EXAMEN EN COMMISSION
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Réunie le mercredi 13 juin 2018 sous la présidence de M. Alain Milon, président, la commission examine le rapport d'information, fait au nom de la mission d'évaluation et de contrôle de la sécurité sociale, de M. Yves Daudigny, Mmes Catherine Deroche et Véronique Guillotin sur l'accès précoce à l'innovation dans le domaine des produits de santé.
M. Alain Milon , président . - Nous passons à l'examen du rapport de nos collègues Yves Daudigny, Catherine Deroche et Véronique Guillotin sur l'accès précoce à l'innovation en matière de produits de santé.
Il s'agit d'un travail réalisé dans le cadre du programme de travail annuel de la mission d'évaluation et de contrôle de la sécurité sociale, la Mecss, dont je salue le président, Jean-Noël Cardoux.
Je rappelle que la publication des rapports de la Mecss doit être autorisée par la commission dans son ensemble.
Notre commission s'est déjà penchée, il y a deux ans, sur la question du prix du médicament, ce qui nous avait donné l'occasion d'esquisser cette question de l'innovation qui soulève autant d'espoirs pour les patients et les équipes soignantes que de défis pour notre système de santé et, au-delà, pour notre protection sociale.
Mme Catherine Deroche , co-rapporteure . - Dans le cadre de la Mecss, nous avons souhaité approfondir les conditions de l'accès des patients aux thérapies innovantes, sous l'angle des délais. Nous partions du sentiment diffus selon lequel ces délais seraient devenus en France plus longs que dans d'autres pays.
Je remercie le président de la Mecss, Jean-Noël Cardoux, de nous avoir confié cette mission sur un sujet complexe mais à forts enjeux : nos auditions ont confirmé combien il était identifié comme crucial, tant par les laboratoires que les pouvoirs publics, les patients ou encore et surtout les professionnels de santé. Je remercie d'ailleurs ceux d'entre vous qui se sont montrés assidus à nos travaux.
Le contexte est en effet inédit : l'accélération des innovations, notamment en oncologie avec l'arrivée des thérapies ciblées ou de l'immunothérapie, offre des promesses formidables ; parallèlement, le coût de ces traitements, réel ou fantasmé, représente un défi pour la soutenabilité de notre système de santé.
Derrière des discours nuancés, le constat général est que la France dispose de sérieux atouts, par son expertise en matière d'essais cliniques et le dispositif des autorisations temporaires d'utilisation (ATU), tête de proue d'une politique ambitieuse d'accès précoce à l'innovation. Toutefois, un certain nombre de freins existent, que nous avons cherché à identifier et que nos propositions visent à lever.
Nous avons ciblé notre réflexion sur le médicament, en excluant le dispositif médical qui relève de procédures différentes. Toutefois, la dynamique de ce secteur est telle qu'il mériterait à lui seul une prochaine mission !
Notre champ d'étude est déjà vaste. Nous allons l'aborder étape par étape, des essais cliniques à la commercialisation des médicaments après leur autorisation de mise sur le marché (AMM), en passant par le dispositif spécifique des ATU qui constituait le point de départ de notre réflexion. Nous vous avons remis un schéma qui retrace les grandes étapes de cette chaîne.
M. Yves Daudigny , co-rapporteur . - J'en commence par les autorisations temporaires d'utilisation (ATU).
Nous avons pu constater, au cours de nos auditions, un attachement aussi unanime qu'enthousiaste de l'ensemble des acteurs à ce dispositif, ce qui est assez rare pour être souligné. Le mécanisme a en effet permis, depuis plus de vingt ans, de mettre la quasi-totalité des médicaments innovants à la disposition des malades atteints de pathologies graves, souvent mortelles, parfois plus d'un an avant la délivrance de l'AMM - ce qui représente bien sûr un gain de chances considérable.
Cette mise à disposition à la fois précoce et universelle est fondée sur un socle de principes toujours d'actualité. Mis en place en 1994 dans l'objectif d'assurer un accès précoce à ce qui constituait alors les nouveaux médicaments anti-VIH, le dispositif des ATU a été conçu comme un mécanisme temporaire et dérogatoire, visant à répondre aux situations d'impasse thérapeutique pour les patients atteints de pathologies graves ou rares et dont l'état de santé ne permet pas d'attendre davantage.
Il existe deux types distincts d'ATU : les ATU nominatives, délivrées pour un patient nommément désigné à la demande de son médecin, et les ATU de cohorte, qui s'adressent à des groupes de patients traités et surveillés en application d'un protocole, et qui sont délivrées à la demande des industriels. Le dispositif a été conçu comme universel : il permet l'accès de tous les patients concernés en tout point du territoire.
