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Garantir les conditions du développement et la sécurité sanitaire des produits de thérapies génique et cellulaire

 

VI. AUDITIONS DU 20 AVRIL 1995

A. AUDITIONS DE M. THIERRY SOURSAC, VICE-PRESIDENT DE RHÔNE-POULENC RORER, JEAN-BERNARD LE PECQ, DIRECTEUR DES ACTIVITES GENCELL, DIVISION BIOTECHNOLOGIE, ET GILLES NOBECOURT, DIRECTEUR GENERAL POUR L'EUROPE DES OPERATIONS DE LA DIVISION BIOTECHNOLOGIE RHÔNE-POULENC RORER

M. Thierry SOURSAC - Je suis vice-président du groupe Rhône-Poulenc Rorer, président de l'activité biotechnique de Rhône-Poulenc Rorer.

Le professeur Jean Bernard Le Pecq dirige l'ensemble de l'activité de recherche de Gencell, division biotechnologie de Rhône-Poulenc. Il est basé à Vitry-sur-Seine, tête de pont de notre division de recherche. Son activité s'étend sur l'ensemble de nos activités de recherches au niveau mondial.

Gilles Nobecourt est directeur général pour l'Europe des opérations de la division biotechnologie Rhône-Poulenc.

En janvier 1991, c'est-à-dire six mois après que l'activité santé du groupe Rhône-Poulenc a fait l'acquisition d'un groupe pharmaceutique américain Rorer, cette nouvelle entité, Rhône-Poulenc Rorer, a été formée à partir des activités santé de Rhône-Poulenc et de celles du groupe américain. Alors que nous examinions les enjeux stratégiques pour le groupe et cette nouvelle société, il nous est apparu important de suivre tout particulièrement les évolutions du génie génétique et de la biologie moléculaire tout en regardant de très près l'arrivée des thérapies cellulaires et géniques. Elles présentent un intérêt, non seulement comme une source de traitement novatrice, mais aussi pour la recherche pharmaceutique plus traditionnelle. En sachant que cette recherche, basée sur les récepteurs en biologie, commence à sérieusement s'essoufler quels que soient les groupes en question.

Deux ans plus tard, nous avons commencé à concrétiser cette orientation stratégique en faisant l'acquisition de la société californienne AIS. Cela nous a permis de prendre pas dans la thérapie cellulaire. Les fondations dans la thérapie génique, par contre, étaient en place depuis plusieurs années. C'est Jean-Bernard Le Pecq qui, en 1990, a été l'artisan de la mise en place d'une recherche de biologie moléculaire très tournée vers le génie génétique et la biologie moléculaire de pointe.

A Vitry-sur-Seine, nous avions des fondations solides qui nous ont permis d'être crédibles par rapport au monde de la biotechnologie américaine et donc à réaliser des alliances.

La première a consisté en une prise de participation à visée majoritaire de AIS à Santa Clara dans la baie de San Francisco.

Très vite, ceci nous a poussé à aller un peu plus loin, à mettre en place une stratégie agressive afin que, pour la première fois dans l'histoire du médicament, l'industrie française puisse se positionner au premier rang du peloton et non pas à la queue des grands groupes américains. Aujourd'hui, Rhône-Poulenc est la première entreprise pharmaceutique en France, mais seulement la 14ème au niveau mondial. Il faudra beaucoup de chance et de travail pour passer dans le peloton de tête.

Dans ce domaine, pour la première fois, Rhône-Poulenc démarre d'emblée, à grande échelle, dans un domaine qui va révolutionner complètement les thérapeutiques. Cette industrie sera structurée au XXIe siècle, tant dans les recherches de molécules que dans la recherche de thérapie génique et cellulaire proprement dite.

