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La réforme du système du médicament, enfin (Rapport)

28 juin 2011 : La réforme du système du médicament, enfin (Rapport) ( rapport d'information )

G. L'ACTE FINAL : LA SUSPENSION ET LE RETRAIT DU MÉDICAMENT

La suspension puis le retrait du médicament ont eu lieu en deux temps, révélant le rôle des lanceurs d'alerte et posant la question des victimes.

1. Le rôle décisif des lanceurs d'alerte

Le retrait du Mediator a pris un an, entre juillet 2009 et juillet 2010, après une première décision de suspension, alors que les lanceurs d'alerte ont contribué à accélérer le dossier, devenu à partir de l'été 2010 un des sujets de la presse d'information générale.

Ces décisions résultent de la conjonction du signalement de nouveaux effets indésirables graves et de la publication d'études.

a) L'étude cas-témoins du CHU de Brest

Trente notifications spontanées de valvulopathies sont rapportées entre 1998 et 2009. Réunie le 7 juillet 2009, la CNPV a examiné l'étude cas-témoins réalisée par Mme Irène Frachon93(*) au CHU de Brest. Il est alors décidé que le laboratoire présente une étude cas-témoins, qui demanderait alors au moins un an, tout en évoquant curieusement une expérimentation animale, qui avait pourtant été conduite dès les années 70 chez le chien et les gros rongeurs sans donner de résultats concluants pour l'homme selon le laboratoire.

Mme Irène Frachon a retenu un pourcentage plus élevé de valvulopathies inexpliquées sous Mediator (70 %) que son collègue Christophe Tribouilloy (40 %), posant la question de la sélection des cas-témoins. Interrogée sur cette différence par votre mission commune d'information, Mme Irène Frachon a répondu, à propos de ses échanges à ce sujet avec Mme Annick Alpérovitch :

« Il s'agit de quelques mots dans un mail. Je n'en ai pas débattu avec elle. Notre pourcentage de valvulopathies inexpliquées dues à l'exposition au Mediator (70 %) la choque car le professeur Christophe Tribouilloy a trouvé un chiffre de 40 %. Notre résultat m'avait interpellée, puis j'ai pensé aux 80 % de cancers du poumon qu'on explique aujourd'hui par le tabac, alors que ce pourcentage avait été contesté en son temps. Je pense qu'il en est de même et que le Mediator explique une large part des valvulopathies inexpliquées. J'ai parlé dans mon livre d'un « éléphant rose dans un couloir » ; en fait, chaque cardiologue voit peu de cas et ils sont dispersés dans le temps. Quant aux biais, je me suis appuyée sur la méthodologie du professeur Le Gal. Les problèmes se posent quand les différences sont faibles mais, dans notre cas, les différences sont énormes, si bien que les biais ont moins d'importance. »94(*)

b) L'étude Regulate : la CNPV considère inacceptable le signal de risque

Le 29 septembre 2009, les laboratoires Servier ont présenté les résultats de l'étude Regulate. Il s'agit d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et ayant porté sur 840 patients diabétiques de type 2 pendant un an. L'efficacité du Mediator a été mesurée par référence avec la pioglitazone, molécule utilisée dans le traitement du diabète.

Au vu des résultats de cette étude et des signalements spontanés de pharmacovigilance, la CNPV a considéré comme inacceptable le signal du risque de valvulopathie sous Mediator, revenant ainsi sur la demande d'études formulée lors de la réunion du 7 juillet 2009 quelques mois plus tôt. Les laboratoires Servier proposent alors une modification du RCP, et non le retrait du médicament.

Le rapport de l'Igas s'interroge sur le rôle qu'a pu jouer la présence des laboratoires dans la CNPV, dont la position de juillet 2009 est très en retrait par rapport à celle de 2007. La présence de représentants de l'industrie pharmaceutique - à savoir le Leem - est explicitement prévue par les textes pour la CNPV, à la différence notamment de la commission d'AMM, qui ne respectait pas la réglementation jusqu'en février 2011, date à laquelle les représentants des laboratoires ont cessé d'être invités à la commission d'AMM.

c) L'acte final

Le 12 novembre 2009, en se basant également sur une étude de cohorte réalisée par Mme Catherine Hill, épidémiologiste à l'institut de cancérologie Gustave Roussy selon les données de la Cnam, la commission d'AMM se prononce contre le maintien du Mediator. Elle a pris en considération l'efficacité « modérée » du benfluorex dans le traitement du diabète et les risques d'effets indésirables.

