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Les toxicomanies (Tome I : Rapport)

30 juin 2011 : Les toxicomanies (Tome I : Rapport) ( rapport d'information )
b) Mieux contrôler les traitements de substitution aux opiacés

Vos rapporteurs ont, à l'égard des traitements de substitution aux opiacés, trois préoccupations majeures : le maintien des patients dans ces traitements pour une durée de plus en plus longue ; les détournements et mésusages dont fait l'objet l'un d'entre eux, le Subutex ; le nombre élevé de surdoses liées à la prise de méthadone.

Les traitements de substitution aux opiacés, des traitements à vie ?

Les traitements de substitution aux opiacés se divisent en deux catégories de produits : d'une part, la méthadone ; d'autre part, la buprénorphine haut dosage, d'abord commercialisée sous le nom de Subutex et qui a donné lieu à l'autorisation de mise sur le marché de génériques. Tous deux sont des substances opioïdes ayant une longue durée d'action ; ils agissent sur les aspects pharmacologiques de la dépendance en permettant de réduire les manifestations aiguës du sevrage, en particulier l'effet de manque, sans avoir d'effets psychoactifs similaires à ceux de l'héroïne.

Comme l'a indiqué le docteur Xavier Laqueille, chef du service d'addictologie de l'hôpital Sainte-Anne à Paris, le statut de ces traitements est ambigu car leur diffusion a poursuivi, concurremment, deux objectifs : traiter les dépendants aux opiacés en vue de leur rémission et réduire les risques encourus.

La méthadone est généralement prescrite dans le cadre d'une prise en charge médicale du patient très encadrée, avec un contrôle urinaire systématique et une posologie élevée - l'objectif est alors de réduire progressivement les doses jusqu'à l'abstinence. Mais sa prescription peut également poursuivre un objectif de réduction des risques, comme cela est par exemple le cas avec les « bus méthadone » qui prescrivent des posologies plus faibles qu'en milieu hospitalier et les accompagnent de distribution de matériel d'injection à usage unique. Il s'agit alors d'éviter à la fois les partages de seringues et les risques de surdoses. Dans tous les cas, le docteur Xavier Laqueille a observé que la durée des traitements à la méthadone était de plus en plus longue, au point qu'il a parlé d'une pathologie « au long cours ».

La délivrance de buprénorphine haut dosage par la médecine de ville semble, elle aussi, répondre à une préoccupation de réduction des risques - tel est d'ailleurs le cas dans l'expertise collective de l'Institut national de la santé et de la recherche médicale sur la réduction des risques infectieux des usagers de drogues.

Pourtant, ce produit est bien supposé être, au départ, un traitement de la dépendance. On pourrait donc s'attendre à ce qu'il puisse y être mis un terme, comme l'a souligné le professeur Jean Costentin, membre de la commission sur les addictions de l'Académie nationale de médecine, qui a jugé que « le bénéfice du Subutex est avéré lorsque le produit est prescrit et délivré par des professionnels bien formés. S'il est pris dans une perspective de réduction progressive des doses menant à l'abstinence, il est irremplaçable et a toute sa place dans l'arsenal de lutte contre la toxicomanie » (190(*)).

Les traitements de substitution ont-ils vocation à avoir un terme, ou bien sont-ils des traitements « à vie » ? Les professionnels de santé eux-mêmes semblent s'interroger sur ce point, comme M. Alain Martin, président du conseil régional de Lorraine de l'ordre des infirmiers, qui a observé : « les traitements de substitution aux opiacés entraînent une dépendance majeure et il s'avère extrêmement difficile de se débarrasser de la «béquille». Il serait peut-être temps de dresser le bilan de ces traitements » (191(*)). Tout le problème est en effet que ces traitements ne mettent pas fin à la dépendance mais la remplacent par une autre.

Doit-on, comme le préconisait le docteur William Lowenstein, directeur général de la clinique Montevideo à Boulogne-Billancourt (192(*)), considérer les addictions - et donc la dépendance aux opiacés - comme une affection de longue durée ? C'est un argument qu'on pourrait entendre s'il était avéré qu'il est impossible de mettre fin aux traitements de substitution aux opiacés ou d'atteindre un état que le docteur Xavier Laqueille qualifiait de « rémission de longue durée ». Mais tel n'est pas le cas, puisque certains parviennent, finalement, à se sevrer et se maintenir dans l'abstinence.

