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Garantir les conditions du développement et la sécurité sanitaire des produits de thérapies génique et cellulaire

 

B. AUDITION DE M. FLORIAN HORAUD, PROFESSEUR EN VIROLOGIE ET BIOLOGIE MOLECULAIRE, CONSEILLER SCIENTIFIQUE DU DIRECTEUR GENERAL DE L'INSTITUT PASTEUR

M. Claude HURIET - Au cours de la session parlementaire, nous avons été amenés à nous pencher sur la thérapie génique. Fallait-il l'inscrire dans un texte réglementaire ou législatif ? La commission des Affaires sociales m'a confié une mission d'information sur ce sujet.

Nous aimerions tout d'abord que vous nous précisiez vos attributions, vos responsabilités actuelles. Vous pourriez ensuite nous faire part des questions que vous vous posez et sur lesquelles le législateur pourrait intervenir.

M. Florian HORAUD - Je suis très honoré par votre invitation. Virologiste et biologiste moléculaire, professeur honoraire à l'Institut Pasteur, je suis, depuis 1993, à la retraite tout en occupant, à Pasteur, une fonction de conseiller scientifique du directeur général.

Depuis 1960, à l' organisation mondiale de la santé (OMS), j'ai été expert de l'unité sur les maladies virales et la standardisation biologique pour des vaccins viraux préparés sur cultures cellulaires. Les cultures cellulaires sont devenues par la suite un grand outil de biotechnologie.

En 1986 ou 1987, M. Jean-Michel Alexandre m'a demandé si j'accepterais de participer, à Bruxelles, à la mise en place du système européen de médicaments et surtout de biotechnologies. Avec les Anglais, les Allemands, j'ai contribué à la rédaction des textes relatifs à la sécurité virale qui est ma spécialité.

Le problème de la sécurité virale est d'abord une affaire de compétence scientifique mais aussi de bon sens.

J'ai essayé de pousser les choses en France. Je ne veux pas m'apesantir sur l'histoire du sang contaminé mais ce drame a révélé une défaillance totale du système. En réalité, le terme d'expert ne correspondait à rien. Les experts étaient des échanges téléphoniques avec des collègues de Pasteur ou d'ailleurs, des grands conseils auxquels participaient des personnes qui n'avaient jamais entendu parler d'un virus. Il n'y avait, en réalité, pas de groupe d'experts formalisé.

A la dircetion de la pharmacie et du médicament (DPHM), j'avais préconisé la création d'un groupe d'experts sur la sécurité virale qui devait intervenir sur les produits destinés à l'autorisation de mise sur le marché (AMM) et sur les essais cliniques. A l'époque, un collègue à l'Université de Paris avait fait un essai clinique avec un virus qui avait tué trois personnes. Il a fallu huit mois pour le mettre en place. Il n'y avait pas une conviction sur la nécessité de créer un groupe d'experts.

Quand le problème de la thérapie génique est arrivé, nous nous sommes interrogés :

- Faut-il la considérer comme un médicament ? Si la réponse est positive, c'est de la compétence de l'Agence du médicament, si elle est négative, elle ressort de la direction générale de la santé (DGS).

- Quelles sont les commissions ou les gens qui doivent examiner la réglementation et veiller sur les propositions de thérapie génique. Plusieurs possibilités étaient envisageables : la commission présidée par M. Axel Kahn, celle qui est présidée par M. Jean-Pierre ZALTA, le groupe de sécurité virale, le groupe de sécurité microbiologique...

Au sein du groupe de sécurité virale, un débat a eu lieu :

Nous avons considéré que les thérapies génique et cellulaire en sont à leur début. On ne peut pas obtenir une expression de la protéine de la molécule active dans le corps au-delà de six mois. Pourquoi ? On l'ignore.

Aller au-delà des six mois est une cible moyenne pour les personnes qui travaillent dans ce domaine.

A l'heure actuelle, il y a deux niveaux de sécurité :

- le premier au niveau de la fabrication de l'outil qui est la bande de cellules combinées ;

- le second au niveau du malade.

Le groupe de sécurité virale estime qu'il peut se prononcer sur l'outil, sur ce qui est fabriqué avant d'être injecté mais qu'il ne peut rien dire sur ce qui se passe au lit du malade parce que ça lui échappe complètement.

