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Garantir les conditions du développement et la sécurité sanitaire des produits de thérapies génique et cellulaire

 

C. AUDITION DE M. AXEL KAHN, DIRECTEUR DE RECHERCHE A L'INSERM, PRESIDENT DE LA COMMISSION DE GÉNIE BIOMOLÉCULAIRE, MEMBRE DE LA COMMISSION DE GÉNIE GÉNÉTIQUE ET DU COMITÉ NATIONAL CONSULTATIF D'ÉTHIQUE

M. Claude HURIET - A l'occasion des travaux parlementaires consacrés à la bioéthique, ont été évoquées les thérapies géniques et cellulaires et la place que le législateur pouvait leur attribuer.

Un certain nombre de scientifiques craignent que l'intervention du législateur ne fige, voire compromette, des recherches prometteuses.

C'est pourquoi la commission des affaires sociales m'a confié une mission d'information de six mois. Je suis entouré dans cette mission par un comité de référence.

M. Axel KAHN - Médecin, directeur de recherche à l'INSERM, je dirige un laboratoire dont une partie de l'activité est consacrée à la thérapie génique. Dans ce domaine, je suis probablement le responsable d'une des équipes très actives en France et dans le monde.

Je suis le président de la commission de génie biomoléculaire, membre de la commission de génie génétique, membre du comité national consultatif d'éthique. J'ai également des liens avec le monde industriel. Je suis vice-président du programme bio-avenir Rhône-Poulenc-Rorer.

La thérapie génique se définit par un mot qui nous permet d'aller droit au coeur du sujet : c'est l'utilisation d'un gène comme un médicament, quelles qu'en soient les indications. Qu'il s'agisse de maladies génétiques ou de maladies non génétiques. Le moment à partir duquel on peut remplacer une protéine thérapeutique, quelle qu'elle soit, par un gène qui en commande la synthèse in situ, fait entrer ce procédé thérapeutique dans le cadre des thérapies géniques.

Dans cette condition, je n'inclus pas les médicaments qui sont composés d'autres acides nucléiques qui n'ont pas le pouvoir de coder, par exemple des oligonucléotides.

Je parle ainsi de gène-médicament plutôt que d'ADN médicament. Les indications de la thérapie génique sont très larges. Elle peut porter sur n'importe quelle maladie -chronique ou aiguë, grave ou pas- (infection, cancer, rhumatologie, vaccination...) dès lors qu'on peut remplacer le traitement à l'aide d'une protéine thérapeutique par l'administration d'un gène en commandant la synthèse in situ.

Dire que la thérapie génique est le gène-médicament signifie, qu'à terme, au moins l'un des composants de la thérapie génique a vocation à être un médicament. Ce gène est une molécule chimique médicamenteuse comme une autre. Ce médicament particulier devra être intégré à un procédé thérapeutique qui comportera de nombreuses phases identiques à celles de classiques procédures thérapeutiques médicales : délivrance du produit, préparation reproductible et standardisée, etc. Par conséquent, je vais énumérer les différentes manières dont on peut administrer une thérapie génique en commençant par ce qui est clairement un médicament et puis en envisageant ensuite ce qui ne l'est pas.

Dans l'avenir, et même maintenant, dans un protocole vaccinal, on peut imaginer l'administration directe d'une molécule d'ADN correspondant à un gène sans rien autour, par injection intramusculaire. Cette stratégie dite "ADN vaccinant" est très prometteuse et il n'y a pas de raison de ne pas considérer ces molécules comme des vaccins et des médicaments comme les autres. On pourrait également l'administrer après avoir augmenté ses capacités de pénétrer dans les cellules de par son interaction avec des formulations diverses. Dans ce cas là, il s'agit de galéniques particulières pour administrer un médicament nouveau qui est cette molécule d'ADN.

