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La grippe A (H1N1)v : Retours sur « la première pandémie du XXIe siècle » (annexes)

29 juillet 2010 : Grippe A - La grippe A (H1N1)v : Retours sur « la première pandémie du XXIe siècle » (annexes) ( rapport de commission d'enquête )
Audition de M. Jean-François DELFRAISSY,
directeur de l'Institut de microbiologie et des maladies infectieuses
à l'Institut national de la santé et de la recherche médicale
(mercredi 2 juin 2010)

M. François Autain, président - Nous accueillons à présent M. le professeur Jean-François Delfraissy, directeur de l'Institut de microbiologie et des maladies infectieuses (IMMI) à l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (INSERM).

Conformément aux termes de l'article 6 de l'ordonnance du 17 novembre 1958 relative au fonctionnement des assemblées parlementaires, M. Jean-François Delfraissy prête serment.

M. François Autain, président - Je vous demanderai également, puisque cette audition est publique et en application de l'article L. 4113-13 du code de la santé publique, de nous faire connaître, si vous en avez, vos liens avec des entreprises produisant ou exploitant des produits de santé ou des organismes de conseil intervenant sur ces produits.

M. Jean-François Delfraissy - J'ai en effet des liens. Je suis directeur de l'Institut de microbiologie et des maladies infectieuses, professeur de médecine à Bicêtre et je dirige également l'Agence nationale de recherche sur le Sida et les hépatites virales.

Je n'étais pas, jusqu'à mai 2009, expert de la grippe. Je n'avais donc pas de lien particulier avec les laboratoires de vaccins, ni avec les produits antigrippaux.

Par ailleurs, dans le cadre du Sida, je suis expert international pour le compte d'un certain nombre de laboratoires pharmaceutiques.

Lorsque j'ai pris mes fonctions de directeur, j'ai annoncé à mon conseil d'administration que j'arrêterai toute relation au niveau national mais que je garderai pour certaines formes d'expertises les boards internationaux de l'industrie, que je revendique comme nécessaires pour participer à la collaboration internationale. Il s'agit de Merck, Gilead et Tibotec.

M. François Autain, président - J'ai consulté - sauf à considérer qu'il ne s'agit pas d'un lien - le site de la fondation GSK (GlaxoSmithKline) et j'ai constaté que l'on vous faisait figurer comme membre du conseil scientifique.

M. Jean-François Delfraissy - En effet. J'ai également fait partie de la fondation Roche mais je considère que ce n'est pas un lien puisqu'il s'agit de participer à une fondation. Tout le problème est de savoir comment se situe une fondation par rapport à un laboratoire industriel mais il n'y a aucun lien financier entre les laboratoires et ce que j'ai pu faire dans ces deux fondations. Je considère donc qu'il s'agit d'un apport à l'activité d'une fondation.

M. François Autain, président - Vous reconnaissez donc être membre du conseil scientifique de GSK et de la fondation Roche ?

M. Jean-François Delfraissy - J'ai été conseil scientifique de la fondation Roche mais je ne le suis plus ; je le suis encore dans le cadre de la fondation GSK.

M. François Autain, président - Merci. Vous avez la parole pour un exposé liminaire.

M. Jean-François Delfraissy - Je dirige l'IMMI, institut thématique monté dans le cadre de la réforme sur la recherche en France dont on m'a confié la charge il y a deux ans.

C'est dans ce cadre que, dès les premiers jours de mai, on a souhaité réagir et s'interroger sur le type de recherche qu'on allait pouvoir mettre en place à propos de ce qui allait devenir la pandémie A (H1N1)v, suivant les informations de nos collègues américains et mexicains.

Une lettre de demande a été rédigée par le ministère de la santé et celui de la recherche et on nous a donc confié l'organisation de la recherche sur H1N1. Pourquoi ? Il s'agissait, en premier lieu, d'une maladie infectieuse et de microbiologie. En second lieu, je dirige l'ANRS depuis cinq ans ; j'ai donc une certaine habitude dans le domaine des maladies infectieuses.

Je n'étais pas, jusqu'à fin avril-début mai 2009, un spécialiste du virus. Je suis connu comme spécialiste du Sida. On nous a donc confié cette mission du fait de nos facultés organisationnelles et de notre capacité à réagir à des questions d'urgence dans le domaine de la recherche.

Les choses étant à la fois compliquées et pas tant que cela, on apprend au fur à mesure et on développe une certaine forme d'expertise de la construction. C'est ce qui nous est arrivé.

On a donc construit cette recherche dont on peut tirer un certain nombre de conclusions. Comment construire la recherche dans l'urgence ? Comment l'Etat peut-il réagir ?

