II. DES VOIES DE RECHERCHE PROMETTEUSES MAIS À MOYEN TERME
Parce que l'obésité est un phénomène complexe qui renvoie à des mécanismes biologiques très sophistiqués touchant à la fois le système nerveux central et de nombreux organes périphériques, les voies de recherche sont multiples et toutes importantes à la fois pour mieux comprendre les mécanismes en jeu et trouver des pistes prometteuses.
Le tissu adipeux a été naturellement la première cible des chercheurs puisque c'est lui qui stocke la graisse. D'autres organes suscitent un intérêt croissant tels que le pancréas qui fabrique les cellules ß qui sécrètent l'insuline ou encore l'intestin qui assure l'assimilation dans le sang des nutriments et dont la flore intestinale fait l'objet d'innombrables recherches.
Il serait matériellement impossible de citer l'ensemble des pistes de recherche actuellement suivies dans le domaine de l'obésité et les maladies associées.
L'ambition de ce rapport est donc plutôt d'illustrer par quelques exemples, d'une part, les voies prometteuses sur lesquelles sont engagées des équipes françaises et internationales et, d'autre part, les technologies à la disposition de la communauté scientifique.
A. LES CIBLES
Parmi les voies de recherche prometteuses retenues par votre rapporteur, certaines ont vocation à empêcher le développement de l'obésité alors que d'autres visent plutôt à retarder ou pallier les conséquences néfastes liées à l'obésité.
1. Empêcher le développement de l'obésité
a) Activer le tissu adipeux brun
À côté de la forme classique de tissu adipeux la plus répandue, aussi appelée tissu adipeux blanc, les mammifères possèdent une seconde forme de tissu adipeux, le tissu adipeux brun 18 ( * ) . Cette forme de tissu adipeux est bien connue chez les petits mammifères, les animaux hibernants, et les mammifères nouveau-nés (par exemple le bébé humain).
Il permet aux animaux de résister au froid, de se réchauffer lors du réveil s'ils sont hibernants et d'assurer leur homéothermie à la naissance.
Les adipocytes bruns sont caractérisés par une forte activité thermogénique liée à un comportement original de leurs mitochondries. En effet, si la respiration mitochondriale est normalement couplée à la production d'adénosine triphosphate, cette affirmation n'est pas valable pour les mitochondries des adipocytes bruns dont la respiration est naturellement découplée, de telle manière que la plus grande partie de l'énergie des oxydations est dissipée sous forme de chaleur corporelle.
Ces fameuses protéines découplantes, découvertes il y a environ 25 ans, sont à l'origine de ce processus thermique.
Jusqu'il y a encore quelques années, la communauté scientifique était persuadée que le tissu adipeux brun présent chez les nouveau-nés disparaissait à l'âge adulte. Or, les progrès réalisés en matière d'imagerie médicale ont montré récemment que l'humain adulte conserve du tissu adipeux brun, même si l'importance quantitative et biologique de ce dernier est probablement très variable selon les individus et qu'il est inversement proportionnel avec l'âge et avec l'IMC de ces derniers.
Jusqu'à présent, le sens de la corrélation entre présence de tissu adipeux brun et moindre tendance à prendre du poids n'a pas encore été élucidée : est-ce l'absence de tissu adipeux brun qui entraîne une augmentation de l'obésité ou inversement les personnes obèses ont une couche de graisse qui les isole du froid et qui n'exige pas la présence de graisse brune ?
Néanmoins, les perspectives thérapeutiques sont alléchantes : selon le professeur Ulf Smith de l'université de Göteborg, 60 g de graisse brune permettent de consommer 4 kg de tissu adipeux blanc .
Il semblerait que les adipocytes bruns aient une origine embryonnaire voisine des cellules musculaires, mais qu'il existe également des adipocytes bruns proches du tissu adipeux blanc.