Dans d'autres cas, très fréquents aujourd'hui, on peut intervenir sur un patient particulier et administrer le gène par l'intermédiaire de toute une série de procédés qui comporteront une phase de prélèvement, de culture et de greffe de cellules. Dans le cas d'immunodéficience due à un déficit enzymatique des globules blancs, on les prélève, les stimule à proliférer pour les rendre infectables par un vecteur rétroviral dans lequel on a intégré un médicament particulier -le gène-, puis on les réinjecte afin d'obtenir un résultat thérapeutique.

Dans ce procédé thérapeutique, il y a convergence entre l'autogreffe cellulaire et l'administration d'un médicament chimique, à savoir le gène d'intérêt.

Il y a une troisième situation : on utilise directement dans l'organisme ce gène médicament par l'intermédiaire d'un vecteur viral. Dans l'avenir, on peut imaginer que soient créées des formulations en ampoules scellées parfaitement caractérisées où un vecteur adénoviral, toujours le même, reproductible, qui aura subi tous les contrôles de qualité nécessaires, aura été génétiquement modifié pour accueillir le gène d'intérêt. Ces ampoules pourront être données à plusieurs personnes.

La thérapie génique a certainement vocation à être un médicament. Dans les procédés de thérapie génique entre aujourd'hui un médicament de type nouveau qui sera indiscutablement un médicament. Ce n'est pas parce que l'on fait une thérapie génique que la totalité du procédé thérapeutique peut être assimilé à un médicament au terme d'une phase de développement plus ou moins longue.

M. Claude HURIET - Vous n'êtes pas hostile à une assimilation sous condition de la thérapie génique au médicament.

M. Axel KAHN - Elle est un procédé qui comporte l'administration d'un médicament. J'étais hostile à l'assimilation qui faisait que le moment à partir duquel on avait mis un médicament génique dans une cellule, y compris une cellule autogreffée, la cellule devenait un médicament. C'était une manière perverse de ruiner toute la réflexion de la société française sur ce problème des greffes.

M. Claude HURIET - La loi sur la bioéthique comporte un titre particulier pour les organes, les tissus et les cellules. Quels sont les résultats actuels du traitement de l'immunodéficience des globules blancs ?

M. Axel KAHN. Je voudrais vous communiquer quelques chiffres : dans le monde, il doit y avoir environ 400 malades enrôlés dans des essais de thérapie génique. Ceci correspond à 120 ou 130 essais. La majorité de ces essais a été effectuée aux USA. La France se situe à un bon niveau : 16 essais ont été ou sont en voie d'être autorisés. Une dizaine de malades sont déjà enrôlés dans ces essais.

Le traitement de l'immunodéficience des globules blancs semble donner des résultats à condition de répéter régulièrement l'administration des globules blancs génétiquement modifiés. Ils n'ont pas la capacité de vivre éternellement. Ce ne sont pas des cellules souches. Les résultats sont difficiles à interpréter car pour des raisons éthiques et de prudence, les malades continuent à être traités par le médicament partiellement efficace antérieurement administré. Il y a interférence entre les procédés thérapeutiques mais leur état s'est amélioré.

Pour les autres essais, les résultats sont parcellaires, contestables mais pas négatifs. Contre le cancer, les résultats sont aujourd'hui relativement insuffisants. On ne peut pas dire qu'un malade cancéreux ait été très notablement soulagé par la thérapie génique. Nous sommes en phase de développement.

M. Claude HURIET - Quels sont les spécificités des prérequis en thérapie génique ?

M. Axel KAHN - Il y a des pré-requis éthiques et des pré-requis techniques :

- il est nécessaire de consulter, d'informer le malade et sa famille -en application de la loi HURIET- sur l'incertitude totale des résultats ;

- le procédé thérapeutique doit faire l'objet d'une étude expérimentale préalable qui fasse la preuve de sa possible efficacité et de sa probable innocuité avant que de passer à l'essai humain. Ce point est essentiel. L'essai thérapeutique doit être scientifiquement motivé.

Au niveau de la sécurité, le test doit faire la preuve que dans les conditions où l'on intervient, on ne risque pas, de manière aiguë, d'aggraver l'état du malade.

