches sur la prévention et le traitement de l'obésité (compte rendu de l'audition publique du mercredi 4 mars 2009)

 

LE RÔLE DE LA PLASTICITÉ DU TISSU ADIPEUX
DANS LE DÉVELOPPEMENT DE L'OBÉSITÉ

ANNE BOULOUMIE - CHARGÉE DE RECHERCHE À L'INSERM

Anne BOULOUMIE

Bonjour, je suis chercheur à l'INSERM, et j'anime une équipe à Toulouse au sein de l'unité 858. Je vais donc vous parler de la notion de plasticité du tissu adipeux.

Pour commencer, le tissu adipeux humain est en fait une particularité de l'espèce, puisqu'au sein des mammifères, l'homme, le nouveau-né humain, présente la masse grasse la plus importante, comparé à d'autres. Le tissu adipeux chez le foetus se développe à partir du troisième trimestre de grossesse, et le nouveau-né présente une localisation du tissu adipeux majoritairement sous-cutanée et un pourcentage de graisse à la naissance très important. Tout cela pour vous dire que travailler sur la typologie du tissu adipeux est difficile quand on fait de la recherche, car trouver un modèle animal qui mime ce qu'il se passe chez l'homme est assez compliqué.

Le tissu adipeux présente une plasticité temporelle avec l'âge, comme on l'a déjà vu, avec une augmentation au cours du développement. Le nouveau-né est très gras, mais il va continuer à augmenter sa masse grasse comme on le voit ici, jusque les six premiers mois et sa nouvelle année, pour ensuite diminuer. Il y a un rebond d'adiposité qui est beaucoup plus marqué chez la fille que chez le garçon au moment de la puberté. Cette différence sexuelle au moment de la puberté est en fait due à la prise de tissu adipeux au niveau sous-cutané chez la femme. On voit ici une grande différence entre la femme et l'homme. Au cours du vieillissement, nous aurons une diminution de cette masse de tissu adipeux sous-cutanée, avec en parallèle une augmentation de la masse de tissu adipeux viscérale. Cette augmentation de la masse de tissu adipeux viscérale est bien plus marquée chez l'homme que chez la femme. En fait, c'est cette augmentation de tissu adipeux viscérale qui est liée au risque de développer des maladies cardiovasculaires et des pathologies métaboliques du type de diabète de type 2. Le tissu adipeux présente donc une plasticité normale au cours du développement de la vie, mais également une plasticité territoriale entre le tissu adipeux localisé sous-cutané et le tissu adipeux viscéral.

Comment peut-on expliquer cette plasticité du tissu adipeux ? Nous en avons parlé depuis le début, le tissu adipeux est composé majoritairement de l'adipocyte, c'est au sein de cet adipocyte que va se faire le stockage des lipides, au sein de cette bactiole lipidique. L'adipocyte est capable, en condition de balance énergétique dérégulée avec plus d'apports que de dépenses, d'adapter sa taille en stockant les triglycérides et ainsi de devenir un adipocyte hypertrophique. En condition de balance énergétique négative, avec peu d'apports et une demande énergétique, l'adipocyte va redevenir un adipocyte plus maigre et va donc libérer sa dépense. Si la balance énergétique continue à être dérégulée, et ce même chez l'adulte, de nouveaux adipocytes vont venir dans le tissu adipeux. L'adipocyte est une cellule qui est différenciée, et il ne peut pas se multiplier lui-même. Ces nouveaux adipocytes proviennent d'une cellule que l'on appelle une cellule progénitrice ou préadipocyte, capable de proliférer, mais également de se différencier en nouvel adipocyte.

Quel est le rôle de cette plasticité adipocytaire dans les pathologies qui sont associées à l'obésité ? Nous pensons qu'au niveau du tissu adipeux chez l'adulte ou au niveau des différences de localisations de tissus adipeux, il y a des capacités de prolifération et de différenciation de cellule progénitrice différentes. Par exemple, si l'on a des capacités de prolifération et de différenciation élevées au sein d'un tissu adipeux, et que l'on est en condition de balance énergétique dérégulée, nous aurons un tissu adipeux qui va croître, mais cela est dû à une hypertrophie faible des adipocytes et une hyperplasie, donc une augmentation du nombre d'adipocytes. Ceci va permettre de maintenir une capacité de stockage suffisante du tissu adipeux. Par contre, si l'on a un tissu adipeux qui a une capacité de prolifération et de différenciation faible, nous aurons uniquement des phénomènes d'hypertrophie qui vont avoir lieu au sein du tissu adipeux, avec peu de nouvelles cellules adipeuses qui vont arriver dans ce tissu adipeux, et donc une capacité de stockage limitée. Si la balance énergétique continue à être dérégulée, les acides gras, s'ils ne peuvent plus aller dans le tissu adipeux, vont aller s'infiltrer dans le muscle, le foie, le pancréas, dans les vaisseaux, et l'on aura des pathologies métaboliques et cardiovasculaires.

Maintenir cette plasticité adipocytaire est donc nécessaire afin de limiter l'apparition des pathologies qui sont associées à l'obésité. Ce serait très simple si l'on n'avait que les adipocytes dans le tissu adipeux. Mais nous n'avons pas que les adipocytes, nous avons également un grand nombre de vaisseaux sanguins.