Pour les essais cliniques, nous allons donner un avis sur la sécurité virale, l'outil, les vecteurs... La surveillance au lit du malade ne dépend pas de nous. Je ne sais ni qui s'en occupe, ni quelles ont été les décisions prises.

Dans le passé, presque tous les accidents de transmission de virus se sont produits à partir de produits manipulés de manière artisanale.

Une chose n'est pas claire.

Les produits biologiques qui sont des produits naturels dérivés du corps humain ou des animaux -les premiers ont été les vaccins- ont toujours formé l'objet d'une législation séparée. A l'étranger, des institutions spéciales pour veiller à la sécurité de ces produits biologiques ont été créées. En Grande-Bretagne, dans les années 70, il a été créé « National Institute for Biological Standard and Control (NIBSC), un investissement de 250 millions de francs. En Allemagne, l'Institut Paulehrlich de Frankfurt a été agrandi dans un nouveau bâtiment.

Ce n'est pas le cas en France. L'institut Pasteur n'a pas la vocation d'un institut national de contrôle. Nous avons le laboratoire national de la santé (LNS). C'était un service administratif, plutôt qu'un laboratoire. Il est dispersé partout et ne joue aucun rôle dans le système en dehors des réactifs de diagnostic. Nous avons en France une situation fluide dont le résultat est que le risque de la thérapie génique est dispersé dans de petites unités universitaires et que chacun travaille dans son coin. Il faut mettre des garde-fous, faire une réglementation.

Si on a trouvé une solution pour l'outil, qui est la construction de banques de vecteurs, il faudra en trouver une pour l'action auprès du lit du malade. Si j'étais le législateur, je créerai quatre ou cinq centres agréés, équipés avec du matériel de sécurité (P3) et des personnes spécialisées.

Chaque petite université ne doit pas pouvoir intervenir auprès du malade.

Dans ce contexte, je crois qu'une intervention du législateur serait prématurée car on ne sait pas exactement quelle direction va prendre la thérapie génique et cellulaire. Va-t-on passer dans le système ADN pur ? Je ne le sais pas. Une nouvelle approche consiste à utiliser de l'ADN pour faire exprimer des gènes directement dans l'organisme. Ce système ne permet pas non plus une expression de longue durée. Elle est passagère.

En conclusion :

- le groupe de sécurité virale est compétent pour donner un avis de sécurité virale sur l'outil ;

- pas de législation,

- le système actuel semble un peu lourd. On peut l'alléger.

- Il faut créer des centres agréés pour la thérapie génique et cellulaire sous la surveillance d'un système de santé publique.

M. Claude HURIET - Je vous remercie.

Vous dites que le système est lourd. Pourriez-vous le détailler ?

N'est-il pas contradictoire de vouloir éviter une dispersion des structures au nom de la sécurité virale, et de refuser une intervention du législateur.

M. Florian HORAUD - Une loi est une chose, une réglementation en est une autre. La réglementation est simple à mettre en oeuvre. Il faut un consensus entre la direction générale de la santé (DGS), l'Agence du médicament, le ministère de l'agriculture -la commission d'Axel Kahn dépend de ce ministère- et celui de la recherche. Il faut une harmonisation sous la houlette de l'Agence du médicament.

Les produits de la thérapie génique et cellulaire n'ont pas encore de statut : c'est une ambiguïté. Trois ministères sont concernés.

Nous, le Groupe de sécurité virale, relevons de la direction de la pharmacie. M. Jean-Pierre ZALTA relève du ministère de la recherche.

Il faudrait créer un organisme, centralisé, où les gens qui donnent l'avis puissent se concerter et qu'ils soient chapeautés par un seul organisme cohérent, comme l'Agence du Médicament.

Mais pour la technologie qui soulève des risques pour la santé publique, il ne faut jamais mettre un seul garde-fou. L'objectivité humaine peut toujours être défaillante. Il faut être vigilant et libéral pour ne pas bloquer l'évolution.

Pr. Jean-Paul CANO - En réalité, quatre ministères sont concernés. Je voudrais intervenir sur le contrôle de qualité des produits biologiques. Dans un rapport, M. Moraud avait bien démontré la nécessité de réactualiser les moyens et les modalités de contrôle de la sécurité, de l'activité des produits issus du génie génétique.