Il semble aujourd'hui nécessaire de mener des études sérieuses pour faire le bilan des traitements de substitution aux opiacés et conduire des recherches sur les voies de sortie de ces traitements. Les toxicomanes doivent pouvoir s'engager dans un parcours de soins individualisé, ayant pour but ultime, aussi souvent que possible, le sevrage et la suppression de ces « béquilles chimiques ». Ces traitements présentent certes un réel intérêt, mais ils ne sont qu'une étape du parcours et ne peuvent constituer une fin en soi.

Vos rapporteurs ne prétendent évidemment pas déterminer leur durée optimale a priori, qui dépend étroitement des personnes traitées et de leur cadre de vie. Ils sont en revanche persuadés qu'il convient, avant tout, que les médecins aient, pour chacun de leurs patients toxicomanes, un projet thérapeutique précis ; tel ne semble malheureusement pas toujours être le cas.

La nécessité de lutter contre les détournements et mésusages de buprénorphine haut dosage

Bien qu'ils ne soient pas classés comme stupéfiants, au contraire de la méthadone, les médicaments à base de buprénorphine haut dosage (en pratique, le Subutex et ses génériques) sont soumis à des règles de prescription similaires à celles applicables aux médicaments stupéfiants définies aux articles R. 5132-29 à R. 5132-35 du code de la santé publique :

- leur prescription doit indiquer sur une ordonnance sécurisée, en toutes lettres, le nombre d'unités thérapeutiques par prise, le nombre de prises et le dosage ;

- la durée de traitement prescrit ne peut excéder vingt-huit jours ;

- la délivrance doit être fractionnée et les fractions doivent correspondre à des durées maximales de sept jours, sauf si le prescripteur a porté la mention « délivrance en une seule fois » sur l'ordonnance ;

- le chevauchement des prescriptions n'est pas possible, sauf mention expresse du praticien ;

- une copie de l'ordonnance doit être conservée pendant trois ans par le pharmacien.

Ces précautions n'ont pas permis d'empêcher l'apparition de mésusages et détournements inquiétants de ce produit qui est très majoritairement utilisé - au premier semestre 2010, on comptait 103 000 bénéficiaires de remboursement par l'assurance maladie. Comme l'a indiqué le professeur Dominique Maraninchi, directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire et des produits de santé (193(*)), l'agence a identifié, dès 2003, cinq types d'utilisation problématique de la buprénorphine haut dosage. Il s'agissait de l'autosubstitution, dans un usage thérapeutique mais hors protocole médical ; l'usage toxicomaniaque avec des risques de primo-dépendance, le Subutex étant parfois considéré comme une « héroïne du pauvre » car utilisé par des populations très précaires ; le recours à une autre voie que la voie sublinguale (injection, prise par voie nasale ou voie fumée), ce qui entraîne des atteintes hépatiques, des candidoses, des problèmes d'atteintes vasculaires et des risques de dépression respiratoire ; le nomadisme médical ; enfin, le trafic.

L'agence a alors adressé un courrier aux professionnels de santé pour leur rappeler les règles de bon usage et la nécessité d'un suivi régulier des patients. Cela a été l'occasion pour elle de recommander que soit établi un lien étroit entre le médecin et le pharmacien. Ses recommandations ont été prises en compte, ce qui a conduit à établir des modalités de contrôle assez strictes.

Ainsi, depuis un arrêté du ministre chargé de la santé du 1er avril 2008 (194(*)), la buprénorphine haut dosage fait partie des produits considérés comme susceptibles de mésusage ou d'un usage détourné ou abusif au sens de l'article L. 162-4-2 du code de la sécurité sociale. Sa prise en charge par l'assurance maladie est donc subordonnée à l'obligation, pour le patient, d'indiquer au prescripteur, à chaque prescription, le nom du pharmacien qui sera chargé de la délivrance, et à l'obligation, pour le médecin, de mentionner ce nom sur la prescription. Un protocole de soins doit être établi en cas de constatation, par les services du contrôle médical de l'assurance maladie, d'un usage détourné ou abusif.

De plus, par arrêté du 5 février 2008 du ministre chargé de la santé (195(*)), il est explicitement interdit au pharmacien de dispenser, à l'expiration de la validité de l'ordonnance et à titre exceptionnel, les médicaments nécessaires à la poursuite du traitement.