Tout d'abord, on vous confie une mission et on ne vous donne pas d'argent pour la réaliser. En même temps, il faut construire la recherche, l'animer, mettre les chercheurs autour d'une table, aller des sciences humaines et sociales à la biologie moléculaire et, dans le domaine de la virologie plus classique, vers des études de recherches cliniques et translationnelles. Il faut donc trouver des financements, courir les ministères, la Direction générale de la santé (DGS), les différentes structures de l'Etat, éventuellement les laboratoires pharmaceutiques, qui ont financé cette recherche...

M. François Autain, président - Ils le peuvent !

M. Jean-François Delfraissy - Ils le peuvent.

Dans d'autres pays européens, les choses se sont faites différemment. En Allemagne, où il existait une construction de la recherche sur le virus H1N1, la structure disposait de 20 millions d'euros sur douze mois.

En Angleterre, le MCR - Medical research council - a également prévu une somme d'emblée. Nous, nous avons en permanence évolué en faisant en sorte qu'on lance des projets sur les sujets suffisamment importants et en s'arrangeant pour que le financement suive. Ce sont là des conditions assez particulières sur lesquelles, me semble-t-il, la France peut faire mieux en termes de structures et de groupes de coordination pour faire face à une future maladie émergente.

Notre rôle a consisté à tenir compte de ce qu'on savait à l'époque et de ce qui a évolué au fur et à mesure, de réunir différents groupes de recherche, de cliniciens, de chercheurs fondamentalistes de l'INSERM, du Centre national de la recherche scientifique (CNRS) ou de l'Institut de recherche pour le développement (IRD).

On a fait évaluer différents appels à projets pour monter environ 21 ou 22 dossiers concernant le H1N1. Ces projets portent sur des aspects cliniques de la recherche translationnelle, des cohortes, des essais de vaccination dans certaines niches qui n'étaient pas réalisés par l'industrie pharmaceutique, en particulier sur des populations qu'on pouvait penser plus fragilisées, comme les populations immunodéprimées, les transplantés rénaux, les cancéreux, les jeunes atteints de mucoviscidose. On a ainsi une série de cohortes ; 11 000 personnes ont été incluses dans la recherche translationnelle au cours des derniers mois.

On a mis en place des projets de recherche fondamentale en immunologie pour essayer de comprendre les mécanismes des formes graves, savoir quels étaient les marqueurs immunologiques, virologiques, génétiques et essayer de dépasser le problème du H1N1. Des approches de ce type ont existé dans le cadre de la tuberculose grave par exemple. Toute une série de recherche fondamentale sont en cours, pour essayer de comprendre pourquoi une personne de 23 ou 24 ans développe une forme grave en moins de 48 heures. Certaines choses sont en train d'apparaître et éclairent ce qui s'est passé pour ces formes graves dans le poumon profond.

Il existe aussi des essais virologiques plus fondamentaux avec le laboratoire P 4, à Lyon, qui permet de réaliser des recombinaisons complexes de virus.

Nous avons voulu d'emblée que la recherche soit multidisciplinaire et consacré plus de 15 % du budget à des aspects de sciences humaines et sociales, avec toute une série d'études autour du groupe de M. Jean-Paul Moatti, qui réunit une équipe de l'INSERM de Marseille pour s'intéresser à la réaction vis-à-vis de la vaccination et au positionnement des médecins généralistes. On a ainsi recueilli une série d'études qui permettent d'éclairer le problème vis-à-vis de la population générale.

Notre idée globale est qu'il faut profiter de cette situation d'urgence pour tirer un certain nombre de leçons qui dépassent le problème même du H1N1.

Nous avons construit entre mai et septembre-octobre, observé entre octobre et décembre, moment auquel on pensait que la pandémie arriverait et déconstruit à partir de janvier, en se rendant compte que la pandémie n'était pas conforme à ce que l'on attendait. On a abandonné un certain nombre de sujets de recherche. C'est la première fois que cela m'arrive à ce niveau de conception après avoir mis en place des projets en moins d'un mois !

Tout ceci représente environ 12 millions d'euros. Ces sommes sont en partie issues du ministère de la recherche, de la réserve budgétaire de l'INSERM, en partie libérée par le ministère des finances, le ministère de la santé, la DGS, le plan « très grandes cohortes ». Elles proviennent également de différents organismes de recherche. L'ANRS a lancé deux projets chez des patients séropositifs, dont un essai de vaccination. Cela s'est fait également avec une aide finalement peu importante de l'industrie pharmaceutique : sur 12 millions d'euros, l'aide à la recherche doit représenter quelques centaines de milliers d'euros, en particulier de la part du laboratoire Roche.

Tout cela a été réalisé dans la transparence. Le problème de la relation de l'expertise et des experts avec l'industrie est un vieux débat. Mon opinion n'est peut-être pas la même que la vôtre...

M. François Autain, président - Nous n'avons pas encore d'opinion !

M. Jean-François Delfraissy - Il me semblait que vous aviez quelques orientations...

J'ai demandé à l'ensemble des experts de préciser dès le début du mois de juin leur participation aux différents comités industriels.