Deux types de stratégies thérapeutiques peuvent donc être envisagés pour augmenter les dépenses énergétiques chez l'individu :
- activer le tissu adipeux brun : plusieurs études très contrôlées ont été lancées : quels types d'individus développent du tissu adipeux brun en cas de froid, à quel âge ? etc et pour connaître les relations avec la corpulence ;
- transformer des adipocytes blancs en adipocytes bruns. Jusqu'à présent, des équipes de recherche ont réussi à transformer in vivo , chez le rongeur, du tissu adipeux blanc en tissu adipeux brun. Elles sont également parvenues à rendre des cellules humaines du tissu adipeux brun fonctionnelles in vitro .
La position dominante de l'Europe dans ces domaines de recherche actuellement très étudiés dans le monde représente un atout à prendre en considération.
b) Modifier le microbiote intestinal
Nous vivons en association permanente avec les microbes, présents en surface et dans notre corps. La plupart sont hébergés par notre tube digestif et constituent notre flore intestinale.
A la naissance, l'intestin du bébé est stérile, puis son microbiote intestinal se développe jusqu'à l'âge de deux ans.
Alors que le génome humain comprend 30 000 gènes, le génome de l'ensemble des bactéries intestinales en comporterait plus de 3 millions, soit 100 fois plus. En outre, ces cellules microbiennes seraient 10 fois plus nombreuses que nos propres cellules.
Or, des études récentes ont montré un lien entre la qualité du microbiote intestinal et le développement de l'obésité.
Une série d'expériences a montré que des souris anéxiques (sans microbiote intestinal) résistent à l'obésité lorsqu'elles sont soumises à un régime gras. En revanche, si des souris saines reçoivent des bactéries intestinales de souris obèses, elles deviennent elles-mêmes obèses.
D'autres expériences menées en particulier par l'équipe de Jeffrey Gordon se sont intéressées à la composition du microbiote intestinal des souris obèses et des souris minces.
Le microbiote intestinal comporte 1 800 genres bactériens différents divisés en trois grandes catégories :
- les firmicutes ;
- les bactéroidètes ;
- les actinobacteria (parmi lesquels on trouve les bifidobactéries).
Il a été constaté que les souris obèses ont une flore intestinale altérée avec plus de firmicutes et moins de bactéroidètes.
En outre, une étude randomisée sur des patients obèses a constaté que lorsqu'on les soumettait à un régime hypocalorique, la proportion de firmicutes diminuait tandis que celle de bactéroidètes augmentait 19 ( * ) .
Une hypothèse avancée pour expliquer ces phénomènes serait que le microbiote intestinal des individus obèses serait plus efficace que celle des sujets minces dans l'extraction énergétique d'une alimentation donnée.
Si le microbiote intestinal peut favoriser le stockage d'énergie, d'autres études ont montré que certains constituants de l'alimentation (les glucides non digestibles) sont également susceptibles de modifier qualitativement la flore intestinale au profit de bactéries favorisant un moindre stockage d'énergie.
En tout cas, il apparaît évident que les bactéries intestinales sont impliquées dans la gestion du métabolisme énergétique.
D'autres axes de recherche ont montré que la composition du microbiote intestinal était dépendante du type d'alimentation ingérée.
Plusieurs expériences ont ainsi montré qu'en cas d'alimentation riche en gras, le microbiote intestinal est modifié : la prévalence de lipopolysaccharides bactériens (LPS) augmente, tandis que celle des bifidobactéries diminue, limitant ainsi leur capacité à améliorer la fonction barrière de l'intestin et à diminuer la quantité de LPS dans le sang.
L'augmentation des taux plasmatiques de LPS pourrait être la résultante d'une hausse de la production d'une endotoxine au sein du microbiote intestinal.
Normalement, l'épithélium intestinal agit comme une barrière continue permettant d'empêcher le passage des LPS. Cependant, certains événements endogènes ou exogènes peuvent altérer les fonctions protectrices de cette barrière.
Par ailleurs, plusieurs expériences ont montré que les lipopolysaccharides bactériens (LPS) issus du tractus gastro-intestinal pourraient être le facteur inflammatoire dépendant d'un régime hyperlipidique initiant l'insulinorésistance et la prise de poids et in fine l'obésité et le diabète.
