II. AUDITIONS DU 15 FEVRIER 1995
A. AUDITION DE M. BERNARD BEGAUD, PRÉSIDENT DU GROUPE D'EXPERTS POUR LES RECHERCHES BIOMÉDICALES
M. Claude HURIET - La commission des Affaires sociales, à la suite des travaux parlementaires sur les lois relatives à la bioéthique, a vu l'intérêt et la difficulté d'aborder ce qui touche à la thérapie génique et à la thérapie cellulaire.
Compte tenu des enjeux médicaux, scientifiques, financiers, éthiques et économiques, le législateur ne peut pas rester étranger au débat.
La commission des Affaires sociales et son président m'ont confié une mission pour que je puisse rendre compte à mes collègues des réflexions et des propositions qui en résultent.
Je suis entouré d'un certain nombre d'experts qui, du fait de leurs compétences scientifiques et des attributions qui leur ont été confiées, m'apportent leur collaboration.
M. Bernard BEGAUD - Je suis médecin et je préside le groupe d'experts pour les recherches biomédicales. Ce groupe a, entre autre, pour mission de donner un avis à l'autorité administrative compétente sur la réalité de la protection des personnes au cours d'une recherche biomédicale entrant dans le cadre de la loi Huriet. Quand on m'a proposé la présidence, étant médecin de formation et pharmacologue, je m'attendais à avoir essentiellement à travailler sur des recherches de médicaments classiques. Or, un grand nombre de recherches sur lesquelles nous avons à nous prononcer font appel à des connaissances nouvelles que je n'ai pas apprises à l'université ni même utilisées dans le cadre de mon exercice.
Ceci concerne notamment la thérapie génique dont nous nous préoccupons assez rapidement dans la mesure où des protocoles avaient été déposés par des promoteurs et examinés par la commission de sécurité virale.
La thérapie génique pose des problèmes particuliers et ouvre des champs nouveaux. Son statut par rapport à la recherche biomédicale devait être précisé. Il est vite apparu que, du fait du caractère particulier de cette recherche, les protocoles devraient être examinés par un groupe spécifique. Il nous est également apparu que si la thérapie génique était assimilée au médicament, ce groupe spécifique devrait logiquement être rattaché au groupe d'experts en recherches biomédicales. Mais ces recherches présentent des aspects particuliers et l'adéquation n'est pas parfaite, en particulier sur le statut même de la substance que l'on innocule.
Si la thérapie génique est assimilable à des médicaments, il revient au groupe d'experts de donner un avis sur la sécurité des personnes et le risque d'un événement grave (qu'est-ce qu'un événement grave en thérapie génique?), que faudrait-il examiner ?
Par exemple, comme pour un médicament, il faudrait définir les pré-requis de passage chez l'homme, les critères d'évaluation de l'efficacité, de la sécurité.
Plusieurs réunions ont été organisées ; par exemple, le président Cano a réuni une table ronde lors des journées de pharmacologie clinique de Giens ; le groupe d'experts s'est réuni en sous groupe à l'Agence du Médicament et a déposé un projet de texte synthétique qui n'est pas encore définitif ; une nouvelle réunion est prévue le 27 février.
Il faut ajouter qu'actuellement la thérapie génique représente relativement peu de protocoles et peu de malades sont inclus dans ces recherches. Le problème est donc encore quantitativement limité.
M. Claude HURIET - Pourriez-vous nous préciser le contenu de cette réunion de Giens ?
M. Jean-Paul CANO - Gienss est un lieu de rencontre informelle entre des industriels, des universitaires, des chercheurs et des représentants de l'Agence du Médicament. Depuis près de dix ans, les pharmacologues se réunissent, sur invitation, pour aborder des thèmes qui concernent le médicament et son évaluation.
Cette année, le Professeur A. Fischer a présidé une table ronde consacrée au développement de la thérapie génique : du gène à son évaluation clinique. Nous avons abordé à cette occasion les pré-requis nécessaires avant de débuter un essai clinique.
M. Claude HURIET - Je cherche à déterminer les questions que suscite la thérapie génique. Quelles sont celles qui peuvent, en amont, influencer la réflexion du législateur. ? Que peut-on attendre de lui, à quel moment ? Je ne dis pas qu'il doit s'immiscer dans la recherche des réponses.
Les questions actées à la suite de la réunion de Giens peuvent-elles nous servir ?
M. Jean-Paul CANO -Les thèmes abordés ont été repris par l'Agence du Médicament, dans le cadre d'un groupe de travail, pour rédiger une fiche de renseignements destinés aux promoteurs d'essais de thérapie génique. Ce document indique, dans les grandes lignes, les renseignements à fournir sur le gène, son mode de transfert (in vivo, ex vivo), les éléments de pharmacotoxicologie et ceux concernant l'essai clinique.
Ainsi, au cours de cette table ronde, les participants se sont interrogés sur le contenu des informations pré-cliniques à soumettre à des spécialistes avant le passage en phase I. Cette réflexion a porté sur la constitution d'un dossier scientifique équivalent à celui d'un IND (Introduction of New Drug) comme aux Etats-Unis.