Je regrette deux choses. Je n'étais pas expert de la grippe, mais j'ai arrêté tout le reste pour me plonger dans ce sujet. Je le suis donc devenu. Je l'ai dit dans les médias et je le confirme : je me suis trompé ! Je ne me suis pas trompé sur le fait que cette grippe serait bénigne, ni sur le fait qu'il y aurait des formes graves chez les gens jeunes mais sur le fait qu'il y aurait des désorganisations sociétales qui n'ont pratiquement pas eu lieu. Je les voyais plutôt fin octobre début novembre, comme à Buenos Aires ou dans certaines villes mexicaines.

En second lieu, il est naturel pour moi de travailler avec des associations de patients. Pour ce qui est de la grippe A (H1N1)v, les choses ont été compliquées : qui représentait les futurs patients ? On s'est en particulier posé la question des femmes enceintes, à propos desquelles il existait une discussion sur la gravité d'une infection par le virus et sur leur vaccination. Qui pouvait les représenter ? La grossesse n'est pas une maladie ! Ce n'est pas faute de l'avoir évoqué, ni d'y avoir pensé mais on a probablement manqué quelque chose en n'introduisant pas suffisamment la société civile au sein de ces recherches.

M. François Autain, président - Merci.

Quelle est votre définition d'une pandémie grippale ?

M. Jean-François Delfraissy - Je n'ai pas d'opinion. L'OMS a établi une définition au moment de l'apparition de ce nouveau virus dans un ensemble de pays et plusieurs zones géographiques, sans intégrer la notion de gravité. C'est là que se situe la discussion.

M. François Autain, président - Vous ne pensez donc pas que le facteur de gravité a sa place dans la définition d'une pandémie...

M. Jean-François Delfraissy - Je nuancerai : j'ai rappelé la définition donnée pas l'OMS....

M. François Autain, président - Elle a d'ailleurs changé et elle change encore !

M. Jean-François Delfraissy - Au début de cette pandémie, en mai-juin 2009, la définition portait sur l'existence d'un nouveau virus dans plusieurs zones géographiques.

La notion de gravité de la maladie elle-même n'entrait pas dans la définition. Qu'on puisse la faire entrer - la gravité est un facteur que nous connaissons tous les jours en médecine - est probablement important et intéressant mais difficile à évaluer. En effet, pour faire appel à la notion de gravité, il faut déjà avoir des chiffres.

M. François Autain, président - Certes mais c'est un élément qui n'est pas complètement inutile !

M. Jean-François Delfraissy - C'est ce que j'ai dit : on est parti d'une définition différente.

M. François Autain, président - Absolument ! Une pandémie d'éternuements n'a pas la même gravité qu'une pandémie de grippe H5N1, si tant est qu'elle arrive un jour !

M. Jean-François Delfraissy - A contrario, reconnaissez aussi que vous êtes devenu quasi-expert...

M. François Autain, président - Non, sûrement pas ! Je n'en ai pas du tout le profil ! Je ne travaille pas avec les laboratoires. Je n'ai aucune chance !

M. Jean-François Delfraissy - Reconnaissez que le H5N1 a été une grippe grave...

M. François Autain, président - On ne le sait pas !

M. Jean-François Delfraissy - Elle aurait pu l'être mais a touché très peu de monde. On a bien là la double opposition entre une pandémie qui repose sur le nombre et la répartition géographique et, en second lieu, un virus qui, dans l'interaction qu'il a avec le corps humain, est plus pathogène. Son taux de gravité est beaucoup plus important que dans l'autre cas.

M. François Autain, président - Si on avait fait l'économie du facteur de gravité, je pense que l'on ne se serait pas mobilisé autant qu'on l'a fait sur un virus H5N1 qui n'était même pas très répandu à travers le monde mais qui avait un caractère de gravité particulièrement élevé. Il me semble que c'est l'élément fondamental qui a mobilisé toute la communauté scientifique et les politiques. Or, tout à coup, pour le H1N1, on se débarrasse du facteur de gravité, alors qu'il avait été l'élément central du H5N1 ! Il y a là un changement de pied que je ne m'explique pas.

M. Jean-François Delfraissy - Vous avez raison aujourd'hui mais nous avions un certain nombre d'incertitudes du fait des données de la littérature relatives à la notion de gravité, qui ont commencé à apparaître mi-juillet.

Dans les premiers projets de recherche, rien sur les formes graves n'apparaissait en mai et juin. Il a fallu un certain nombre d'alertes des équipes américaines et du Mexique, qui ont montré que des formes graves touchaient des gens jeunes sans aucun antécédent. C'est à ce moment qu'a eu lieu la convergence avec la définition de la pandémie par l'Organisation mondiale de la santé (OMS), celle-ci touchant toutes les régions du monde avec des formes graves possibles. L'erreur, je vous l'accorde, a porté sur le pourcentage ou l'ampleur de ces formes graves.