Tout médicament faisant l'objet d'une ATU est pris en charge par l'assurance maladie dès l'octroi de cette autorisation, à prix libre - donc fixé par les laboratoires - (appelé « indemnité ») et sans évaluation préalable par la Haute Autorité de santé. Ces modalités de financement dérogatoire contribuent bien évidemment à garantir l'accès rapide des patients français à l'innovation. Elles constituent également pour les industriels, selon les représentants du Leem (organisation professionnelles des entreprises du médicament), « un élément différenciant positif pour l'attractivité de la France ».
En dépit de la permanence de ces principes structurants, le dispositif des ATU a profondément changé de nature depuis sa création. Il ne s'agit plus, ou plus seulement, d'un mécanisme compassionnel, visant à prendre en compte le profil thérapeutique particulier de certains patients, mais d'un dispositif structuré d'accès précoce au marché destiné à de grands volumes de patients. Un peu plus de 27 000 ATU nominatives ont ainsi été délivrées en 2016, portant sur 205 médicaments ; les ATU de cohorte bénéficient quant à elles à plus de 10 000 patients chaque année.
Mme Véronique Guillotin , co-rapporteure . - Cette évolution a été largement provoquée par le retour de l'innovation médicamenteuse. En particulier, deux chocs sur les dépenses ont résulté de l'arrivée dans le dispositif de nouvelles molécules très innovantes : en 2014 et 2015 tout d'abord, avec l'arrivée des nouveaux traitements contre l'hépatite C ; en 2016 ensuite, avec l'entrée de nouveaux traitements d'immunothérapie contre le cancer, dont les anti-PD1. Les dépenses d'ATU sont ainsi très concentrées sur quelques médicaments : en 2015, ces anti-PD1 et les médicaments destinés à traiter l'hépatite C ont représenté 75 % de la dépense totale des médicaments sous ATU.
En conséquence, alors que la dépense liée aux ATU plafonnait à 110 millions d'euros annuels jusqu'en 2013, elle a atteint deux pics successifs à un milliard d'euros en 2014 et 2016.
Ce mouvement devrait connaître une forte intensification au cours des prochaines années, notamment avec l'arrivée prochaine dans le dispositif d'une nouvelle génération d'immunothérapie, les Car-T cells, dont le coût devrait être sans rapport aucun avec celui des médicaments que nous connaissons aujourd'hui.
Cette évolution pose problème à plusieurs titres.
En premier lieu, le fonctionnement du dispositif semble aujourd'hui rencontrer ses limites scientifiques. Je m'explique : les ATU sont délivrées pour un médicament, dans une ou plusieurs indications données, en amont de la première autorisation de mise sur le marché (AMM) pour ce produit. Il en résulte que, passée la délivrance de l'AMM, le périmètre de l'ATU se fige. En d'autres termes, toute extension d'indication devient ainsi impossible.
Or, cette réglementation apparaît inadaptée au mode d'action des médicaments les plus innovants contre le cancer que constituent les immunothérapies. Dans la mesure où ils visent à renforcer le système immunitaire du patient, ils peuvent être efficaces contre plusieurs types de cancers différents. On a ainsi pu observer, lors de l'utilisation des anti-PD1 que j'évoquais plus tôt, le développement rapide d'indications parallèles ou successives.
Dans les conditions actuelles, le mécanisme ne garantit pas aux patients de recevoir le traitement le plus efficace disponible.
A notamment été cité, au cours de nos auditions, le cas du nivolumab, qui, après avoir bénéficié d'une ATU en 2014, est aujourd'hui autorisé et admis au remboursement contre les mélanomes et les cancers du poumon. Il est cependant impossible de le prescrire à des patients atteints, notamment, de cancers de la vessie ou ORL, alors même que les essais cliniques sont positifs et que le produit est déjà sur le marché aux États-Unis dans ces indications. Il nous paraît dès lors indispensable d'autoriser au plus vite les extensions d'indication pour les médicaments bénéficiant ou ayant bénéficié d'une ATU.
M. Yves Daudigny , co-rapporteur . - En second lieu, la forte croissance des dépenses a nécessité la mise en place d'un nouveau mécanisme de régulation des montants versés au titre des ATU, qui cristallise aujourd'hui un très fort mécontentement chez les industriels.
Il me faut ici être un peu technique. Dans tous les cas où le prix du médicament finalement déterminé après l'AMM est inférieur à l'indemnité fixée par le laboratoire au cours de la période d'ATU, la différence est reversée à l'assurance maladie par le laboratoire sous la forme d'une remise. L'article 97 de la LFSS pour 2017 a prévu que ce montant est désormais calculé par rapport à un prix de référence basé sur une prévision des volumes de vente pour les trois années suivant la sortie du dispositif ATU.
Ce mode de calcul est unanimement dénoncé par les laboratoires comme remettant en cause la lisibilité et la prévisibilité du mécanisme de sortie des ATU. En particulier, le montant de la remise est difficile à absorber par les petites entreprises de biotechnologies, qui constituent aujourd'hui des acteurs importants de l'innovation médicamenteuse.