Ainsi, l'endotoxémie « métabolique » 20 ( * ) obtenue à travers un régime hyperlipidique a été reproduite via l'infusion continue d'une faible dose de LPS à des rongeurs 21 ( * ) . Il a été constaté que ce traitement augmente l'expression des cytokines inflammatoires dans le foie, les dépôts adipeux et les muscles. Cette inflammation est associée à une augmentation du poids, de l'adiposité, de la glycémie à jeun et de la résistance hépatique à l'insuline.
Pour démontrer le rôle causal du LPS, les effets d'un régime hyperlipidique ou d'une perfusion de LPS ont été étudiés chez des souris dépourvues du récepteur au LPS (CD14 KO). Ces souris se sont révélées résistantes au développement des désordres métaboliques associés à l'augmentation de l'endotoxémie, qu'elle soit induite par un régime hyperlipidique ou par l'infusion chronique de LPS.
Une fois démontré que le microbiote intestinal était impliqué dans le développement d'une endotoxémie métabolique, d'une inflammation du tissu adipeux et de désordres métaboliques à la suite de l'ingestion d'une alimentation hyperlipidique, les chercheurs ont essayé de modifier avec des nutriments le microbiote intestinal afin notamment d'augmenter la quantité des bifidobactéries, qui ont un rôle protecteur important puisqu'elles améliorent la fonction barrière de l'intestin et diminuent la quantité de LPS dans le sang.
Les expériences ont été essentiellement menées avec des prébiotiques, qui sont des ferments vivants que l'on trouve dans l'alimentation et qui entraînent une modification de la flore intestinale.
Il a ainsi été démontré que la fermentation des prébiotiques permet de stimuler la production de certains peptides tels le Glucagon-like-peptide-1 (GLP 1). Cette hormone non seulement joue un rôle régulateur de l'appétit, mais est également capable de stimuler la sécrétion d'insuline par le pancréas et d'exercer un effet favorable sur la réponse à l'insuline.
En outre, l'administration de prébiotiques améliorerait la perméabilité intestinale. Cette amélioration est associée à une forte diminution du tonus inflammatoire.
L'augmentation de la production de Glucagon-like-peptide-2 (GLP 2) serait à l'origine de l'amélioration de l'intégrité de la muqueuse intestinale.
Ces travaux sont potentiellement révolutionnaires dans notre vision des causes de l'obésité et des interactions que nous entretenons avec notre flore intestinale.
Les résultats de ces études ouvrent potentiellement un nouveau champ thérapeutique : manipuler le microbiote intestinal dans le but de prévenir ou de traiter l'obésité.
Il convient néanmoins de rappeler que les travaux ont porté jusqu'à présent sur les rongeurs et que tout reste encore à démontrer pour l'espèce humaine.
c) Assurer une nutrition précoce qui n'encourage pas l'obésité
De nombreuses études ont démontré l'influence à long terme de l'alimentation durant la vie périnatale sur les circuits cérébraux de régulation de la prise alimentaire et du métabolisme énergétique et sur le microbiote intestinal , même si les mécanismes d'action sont encore mal connus.
Ainsi, chez le rongeur, la restriction en apports protéiques pendant le développement périnatal entraîne une augmentation de l'ingestion de nourriture en relation avec le poids corporel pendant les six premières semaines post-sevrage.
La sur-nutrition postnatale est associée à une intolérance au glucose tandis qu'une altération de la sensibilité à l'insuline est observée à la fois chez les souris initialement sous-nourries et sur-nourries.
Les travaux de Sébastien Bouret de l'unité INSERM U837 à Lille illustrent le rôle de la nutrition néonatale sur le développement cérébral .
Comme il a été rappelé précédemment, le noyau arqué de l'hypothalamus est un centre intégrateur majeur de nombreuses hormones périphériques, notamment la leptine et l'insuline.