M. Claude HURIET - Qui était destinataire de ce rapport ? A-t-il été suivi d'actes concrets ?

M. Florian HORAUD - Un effort a été fait pour créer quelque chose par M. Dangoumeau d'abord, puis par M. Cano. Conformément à la loi, le laboratoire national de la santé (LNS) a été raccordé à l'Agence du Médicament. Mais il est toujours dispersé. L'enthousiasme de M. Cano n'a pas donné les résultats escomptés. Un laboratoire moderne de contrôle des produits biologiques doit comporter un institut de recherche où les gens emploient 40 % de leur temps dans le contrôle des produits et 60 % dans la recherche. Tel est le cas en Angleterre, en Allemagne. En Angleterre, cette réforme a coûté 250 millions de francs.

Tant que nous n'aurons pas un système de contrôle sérieux avec des chercheurs, des biologistes moléculaires, nous serons en retard dans la mise au point des produits. Les instituts étrangers se situent en amont par rapport aux produits qui se vendent quatre ou cinq ans après. Ils font des recherches sur des virus-bactéries qui potentiellement seront dans un vaccin.

M. Claude HURIET - Les organismes étrangers ont deux volets : l'un pour la recherche, l'autre pour le contrôle et la sécurité.

Pr. Jean-Paul CANO - Effectivement, il convient de distinguer les contrôles à effectuer pour valider un procédé ou un ensemble de procédés (contrôles « in process ») pour fabriquer un produit, de ceux mis en oeuvre pour autoriser la libération d'un lot de produits (batch release). Ces deux types de contrôles sont complémentaires et indispensables pour garantir la qualité et la sécurité (virale, bactérienne) d'un médicament dont la matière première est d'origine biologique et notamment humaine.

M. Philippe LAMOUREUX - Les choses ont évolué depuis deux ans sans aller jusqu'au bout. Il est vrai qu'en France nous n'avons pas l'équivalent du NIBSC (Grande Bretagne) ou l'Institut Paul Herrlich. Le choix du législateur en janvier 93, lorsqu'il a créé l'Agence du médicament a été de regrouper dans une seule et même institution les laboratoires de contrôle et l'évaluation du médicament. C'est un système atypique qui offre certains avantages. Sont regroupés sur un site et dans une structure uniques la biologie et le médicament, le contrôle et l'évaluation.

Je confirme les propos des Professeurs Cano et Horaud sur l'état de délabrement total de l'ex-LNS (laboratoire national de la santé), pour des raisons de niveaux d'équipement.

Nous avons engagé une réinstallation de la totalité des laboratoires du LNS et, en 1995, l'Agence va investir 60 millions de francs dans ses laboratoires, ce qui représente un peu plus que l'investissement global du ministère de la santé, hors services extérieurs.

Nous les spécialisons. Montpellier devrait être dédié au médicament chimique, Lyon au médicament immunologique et Paris au médicament protéique, à la biologie, aux réactifs et aux produits sanguins.

Nous recrutons des contractuels, sur ressources propres, ce qui n'aurait pu être fait à l'époque du laboratoire national de la santé (LNS). Nous toilettons le statut.

Nous faisons effectivement aujourd'hui le contrôle du réactif et nous avons une certaine avance par rapport aux autres pays européens. Nous faisons un contrôle des échantillons de médicaments à l'occasion des missions d'inspection.

L'Agence n'est pas, à ce jour, en mesure de contrôler les produits de la thérapie génique : cela nécessiterait des investissements massifs, une habilitation législative probablement. Nous ne sommes pas fondés à réaliser ce laboratoire, même si certains de nos sites (Montpellier par exemple) sont extensibles et pourraient le permettre.

M. Claude HURIET - Lors des travaux parlementaires visant à créer une Agence du médicament, le sort du laboratoire national de la santé avait été longuement évoqué. Ce qui avait prévalu, dans la solution adoptée, était le constat de la pauvreté des moyens du laboratoire national de la santé et de la nécessité d'un changement de cadre.