Du fait de la particulière complexité de ce dispositif, il n'apparaît pas raisonnable de poursuivre son application plus longtemps. L'objectif de maîtrise des dépenses de l'assurance maladie doit être concilié avec la nécessaire attractivité du dispositif d'ATU, afin de continuer à garantir cet accès essentiel à l'innovation médicamenteuse pour les patients français. Certains laboratoires ont laissé entendre qu'ils pourraient envisager de ne plus solliciter d'ATU ; nous regrettons ce qui s'apparente à une menace qui pèserait in fine sur les patients. Toutefois, ce constat n'est pas encore confirmé par les statistiques.
Nous estimons par ailleurs que la maîtrise des dépenses d'ATU constitue une impérieuse nécessité, dans le but de continuer à garantir aux patients français un accès non rationné à l'ensemble des innovations. Il n'apparaît pas soutenable de mettre à la charge de l'assurance maladie, pendant une durée parfois très longue, des indemnités fixées à un niveau élevé par les laboratoires.
Les ATU intervenant aux étapes précoces du développement d'un médicament, alors que la phase de recherche est parfois toujours en cours, il n'est pas possible de disposer à ce stade de données cliniques exhaustives et fiables ; les ATU concernent donc des médicaments présumés très innovants. Or, les évaluations conduites par la Haute Autorité de santé après l'obtention de l'AMM montrent que tous les médicaments sous ATU ne constituent pas nécessairement des ruptures d'innovation ce qui influe sur le prix ensuite fixé. Cette situation n'est satisfaisante ni pour les industriels, qui se voient alors contraints de rembourser des montants importants à l'assurance maladie, ni pour les pouvoirs publics, qui versent des indemnités élevées ne correspondant pas toujours au service thérapeutique rendu aux patients.
Pour répondre à ces deux difficultés, nous estimons qu'il pourrait être envisagé de rendre le dispositif des ATU plus rapide et plus souple, mais révisable à tout moment sur la base de données d'utilisation obligatoirement produites au cours des phases d'ATU et de post-ATU. Une telle solution permettrait de payer l'innovation au plus juste prix, de bénéficier de données de suivi précieuses, et, pour les laboratoires, d'accéder à une valorisation commerciale plus rapide et plus sécurisée de leurs produits.
Mme Catherine Deroche , co-rapporteure . - Les difficultés relatives aux ATU ne se comprennent que dans le cadre plus général des procédures de mise sur le marché « de droit commun » du médicament.
Après l'AMM, délivrée au niveau européen pour les médicaments innovants, s'engage au plan national une procédure essentielle puisqu'elle détermine la prise en charge des médicaments et la fixation de leur prix. Elle comprend deux principales étapes : tout d'abord, l'évaluation par la HAS du service médical rendu (SMR) et du progrès thérapeutique, l'amélioration du service médical rendu (ASMR) ; puis, sur la base des résultats de cette évaluation, la négociation et la fixation du prix devant le Comité économique des produits de santé (CEPS).
Cette procédure est séquencée, alors qu'en Allemagne - modèle qui nous a été fréquemment cité - le médicament est mis à disposition dès l'AMM, sur la base d'un prix librement fixé par les laboratoires (comme pour nos ATU) ; l'évaluation se déroule en parallèle et le prix définitif est fixé au terme de la première année de commercialisation.
La procédure doit se dérouler en théorie en 180 jours. Toutefois, ce délai serait de près de 300 jours en 2016 pour les médicaments non générique en ville d'après les données du CEPS. Selon un indicateur suivi par l'EFPIA, la fédération européenne des laboratoires, dont le périmètre est différent, le délai moyen entre l'AMM et la commercialisation serait de plus de 500 jours en France, en augmentation et dans une position très moyenne en Europe loin derrière l'Allemagne, le Royaume-Uni ou encore l'Italie. Ces données sont à prendre avec précaution car elles n'intègrent pas les produits sous ATU ce qui dégrade la position de la France. On peut d'ailleurs regretter qu'un indicateur de délai ne soit pas suivi de manière rigoureuse au niveau du ministère.
Néanmoins, ces chiffres révèlent des freins. Quels sont-ils ?
En ce qui concerne l'évaluation, son caractère rigoureux est reconnu. Pour autant, ses modalités sont réinterrogées : pour la Haute Autorité de santé (HAS), l'octroi d'AMM plus précoces par l'agence européenne du médicament, sur la base de données considérées comme immatures, rend sa tâche plus complexe ; pour les laboratoires et notamment les biotechs, en résultent des évaluations de l'ASMR (c'est-à-dire du progrès thérapeutique) jugées parfois timides, qui pèsent dans la fixation du prix. Les critères de l'évaluation sont aussi perçus illisibles et imprévisibles.