Il ne faut pas priver le patient d'une autre perspective thérapeutique possible qui pourrait être développée ultérieurement.

Il ne faut pas faire courir de risque indu à l'environnement familial ou humain.

M. Claude HURIET - Vous avez évoqué les différentes modalités d'application, depuis l'injection d'ADN jusqu'à l'autogreffe cellulaire. J'étais parti avec l'idée que la thérapie génique faisait partie du domaine des drogues orphelines. Ne faut-il pas l'oublier ?

M. Axel KAHN - En soi, la thérapie génique n'est pas une catégorie de médicaments appartenant à la famille des drogues orphelines. S'il s'agit de maladies rares (20 cas par an en France), on peut l'envisager. Si on développe une méthode de thérapie génique pour délivrer de la calcitonine, ou soigner des cancers de la peau, il ne s'agit pas d'une drogue orpheline.

M. Claude HURIET - Il y a des maladies exceptionnelles. Les applications possibles sont d'après vous extensives ? Une politique en matière de recherche initiée au plan national ne doit pas se résumer à une politique de recherche aux perspectives limitées. Les techniques possibles et les problèmes posés au législateur vont couvrir un champ qui risque d'exploser. La réflexion ne s'inscrit pas dans le domaine des drogues orphelines.

M. Albert KAHN -Elle ne se limite pas aux drogues orphelines.

Si la société Merck arrive à démontrer qu'il y a une perspective de développement de la vaccination par ADN, pour le Sida par exemple, ce sont potentiellement des millions de personnes que l'on pourrait traiter par thérapie génique. Si demain, grâce à la vectorisation et plus particulièrement aux vecteurs inertes, on arrive à administrer dans des liposomes, des microparticules, des microcapsules d'ADN pour des maladies fréquentes, ce sera un médicament susceptible d'avoir un marché tout à fait important.

Sans aucune législation sur les drogues orphelines en Europe, de grandes industries se sont puissamment engagées dans la lutte contre certaines maladies fréquentes (maladies neurodégénératives, cancer).

Un très grand nombre de maladies dont le marché individuel sera faible ne pourront pas bénéficier de tous les efforts de la bio-industrie et de la recherche, si le législateur n'incite pas à faire des efforts.

M. Dominique MARANINCHI - Vous avez clairement défini les frontières entre le processus thérapeutique et le médicament. Certaines procédures thérapeutiques sont des médicaments quand ils viennent d'un individu et qu'ils sont distribués à un ensemble de population, même si l'individu est malade et si cette population n'est constituée que de quatre ou cinq personnes. Pour l'autogreffe, quand les cellules viennent de l'individu, qu'elles sont modifiées, il faudra dire que, pendant un bon moment, l'ensemble du processus n'entre pas dans le cadre du médicament.

C'est un médicament quand un gène est réintroduit de façon régulière et permanente, dans le cadre d'une procédure thérapeutique validée. Le reste appartient à l'individu et à toute une démarche thérapeutique.

M. Axel KAHN - Je partage la même analyse. Je peux dire ce qui peut, sans risque, être considéré comme un médicament et ce qui, aujourd'hui n'est pas et ne mérite pas d'être un médicament parce que cela amènerait à une remise en cause de principes éthiques de grande importance.

Ce n'est pas parce que l'on aura modifié la cellule pour y mettre un gène marqueur, un gène thérapeutique ou de sécurité que la totalité de la procédure d'allogreffe deviendra un médicament alors que toute la réflexion du législateur, des autorités morales, porte sur la spécificité de la greffe.

Si on met au point une cellule universelle, caractérisée, phénotypée, génétiquement modifiée et utilisée par exemple dans une capsule d'alginate pour délivrer, comme une micro pompe biologique, une substance thérapeutique, on retombe dans le cadre du médicament.