M. François Autain, président - D'où l'intérêt d'avoir une information sur la gravité. Si on l'avait prise en compte, on n'aurait peut être pas déclenché aussi rapidement le niveau 6. Je ne sais pas quelles conséquences cela aurait pu avoir mais la question reste posée.

M. Jean-François Delfraissy - C'est un des vrais débats, qui montre bien que la définition de l'OMS classique n'est évidemment pas suffisante.

C'est une définition de santé publique. Elle a besoin de se rapprocher d'aspects plus médicaux prenant en compte la gravité.

M. François Autain, président - Nous sommes toujours sous alerte pandémique de niveau 6. On ne s'en rend pas compte mais c'est pourtant le cas - je ne comprends d'ailleurs pas pourquoi !

Peut-on considérer que la souche H1N1 est réellement nouvelle puisque la population des plus de 60 ans était partiellement immunisée ? Il s'agit d'une souche que l'on connaissait déjà, à l'origine de la grippe espagnole ainsi que de l'épidémie de 1976 aux Etats-Unis. Ce n'était donc pas un virus très nouveau puisqu'il n'y avait pas de cassure mais une simple variation.

Quand je lis la définition que donne le Haut Conseil de la santé publique (HCSP) de la pandémie, je m'aperçois qu'elle ne correspond pas au H1N1 ! Je ne sais si vous en avez pris connaissance : « Une pandémie grippale correspond à une forte augmentation au niveau mondial, dans l'espace et le temps, du nombre de cas et de leur gravité du fait de l'apparition d'un nouveau virus grippal de type A doté de caractères phénotypiques inédits, résultant d'une modification génétique majeure et contre lequel la population mondiale n'est pas protégée ».

Il ne s'agit pas d'une modification génétique majeure et l'on s'aperçoit qu'une partie de la population est protégée ! J'aimerais connaître votre avis sur ce point.

M. Jean-François Delfraissy - C'est un problème difficile - mais c'est normal ! Vous connaissez les deux aspects que peut revêtir le virus grippal, avec des mutations habituelles, en partie prévisibles, qui se trouvent au sein d'une grande famille et d'une souche donnée, d'une part, d'autre part, ce phénomène de cassure qui est très différent, assez imprévisible et qui peut se traduire par l'apparition de nouvelles variantes.

En second lieu - et c'est là où je ne vous suis pas tout à fait - il existe à la fois des virus nouveaux mais aussi des virus anciens qui circulent à nouveau. En termes d'épidémie et de grippe saisonnière, chaque année un virus saisonnier va dominer plus ou moins. Cela ne veut pas dire pour autant que les virus antérieurs, issus soit de mutations, soit de cassures, ont totalement disparu ! Ils sont restés des phénomènes minoritaires mais peuvent avoir aussi avoir évolué dans le temps - et c'est ce qui s'est passé en particulier pour le H1N1. Les virus de la grippe espagnole et celui de 1976 sont proches sans être tout à fait les mêmes.

Par ailleurs, je rappelle que le virus H1N1 qui continuait à circuler dans la zone nord d'Europe occidentale était résistant au Tamiflu alors que le virus H1N1 de 2009 est sensible au Tamiflu ! Vous avez raison en ce sens qu'on n'a pas un virus complètement nouveau mais je ne vous suis pas lorsque vous dites qu'il s'agissait d'un virus complètement connu et sur lequel on avait toutes les données pour penser qu'il s'agirait d'un virus peu pathogène.

Dans les derniers jours d'avril et les premiers jours de mai 2009, on s'est tous plongé - moi le premier - dans l'histoire de la grippe espagnole. La gravité était-elle liée au fait que les gens sortaient totalement dénutris de la guerre de 1914 ? C'est ce que tout le monde pensait mais - manque de chance - ce n'est pas tout à fait le cas car des registres anglais montrent qu'en Inde, déjà dans un système de dénutrition ancien, la population a été gravement touchée par le virus. Vous ne pouvez donc raisonner de la sorte. Les choses sont complexes !

M. François Autain, président - Le bon sens nous commanderait de penser que le H1N1, même dans sa version pandémique 2009, a plus à voir avec la grippe espagnole et la grippe de 1976 qu'avec le H5N1.

M. Jean-François Delfraissy - J'ai été davantage un organisateur de la recherche qu'un expert direct et je suis donc très libre pour vous parler, peut-être plus que d'autres : dire que la grippe espagnole n'a somme toute pas été si grave est un peu dur à entendre !

M. François Autain, président - Je me suis mal exprimé : je n'ai pas dit que la pandémie 2009 avait plus à voir avec la pandémie de grippe espagnole. Je disais que la souche H1N1 de la pandémie 2009 a - me semble-t-il - plus de points communs avec la souche de la grippe espagnole.