Ensuite, nous avons échangé des points de vue sur la terminologie des phases de développement clinique pour les produits de thérapie génique. Est-il logique de qualifier la phase I pour un essai d'évaluation de la tolérance et de la bio-sécurité qui porte sur trois ou six malades ? Ne faudrait-il pas, pour ces produits très innovants, employer une autre terminologie : phase O ou phase de recherche clinique ?
De cette table ronde regroupant des industriels, des chercheurs et des experts de l'Agence, il ressort que ces réflexions doivent être poursuivies concernant les modalités d'évaluations de l'activité pharmacologique pré-clinique, de la sécurité du gène et de son vecteur...
M. Claude HURIET - Pourriez-vous m'expliquer l'articulation des divers groupes ?
M. Philippe LAMOUREUX - L'Agence du Médicament travaille avec plusieurs réseaux d'experts de façon habituelle : des experts de pharmaco-vigilance, de pharmaco-dépendance et des experts en pharmacologie-clinique que nous subventionnons. La subvention aux centres de pharmaco-vigilance a été doublée en 1995.
Ces rencontres de Giens sont annuelles. Cette année, il s'agissait de la dixième rencontre, à laquelle participait également l'INSERM.
Distinctement des travaux de Giens mais en liaison avec eux, l'Agence du Médicament a officialisé le groupe - jusqu'alors informel - présidé par le Professeur Bégaud. Sa composition paraîtra prochainement au Journal Officiel.
Il est également apparu nécessaire au Professeur Alexandre de créer, au sein de ce groupe d'experts de recherche biomédicales, un sous-groupe spécifique chargé de réfléchir sur les problèmes de thérapie génique et de soumission de dossiers qui ne correspondent pas à ceux que posent les médicaments chimiques classiques.
Il faut distinguer l'aspect juridique (les produits de thérapie génique sont-ils des médicaments ?) et la réflexion sur la méthode. Nous avons besoin de nouveaux critères d'évaluation pour ces produits.
M. Bernard BEGAUD - A la suite de la publication de la loi Huriet en 1988, le groupe d'experts dans les recherches biomédicales, que je préside actuellement, a été créé. Il est chargé de donner un avis sur les effets graves indésirables, déclarés par le promoteur et sur la sécurité des personnes qui se prêtent à des recherches. Ce groupe est divisé en deux sous-groupes :
- le premier se réunit à la direction générale de la santé (DGS) et analyse les problèmes de sécurité relatifs aux recherches ne concernant pas les médicaments,
- le second se réunit chaque mois à l'Agence du Médicament et a pour mission de donner avis au Directeur de l'Agence sur les recherches biomédicales menées chez l'homme.
Suite à l'apparition des protocoles de thérapie génique qui, au début, ne disposaient pas d'un cadre juridique précis, il a été décidé de réfléchir à ce qu'il convenait de regarder. A Giens, des personnalités d'horizons divers se sont interrogées sur le contenu de ces protocoles. Dans le même temps, au niveau de l'Agence du Médicament, a été créé un sous-groupe de travail sur la thérapie génique.
M. Philippe LAMOUREUX - Un groupe de travail informel a donc été constitué, piloté par M. Jean-Hugues Trouvin. Il était difficile d'officialiser de façon claire un groupe ou une commission de thérapie génique. Le groupe de M. Bégaud y est représenté, tout comme sont présentes des personnes de la sécurité virale.
M. Claude HURIET - Quelles sont les attributions de ce groupe informel ?
M. Philippe LAMOUREUX - Ce groupe, récent, ne s'est réuni que deux fois. Il ne rend pas d'avis officiel. Il réfléchit sur l'articulation des travaux de l'Agence avec l'Agence européenne du médicament. Les produits de thérapie génique sont, par définition, innovants, et devraient rentrer en procédure centralisée auprès de l'Agence européenne du médicament de Londres avec des rapporteurs qui peuvent être des rapporteurs des Etats membres. Il est donc important pour nous d'être le mieux positionnés sur ces produits de façon que la France soit le plus souvent possible nommée rapporteur sur les produits de thérapie génique.
M. Bernard BEGAUD - Ce groupe a pour mission de fournir une réflexion utilisable par les différentes commissions ou groupes de travail de l'Agence. Il élabore des propositions concernant les pré-requis, les critères d'efficacité, de sécurité. Ce groupe se réunira pour la troisième fois le lundi 27 février. A l'heure actuelle, une soixantaine de pages qui pourraient vous être remises ont été rédigées.
L'interpénétration est forte entre les groupes.
M. Claude HURIET - Dans la mesure où les thérapies géniques ne sont pas considérées comme des médicaments, à quel titre le sous-groupe expert dans les recherches biomédicales de l'Agence avait-il été saisi ?
M. Bernard BEGAUD - Il existait un flou juridique. Les recherches en thérapie génique sont, par essence, des recherches biomédicales puisqu'il s'agissait d'inclure des personnes dans des recherches avec théoriquement bénéfice individuel direct. De quel côté faire tomber l'avis ? Du côté de l'Agence ou de la direction générale de la santé (DGS) ? Le débat reste ouvert. La définition du médicament est cependant très large et n'inclut pas uniquement les médicaments "chimiques". Par exemple, le législateur considère les produits stables dérivés du sang comme des médicaments.