Nous avons été les premiers à bouger avec cette amplitude et nous voyons depuis deux ans la lenteur avec laquelle les grands groupes ont réagi enfin

Nous avons tout d'abord créé une division totalement intégrée : responsable de la recherche la plus en amont jusqu'aux opérations commerciales au plan mondial et comprenant toutes les fonctions d'une entreprise pharmaceutique. Pour ce faire, nous avons été amenés à découper dans l'entreprise des morceaux à la fois en recherche, en essai clinique, au niveau des opérations commerciales, juridiques, légales, de la finance. Nous avons formé une entité spécifique complètement dédiée à ces thérapies géniques et cellulaires et à la génération de molécules nouvelles pour la recherche plus traditionnelle.

Ceci a été fait, début 1994, pour un coût de 20 % du budget total de recherche et développement, soit presque 40 % de notre recherche. Il ne s'agit pas d'une diversification mais d'un effort très central.

Si nous avons décidé ce projet, nous n'avons pas pour autant tous les éléments qui vont permettre de prendre une place de leader mondial et d'être au premier rang dans ce domaine.

Pourquoi ? Aujourd'hui, toute les grandes innovations significatives dans le domaine des thérapies géniques et cellulaires, ne sont pas chez nous industrie pharmaceutique (Glaxo...), mais dans le monde académique et dans le monde des petites entreprises de biotechnologies, beaucoup plus entreprenantes que les grands groupes.

Il y a, à l'intérieur des grands groupes, un savoir faire en terme de développpement clinique. Mais leur recherche est encore essentiellement ancrée dans une approche qui a démarré dans les années 50, c'est-à-dire la pharmacologie des récepteurs. Si l'innovation thérapeutique commence à se tarir, ce n'est pas faute d'investissement dans l'industrie pharmaceutique traditionnelle, mais parce que l'on arrive à la fin de la page des récepteurs traditionnels. Il y a un grand saut technologique à faire. Il se base sur de la recherche plus fondamentale, plus académique. La France, je pense, est dans ce domaine, parmi les deux premiers avec les Etats-Unis, ensuite il y a l'Angleterre, le Japon étant quasiment absent.

Il va falloir faire ce saut technologique en s'appuyant sur le monde académique et sur un certain nombre de petites entreprises de biotechnologie. Ce qui explique toute une série d'alliances et d'acquisitions réalisées par les grands groupes au cours des trois dernières années.

Pour nous, le défi était grand : si les technologies nécessaires aux thérapies génique et cellulaire ne sont pas aujourd'hui dans l'industrie pharmaceutique, il faut trouver une façon d'accéder à ces technologies multiples, qui changent tous les trois mois, qui sont réparties dans 1.200 entreprises de biotechnologie et des centaines d'équipes académiques à travers le monde. Comment y accéder et ceci sans trop compromettre l'argent de nos actionnaires, à un moment où l'on a beaucoup de mal à trouver des ressources pour justifier des investissements importants ?

La recherche dans l'industrie pharmaceutique, pendant toute la première partie du siècle, a été basée sur la chimie qui permettait de trouver des molécules. Depuis le milieu du siècle, avec la découverte dans ces molécules de récepteurs, -et encore aujourd'hui -, la recherche vise à savoir si l'utilisation de ces récepteurs, associés à certaines molécules, a un effet thérapeutique valable.

La science de base c'est vraiment la biochimie, qui a sous-tendu toute la recherche de la pharmacie ces 30 ou 40 dernières années.

Aujourd'hui, on arrive à un développement suffisant de la biologie moléculaire et du génie génétique pour entrer dans une nouvelle ère qui a débuté par la création de molécules dites recombinantes, pour aller vers quelque chose de plus complexe qui est la maîtrise des phénomènes intracellulaires à l'intérieur du noyau de la cellule, notamment de ce qui se passe au niveau de l'ADN. Ceci débouche sur la thérapie cellulaire et génique mais aussi sur une façon tout à fait nouvelle et plus efficace de trouver des molécules originales.

Ce que l'on appelle thérapie génique, c'est toute intervention au niveau de l'ADN proprement dit. La thérapie cellulaire c'est l'utilisation de cellules avec des effets thérapeutiques. Et dans un grand nombre de cas, à l'avenir, il y aura combinaison des deux thérapies...