M. Jean-François Delfraissy - C'est le cas.

M. François Autain, président - Une chose me trouble : les trois pandémies du XXe siècle - 1918 1957 et 1968 - se sont respectivement traduites par l'apparition d'une souche nouvelle : H1N1, H2N2 et H3N2. On avait véritablement là une cassure correspondant à la définition du HCSP alors qu'on a, pour la première fois au XXIe siècle, une pandémie qui n'est la résurgence d'une souche qui avait déjà sévi au cours du siècle passé.

M. Jean-François Delfraissy - J'ai tenté de vous expliquer la façon dont cela a été vécu.

Le fait même qu'il s'agisse d'une souche H1N1, assez proche - on s'en est rendu compte très vite - de la couche H1N1 de la grippe espagnole n'était pas rassurant fin avril-début mai 2009 ! La grippe espagnole avait quand même causé, en termes de pandémie grippale, une mortalité relativement importante. L'inquiétude était bien autour de cela. Vous avez raison de dire que ce n'était pas une cassure profonde mais le retour d'un virus qui a tourné durant toute cette période avec un certain nombre de mutations ; mais ce virus avait cependant provoqué la pandémie grippale la plus lourde ! Tant mieux si vous ne l'avez pas ressenti ainsi mais les médecins, eux, on éprouvé autre chose !

M. François Autain, président - J'ajoute qu'elle a été aussi à l'origine de cette fameuse épidémie de 1976 aux Etats-Unis qui a donné lieu à la publication d'un livre intitulé « L'épidémie qui n'a jamais existé » !

M. Jean-François Delfraissy - Je vous ai dit spontanément que je me suis trompé. Je ne peux donc être plus clair mais il est assez facile de refaire l'histoire ! Sur le plan scientifique, le fait que la souche soit très proche de celle de 1918 pouvait laisser entrevoir, indépendamment de la définition de la pandémie, des formes plus graves qu'on ne l'avait imaginé ! J'ai toujours dit qu'on n'avait pas de données et qu'il fallait attendre pour voir ce qui allait se passer. Je suis donc à l'aise pour en parler mais la période de fin avril-début mai était relativement complexe.

M. François Autain, président - A partir de quel moment était-il scientifiquement établi que la grippe H1N1 serait majoritairement bénigne ? Dès lors que la virulence du virus était similaire à celle de la grippe saisonnière, pourquoi une double vaccination sur le modèle du vaccin H5N1 a-t-elle été jugée nécessaire ?

M. Jean-François Delfraissy - Je n'ai pas tous les éléments de réponse mais vous avez raison de me pousser dans mes retranchements...

M. François Autain, président - Je n'avais pas ce sentiment !

M. Jean-François Delfraissy - L'ambiguïté réside dans le fait que l'ensemble des plans relatifs à la grippe ont été construits bien des années auparavant sur un virus de type H5N1, vous avez pleinement raison. Il y a donc eu probablement, en termes d'organisation du système de prise en charge, de recherche, et de la part des médecins, une sorte de confusion entre le plan H5N1, les premières données de ce qui était une vraie pandémie et la survenue de certaines formes graves.

Beaucoup de gens ont dit que cette grippe aurait un taux de pénétration et de contamination important, serait globalement bénigne mais connaîtrait un certain nombre de formes graves. Toute la discussion se situe sur le pourcentage attendu. Ces formes graves ont existé mais avec un nombre de cas beaucoup moins important que celui évoqué.

En revanche, pour ce qui est du taux de pénétration les données sont plus compliquées. On estime que 6 à 7 millions de personnes ont été contaminées en France. Toute une série d'éléments issus de la recherche montrent qu'indépendamment, entre 15 et 20 millions de Français ont développé des formes asymptomatiques. C'est un élément inattendu car, compte tenu de ce que l'on sait, les personnes atteintes de virus grippaux développent en majorité des formes plus ou moins symptomatiques.

M. François Autain, président - Dès lors que la virulence du virus était similaire à celle de la grippe saisonnière, pourquoi une double vaccination sur le modèle du vaccin H5N1 a-t-elle été jugée nécessaire ?

Un expert nous a même dit qu'il estimait qu'en juillet on aurait pu décider qu'une dose serait suffisante.

M. Jean-François Delfraissy - J'essaie de me remémorer l'époque et les données. S'il l'a dit, il l'a dit, il assume ! Ce n'est pas tout à fait ce dont je me souviens. Je me rappelle que l'on disait ne pas savoir. En outre, le modèle retenu, je le répète, était le H5N1 - et c'est probablement là qu'a résidé le souci. Le vaccin contre le virus H5N1 est un vaccin assez peu immunogène. Par analogie, l'idée a été de préconiser deux vaccinations et un adjuvant, dont la France disposait par ailleurs. Compte tenu de l'inquiétude, j'imagine que la décision a été de couvrir le maximum de personnes.

Je ne faisais pas partie du comité d'experts de vaccination. Je voyais les choses dans l'optique de la recherche. Parmi les questions que nous nous sommes posées, il y avait celle des groupes de patients plus à risque que les autres - immunodéprimés, cancéreux, atteints du VIH, transplantés. L'industrie pharmaceutique n'étudiait pas ces groupes. C'était donc à nous, organisme de recherche, de le faire.