M. Florian HORAUD - En matière de sécurité virale, quel est l'outil qui intervient ?

L'évaluation du risque viral est fait par des sociétés spécialisées. C'est un service payant. L'institut Texel (Test expertise en biotechnologie) effectue des tests à la commande. Il y a une négociation scientifique entre le client et Texel. Cette négociation permet d'identifier certains protocoles. Ce service donne au client un rapport sur la conformité aux bonnes pratiques de laboratoires. Le client présente ce rapport devant le groupe de sécurité virale ou celui d'Axel Kahn qui donne un avis. A l'heure actuelle, la thérapie génique est plutôt une thérapie alternative et compassionnelle. Il s'agit d'essais en phase I qui portent sur un nombre limité de malades. Tant qu'on restera à ce niveau, je crois que le système actuel -même s'il n'est pas suffisant- assure une certaine sécurité grâce aux services spécialisés de l'Institut Pasteur. J'estime que, comme en Angleterre, ce système devrait être coiffé par un organisme, comme l'Agence du Médicament, chargé d'inspecter la société contractuelle. Malheureusement, cette proposition suscite des réserves.

Il est de l'intérêt de la santé publique que les institutions étatiques coopérent avec la société contractuelle. En France, on ne veut pas la reconnaître. C'est pourtant elle qui fournit les rapports.

Le danger sera difficilement identifiable parce que les essais sont effectués sur des malades en phase terminale.

Jean-Yves Nau a fait paraître dans le Monde un article avec lequel je suis en désaccord. On ne peut pas identifier une contamination virale sur un seul cas. Scientifiquement, statistiquement une contamination virale est identifiée sur un groupe de malades.

Il n'est pas impossible qu'un certain nombre de médicaments aient pu transmettre des virus. Ainsi, aux USA, l'immunoglobuline intraveineuse a pu transmettre l'hépatite C à des malades immunocompromis.

Les malades passent et s'en vont. Ils doivent être suivis. Sans surveillance médicale, sans étude sur un groupe, on ne peut rien affirmer. Dans la thérapie génique, une pression émotionnelle du public pourrait être dangereuse. Il faut veiller à ne pas l'alimenter inutilement.

M. Claude HURIET - Les capacités de contrôles en matière de sécurité virale sont essentiellement le fait de l'institut Pasteur ?

M. Florian HORAUD - Ils relèvent de laboratoires spécialisés.

M. Claude HURIET - Vous suggérez que l'on se donne les moyens de contrôler ces expertises ?

M. Florian HORAUD - Il y a le problème de la compétence du laboratoire national de la santé sur tous les produits biologiques. Les commissions qui s'occupent de la thérapie génique doivent se concerter davantage et relever d'une seule autorité.

M. Claude HURIET - Quel peut être l'organisme de référence en matière de sécurité virale ?

M. Florian HORAUD - Les dossiers de sécurité virale sont construits par l'industriel, avec les sociétés contractuelles. Ils sont examinés par le groupe de sécurité virale à l'Agence du médicament. Cette procédure est bonne. Avec les commissions d'Alex Kahn et de M. Jean-Pierre Zalta, nous sommes responsables de la décision sur les risques que peut transmettre l'outil.

Le maillon faible se situe au niveau du lit du malade.

C'est à ce niveau qu'il faut mettre en place des centres agréés, avec du matériel et du personnel spécialisé pour ne pas compromettre le procédé.

Pr. Jean-Paul CANO - Actuellement, la majorité de ces contrôles sont sous-traités et réalisés à l'étranger : aussi, il conviendrait d'inspecter et d'accréditer ces laboratoires. Une organisation des contrôles des procédés et des produits de thérapie génique doit être mise en place dans l'Agence du Médicament.

M. Florian HORAUD - Il y a trois niveaux :

- l'évaluation de la sécurité virale qui est assurée

- la petite fabrication de l'outil qui pose problème. Même si le dossier est de qualité, la fabrication artisanale doit être réalisée par des gens qualifiés. Pasteur ne veut pas le faire. Rhône-Poulenc l'envisage. Il faudra s'interroger sur la fabrication.

- le lit du malade.

Le tout doit être supervisé par l'Agence du Médicament.

M. Claude HURIET - Merci, Monsieur le Professeur.