Par ailleurs, la Caisse nationale d'assurance maladie des travailleurs salariés a engagé, en 2004, un programme de lutte contre la fraude en matière de traitements de substitution aux opiacés. Il a tout d'abord concerné les consommateurs et, en 2006, il est élargi aux prescripteurs.

Selon les données communiquées par M. Pierre Fender, directeur du contrôle-contentieux et de la répression des fraudes de la Caisse nationale d'assurance maladie des travailleurs salariés (196(*)), les actions engagées entre 2004 et 2010 ont ainsi permis d'engager à peu près quatre cents procédures pénales à l'encontre des assurés ; 4 359 prises en charge de traitements de substitution aux opiacés ont été suspendues par la caisse ; 9 922 protocoles de soins ont été conclus. Vingt-quatre procédures pénales ont concerné dix-huit médecins et six pharmaciens ; près de cinquante procédures ordinales ont également été engagées.

La mise en oeuvre du programme de lutte contre les fraudes a ainsi permis de réduire sensiblement le nombre de « méga-consommateurs » de buprénorphine haut dosage, définis comme bénéficiant du remboursement de plus de 32 milligrammes de cette substance par jour - sachant que la dose maximale indiquée est de 16 milligrammes. On en comptait en effet 1 530 au premier semestre de l'année 2010, contre 1 948 au second semestre de l'année 2004. Le montant des fraudes détectées par l'assurance maladie est ainsi très sensiblement en baisse : il était de 3,8 millions d'euros en 2008 contre 9,7 millions d'euros en 2007 et 7,1 millions d'euros en 2006. Il est vrai que l'arrestation, en avril 2007, d'une bande organisée spécialisée dans le trafic de Subutex, a permis de porter un coup important au trafic de ce produit.

Malgré ces efforts, le détournement de Subutex - car ce phénomène ne concerne que peu ses génériques - perdure. Comme l'a observé M. Pierre Fender, une proportion anormalement élevée de « méga-consommateurs » existe dans certaines régions, en particulier l'Île-de-France et les régions frontalières. Des médecins doivent faire face à des pressions de la part de fraudeurs parfois très violents ; des vols ou des falsifications d'ordonnances peuvent se produire ; enfin, la possibilité d'une prescription du produit par le médecin généraliste de ville permet à certains toxicomanes de pratiquer un nomadisme médical et d'accumuler les prescriptions soit pour un usage personnel, soit pour alimenter un trafic. Ainsi, l'Organe international de contrôle des stupéfiants a-t-il noté l'introduction clandestine de buprénorphine en Finlande « en grandes quantités, principalement de la France via l'Estonie » (197(*)). Il a également observé qu'en France, existait un abus de préparations pharmaceutiques, « notamment celles qui contiennent [...] de la buprénorphine » (198(*)).

En outre, comme l'indique le bilan, établi en 2010, du plan de gestion des risques mis en place pour la buprénorphine et ses génériques, les problèmes de mésusage, notamment d'injection et de prise par voie nasale, subsistent. L'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé a donc demandé à l'ensemble des laboratoires concernés la réalisation d'une étude commune sur l'utilisation de Subutex et de ses génériques en situation réelle pour évaluer leur mésusage ; cette étude devrait être conduite d'ici à la fin de l'année 2011. On peut malheureusement craindre que ses résultats ne soient guère encourageants.

Vos rapporteurs jugent nécessaire d'agir pour lutter contre les mésusages, qui peuvent pour certains devenir une porte d'entrée dans l'addiction de primo-consommateurs. Deux voies sont possibles. La première consisterait à restreindre les modalités de prescription de buprénorphine haut dosage en les alignant sur celles de la méthadone, notamment en réservant sa primo-prescription aux centres de soins spécialisés et aux établissements de santé. Cela permettrait de lutter contre les trafics efficacement - la méthadone est en effet beaucoup moins détournée que la buprénorphine haut dosage. Mais la faible couverture du territoire par les centres de soins spécialisés conduirait sans doute à réduire drastiquement la possibilité, pour les toxicomanes, d'accéder au produit de substitution aux opiacés le moins toxique et qui n'entraîne pas de risque de surdose mortelle. L'impact en termes de santé publique risquerait fort d'être négatif.