Les tensions se concentrent sur la question du prix : d'un côté les exigences des laboratoires sont jugées aberrantes, notamment au regard des promesses non tenues de certains médicaments ; de l'autre des industriels considèrent que l'innovation n'est pas reconnue à sa juste valeur, avec une pression sur les prix plus forte en France que dans plusieurs pays voisins. Les prix nets de remises n'étant pas publics, il nous a été toutefois difficile d'objectiver ce constat.
S'il ne faut pas trop noircir le tableau, la situation n'est pas satisfaisante, avec le sentiment général d'un système qui subit l'innovation et son coût et un déficit de confiance entre les acteurs.
Dans ce contexte, nos propositions visent à donner à la fois plus de visibilité et de souplesse, pour mieux adapter la grille de lecture à la réalité des innovations et des besoins.
Mme Véronique Guillotin , co-rapporteure . - D'une manière générale, au-delà du Conseil stratégique des industries de santé (le CSIS), qui se déroule tous les deux ans - cette année avec des conclusions attendues début juillet - un cadre d'échange plus pérenne entre les acteurs permettrait de développer une vision prospective qui fait encore défaut. Plusieurs pays ont mis en place des systèmes de ce type, ce qui permettrait notamment de mieux cibler les efforts sur les priorités en accélérant l'accès au marché des produits fléchés comme susceptibles de répondre à un besoin thérapeutique en apportant un progrès pour les malades.
En outre, nos outils et procédures sont sans doute à repenser pour concilier sécurité des patients, accès précoce et maîtrise budgétaire. Une évolution évoquée par la HAS comme par des industriels serait de rendre possible, pour des médicaments prometteurs mais insuffisamment développés au stade de leur autorisation de mise sur le marché, un remboursement temporaire, conditionné à l'apport de données supplémentaires dans un délai préétabli.
De même, et si en nous mesurons la complexité technique, il serait intéressant d'expérimenter, sur des périmètres d'abord restreints, des modes de fixation de prix plus souples (comme l'idée de prix différenciés par indication), ou plus évolutifs en fonction de l'efficacité vérifiée en vie réelle. Cela permettrait de sortir d'un système à certains égards trop rigide, alors que l'accélération des innovations exige aujourd'hui davantage de fluidité et de nouvelles réflexions sur le partage des risques avec les industriels.
Enfin, nous avons été sensibles au problème spécifique des maladies rares : les AMM demandées par les industriels portent sur des indications parfois très pointues. Dans des situations « de niche », peu rentables, des prescriptions hors-AMM sont souvent indispensables. L'Institut national du Cancer a évoqué l'idée d'encadrer ces prescriptions sur la base de référentiels de bon usage, pour sécuriser ces pratiques. Cette piste permettrait tout à la fois de renforcer la pertinence des prescriptions et de s'adapter à la réalité des besoins.
Concernant toujours les maladies rares, l'évaluation, en particulier médico-économique qui mériterait d'être de façon générale développée, doit mieux s'adapter, dans sa méthodologie, à leurs spécificités. Là aussi, le cadre actuel peut conduire à des situations d'incompréhension entre les acteurs.
M. Yves Daudigny , co-rapporteur . - L'équité d'accès aux traitements innovants et souvent onéreux est-elle par ailleurs encore assurée ?
À l'hôpital, la diffusion des traitements onéreux repose sur un outil essentiel, créé en parallèle de la tarification à l'activité : la « liste en sus », c'est-à-dire les médicaments pris en charge par l'assurance maladie en sus des prestations forfaitaires d'hospitalisation (les groupements homogènes de séjour ou GHS). 400 indications y figurent pour une dépense de 3 milliards d'euros en 2016, en hausse de 23 % depuis 2009 et concentrée sur une quinzaine de spécialités notamment en oncologie.
De l'avis quasi-général, le fonctionnement de cette liste n'est pas satisfaisant, en raison de son caractère trop sédimenté mais aussi de critères de gestion rigides et contestés. Pour les professionnels de santé, certains produits jugés prometteurs ne s'y retrouvent pas. C'est ainsi l'équité d'accès entre les patients qui est mise en cause, selon les territoires et le mode de prise en charge en ville ou à l'hôpital. La présidente de la HAS a reconnu que l'ASMR (à savoir l'amélioration du service médical rendu), qui est un critère médical, n'avait pas vocation à définir un mode de prise en charge.
Nous proposons que les critères d'inscription et de radiation sur la liste en sus soient revus mais aussi que sa gestion plus dynamique soit rendue possible par une meilleure anticipation des sorties. Un assouplissement de ces critères devrait s'accompagner d'une plus forte responsabilisation des prescripteurs ; la LFSS pour 2018 ouvre la voie à une expérimentation sur ce champ, ce qui serait bienvenu.