Le 24 novembre 2009, le directeur général de l'Afssaps a suspendu l'AMM des spécialités contenant du benfluorex, à savoir le Mediator et ses médicaments génériques, avec effet au 30 novembre. Il n'a pas suivi les observations de l'entreprise, pour laquelle le benfluorex présentait un rapport bénéfices-risques favorable et qui proposait alors une modification du RCP.

Le 20 juillet 2010, le directeur général de l'Afssaps décide le retrait du Mediator, sur proposition en ce sens de la commission d'AMM et après l'avis conforme des instances européennes.

La question du nombre de victimes du Mediator a focalisé le débat lors de la suspension puis du retrait du benfluorex.

Le risque de valvulopathie induit par l'utilisation de benfluorex a été montré suite à deux enquêtes cas-témoins, conduites au CHU de Brest et à Marseille, ainsi qu'à l'étude Regulate conduite par le laboratoire qui a fait apparaître un risque accru de près de trois fois pour les valvulopathies simples, le ratio étant plus élevé en cas de valvulopathies multiples.

Sur cette base, des enquêtes ont été menées à l'automne 2010 pour évaluer le nombre de décès à la demande de l'Afssaps. La base a été constituée par les données du programme de médicalisation des systèmes d'information (PMSI) utilisant les fichiers anonymisés de la Cnam. Il s'agissait d'une méthode nouvelle, qui n'avait pas pu être utilisée pour évaluer la dangerosité des médicaments, par exemple, pour le Vioxx. Selon le professeur Acar, il serait peut-être intéressant de la tester sur un autre médicament pour en confirmer la fiabilité95(*).

Une première étude a été réalisée par Mme Catherine Hill. Une deuxième étude a été réalisée par Mme Agnès Fournier et M. Mahmoud Zureik, épidémiologistes à l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm). Ces études sont résumées dans le tableau ci-après.

Etudes estimant le nombre de risques sous Mediator

Première étude

Base : 303 000 patients ayant consommé du benfluorex en 2006 (dont les 43 000 patients diabétiques âgés de 40 à 69 ans inclus dans la première étude de l'assurance maladie).

Suivi des hospitalisations sur la période 2006-2009, et des décès sur la période 1er janvier 2006 - 31 juillet 2010 : recensement de 597 hospitalisations pour insuffisance valvulaire ou lésions polyvalvulaires cardiaques ; 64 décès entre l'hospitalisation et le 31 juillet 2010. Constat d'une diminution de la fréquence des hospitalisations après l'arrêt du traitement.

Suivi des hospitalisations et des décès pour hypertensions artérielles pulmonaires : 99 hospitalisations et 22 décès (dont un décès lié à une pathologie valvulaire et une HTAP).

Extrapolation des données pour les patients ayant consommé du Mediator en 2006 à l'ensemble de la population sous Mediator pendant la durée de commercialisation du médicament en France entre 1976 et 2009, en tenant compte de la consommation effective de benfluorex et en attribuant au benfluorex une partie seulement des hospitalisations, de chirurgies de remplacement valvulaire et de décès (au regard du sur-risque mesuré par l'assurance maladie).

Deuxième étude

Base : 1 048 000 patients diabétiques âgés de 40 à 69 ans en 2006, dont 43 000 avaient pris du benfluorex en 2006 et 1 005 000 n'en avaient pas pris en 2006, 2007 et 2008.

Croisement du fichier des remboursements 2006 avec la base nationale des hospitalisations, en étudiant les hospitalisations pour valvulopathie ou pour chirurgie de remplacement valvulaire en 2007 et 2008.

Taux d'hospitalisation de 27 pour 100 000 chez les patients ne prenant pas de benfluorex et de 79 pour 100 000 chez les patients exposés à benfluorex (hospitalisations 3,1 fois plus fréquentes).

Taux d'hospitalisations annuelles pour chirurgie de remplacement valvulaire : 8 pour 100 000 chez les patients ne prenant pas de benfluorex et 28 pour 100 000 chez les patients exposés à benfluorex (hospitalisations 3,9 fois plus fréquentes).