Deux systèmes neuronaux du noyau arqué sont impliqués dans la réception des messages hormonaux : les neurones à pro-opiomélanocortine et les neurones à neuropeptide Y. En réponse à l'information qu'ils reçoivent, ces groupes de neurones transmettent des signaux de régulation de la prise alimentaire à une autre région hypothalamique : le noyau paraventriculaire.
Contrairement à la plupart des réseaux neuronaux établis au cours de la vie prénatale, les connexions du noyau arqué vers le noyau paraventriculaire s'établissent durant les deux premières semaines de la vie post-natale.
Il existe chez la souris un pic post-natal de leptine entre le 6 e et le 14 e jour de la vie ; au cours de cette période, le taux de leptine circulant est jusqu'à 10 fois supérieur au taux adulte. La leptine n'a alors pas d'action anorexigène sur la prise alimentaire mais joue le rôle de promoteur du développement des connexions vers le noyau arqué.
Il convient de remarquer que l'action trophique de la leptine ne s'exerce qu'à une période critique, limitée dans le temps. En effet, le traitement post-natal des animaux déficients en leptine par l'injection de cette hormone permet de restaurer les connections du noyau arqué mais est sans effet si la leptine est injectée à l'âge adulte.
Le suivi des souris ayant bénéficié d'un apport précoce en leptine montre qu'elles ont, à l'âge adulte, un comportement de prise alimentaire et une masse corporelle intermédiaires entre ceux des souris « normales » et ceux des souris déficientes en leptine.
L'action neuro-développementale du pic de leptine post-natale a donc des effets métaboliques à long terme.
Or, le fait de mettre des souriceaux normaux dans des conditions de sous-nutrition entraîne une absence du pic de leptine post-natal et une diminution des taux d'insuline. Des perturbations de la leptinémie et de l'insulinémie postnatales sont également observées chez les souris « sur-nourries ». L'imagerie cérébrale montre, dans les deux groupes, une mise en place incomplète des projections axonales du noyau arqué.
D'autres travaux soulignent qu'il y a également une possibilité de programmation métabolique liée au mode d'alimentation ainsi qu'au mode de croissance tôt dans la vie. Le « rattrapage » de croissance par l'augmentation de la vélocité de croissance du poids et de la taille après la petite enfance augmente le risque métabolique.
Face au développement de l'obésité infantile et compte tenu de l'influence à long terme de l'alimentation périnatale sur le métabolisme énergétique, certains chercheurs ont examiné les habitudes alimentaires au début de la vie des dernières décennies.
Selon les travaux de Marie-Françoise Rolland-Cachera, l'évolution des apports alimentaires des enfants aurait plutôt diminué entre les années 70 et les années 90.
En revanche, jusque dans les années 90, la part des protéines au début de la vie aurait augmenté au détriment des lipides.
Ainsi, le recensement de la composition des laits infantiles dans plusieurs pays européens montre des apports en lipides en moyenne de 28 % (la part des lipides dans le lait maternel s'élève à 52 %) et la présence de 4 grammes de protéines par kilogramme de lait contre 1,18 g/kg pour le lait maternel.
De même, la consommation de lait demi-écrémé, voire écrémé chez les enfants de deux ans a explosé entre 1973 et 1986, au détriment du lait entier, plus riche en lipides.
Au début des années 90, plusieurs instances se sont prononcées en faveur d'une augmentation des apports en lipides au début de la vie. En 1994, l'OMS a par exemple préconisé des apports en lipides chez les enfants de 0 à 4 ans correspondant à 50 à 60 % des apports énergétiques totaux.
Il semblerait que désormais, la composition des laits infantiles respecte ces préconisations.
Or, une méta-analyse des études épidémiologiques portant sur les éventuels liens entre la nutrition au début de la vie et le risque d'obésité met en évidence une association fréquente entre les apports en protéines et le risque d'obésité. Une telle corrélation n'apparaît pas dans les études longitudinales analysant le lien entre apports en lipides et risque d'obésité.