Nous avons conçu des essais de phase II dans lesquels nous avons considéré le sujet sous l'angle du vaccin avec et sans adjuvant. On a démontré que l'adjuvant n'était pas nécessaire, y compris pour les populations immunodéprimées - mais on a eu les résultats seulement en décembre.

M. François Autain, président - Le rapporteur étant absent, je suis tenu de remplir les fonctions de président ainsi que les siennes. Je dois donc vous poser les questions qu'il vous aurait lui-même adressées.

Sur quelles données se fonde votre estimation que le vaccin antigrippal saisonnier réduit de 80 % les cas de grippe prouvés virologiquement ?

Cette déclaration provient d'un document d'information sur la grippe émanant de l'INSERM où vous considérez que le vaccin antigrippal saisonnier - je cite - « est efficace puisqu'on estime qu'il réduit de 80 % les cas de grippe ». Il s'agit d'un document du 11 septembre 2009.

M. Jean-François Delfraissy - Il existe assez peu de données de santé publique sur l'efficacité du vaccin antigrippal saisonnier. Une étude montre cependant - M. Fabrice Carrat a dû vous le dire si vous l'avez auditionné...

M. François Autain, président - Non, nous ne l'avons pas auditionné. Il s'agit bien de la personne qui est modélisateur ?

M. Jean-François Delfraissy - C'est un médecin de santé publique, épidémiologiste et modélisateur. Une étude portant sur des personnes âgées de plus de 70 ou 75 ans qui sont hébergées en structures d'accueil montre un taux de réduction important de l'infection par le virus lié au vaccin saisonnier. C'est la seule étude véritable, en termes de santé publique, qui montre une efficacité du vaccin saisonnier.

M. François Autain, président - Certains intervenants que nous avons auditionnés étaient très réservés sur l'efficacité de la vaccination antigrippale, à tel point que j'en arrive à me demander s'il est utile que je me fasse vacciner tous les ans ! Je me pose des questions... J'en suis là pour le moment.

M. Jean-François Delfraissy - J'entre là dans un domaine qui n'est pas le mien. Je ne fais pas partie du comité d'experts de vaccination mais il faut distinguer les recommandations du vaccin contre la grippe saisonnière habituelle, qui cible un certain nombre de populations plus à risque que d'autres - personnes âgées, personnels soignants, immunodéprimées, etc. - de la recommandation de vaccination générale contre le virus H1N1. On est, dans le cadre de la vaccination contre le virus saisonnier, dans une vision de protection à visée individuelle alors que la décision prise en termes de vaccination générale revêt un aspect populationnel. Ce sont deux visions différentes de la vaccination.

M. François Autain, président - Quel crédit faut-il accorder à l'idée qu'une mutation du virus A(H1N1)v pourrait entraîner une deuxième vague plus grave que la première ?

M. Jean-François Delfraissy - Je n'en sais rien !

M. François Autain, président - Vous êtes donc comme moi !

M. Jean-François Delfraissy - Deux types de mutation pouvaient éventuellement être recherchés. Y a-t-il, dans les formes graves, un mutant qui serait plus pathogène et qui, pour des raisons diverses, ne serait pas dominant, les formes graves ayant été minoritaires ? Y a-t-il une relation entre la mutation du virus et la survenue d'une forme grave ? La réponse, eu égard à tous les éléments dont nous disposons, est probablement non.

On ne peut totalement l'affirmer ; une série d'études est encore en cours mais on pense plutôt qu'il s'agit d'une réaction immunitaire de l'hôte qui génère un phénomène d'hyperactivation qui déclenche la forme grave.

La seconde question consistait à savoir si on allait revenir à un H1N1 résistant au Tamiflu ? Pour l'instant, la réponse est non !

M. François Autain, président - Il faut relativiser. L'efficacité du Tamiflu est très controversée.

M. Jean-François Delfraissy - J'ai des éléments pour tenter d'y répondre.

M. François Autain, président - On nous a dit tout et son contraire en la matière.

M. Jean-François Delfraissy - Comme vous le savez, cette communauté n'est pas forcément totalement unanime !

M. François Autain, président - Sauf pour ce qui est de la pandémie H1N1. Manque de chance, tout le monde s'est trompé ! Cela peut arriver !

M. Jean-François Delfraissy - Je reviens à la question : l'utilisation du Tamiflu a-t-elle un intérêt ou non ? Y a-t-il des éléments pour le penser ?

Pour démontrer l'intérêt d'un médicament, il faut en général un essai randomisé. Vous n'en trouverez pas pour démontrer l'efficacité du Tamiflu !

En revanche, on peut s'interroger sur le fait de savoir pourquoi, en France, la grossesse n'a pas été considérée comme un facteur de gravité, comme aux Etats-Unis ou dans d'autres pays.