M. Claude HURIET - Je vois la zone frontière.

M. Philippe LAMOUREUX - Demain, on travaillera sur des masses de population importantes et des pathologies lourdes. Monsieur le sénateur, vous parlez de maladies orphelines. Je vous indique que dans les vingt molécules les plus vendues aux USA, il y a trois médicaments orphelins.

Madame Veil, il y a un mois, a demandé à ses collègues européens, que l'on réfléchisse à un statut du médicament orphelin.

M. Axel KAHN - Dès qu'un premier succès significatif aura été constaté pour une maladie fréquente, le développement pourra être rapide.

La thérapie génique n'est pas forcément chère. Il n'existe pas de molécules meilleur marché que l'ADN. C'est bien pour cela que les industriels se demandent comment ils pourront gagner de l'argent avec.

M. Claude HURIET - J'ai lu que 5 % des dépenses de santé en matière de médicaments pourraient être liées à la thérapie génique en 2015. Est-ce vrai ? S'agit-il de substitution aux médicaments actuels qui auraient alors disparu ?

M. Axel KAHN - Ces projections n'engagent que ceux qui les font. Ces projections sont l'une des bases de travail du monde industriel, justifiant l'ampleur des sommes investies. A l'heure actuelle, la thérapie génique est une thérapeutique qui n'a jamais guéri une maladie. Des centaines de millions de dollars ont été investis. Une analyse prévoit qu'en 2010 le chiffre de ce que l'on peut appeler thérapie génique approcherait les 300 à 400 milliards de dollars.

La thérapie génique ne remplacera pas les médicaments existants. Les problèmes pathologiques classiques sont à peu près réglés (hypertension artérielle, ulcère de l'estomac...). Les grandes maladies sont insuffisamment soignées (le cancer, la vieillesse et ses complications dégénératives). On se trouve sans médicaments réellement efficaces et il faudra innover pour améliorer les résultats. L'innovation sera biotechnologique.

La biotechnologie interviendra pour plus de la moitié des médicaments fabriqués en 2010, mais pas forcément par l'intermédiaire de la thérapie génique.

M. Claude HURIET - Peu de substitutions sont envisagées. Avec les perspectives de la thérapie génique peut-on envisager que le marché des antibiotiques ira en diminuant ou bien la thérapie génique servira-t-elle à repousser les limites des possibilités thérapeutiques actuelles ?

M. Axel KAHN - La seconde est la bonne.

M. Claude HURIET - Quelles sont les attributions de la commission que vous présidez ?

M. Axel KAHN - Une rationalisation est nécessaire. Il y a trop de commissions. Cela représente un surcroît de travail anormal. Mais cela n'a entravé en rien les efforts de recherche et les essais de thérapie génique. Sur les seize essais en cours, entre le dépôt du dossier et l'autorisation, le délai n'a jamais dépassé quatre à cinq mois quand l'expérimentateur ou la firme n'ont pas rencontré de difficultés imprévues. Il n'y a pas eu d'entrave réglementaire.

La loi du 13 juillet 1992 sur les organismes génétiquement modifiés concerne évidemment la thérapie génique. Les deux commissions mises en place par cette loi se sont retrouvées impliquées.

Les comités consultatifs de protection des personnes dans la recherche biomédicale le sont également. Le comité national consultatif d'éthique a donné un avis favorable général et considère qu'il n'y a rien d'intrinsèquement différent entre un essai de thérapie génique et un essai classique.

Le ministère de la santé dispose des commissions spécialisées en matière de sécurité virale, lorsqu'il s'agit de virus ou d'essais cliniques en général.

Nous disposons donc d'un arsenal législatif et réglementaire. La CGB (commission génie biomoléculaire) que je préside et la CGG (commission de génie génétique) à laquelle j'appartiens également, ont réalisé un dossier commun. Le pétitionnaire envoie le même dossier aux deux commissions qui travaillent ensemble et communiquent entre elles. Dans la CGB, pour améliorer la communication avec le ministère de la santé, Mme Marie-Thérèse Nutini est présente au titre de la direction générale de la santé et M. Trouvin au titre de l'Agence du médicament. L'intérêt de l'intercommission est de tenter de faire un travail plus intelligent et de le faire plus facilement.