La fréquence des hospitalisations augmente avec la dose cumulée de traitement.

Source : Catherine Hill, « Mortalité attribuable au benfluorex (Mediator) »
in Presse Médicale, n° 40 2011, pp. 462-469.

Au final, ces études font ressortir des estimations du nombre de décès comprises entre 500 et 2 000 morts pour 5 millions de consommateurs pendant trente-trois ans, l'estimation plus élevée de Mme Agnès Fournier et M. Mahmoud Zureik correspondant à une prise en compte de la mortalité à plus long terme.

Une synthèse des deux études a été effectuée par Mme Catherine Hill, ayant croisé les deux études, et conduisant à des estimations affinées de 4 500 hospitalisations pour valvulopathie (dont 2 450 chirurgies de remplacement valvulaire) et 465 décès après hospitalisation pour les seules valvulopathies, ce qui correspond à une estimation minimale selon les critères retenus.

Le professeur Jean Acar, cardiologue, considère comme acquis le caractère pathogène de la molécule et les types de pathologies observées justifiant l'arrêt de sa commercialisation, mais formule les réserves suivantes sur ces études :

- sur la méthodologie : la base de données utilisée (croisement d'une base de données, le Sniiram, et du programme de médicalisation des systèmes d'information) « expose à des imprécisions et à des erreurs tenant entre autres raisons à l'insuffisance de l'information, à des difficultés de codage et à une nomenclature inappropriée »96(*) ; les auteurs des études auraient dû distinguer les valvulopathies dégénératives et dissocier les rétrécissements aortiques et mitraux non observés sous benfluorex ;

- sur l'analyse des 64 décès figurant dans les bases de données cliniques : il déplore une non-prise en compte des comorbidités ;

sur l'extrapolation : il a été supposé que le facteur de sur-risque s'appliquait à la population générale, diabétique ou non-diabétique ; il a été supposé que les valvulopathies sous benfluorex présentent le même risque de létalité, ce qui, selon le professeur Acar, reste une question non résolue ;

- sur l'absence des cardiologues parmi les signataires des études.

Votre mission commune d'information a auditionné Mme Catherine Hill, ainsi que MM. Philippe Ricordeau et Alain Weill, du département des études sur les pathologies et les patients à la direction de la stratégie, des études et des statistiques de la Cnam97(*).

M. Alain Weill a répondu à certaines objections des médecins se basant sur les observations cliniques, en observant que le sur-risque (soit 5 pour 10 000 s'agissant des valvulopathies) est trop faible pour être observé par un médecin.

Par ailleurs, s'il apparaît souhaitable de développer ces études pour d'autres cas que celui du Mediator, M. Philippe Ricordeau a précisé que l'étude avait été plus facile à produire dans le cas du Mediator : « Nous avons pu répondre rapidement sur le Mediator, parce que nous avions la chance de disposer d'un échantillon déjà constitué. En règle générale, une telle étude demande plutôt trois ou quatre mois et l'échantillon « généralistes » mobilise cinq à six personnes. »98(*)

Votre mission commune d'information a également auditionné conjointement Mme Agnès Fournier, M. Mahmoud Zureik et M. Jean Acar99(*).

M. Mahmoud Zureik a observé que la sous-notification est aussi de nature à expliquer le relativement faible nombre d'observations cliniques. Par ailleurs, si le critère d'indice de masse corporelle n'a pas été utilisé, les informations ne sont pas disponibles et il n'a pas été prouvé que ce critère soit un facteur aggravant d'anomalies valvulaires. Mme Agnès Fournier a répondu que les possibles biais méthodologiques sont pris en compte dans la conduite de l'étude et l'interprétation des résultats, le sur-risque de 3 pour les valvulopathies étant ainsi une hypothèse basse, vérifiée à âge égal. Enfin, l'impact du codage, notamment en cas de polyvalvulopathies, est estimé comme marginal (40 cas sur 597), cette proportion étant toutefois contestée par M. Jean Acar.

M. Jean Acar a déploré la non-prise en compte de l'impact des hypertensions artérielles (plus fréquentes chez les personnes ayant un fort indice de masse corporelle) comme facteur de valvulopathies.