Environ 1 450 à 1 500 formes graves sont passées en réanimation. On compte parmi ces cas, environ 350 formes graves chez des gens jeunes, sans aucun antécédent.

Dans ce qui est décrit aux Etats-Unis, la grossesse constitue un facteur de gravité. Cela a été très angoissant ! Ma fille était enceinte à ce moment : c'était un élément angoissant ! La majorité des appels téléphoniques portaient sur ce que l'on faisait autour de la grossesse.

En France, on a eu très peu de formes graves chez les femmes enceintes et beaucoup d'entre elles ont refusé la vaccination. Ont-elles été plus vite traitées dès la moindre suspicion, par Tamiflu ? Oui !

En second lieu, lorsqu'on compare, en France, les formes graves et les formes bénignes, il ressort que les premières n'ont pas été traitées par Tamiflu.

Il s'agit d'études observationnelles et non d'études randomisées mais c'est un élément assez fort qui me conforte pour dire que notre pays a su réagir dans ce contexte pour prendre les femmes enceintes en charge !

M. François Autain, président - Ce n'est pas un niveau de preuve considéré comme très élevé !

M. Jean-François Delfraissy - Non, mais je puis vous citer un autre exemple. Dans mon domaine, qui est celui du VIH, une grande découverte française réside dans le fait que la circoncision réduit le taux de transmission. Il a fallu un essai randomisé français en Afrique du Sud pour le démontrer mais on avait eu auparavant un grand nombre d'études observationnelles. On ne peut donc pas non plus balayer complètement l'étude observationnelle ; elle n'est pas suffisante mais elle est intéressante. Il y a aussi des essais qu'il faut savoir ne pas mener.

M. François Autain, président - Nous sommes d'accord !

Etant donné le caractère nécessairement tardif de l'arrivée des vaccins contre un virus émergeant, la vaccination de l'ensemble de la population pour un effet « barrière » est-elle une solution réaliste ?

M. Jean-François Delfraissy - Non, mais ceci a été largement discuté dès les premiers jours de septembre dans les différents groupes. Une réunion à l'Institut Pasteur avait été organisée sur les formes graves, enjeux de ce début septembre. On pensait alors que la pandémie arriverait plus tôt. Or, en octobre, on a été soulagé de voir que l'on bénéficiait d'un été indien relativement long. L'arrivée de la pandémie a donc été repoussée et on pensait être prêt dans les temps. Bien sûr, la question s'est posée et on en a discuté.

M. François Autain, président - Vous croyez donc à l'effet barrière, en matière de pandémie grâce à la vaccination

M. Jean-François Delfraissy - L'effet barrière existe dans d'autres domaines : cela a fort bien été démontré par une étude menée il y a plus de trente ans à propos de méningites cérébrospinales en Argentine.

M. François Autain, président - Je parle du H1N1.

M. Jean-François Delfraissy - L'effet barrière du vaccin n'est pas une conception de l'esprit : elle existe et a montré son efficacité dans l'arrêt d'une maladie infectieuse en situation épidémique. C'est clair et je maintiens ma position sur ce point !

En revanche, pour ce qui est du H1N1, la discussion portait sur le taux de pénétration et sur la date de disponibilité des vaccins.

M. François Autain, président - Ils sont arrivés trop tard !

M. Michel Setbon, directeur de recherche au CNRS, que nous avons auditionné, rejoignant M. Thomas Jefferson, épidémiologiste, également auditionné, estime que « la meilleure protection contre une maladie virale n'est pas obligatoirement la vaccination. Contre le Sida et la grippe, ce sont le préservatif et le lavage de mains ». Il ajoute : « Les Français ont plus de bon sens que les experts en maladies infectieuses. Le travers de ces derniers, c'est de sauter de joie lorsque leur objet est concrétisé. Ils n'ont pas de distance critique par rapport à l'événement ».

M. Jean-François Delfraissy - Quelles conclusions en tirez-vous ?

M. François Autain, président - Aucune ! Je voudrais avoir votre avis ! Pour le moment, nous sommes à un stade de recherche.

M. Jean-François Delfraissy - Ne mélangeons pas les problèmes. Le Sida est une maladie sexuellement transmissible : 2,7 millions de nouvelles contaminations chaque année ; 36 millions de personnes atteintes dans le monde ; 7 à 8 000 nouvelles contaminations chaque année en France !

Quels sont les moyens de prévention contre une maladie sexuellement transmissible ? Nous n'avons pas de vaccin actuellement mais nous l'aurons un jour et ce sera une bonne chose ! En second lieu, il y a bien sûr les recommandations de changements sociétaux et comportementaux - être fidèle, etc. Enfin l'usage du préservatif reste le message fort qui a montré son efficacité, quoiqu'en dise sa Sainteté le Pape, et qui est apparu comme un outil de réduction de la transmission.