M. Claude HURIET - La plupart des personnes rencontrées sont d'accord pour dire que beaucoup d'efforts ont été faits pour harmoniser et simplifier les procédures.

M. Jean-Paul CANO - Etes-vous partisan d'un dépôt d'IND, comme aux USA ?

M. Axel KAHN - Je ne peux pas répondre par oui ou non. Ce n'est pas une question centrale et je n'y ai pas réfléchi. Il faut voir les avantages et les inconvénients. Quelle est votre opinion ?

M. Jean-Paul CANO. En général, j'en suis partisan y compris pour les médicaments chimiques.

M. Claude HURIET. En quoi consiste l'IND ?

M. Jean-Paul CANO. Ce sigle signifie "Introduction of new drugs". Les Etats-Unis, quelques pays anglo-saxons, bientôt la Hollande, ont décidé que les promoteurs devaient déposer des dossiers techniques répondant à des pré-requis. Ce n'est pas le cas en France. Actuellement pour répondre à cette question,.au sein du conseil scientifique de l'Agence, nous avons créé un groupe de réflexion en étroite relation avec le syndicat national de l'industrie pharmaceutique (SNIP). Il faut une évaluation du contenu scientifique d'un dossier avant de démarrer une étude de phase I. On passe un peu vite du concept de l'innovation à l'évaluation clinique.

M. Axel KAHN. Autant pour un essai de phase I sur un certain nombre de personnes il est clair que ces règles communes et décidées après une réflexion s'imposent, autant, dans le domaine de la thérapie génique, on est dans un cadre qui est presque de préphase I. Dans la réalité, si on imposait de telles règles dans les essais, il y aurait beaucoup moins de 400 malades enrôlés. Il faut réfléchir aux conditions particulières des premiers essais de thérapie génique.

M. Dominique MARANINCHI - Il s'agit de la sécurité de la population, de la responsabilité avant l'autorisation de mettre en oeuvre une recherche biomédicale. La législation de 1988 couvre l'aval, pas l'amont. En thérapie génique, la recherche et le développement obéissent beaucoup à ce qu'on appelle la préphase I ou phase O. Il est pratiquement impossible de prédire dans un modèle animal adéquat quels seront les effets biologiques de ces médicaments. Le passage chez l'homme malade, en préphase I, c'est-à-dire avant le développement, est une étape obligatoire. Si nous avions un dispositif de type IND, nous disposerions d'un complément utile à la loi de 1988.

Sur les 400 malades enrôlés, vraisemblablement nombre d'entre eux ont fait l'objet d'une IND simplifiée.

M. Axel KAHN - Tellement modifiée et adaptée qu'elle n'en a plus que le nom. Il est clair qu'un essai de thérapie génique doit obéir à des règles.

M. Claude HURIET - Les comités consultatifs de protection des personnes dans la recherche biomédicale continuent à s'interroger sur la limite de leurs attributions, en particulier quant à la validité scientifique de leurs réponses. L'IND apporte une réponse mais peut leur donner l'impression qu'ils sont dessaisis de l'essentiel de leurs attributions.

M. Jean-Paul CANO - L'Agence du médicament vient d'établir un projet de pré-requis regroupant les études de toxicologie, de pharmacologie et de sécurité.

Mme Marie-Thérèse NUTINI - Aucun comité consultatif de protection des personnes dans la recherche biomédicale ne voit une recherche comportant du biologique sans l'avis préalable du groupe de sécurité virale.

M. Claude HURIET - L'expérience acquise par les comités consultatifs montre qu'en l'absence d'un cadrage réglementaire qui aurait défini précisément leurs limites, l'usage et le bon sens font que les dérapages que certains redoutaient ne se sont pas produits. Les Comités ont établi leurs propres limites.