Des recherches de thérapie génique sont menées. D'autres sont en attente. De vraies questions sur la sécurité des personnes se posent. Il est nécessaire qu'un avis soit donné par un ensemble de personnes d'horizons divers car il s'agit de recherches très particulières. En France, on peut considérer qu'une dizaine de personnes sont compétentes.
M. Jean-Paul CANO - Un peu plus. Soixante laboratoires sont engagés dans la recherche publique sur ce sujet.
M. Dominique MARANINCHI - On parle de thérapie génique, de thérapie cellulaire. Il faut traiter cela dans un ensemble commun. Dans les deux cas, on rencontre les mêmes interrogations. Médicament ou thérapeutique ? C'est un faux débat. Je me place du côté des utilisateurs. Il est question de thérapeutique particulière. Autrefois, il y avait des thérapeutiques chimiques, biologiques. Maintenant, on utilise des vecteurs cellulaires ou rétro-viraux.
Vous êtes à l'origine d'une loi importante qui permet d'examiner la protection des personnes concernées par l'utilisation de ces produits innovants dont les patients ont besoin. Des milliers de personnes sont traitées par la thérapie cellulaire. Même s'il est difficile pour les CCPPRB de qualifier ces procédures, il s'agit de procédures thérapeutiques.
Nous avons un problème majeur au niveau des indispensables pré-requis. Il faut les examiner afin d'assurer la sécurité des personnes. C'est un complément indispensable au cadre législatif que vous avez institué.
Dans le groupe que préside M. Bégaud, quel embarras avez-vous pour imposer ou ne pas imposer des pré-requis avant le lancement ou l'observation des effets ?
M. Bernard BEGAUD - Nous sommes hors de nos marques habituelles. La pharmacologie classique n'a plus de sens. Que peut-être un effet indésirable ? On ne sait même pas quelle est la durée à attendre pour connaître les effets. On essaie de travailler avec bon sens. Quand les connaissances manquent, le bon sens doit être privilégié.
M. Dominique MARANINCHI - Quels sont les pré-requis pour les médicaments avant que les recherches soient lancées ?
Pour la thérapie génique, si nous avions des pré-requis, nous aurions plus de sécurité. Exercez-vous une surveillance en amont ?
M. Bernard BEGAUD - Pour toute recherche menée en France entrant dans le cadre de la loi Huriet, l'envoi d'une lettre d'intention et l'avis préalable d'un comité de protection sont obligatoires mais, en France, il n'existe pas d'autorisation préalable ni d'accompagnement administratif de la recherche.
M. Dominique MARANINCHI - Il n'y a pas de procédures pour les drogues investigationnelles. On ne saura qu'après que des drogues de mauvaise qualité ont pu être injectées.
Des centres hospitalo-universitaires vont promouvoir la recherche sur ces thérapies innovantes. Les débouchés industriels sont inconnus. Les chercheurs ont besoin d'avoir des référents clairs.
M. Philippe LAMOUREUX - Nous faisons avec les moyens du bord. Il faut faire entrer dans un cadre existant le contrôle de recherches qui n'ont pas été prévues à l'origine.
Les frontières du médicament deviennent de plus en plus floues. Un dispositif médical du type pompe à insuline est-il un médicament ? Un produit de thérapie génique en est-il un ? Je ne le sais pas. Evitons d'entrer dans une querelle institutionnelle. C'est-à-dire au jeu du qui fait quoi : est-ce à l'Agence du Médicament, à la DGS, au ministère de la recherche ou de l'industrie de faire ou de ne pas faire telle chose ? Une approche méthodologique, une méthode d'évaluation de ces produits sont indispensables. Ce sont des thérapeutiques.
M. Claude HURIET - J'aimerais obtenir des précisions sur la possibilité de transposer les données des expérimentations animales. Peut-on en tirer des conclusions qui confortent les pré-requis ?
M. Bernard BEGAUD - Les modèles animaux sont-ils valables et prédictifs ? Pour l'instant, en ce qui concerne la thérapie génique, il n'y a pas de réponse claire. Les questions de dose-réponse n'ont pas beaucoup de sens. Ceci complique quelque peu la définition de pré-requis avant le passage chez l'homme ?
Il n'y a pas, pour l'instant, d'harmonisation internationale sur les pré-requis pour la thérapie génique. Un des buts du sous-groupe de travail est de faire des propositions. D'ici deux mois, un texte informel, qui ne répondra peut-être pas parfaitement à la question, devrait être disponible.
Concernant la justification de la recherche, il convient de se poser plusieurs questions : le "produit" est-il bien préparé ? La maladie n'a-t-elle pas d'autre alternative thérapeutique ? Si la réponse est négative, et si le risque encouru paraît raisonnable, un premier essai pourrait être envisagé.
M. Claude HURIET - Je découvre la nécessité de la réflexion dans laquelle nous nous engageons et la difficulté d'adapter la législation de 1988.
Monsieur Bégaud, au nom du comité de référence et en mon nom personnel, je vous remercie.