M. Gilles NOBECOURT - D'où de notre point de vue, la difficulté de séparer les sujets thérapie cellulaire et thérapie génique.

M. Thierry SOURSAC - Dans la thérapie cellulaire, le principe c'est que l'on prend des cellules du patient, soit en ponctionnant une tumeur ou un organe, soit par prise de sang au niveau d'une veine du pli du coude. Ces cellules sont sélectionnées très sélectivement par un appareil. Elles sont, à l'extérieur des corps, dans un centre de thérapies cellulaires d'une structure hospitalière privée ou publique, manipulées, activées, reproduites, parfois génétiquement modifiées puis réinjectées au patient.

Il est évident que ce ne sont pas les cellules en tant que telles qui vont apporter un effet thérapeutique, mais la valeur ajoutée à ces cellules à l'extérieur du corps.

Jusqu'alors, l'action de la pharmacie était d'interagir au niveau des récepteurs et d'y apporter, en les inhibant... plus de bien que de mal.

C'est aujourd'hui, la quasi totalité des portefeuilles, des industries pharmaceutiques qui relève de cette logique.

Ce que nous voulons faire, c'est comprendre l'information au niveau même de l'ADN (ordinateur central), découvrir les protéines qui sont générées, suivre à l'intérieur de la cellule la façon dont ces protéines vont se lier et mieux maîtriser l'ensemble de la chaîne ; nous voulons aussi intervenir au niveau de l'ADN en introduisant de nouveaux gènes pour produire un certain nombre d'effets. Tout ceci constitue la thérapie génique.

Potentiellement, les applications touchent presque tous les domaines thérapeutiques sauf la médecine d'urgence physique (fractures, ...). Le champ thérapeutique est très large, mais si vous prenez les protocoles américains autorisés en développements cliniques, vous aves trois pelotons importants :

- les maladies dites monogéniques (mucoviscidose) ;

- le cancer ;

- le sida.

Il y a d'autres protocoles, mais en pourcentage il y a trois domaines d'activité en thérapie génique. En thérapie cellulaire, c'est essentiellement l'immuno-cancérologie et le sida qui sont en première ligne.

Le tableau que je vous ai fourni (cf in fine) ne présente que des exemples et ne concerne que des maladies monogéniques qui, pour nous, ne sont pas et de très loin des priorités.

M. Claude HURIET - Du fait de leur rareté ?

M. Thierry SOURSAC - Oui, mais aussi parce qu'il y a eu un partage des tâches à l'intérieur de Rhône-Poulenc. Jusqu'en juillet dernier, Rhône-Poulenc était l'actionnaire majoritaire à 67 % de Transgène (thérapie génique). Nous avons négocié afin que Transgène trouve un peu plus d'indépendance sans se concurrencer. Transgène ayant déjà beaucoup investi dans les maladies monogéniques, elle continuera dans cette voie. Elle travaillera pour nous, à travers Pasteur-Mérieux, dans le domaine des vaccins anti-tumoraux immunothérapie active.

Pour faire de la thérapie génique, il faut avoir accès à une boîte à outils importante. Car, non seulement il faut avoir accès à beaucoup de gènes, à des outils d'introduction de ces gènes, aux méthodes de régulation de l'expression de ces gènes..., mais il faut aussi développer des expertises qui aujourd'hui ne sont pas les plus développées dans l'industrie pharmaceutique. La biologie moléculaire a surtout été une science de soutien à la chimie sauf dans quelques entreprises spécialisées dans les molécules recombinantes.

Il faut développer les équipes de génie génétique. Vu les incertitudes, vu que l'on ouvre une nouvelle voie dans la "jungle", il faut une certaine motivation.

Il y a une chose essentielle à comprendre et que peu de gens ont compris, surtout dans l'industrie pharmaceutique, c'est que, dans la pharmacie classique, en fin de phase 2, soit le médicament a démontré une efficacité suffisante et va aller en phase 3 sur le marché, soit il y a eu des problèmes de tolérance, par exemple, et il est mort. On se tourne vers une autre molécule.