Notre attention a également été appelée sur les enjeux du RIHN, le référentiel des actes innovants hors nomenclature, qui concerne les actes de biologie ; c'est le cas des tests « compagnons », nécessaires à la mise en oeuvre des thérapies ciblées contre le cancer. Les enjeux de pertinence des soins et de qualité de vie des patients sont majeurs puisqu'ils permettent des désescalades thérapeutiques, par exemple éviter une chimiothérapie pour certains patients.
L'enveloppe annuelle de 380 millions d'euros ne permet pas de financer l'ensemble des actes pris en charge par les établissements de santé qui représentent le double de cette somme en 2017. Ce risque financier induit des pratiques différenciées entre établissements et constitue un frein à la diffusion des tests. Comme pour la liste en sus, une gestion plus dynamique du RIHN est indispensable pour lui permettre de jouer son rôle de diffusion des innovations. Cela passe selon nous par une accélération de l'inscription à la nomenclature des actes passés en « routine » et leur réévaluation régulière.
Mme Véronique Guillotin , co-rapporteure . - Il nous faut enfin consolider le rôle des essais cliniques dans l'accès précoce aux innovations, dans un contexte de compétition internationale fortement accrue. L'attractivité de la France pour la recherche clinique suscite aujourd'hui des réactions mitigées, voire contradictoires. Si la qualité de la recherche française est à juste titre reconnue, nous avons perçu un sentiment général de décrochage : la plupart des industriels pointent la diminution du nombre d'essais de phase précoce et la place décroissante de notre pays s'agissant du nombre d'études réalisées. De fait, les éléments qui nous ont été communiqués par le Gouvernement font surtout état d'une stagnation de la France dans une Europe qui décroît face à des concurrents comme les États-Unis ou la Chine.
De l'avis général des personnes auditionnées, la longueur des procédures d'autorisation des essais cliniques et leur caractère inadapté aux enjeux de l'innovation constituent l'un des principaux freins au renforcement de l'attractivité du territoire. Chacun appelle de ses voeux la poursuite des adaptations organisationnelles d'ores et déjà amorcées, en particulier au regard des règles européennes qui imposent de nouveaux délais d'évaluation par les comités de protection des personnes (CPP) et l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM).
Le niveau d'expertise et de réactivité des 39 CPP, chargés de rendre un avis sur les conditions de validité de la recherche au regard de critères principalement éthiques, apparaît insuffisant. Tous ne sont pas en capacité de remplir efficacement leur mission, souvent faute de spécialistes disponibles ou d'experts mobilisables, en particulier pour les essais de phase I. Dans certains cas, en particulier dans le domaine des cancers, leur composition apparaît inadaptée au regard de la complexité croissante des essais mis en oeuvre. S'y ajoutent une hétérogénéité des pratiques ainsi que des dysfonctionnements administratifs. Les modalités de désignation des CPP, qui se fondent depuis 2012 sur le principe du tirage au sort, sont de nature à accroître ces difficultés.
Nous formulons ainsi plusieurs propositions pour adapter le système du tirage au sort afin que celui-ci s'applique à un groupe restreint de CPP spécialisés en fonction du domaine de l'essai clinique. Ce dispositif va dans le sens de celui adopté par nos collègues députés à l'occasion de l'examen en première lecture d'une proposition de loi d'initiative centriste. Nous jugeons en outre indispensable de renforcer le niveau d'expertise des CPP, notamment par la mise en place de formations adaptées et l'accès à des experts rapidement mobilisables. L'harmonisation des procédures d'évaluation doit également se poursuivre. Enfin, il apparaît indispensable de renforcer les moyens administratifs dont ils disposent pour leur permettre de faire face à leurs missions.
Mme Catherine Deroche , co-rapporteure . - L'ANSM fournit quant à elle, c'est incontestable, des efforts pour adapter ses procédures internes et prioriser ses missions, mais il faut demeurer vigilant sur la question des moyens. Afin d'anticiper l'application du nouveau règlement européen relatif aux essais cliniques de médicaments à usage humain, l'agence est entrée dans une phase pilote associant à titre expérimental les promoteurs académiques et industriels ainsi que les CPP. L'avancée de l'instruction du dossier est ainsi devenue plus visible pour les promoteurs, avec la mise à disposition d'un seul calendrier d'instruction des demandes et une facilitation des démarches. Le bilan est encourageant. L'agence demeure cependant sous forte tension et, dans la période récente, le délai moyen dans lequel les avis sont rendus connaît une légère augmentation. Dans ces conditions, l'optimisation des procédures doit se poursuivre et les enjeux nous paraissent justifier un renforcement des moyens dédiés à l'instruction.