Pour votre mission commune d'information, tout mort suite à l'utilisation d'un médicament inutile est un mort de trop. Elle observe aussi que les deux méthodes - fondées sur l'observation clinique et les épidémiologistes - ne sont pas menées à la même échelle. Si la recherche au cas par cas est indispensable pour établir un risque et établir des diagnostics individuels, les observations cliniques ne portent que sur un nombre faible de sujets traités et ne peuvent pas converger avec les résultats d'études de cohorte qui portent sur le long terme.

2. Un retrait qui aurait pu intervenir plus tôt ?

A partir de quelle date le Mediator aurait-il dû être retiré du marché, au regard d'un rapport bénéfices-risques devenu défavorable ?

Pour les laboratoires Servier, ainsi que leurs représentants l'ont réaffirmé devant votre mission commune d'information, le sur-risque de valvulopathie (de l'ordre de trois fois) n'était pas suffisant pour être détecté avant décembre 2008, d'autant plus que les diabétiques présentent un sur-risque de valvulopathie. Comme l'a déclaré M. Jean-Philippe Seta, président opérationnel des laboratoires Servier, « toute valvulopathie sous Mediator n'est pas nécessairement une valvulopathie liée au Mediator »100(*).

Le laboratoire estime avoir apporté l'ensemble des preuves nécessaires et agi avec toute la célérité requise dès lors que le nombre de HTAP et de valvulopathies a constitué un signal significatif. M. Jean-Philippe Seta a notamment cité en ce sens une publication de Mme Irène Frachon et de M. Gérald Simonneau, dont l'interprétation a été contestée par Mme Irène Frachon devant votre mission commune d'information (cf. encadré ci-après).

Discussion entre les laboratoires Servier et Mme Irène Frachon
sur le cas de valvulopathie de Marseille

Auditionné le 8 mars 2011 par votre mission commune d'information, M. Jean-Philippe Seta a déclaré : « En mars 2009, paraît dans l'European Journal of respiratory diseases, un article signé par M. Simonneau et Mme Frachon, dans lequel il est écrit : « En termes d'hypertensions artérielles pulmonaires et de valvulopathies, il n'y a pas de signal significatif sous Mediator ». Nous tenons cet article à la disposition de la commission. »

Auditionnée le 26 avril 2011, Mme Irène Frachon a précisé : « Nous n'avons pas écrit dans l'European Journal of Respiratory Deseases qu'il n'y avait pas de signal significatif sur le Mediator ».

Dans un courrier daté du 9 mai 2011 adressé à votre mission commune d'information, M. Jean-Philippe Seta a cité cet article : « No definite causal effect for cardiovascular disease with benfluorex can be drawn for such case reports » et cité la discussion : « This small case series linking benfluorex exposure and PAH does not demonstrate any causal relationship from benfluorex to PAH. Well-designed studies are needed to further investigate fenfluramine cardiovascular-mike effects of benfluorex use. »

Nous pouvons traduire ces citations comme suit : « Aucun effet causal précis pour les maladies cardiovasculaires sous benfluorex ne peut être établi à partir des études de cas » et « Cette petite série de cas liant l'exposition au benfluorex et les HTAP ne démontre aucune relation causale entre le benfluorex et les HTAP. Des études bien conçues sont nécessaires pour examiner plus avant les effets de l'utilisation du benfluorex semblables à ceux cardiovasculaires des fenfluramines. » Pour être exact, cette étude ne parle donc pas d'absence de signal, mais de la nécessité d'études complémentaires - ce qui sera d'ailleurs la conclusion de la CNPV après la présentation de son étude par Mme Irène Frachon en juillet 2009. Lors de son audition par votre mission commune d'information, M. Lucien Abenhaïm avait déclaré, à propos de son étude IPPHS, qu'en général il fallait des études complémentaires pour démontrer un lien de causalité. Pour le benfluorex, ce lien de causalité est aujourd'hui admis par tous, notamment par le laboratoire.