Avec les thérapies géniques et thérapies cellulaires, c'est un monde tout à fait différent qui s'ouvre à nous. L'hypothèse de départ est l'intervention au niveau d'un gène. Une fois le concept thérapeutique choisi, vous choisissez l'outil pour introduire le gène dans les cellules ; ensuite il faut choisir pour certains cas des cellules d'empaquetage ou des promoteurs qui vont modifier la façon dont ce gène va être exprimé ou non dans la cellule.

Vous avez donc un certain nombre de paniers avec beaucoup d'outils (c'est une image). Vous faites donc une première construction et vous allez en essai clinique. A la fin de la phase 2, si les résultats ne sont pas mirobolants ou s'il y a des problèmes de tolérance, vous n'êtes qu'au tout début d'un processus d'optimisation de votre construction. Votre gène reste le même et vous allez changer essentiellement le vecteur, le promoteur... et vous recommencez les essais. C'est donc, d'une certaine façon, un processus beaucoup plus interactif...

M. Claude HURIET -Mais pas empirique tout de même ?

M. Thierry SOURSAC - C'est dans une certaine mesure empirique parce qu'aujourd'hui il n'y a aucun prix Nobel qui peut vous dire : "c'est ça l'outil à prendre pour tel gène !". On est au tout début d'une nouvelle ère, c'est une grande révolution pour nous et pour l'ensemble de la communauté scientifique et médicale. Nous faisons cette première construction avec les éléments que nous possédons aujourd'hui, mais, dans trois mois, les données seront peut-être changées.

M. Olivier AMÉDÉE-MANESME - Excusez-moi. Je pense que nous pouvons quand même dire que la réflexion n'est pas empirique du tout. Chacun des éléments du puzzle est connu. On connaît très bien les vecteurs, il y a des spécialistes pour chacun d'eux. Bien entendu, l'assemblage est variable mais pour chacun des éléments, nous connaissons bien les choses. Seulement, en termes d'efficacité, il y a des résultats plus ou moins importants d'autant plus que nous sommes à une époque où les vecteurs évoluent. Mais nous ne sommes pas du tout dans l'empirique. Nous sommes en présence de données scientifiques précises.

M. Thierry SOURSAC - L'empirisme, ce n'est pas le bon mot certainement. En effet, l'empirisme n'est pas dans les pièces, mais dans l'assemblage. Aujourd'hui, il est vrai que Pericaudet connaît très bien les vecteurs, mais on ne sait pas quel est le meilleur vecteur pour introduire tel gène, on ne sait pas quelle est la meilleure promotion pour aller dans cette construction... Il faut être honnête.

Il faudra beaucoup d'essais cliniques pour arriver à l'optimisation de ce que peuvent apporter ces thérapies.

M. Jean-Bernard LE PECQ - L'empirisme en quelque sorte diminuera au fur et à mesure que l'on aura des outils améliorés... Nous aurons une situation identique à celle de l'informatique durant ces vingt dernières années. On a commencé avec un logiciel version 1 et actuellement nous en sommes à 6. Aujourd'hui, en somme, les progrès vont continuer jusqu'à ce qu'on ait l'outil idéal.

M. Thierry SOURSAC - Seuls les essais cliniques donneront une réponse. Nous savons quel type de vecteurs va s'améliorer, mais nous ne savons pas encore lequel donnera les meilleurs résultats, ou quels sont les gènes qui agiront contre la maladie.

D'une part, il y a un travail extraordinaire et une expertise qui a été développée sur chacun des outils dans les boîtes, mais en même temps, nous en sommes au tout début de la thérapie génique, de l'application chez l'homme.

Le domaine le plus souple, ce sont les maladies monogéniques, la mucoviscidose par exemple. Il n'y a qu'un gène bien connu, bien identifié. C'est probablement une des approches les plus simples pour y rentrer. Dès que vous abordez des maladies multigéniques, l'exercice est plus complexe.