La seconde voie, qui semble plus praticable, consisterait à prévoir une ouverture systématique du dossier pharmaceutique en cas de délivrance de buprénorphine haut dosage - ce qui pourrait d'ailleurs être étendu aux délivrances de méthadone. Selon Mme Isabelle Adenot, présidente du Conseil national de l'ordre des pharmaciens (199(*)), une telle mesure serait sans doute très efficace, puisqu'elle a jugé qu'« il suffit d'obliger toute personne sous Subutex à ouvrir un dossier pharmaceutique pour stopper immédiatement le mésusage ». Certes, elle a expliqué qu'elle n'ouvrait jamais un dossier pharmaceutique à une personne se faisant délivrer ce produit car celle-ci aurait le sentiment qu'on cherche à la contrôler. Mais tel est bien le but, puisqu'il s'agit de lutter contre les mésusages et détournements.

Vos rapporteurs jugent donc souhaitable de s'engager dans la voie d'une systématisation de l'ouverture du dossier pharmaceutique en cas de délivrance de buprénorphine haut dosage, mesure qui pourrait être étendue à la délivrance de méthadone.

Ils se rallient par ailleurs aux propositions émises par Mme Isabelle Adenot concernant un développement de l'ordonnance électronique ou « e-prescription », qui consiste en une prescription de médicaments via un logiciel et sa transmission électronique au pharmacien, ce qui réduirait probablement les risques d'ordonnances falsifiées et donc de détournement du Subutex. Il pourrait sans doute aussi être envisagé de rendre obligatoire la mention, sur l'ordonnance, de l'officine chargée de délivrer ce produit, qui n'est actuellement exigée que pour le remboursement par la sécurité sociale.

La nécessité d'encadrer plus encore la prescription et la délivrance de méthadone

La méthadone est classée, par arrêté du ministre chargé de la santé, comme stupéfiant (200(*)), contrairement à la buprénorphine haut dosage. Ce classement emporte des conséquences importantes en termes de prescription et de délivrance. Comme pour la buprénorphine haut dosage, le médecin doit mentionner, sur la prescription, le nom du pharmacien chargé de la délivrance, désigné par le patient. La prise en charge de la méthadone sous forme de gélules est, en outre, subordonnée dès l'initiation du traitement à l'élaboration d'un protocole de soins pour éviter tout mésusage. En application d'un arrêté du ministre chargé de la santé (201(*)), la prescription de la méthadone est limitée à une durée de quatorze jours et la délivrance du produit doit être fractionnée, les fractions devant correspondre à des durées de traitement de sept jours.

Depuis une circulaire de 2002 (202(*)), la prescription initiale est désormais réservée non seulement aux médecins exerçant en établissements de santé (en hospitalisation, consultation externe ou milieu pénitentiaire) mais aussi à ceux exerçant en centres de soins, d'accompagnement et de prévention en addictologie, le médecin généraliste pouvant intervenir en relais. En cas de prescription par un centre de soins, la délivrance du produit doit être quotidienne sous contrôle médical ou infirmier puis, selon stabilisation, un traitement pour sept jours peut être délivré. Enfin, lors de la mise en place du traitement, des contrôles urinaires doivent être effectués pendant trois mois, une à deux fois par semaine, puis deux fois par mois.

Ces conditions strictes semblaient avoir permis d'éviter un trafic de méthadone similaire à celui existant avec la buprénorphine haut dosage, mais cette appréciation mérite d'être nuancée. M. Pierre Fender, directeur du contrôle-contentieux et de la répression des fraudes de la Caisse nationale d'assurance maladie des travailleurs salariés s'est en effet déclaré préoccupé par la très forte progression des remboursements de méthadone sous forme de gélules, dont l'évolution semestrielle moyenne depuis le premier semestre 2008 est supérieure à 50 % ; à la fin du premier semestre 2010, on comptait près de 11 600 bénéficiaires de tels remboursements, contre environ 29 000 pour la méthadone sous forme de sirop. M. Pierre Fender a d'ailleurs déclaré que la caisse procèderait à diverses vérifications afin de s'assurer de l'absence de trafics ou fraudes.

Au-delà de la problématique des détournements de méthadone, les conditions strictes de sa prescription et de sa délivrance ne semblent pas suffisantes pour empêcher que ne surviennent des surdoses mortelles liées à sa consommation, dans des proportions tout à fait alarmantes. En effet, ce produit présente une toxicité supérieure à celle du Subutex et la marge thérapeutique est étroite.