Néanmoins, plus de vingt-cinq ans après le début de cette épidémie, nous sommes toujours à 2,7 millions de nouvelles contaminations dans le monde chaque année. En région parisienne, dans des enquêtes menées récemment dans le jeune milieu homosexuel, le taux de prévalence se situe autour de 17 %. On peut donc dire que le message de la prévention et du préservatif est un bon message, qui doit être poursuivi et soutenu mais que le résultat est insuffisant et que nous sommes dans un relatif échec de la prévention. C'est d'ailleurs pourquoi on est en train de monter de nouvelles stratégies dans ce domaine.

Pour ce qui est de la lutte contre le virus H1N1, il existe toute une série de recommandations fortes autour du lavage des mains. Elles ont été très positives et doivent être relevées.

Je connais M. Michel Setbon depuis longtemps ; il faisait partie du groupe de recherche. Pourquoi n'a-t-il pas dit tout cela dès le mois de mai juin ?

M. François Autain, président - On ne pourra pas lui demander puisqu'on n'a pas l'intention de l'auditionner à nouveau !

M. Jean-François Delfraissy - Les choses sont évidemment beaucoup plus complexes !

M. François Autain, président - Vous avez évoqué la difficulté d'organiser la recherche dans l'urgence sur le H1N1.

Estimeriez-vous nécessaire de mener des recherches sur la grippe saisonnière, sur l'efficacité de la vaccination antigrippale, d'affiner le chiffrage des décès imputés à la grippe, la prévalence de la grippe, son taux de mutation, etc. ?

Dans quel état la recherche, en France, se trouve-t-elle dans ce domaine ?

M. Jean-François Delfraissy - Vous avez raison. C'est ce qui va ressortir de toute la recherche qui a été mise en place autour du H1N1. On a eu l'opportunité de poser un certain nombre de questions qui n'avaient pu être formulées jusqu'à présent. Pourquoi ? Je ne sais pas. Il y a derrière la recherche, des problèmes de financements qui ne sont pas simples. Le H1N1 ne constitue qu'un modèle pour poser des questions et structurer une communauté autour de la recherche sur les virus grippaux en général, afin d'avoir, dans le domaine de l'épidémiologie et de la santé publique, des données fiables sur l'efficacité du vaccin chez les personnes âgées notamment, domaine dans lequel il n'existe qu'une seule étude. Ceci montre bien le chemin qui reste à parcourir.

L'immunité obtenue après vaccin contre le H1N1 ou un virus saisonnier est-elle différente de l'immunité obtenue après une infection ? On est en train de chercher à savoir si les anticorps ont une durée de vie et si la réaction immunitaire de type « T » est la même.

Le modèle que l'on a monté n'a d'intérêt que si l'on est capable de mener une recherche sur la grippe dans son ensemble. Il faudra ensuite voir comment budgéter ce qui ne sera pas chose facile, compte tenu des restrictions budgétaires globales.

Cela signifie qu'il faut avoir une vraie vision et investir dans ce domaine. Je compte sur vous pour le dire !

M. François Autain, président - Une toute petite partie de l'argent consacrée à l'achat des vaccins vous suffirait pour mener une recherche intéressante.

M. Jean-François Delfraissy - C'est un problème général en France et qui est moins marqué aux Etats-Unis.

M. François Autain, président - J'ai lu dans le Quotidien du médecin que vous estimiez que le coût de la prise en charge et des vaccins - environ 700 millions d'euros - était tout à fait raisonnable.

Vous minorez d'ailleurs le chiffre, le prix de revient d'une injection dans les vaccinodromes étant de 110 euros. Permettez-moi de penser que l'on aurait pu faire mieux !

M. Jean-François Delfraissy - Il est vrai que, dans le système de santé, 700 millions d'euros - je parlais des vaccins et non de la globalité me semble-t-il - représente une somme non négligeable.

M. François Autain, président - On consacre chaque année 300 millions d'euros au plan cancer !

M. Jean-François Delfraissy - Dans le domaine du Sida, nous avons 45 millions d'euros chaque année. Je suis donc sensible aux chiffres.

Il faut relativiser. Qu'est-ce que 700 millions d'euros pour une prise de décision politique ? On est dans un contexte de protection globale. Par rapport à ce qui se passe dans le domaine de la crise financière, je considère qu'il s'agit de peu de choses !

On pouvait probablement faire différemment mais la somme elle-même n'est rien, comparée à celles engagées par les autres pays...

M. François Autain, président - A l'exception de la Pologne, où le résultat a été totalement identique au nôtre !

M. Jean-François Delfraissy - 700 millions d'euros c'est considérable mais ce n'est rien par rapport à la crise financière. Il faut savoir où est l'enjeu ! Pour moi - et je l'assume en tant que médecin - même si la somme a été importante, elle est infime par rapport aux flux en jeu dans le secteur de la régulation financière !

M. François Autain, président - Nous en restons, quant à nous, au cadre de la santé !

Je vous remercie infiniment de vous être prêté à cette série de questions.