Quelques mots pour finir sur la question du dispositif connu sous le nom d'« utilisation testimoniale éclairée et surveillée » (UTES) adopté au Sénat dans le projet de loi de financement de la sécurité sociale pour 2018, à l'initiative de notre collègue René-Paul Savary. Il s'agirait de rendre accessibles à des patients, incurables et volontaires, des molécules qui sembleraient avoir une forte chance de déboucher sur une innovation thérapeutique, même si ces substances sont à un stade d'évaluation clinique précoce, voire très précoce.
Au regard des délais de mise à disposition d'un médicament innovant aux patients sans solution ou en échec thérapeutique, la question de l'accès le plus précoce possible à une molécule prometteuse, y compris en phase préclinique, est en effet clairement posée.
De l'avis général des personnes que nous avons auditionnées, le recours à l'UTES ne saurait cependant se concevoir qu'avec la plus grande vigilance. La plupart d'entre elles, en particulier les associations de patients, ont exprimé des réserves, voire une opposition franche, dans la mesure où le dispositif soulève un fort enjeu de sécurité et d'éthique. L'UTES conduit en effet à mettre à la disposition des patients des médicaments très peu évalués et aux effets secondaires méconnus ou sous-évalués : comme le souligne la HAS, une grande incertitude règne à cette étape particulièrement précoce du développement, ce qui implique, compte tenu des risques encourus, une approche éthique de l'accord que le patient donnerait à son utilisation, même si cet accord était parfaitement éclairé.
Il nous semble que, dans l'attente de l'accès d'une molécule au marché du médicament, les ATU nominatives pourraient constituer un recours. Selon les informations qui nous ont été communiquées, la direction générale de la santé et l'ANSM seraient d'ailleurs saisis d'une commande visant à analyser l'état des besoins. En tout état de cause, la réflexion doit se poursuivre.
Telles sont nos principales observations et recommandations.
M. Alain Milon , président . - Ce rapport a l'immense qualité de mettre le doigt là où cela fait mal. C'est d'ailleurs notre rôle.
Je veux vous alerter sur le projet de loi de révision constitutionnelle et les articles concernant les projets de loi de finances (PLF) et de financement de la sécurité sociale (PLFSS). Il est prévu que la commission des affaires sociales ne soit plus impliquée dans l'examen du PLFSS, qui serait de la compétence exclusive de la commission des finances. J'entends demander à ce que nous soyons saisis pour avis de droit. En effet, je vois mal nos collègues de la commission des finances se prononcer sur les ATU ou les médicaments innovants.
Mme Florence Lassarade . - Ce rapport fait le point sur un sujet très complexe. J'attire votre attention sur les examens biologiques multiparamétriques qui permettent de déterminer les dosages précis des médicaments anti-cancéreux, en fonction du métabolisme du patient, afin d'éviter des effets toxiques néfastes. Ce sont a priori des tests peu onéreux, qui rendent un service considérable. Toutefois, nous n'avons pas les moyens de les rendre obligatoires.
M. Gérard Dériot . - Je félicite les rapporteurs. J'ai participé à de nombreuses auditions, et ce rapport retranscrit de manière claire et exhaustive toute la complexité du sujet. Ce rapport doit être diffusé et avoir une véritable portée.
Pour revenir sur les propos de notre président, je considérerais comme une régression parlementaire de ne plus permettre à la commission des affaires sociales d'examiner le PLFSS. Laisser ces sujets à la commission des finances serait catastrophique, car de tels rapports sont nécessaires pour éclairer la décision publique.
M. Michel Amiel . - Je dois dire mon admiration pour la clarté de ce rapport qui porte sur un sujet très complexe. En ce qui concerne les ATU, je ne comprends pas pourquoi nous ne pouvons répondre de manière simple aux situations d'extension d'indication.
L'exemple de l'anti-PD1 dans le traitement du cancer est criant. Si ce médicament, vu son mode d'action, peut être efficace pour le traitement de certains cancers non inclus initialement dans le champ de l'ATU, pourquoi ne fait-on pas confiance aux oncologues qui connaissent les maladies et travaillent avec ces molécules au quotidien ?
L'utilisation testimoniale éclairée et surveillée constitue, au-delà des questions de sécurité, un fort enjeu éthique que vous avez souligné. Il est regrettable que ce sujet ne soit pas abordé dans le cadre de la consultation citoyenne et des travaux en cours sur la révision des lois de bioéthique. Il faut porter notre réflexion sur notre conception de l'éthique à la française, qui peut être un frein à l'innovation, au-delà de la dimension économique et financière bien évidemment centrale dans ces questions.
Mme Martine Berthet . - Il était urgent de faire ce travail et ce rapport mérite d'être diffusé. Il y a une attente forte à la fois de la part des patients et des laboratoires.
Pouvez-vous revenir sur la notion de prix net de remise. S'agit-il du remboursement versé par les laboratoires à l'assurance maladie après fixation du prix ?
M. René-Paul Savary . - J'ai participé à de nombreuses auditions, au cours desquelles nous avons entendu des vérités et des contre-vérités : en effet, les intérêts des uns sont à l'opposé de ceux des autres.