D'après les données communiquées par l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé à la mission d'information (203(*)), la méthadone (sous sa forme de sirop et de gélules) a ainsi été « impliquée dans un tiers des décès par overdose en 2008 ». Le fichier de l'agence sur les « décès en relation avec l'abus de médicaments et de substances » dénombre, pour l'année 2009, soixante-huit décès liés directement à la prise de méthadone, dont vingt en association avec d'autres substances psychoactives. À titre de comparaison, c'est plus que le nombre de décès liés à la prise de cocaïne - qui était de cinquante-trois la même année. La comparaison est encore plus frappante s'agissant du nombre de décès liés à des surdoses où seule une substance est en cause : on en comptait en 2009 quarante-huit pour la méthadone, contre soixante-quinze pour l'héroïne et quinze pour la cocaïne. L'enquête menée par l'agence en 2009 (204(*)) établit en outre que sur deux cent soixante décès par surdose liés à la consommation d'une substance psychoactive, 52,7 % d'entre eux sont liés à la prise de stupéfiants illicites, dont 44,6 % à celle d'héroïne ; les « médicaments de substitution de la dépendance aux opiacés représentent 34,2 % des décès » (2).

Vos rapporteurs sont extrêmement préoccupés par ce constat. Certes, la méthadone répond à des conditions de prescription et de délivrance strictes mais celles-ci sont manifestement insuffisantes ; on ne peut tolérer qu'un produit présenté comme un traitement donne lieu à tant de morts. L'intérêt général commande de contrôler plus encore les modalités de prescription de ce produit qui est particulièrement dangereux.

Vos rapporteurs proposent de maintenir le dispositif existant en matière de primo-prescription ; ils sont donc opposés à ce que soit ouverte la possibilité, pour les médecins de ville, de procéder à cette primo-prescription sous certaines conditions de formation ou d'habilitation. En revanche, ils estiment indispensable de mieux encadrer le relais de la prescription au médecin de ville, dans le respect du principe de liberté de prescription.

Vos rapporteurs proposent que le relais à la médecine de ville ne puisse s'effectuer qu'auprès des médecins inscrits dans un réseau de santé ville-hôpital spécialisé dans la prise en charge des toxicomanies. Cette inscription serait le gage d'une bonne formation aux problématiques d'usage de la méthadone. Ils proposent en outre que soit rendu obligatoire un bilan médical complet et régulier, par exemple tous les six mois, des patients des médecins de ville suivant un traitement à la méthadone pour s'assurer de la sécurité de la posologie et éventuellement l'ajuster. Ils estiment enfin nécessaire, comme l'a suggéré M. Jean-Yves Grall, directeur général de la santé (205(*)), que soit donc menée une étude épidémiologique approfondie afin d'étudier avec attention les décès dans lesquels est impliquée la méthadone et qu'en soient tirées toutes les conséquences.


* (190) Audition du 2 février 2011.

* (191) Audition du 9 mars 2011.

* (192) Audition du 6 avril 2011.

* (193) Audition du 18 mai 2011.

* (194) Arrêté du 1er avril 2008 relatif à la liste de soins ou traitements susceptibles de faire l'objet de mésusage, d'un usage détourné ou abusif, pris en application de l'article L. 162-4-2 du code de la sécurité sociale.

* (195) Arrêté du 5 février 2008 pris pour l'application de l'article L. 5125-23-1 du code de la santé publique.

* (196) Audition du 8 juin 2011.

* (197) Organe international de contrôle des stupéfiants, Rapport 2009, p. 39.

* (198) Ibid., p. 47.

* (199) Audition du 9 mars 2011.

* (200) Arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants.

* (201) Arrêté du 8 février 2000 relatif au fractionnement de la délivrance des médicaments à base de méthadone.

* (202) Circulaire DGS/DHOS n° 2002/57 du 30 janvier 2002 relative à la prescription de la méthadone par les médecins exerçant en établissement de santé, dans le cadre de l'initialisation d'un traitement de substitution pour les toxicomanes dépendants majeurs aux opiacés.

* (203) Document distribué aux membres de la mission d'information par le professeur Dominique Maraninchi, directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, lors de son audition du 18 mai 2011 au Sénat.

* (204) Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé - Centres d'évaluation et d'information sur la pharmacodépendance, DRAMES - Décès en relation avec l'abuse de médicaments et de substances - Résultats de l'enquête 2009, avril 2011.

* (205) Audition du 15 juin 2011.