Plus récemment, les travaux du centre de recherche en nutrition humaine de Nantes ont démontré qu'un lait enrichi (+ 50 %) en protéines induit des modifications précoces du microbiote et altère le développement de la barrière intestinale immune et non-immune chez l'animal.
Par ailleurs, l'alimentation néonatale par un lait enrichi en protéines n'est pas suffisante pour contrecarrer l'impact du retard de croissance intra-utérin sur l'ontogenèse des réseaux neuronaux hypothalamiques impliqués dans la régulation de la prise alimentaire.
En conclusion, il semble donc que les recherches visant à mieux connaître l'impact de la nutrition précoce sur le développement de l'organisme permettent à moyen terme la mise en place de nouvelles pratiques de prise en charge des nouveau-nés prématurés ou de faible poids de naissance.
A cet égard, il convient de rappeler que 16 000 enfants naissent chaque année en France avec un faible poids.
On peut également envisager le développement d'interventions nutritionnelles pour améliorer la prévention et la prise en charge de l'obésité et des pathologies associées.
d) Comprendre les déterminants environnementaux de l'obésité
Le développement de l'obésité peut être considéré comme la réponse de notre organisme à un environnement (physique et social) encourageant la surnutrition et l'inactivité physique.
Certains projets en cours cherchent donc à mieux connaître les liens entre les facteurs d'environnement donné, le niveau d'activité physique et/ou le style d'alimentation, comme le projet ELIANE (Étude des LIens entre Activité physique, Nutrition et Environnement), subventionné par l'ANR depuis 2007.
Dans ces travaux, sont principalement pris en compte l'environnement construit et les infrastructures (type d'habitat, réseau routier et transports, espaces verts...) ainsi que les équipements et services à proximité (commerces d'alimentation, restaurants, équipements récréatifs et sportifs...).
Afin de réaliser ces études, il est nécessaire de disposer de données comportementales individuelles (alimentation, activité physique) et de données environnementales (provenant du recensement de la population, des bases d'équipements de l'Insee ainsi que d'autres données géolocaliséees. Les facteurs socio-économiques, au niveau individuel ou du quartier, sont pris en compte dans les analyses pour mieux définir la place de l'environnement « physique » dans la détermination des comportements.
Il s'agit d'identifier les éléments de l'environnement (« environnement sain ») qui facilitent une alimentation variée et équilibrée et une activité physique régulière (« mode de vie sain »). Les résultats doivent servir à la mise en place de politiques nutritionnelles visant à améliorer la capacité à effectuer des choix individuels favorables à la santé en adaptant l'environnement des consommateurs.
Ainsi, les données qui indiquent que l'accessibilité des équipements a un impact particulièrement fort en termes de comportements et de surpoids sur les catégories défavorisées socio-économiquement confirment l'intérêt d'actions d'intervention ciblées pour les populations à risque et devraient orienter les projets des décideurs publics ou privés.
Une autre étude menée par une unité de recherche de l'INRA examine la relation entre offre hard-discount et obésité. Certes la corrélation est positive, mais cela peut s'expliquer par l'effet d'une troisième variable (les plus pauvres sont à la fois plus obèses et vont faire leurs courses aux hard-discounts) ou une causalité inverse (les hard-discounters s'installent là où il y a de la demande).
Pour aller au-delà de simples corrélations et identifier l'effet causal des hard-discounts sur le risque d'obésité, Fabrice Etilé a donc lancé un travail économétrique de longue haleine visant notamment à construire des groupes contrôles et des groupes témoins, ou encore à exploiter les variations dans la législation sur les ouvertures de supermarchés.
* 18 Le paragraphe est inspiré d'une publication du professeur Daniel RICQUIER et d'une communication faite au dernier congrès de l'AFERO par le professeur Dominique LANGIN.
* 19 Cette observation n'est cependant pas retrouvée dans toutes les études.
* 20 Il s'agit de l'augmentation du taux circulant de LPS.
* 21 Les paragraphes suivants s'inspirent d'une publication de Patrice CANI sur la modulation nutritionnelle du microbiote intestinal en 2009.