La France a été à la pointe de l'innovation mais elle est aujourd'hui en phase de décrochage. J'exprime une certaine déception par rapport à des propositions que j'aurais souhaitées un peu plus ambitieuses. Les États-Unis viennent ainsi de voter le « Right To Try Act », à savoir un « droit d'essayer ». Il faut replacer le patient au centre du dispositif. Nous savons qu'il existe des molécules innovantes en matière de lutte contre les maladies neurodégénératives notamment. Or, on s'abrite derrière la responsabilité éthique, économique, financière, celles des médecins ou des ministres. En attendant, des milliers de patients meurent. Certains patients accepteraient de prendre ce risque. C'est l'objet de l'utilisation testimoniale éclairée et surveillée. Nous pourrions proposer une mise en oeuvre à titre expérimental, en mettant en garde les patients. Le ministère de la santé n'y est pas insensible. Il est dommage que le Sénat sur ce point ne soit pas plus provocateur, quitte à choquer quelques-uns, pour lancer le débat et aller de l'avant.
Mme Catherine Deroche , co-rapporteure . - Je ne vous cache pas la complexité du sujet. Tout le processus est très compliqué depuis l'essai préclinique jusqu'à la commercialisation. C'est un véritable parcours du combattant.
En ce qui concerne l'UTES, nous avons tenu à inscrire dans le rapport l'état de la réflexion et ce qui se fait aux États-Unis. Cette réflexion chemine. Les ATU nominatives peuvent être une solution.
L'amendement adopté au Sénat dans le cadre du PLFSS pour 2018 a ouvert le débat. La direction générale de la santé et l'ANSM, comme je l'ai indiqué, sont saisies du sujet pour réfléchir à une solution. Nous demandons que les travaux se poursuivent.
Les problématiques sont très variées. Pour les industriels, se pose d'abord la question de la fixation du prix. Certaines administrations sont ouvertes, d'autres estiment que les exigences des laboratoires sont excessives. Or, on est en présence d'innovations qui vont parfois concerner très peu de personnes. On ne peut pas appliquer à ces médicaments innovants - notamment lorsque l'on voit l'évolution des traitements - les mêmes logiques et les mêmes procédures qu'aux médicaments plus classiques.
Il faut, pour ces médicaments innovants, des procédures plus rapides et mieux adaptées qui permettent de trouver de nouveaux équilibres, d'être plus réactif et de fluidifier les mécanismes de régulation des prix. Nous avons entendu les attentes des laboratoires et celles des administrations. Nous sommes également allés à la rencontre des équipes du département des essais précoces à l'Institut Gustave Roussy. Cela nous a beaucoup éclairés. Tous nous disent que nous avons en France une recherche de qualité. D'ailleurs, le congrès mondial du cancer qui s'est tenu aux États-Unis la semaine dernière a montré le nombre important de publications françaises. Les essais pourraient se faire en France, mais il y a des blocages. Nous sommes en France les champions de la règlementation et de la complexité ! D'autres pays ont des approches plus pragmatiques. L'innovation aura un coût, certes. Mais il faut également prendre en compte les économies qu'elle permet de réaliser. Aujourd'hui, nous sommes bloqués dans une vision à court terme, avec la préoccupation de ne pas dépasser l'objectif de dépenses annuelles fixé par l'ONDAM.
Les tests évoqués par Florence Lassarade ne sont pas correctement pris en charge alors qu'ils sont essentiels. Les modes de financement sont complexes. Cela renvoie aux difficultés que nous évoquions à travers l'exemple du RHIN, le référentiel des actes innovants hors nomenclature. Certains établissements de santé ont les moyens de pratiquer ces tests, d'autres pas. Il y a donc aujourd'hui une inégalité d'accès à des tests qui permettraient d'indiquer qu'une chimiothérapie n'est pas nécessaire, car elle ne serait pas efficace, ou alors quelle quantité de produit administrer aux patients sans atteindre une dose toxique. Les chercheurs du centre hospitalier universitaire d'Angers ont travaillé sur ce sujet. Ils savent comment limiter la toxicité du 5-FU contenu dans les chimiothérapies, qui peut conduire à des décès. Or, aujourd'hui, on bloque sur les modalités de remboursement de ces tests. Il faut que l'administration parvienne à réfléchir sur le long terme, en tenant compte du retour sur investissement - sans parler des bénéfices humains pour les patients eux-mêmes.
M. Yves Daudigny . - Pour revenir sur les propos du président, ce n'est pas la première menace qui pèse sur notre commission en ce qui concerne le PLFSS. J'ai le souvenir d'avoir déjà contribué à limiter les attaques sur le rôle de la commission des affaires sociales. L'attaque est aujourd'hui d'autant plus sérieuse que le financement de la sécurité sociale se fait désormais par la contribution sociale généralisée.