On a longtemps cru que le tissu adipeux était un tissu inerte peu vascularisé car les adipocytes étaient tellement gros qu'ils cachaient la présence des capillaires. Grâce à la technique d'immunofluorescence que nous avons développée au laboratoire, on peut voir que le tissu adipeux est très richement vascularisé : on le voit ici en vert, avec les adipocytes, et chaque adipocyte est presque entouré par un capillaire. Ce réseau vasculaire présente également une plasticité puisque l'on va avoir, comme cela a été bien décrit dans le cas des tumeurs par exemple - pour que le tissu grossisse, son réseau vasculaire doit également s'étendre -, une plasticité du système endothéliale au sein du tissu adipeux. Des expériences montrent ici que cette plasticité endothéliale est nécessaire à la croissance du tissu, puisque si l'on traite une souris obèse par un composé anti-angiogénique qui va limiter la croissance du réseau vasculaire, nous limiterons le développement de l'obésité, ou même ici nous l'annulerons.

Quel rôle cette plasticité endothéliale peut-elle avoir ? Si jamais l'on a une réelle plasticité endothéliale, donc un accroissement des vaisseaux sanguins au sein du tissu adipeux qui suit la croissance du tissu, on va également maintenir une capacité de stockage suffisante au sein du tissu adipeux. Par contre, si cette extension des vaisseaux capillaires n'est pas suffisante, il y aura une mauvaise oxygénation du tissu, donc une hypertrophie, des capacités de stockages limitées, des morts cellulaires et encore une fois des infiltrations d'acides gras dans le muscle, le foie, le pancréas, et donc des pathologies métaboliques associées. Nous avons essayé au laboratoire de travailler sur la question des déterminants de cette plasticité adipocytaire et endothéliale, et pour cela nous travaillons sur les cellules non adipocytaires du tissu adipeux humain. Nous avons développé une technique de tri cellulaire qui permet d'aller pêcher les cellules qui sont au sein des tissus adipeux humains et de les mettre en culture. Vous voyez ici un type cellulaire que nous avons isolé. Nous le mettons en culture et ces cellules prolifèrent. Si l'on met ces cellules dans des conditions de culture particulières, on peut les faire différencier en cellules qui ressemblent à des adipocytes. Si l'on met ces mêmes cellules dans d'autres conditions de culture, elles vont exprimer des capacités de cellules endothéliales, des capacités angiogéniques. Ces mêmes cellules seraient donc capables de faire de l'adipogenèse, des nouveaux adipocytes, mais également de l'angiogénèse, de participer à l'extension des vaisseaux vasculaires. On aurait donc au sein des tissus adipeux, même chez l'adulte, une réserve locale de cellules progénitrices capables de proliférer. Ces cellules pourraient donner naissance à de nouveaux adipocytes mais également à de nouvelles cellules endothéliales.

Les recherches sont actuellement en cours afin de déterminer quelle est la nature exacte de ces cellules progénitrices. La question est de savoir si l'on peut appeler ces cellules progénitrices des cellules souches adultes, et si le tissu adipeux serait une source de cellules souches adultes qui participeraient à la croissance du tissu adipeux lui-même, mais que l'on pourrait peut-être utiliser en thérapie cellulaire, en les prenant du tissu adipeux pour aller les réinjecter et réparer des organes endommagés par exemple.

Enfin, au sein du tissu adipeux il y a les adipocytes, les cellules endothéliales, les cellules progénitrices. Nous avons également mis en évidence qu'il y avait des cellules du système immunitaire, comme Dominique Langin l'a mentionné tout à l'heure. On trouve donc au sein du tissu adipeux des macrophages et des lymphocytes qui sont normalement des cellules impliquées dans des réactions anti-inflammatoires. Nous les voyons ici bien rangées autour de certains adipocytes - le trou qu'il y a là, ce sont des adipocytes. Nous avons montré que le nombre de ces cellules immunes - ici ce sont les macrophages - augmente avec l'indice de masse corporelle des patients. Nous avons pu montrer que ces cellules immunes pouvaient contrôler la plasticité des cellules progénitrices du tissu adipeux. En effet, si l'on traite des cellules progénitrices par des sécrétions des macrophages, on augmente les capacités angiogéniques des cellules progénitrices et l'on diminue leurs capacités adipogéniques que l'on voit ici avec des petits points rouges.

La plasticité du tissu adipeux humain, c'est donc une plasticité cellulaire qui fait intervenir des communications entre différents types cellulaires au sein de ce tissu adipeux : entre les cellules endothéliales, les adipocytes qui vont changer leur taille, mais également ces fameuses cellules progénitrices, qui pourraient donner des nouveaux adipocytes et des nouveaux vaisseaux sanguins. Ces nouveaux macrophages et lymphocytes iraient contrôler tout ce système de plasticité du tissu pour aller limiter le développement de ce tissu adipeux. La question qu'il reste à résoudre est comment ces cellules communiquent entre elles, et si l'on peut trouver de nouvelles cibles cellulaires pour aller soit limiter la plasticité de ce tissu, ce qui ne me semble pas tout à fait judicieux, mais peut être la moduler et l'augmenter dans les cas où cette plasticité est réduite. Par exemple avec l'âge, ou dans le tissu adipeux sous-cutané vers ce tissu adipeux viscéral. Voilà, je vous remercie.

Jean-Claude ETIENNE

Merci beaucoup Anne Bouloumié, sur le caractère caoutchouteux du tissu adipeux, nous en reparlerons. Jean-Michel Oppert va intervenir sur le rôle de l'activité physique dans la prise en charge de l'obésité. Quelqu'un a dit tout à l'heure « bougez, bougez pas ».