Cette question a été longuement débattue par les inspecteurs de l'Igas qui estiment qu'il aurait suffi d'un seul des deux cas, respectivement de HTAP et de valvulopathie, rapportés en 1999, au regard de l'existence d'un métabolite commun avec la fenfluramine. Le rapport de l'Igas énumère les occasions manquées selon lui pour un retrait du benfluorex : en 1995, après les résultats de l'étude IPPHS ayant entraîné la fin de la commercialisation de la fenfluramine et de la dexfenfluramine ; en 1999, lors de la notification des premiers cas graves sous Mediator seul ; en 2003-2004, lors du non-renouvellement d'AMM en Espagne et en Italie ; en 2007, lors du nouveau réexamen de la balance bénéfices-risques...

La question du retrait avant 2009 a aussi été abordée pendant les auditions auxquelles a procédé votre mission commune d'information101(*).

Pour M. Philippe Lechat, directeur de l'évaluation de l'Afssaps, le Mediator aurait dû être retiré dès 1999, suite au débat européen.

M. Bernard Bégaud, professeur de pharmacologie, a ainsi estimé qu'un seul cas d'effet indésirable doit suffire si la maladie est grave, le produit n'a pas d'intérêt majeur et qu'il existe des éléments de plausibilité au regard de la structure et des effets chimiques102(*). En cas de service médical rendu faible ou insuffisant, un seul signalement d'effet indésirable grave devrait suffire pour entraîner la suspension, voire le retrait, du médicament.

Or le droit actuel ne permet pas une remise en cause de l'autorisation de mise sur le marché sans preuve certaine de la dangerosité, tandis que l'absence de bénéfice - qui peut entraîner une suspension ou un retrait - correspond à une situation beaucoup plus rare qu'une absence d'amélioration du service médical rendu par rapport aux autres stratégies thérapeutiques. Cette situation conduit à s'interroger sur une révision des conditions de suspension ou de retrait de l'AMM, pour que le doute bénéficie au patient et non au médicament.

Une autre leçon à tirer est celle du manque de gestion coordonnée du risque sanitaire.

Auditionnés par votre mission d'information, les directeurs généraux de la santé et les ministres chargés de la santé successifs ont affirmé n'avoir eu connaissance du Mediator que lorsque la presse grand public a abordé ce sujet. M. Jean Marimbert, directeur général de l'Afssaps lors de la suspension et du retrait du médicament, a indiqué devant votre mission commune d'information n'avoir eu connaissance du Mediator que lorsqu'il a été alerté par Mme Irène Frachon, au début de l'année 2009103(*).

Lors de son audition par votre mission commune d'information, M. Aquilino Morelle, l'un des auteurs du rapport de l'Igas, a estimé que la sécurité sanitaire, comme compétence régalienne, reste de la responsabilité de l'Etat - et donc du ministre - et ne peut pas être déléguée à des autorités infranationales ou supranationales. En cas de crise sanitaire, c'est ainsi le ministre de la santé qui est interpellé104(*). Cette responsabilité relève, selon M. Aquilino Morelle, des principes à valeur constitutionnelle et des principes généraux du droit.

En conclusion, l'exemple du Mediator fait ressortir de graves défaillances au niveau du circuit du médicament dans de nombreux domaines : les capacités d'analyse autonomes de l'administration, pour l'évaluation initiale des médicaments et lors des renouvellements d'AMM ; les circuits d'information et de signalement, qu'il s'agisse des effets indésirables ou des prescriptions hors AMM ; la coordination des diverses commissions sanitaires intervenant dans le domaine sanitaire, etc.

Il est apparu à la mission commune d'information que, malheureusement, ce diagnostic n'était pas nouveau eu égard aux avertissements et aux critiques déjà anciens déjà adressés au dispositif actuel de sécurité sanitaire.


* 93 Mme Frachon retrace l'ensemble de son travail dans son ouvrage « Mediator 150 mg, Combien de morts ? », éditions Dialogues.fr, 2010.

* 94 Audition du 28 avril 2011.

* 95 Source : note du 17 mai 2011 remise à la mission par le professeur Acar.

* 96 Note du 17 mai 2011 fournie à votre mission d'information.

* 97 Audition du 5 mai 2011.

* 98 Ibid.

* 99 Audition du 17 mai 2011.

* 100 Audition du 8 mars 2011.

* 101 Audition du 14 avril 2011.

* 102 Audition du 14 avril 2011.

* 103 Audition du 6 avril 2011.

* 104 Audition du 7 juin 2011.