La question des extensions d'indication dans le cadre des ATU est revenue à longueur d'auditions. Tout le monde considère le système des ATU formidable, mais celui-ci est victime de son succès. Nous sommes confrontés à l'explosion des dépenses. Dès lors, l'administration se concentre davantage sur les moyens de réguler le coût du dispositif, plutôt que de s'attacher à en étendre le champ. En outre, depuis 1994, le contexte médical a changé. Les ATU sont nées à une époque où la thérapie génique ou l'immunothérapie n'existaient pas. Nous proposons des solutions. Le conseil stratégique des industries de santé va également formuler des propositions en juillet. Cette difficulté est bien identifiée, mais les solutions auront un impact financier.
Le prix facial, aussi appelé « prix listé », correspond au tarif de remboursement des médicaments. Une négociation entre l'industriel et le CEPS, couverte par le secret des affaires, conduit par ailleurs à déterminer des remises conventionnelles. Ces dernières sont collectées via les URSSAF et abondent le fonds de financement pour l'innovation pharmaceutique. Le montant des remises n'est pas public. Toutefois, le rapport annuel du CEPS retrace leur montant global. J'ai le souvenir d'un interlocuteur nous indiquant que ces remises peuvent atteindre jusqu'à 80 % du prix facial d'un médicament.
Pourquoi le prix facial est-il alors maintenu ? ll reste une référence et un prix d'affichage pour les autres pays. Il existe ainsi un mécanisme de garantie de prix européen pour certains médicaments innovants qui permet un alignement des prix pratiqués dans un panel de pays (Allemagne, Espagne, France, Italie et Royaume-Uni). Mais, en France, ce qui compte pour l'assurance maladie est le prix net des remises versées par le laboratoire.
M. René-Paul Savary . - Ces remises vont aux URSSAF...
Mme Véronique Guillotin . - En effet, mais elles sont ensuite reversées au fonds pour le financement de l'innovation pharmaceutiques et reviennent donc dans le circuit de l'assurance maladie, comme les systèmes complexes français aiment le faire....
Deux sujets m'ont interpellée lors des auditions. D'abord, le manque de confiance entre les acteurs, à savoir entre les laboratoires et les pouvoirs publics, se manifeste dans les propos tenus par les uns et les autres. Pour caricaturer la situation, il semble que l'administration se soit attachée à mettre en place des verrous pour limiter les profits des laboratoires ; or, ces verrous sont aussi des freins à l'innovation.
Le problème majeur relatif aux ATU concerne les extensions d'indication. Ces blocages sont incompréhensibles et sont un réel frein au déploiement des traitements innovants qui nous arrivent en oncologie.
Mme Michelle Meunier . - J'ai participé à plusieurs auditions avec intérêt. N'étant ni médecin, ni technicienne de ces sujets, je les ai abordés à travers le prisme du patient et de sa famille. L'équité d'accès aux innovations, quel que soit le lieu où l'on est traité, est un enjeu majeur. Il est insupportable pour les patients et leurs familles de s'entendre refuser un traitement en raison de son coût prohibitif. Le problème est politique.
La recherche n'est pas nulle en France. Mais en raison du poids des procédures, d'une certaine conception du principe de précaution, les compétences de nos chercheurs s'exportent, vers les États-Unis, la Chine, mais aussi d'autres pays européens. Nous devons être capables de commercialiser des innovations trouvées et pensées en France.
Enfin, il ne faut pas perdre du vue que le patient doit rester au centre de toutes ces réflexions.
M. Michel Amiel . - En ce qui concerne les extensions d'indication dans le cadre des ATU, ne serait-il pas possible d'imaginer une négociation avec les industriels pour une diminution du prix, dans la mesure où la population cible du médicament est élargie ?
M. Yves Daudigny , co-rapporteur . - Pour l'instant, il y a un blocage fort sur toutes les questions relatives au prix du médicament.
M. Gérard Dériot . - La procédure d'autorisation de mise sur le marché a été mise en place pour protéger les patients. Depuis 60 ans, le nombre d'accidents liés à l'usage de médicaments nouveaux est très faible. Je pense notamment au thalidomide, qui provoquait des malformations sur les enfants lorsqu'il était pris par leurs mères pendant la grossesse. Ce médicament a été commercialisé dans de nombreux pays européens mais, fort heureusement, pas en France.
Pour des produits de haute technicité, peut-être est-on dans l'hyperprotection ? A un moment donné, il faut savoir prendre un risque. Mais dans un contexte de judiciarisation de notre société, qui porterait ce risque ?
M. René-Paul Savary . - Le malade !
M. Gérard Dériot . - Je voulais rappeler que la régulation du secteur pharmaceutique répond d'abord à un objectif sanitaire, et non mercantile.
Le rapport est adopté à l'unanimité.