M. Jean-Bernard LE PECQ - C'est simple sur le plan conceptuel, mais très difficile sur le plan technique.

M. Thierry SOURSAC - Une fois que nous avons créé cette division en interne, pour acquérir l'ensemble de ces technologies, nous avons réfléchi à la situation dans laquelle nous nous trouvions.

La plupart des entreprises de biotechnologie s'appuient sur une seule technologie. C'est d'ailleurs ce qui a créé le malaise à Wall Street : les fabricants de pièces détachées avaient promis des voitures complètes qui roulent. Aujourd'hui, le paysage est très fragmenté dans les entreprises de biotechnologie, notamment en Californie, où beaucoup s'appuient sur une seule technologie. Il y a aussi un grand nombre d'équipes académiques dans le monde, qui reposent sur un seul secteur de recherche.

Pour nous, il fallait bien réaliser qu'il était impossible de déterminer qu'elles seront les pièces gagnantes. En outre, le développement clinique va être très différent du développement clinique actuel car il va falloir installer des ponts entre des fins de phases 2 et les équipes de recherche pour que ce processus d'optimisation de l'assemblage se réalise dans les meilleures conditions.

L'évolution technologique est tellement rapide que, si vous ne bougez pas, vous pourrez vous retrouver très vite avec des paniers qui ne contiennent que des pièces obsolètes.

Pour nous, la problématique était de se dire : comment trouver une façon d'organiser GENCELL de manière à avoir accès le plus largement possible à des pièces, sans les acquérir ? Acquérir une pièce, c'est payer son prix alors que vous ne savez pas si dans six mois cette pièce sera encore utile.

Cette réflexion a été engagée à un moment où l'ensemble de nos compétiteurs n'arrêtaient pas d'acheter des pièces pour des sommes considérables, de plusieurs dizaines de millions de dollars par pièce.

Il était impossible pour Rhône-Poulenc d'investir de telles sommes, d'autant plus que cela aurait été un jeu de casino avec l'argent de nos actionnaires.

Nous avons voulu créer autour de M. Jean-Bernard Le Pecq toute une constellation de réseaux de collaboration entre entreprises pharmaceutiques et de biotechnologie et le monde académique et universitaire.

Nous avons proposé à nos partenaires une formule de club : chacun des membres du club comprend qu'il n'a pas toutes les pièces du puzzle et qu'il faut qu'il trouve un accès aux autres pièces. Nous avons voulu créer un réseau entre les membres du club pour que chacun ait un accès privilégié aux pièces. Le problème était de commencer. Heureusement, nous avons trouvé des gens courageux qui ont accepté cette proposition tout à fait nouvelle dans notre industrie. Ils étaient suffisamment prestigieux pour attirer d'autres partenaires. Huit mois plus tard, nous avions créé ce réseau. La division se compose de sous-parties importantes :

La recherche : tout est localisé sur le pôle de Vitry-sur-Seine où l'institut de biotechnologie créé par Rhône-Poulenc, il y a quelques années, a été complètement versé à l'intérieur de GENCELL. Sont réunis environ 200 chercheurs tout confondus, plus les projets bioavenir collaboratifs entre le CNRS, l'INSERM et Rhône-Poulenc, co-financés par Rhône-Poulenc et les ministères de la recherche et de l'industrie.

Greffée sur ce pôle de Vitry, une constellation de 14 partenaires (sociétés et équipes académiques) qui eux-mêmes représentent environ 800 chercheurs. Ils apportent des pièces aux puzzles et nous permettent de former ce club international d'accès technologique pour renforcer l'effort de recherche.

Ce club est essentiellement, c'est vrai, franco-américain, mais il est en train de se développer sur des partenaires japonais et anglais.

M. Jean-Bernard LE PECQ - Dans le domaine de la thérapie génique, la France a des laboratoires d'excellente qualité. Quand vous allez dans des congrès internationaux, deux pays se détachent, c'est la France et les Etats-Unis. Ensuite, les laboratoires des autres pays sont disparates.

Il y avait en France un potentiel de recherche existant, non valorisé. Parce que la politique des organismes de recherche, que l'on comprend bien, était de dire : on ne prend des brevets sur des travaux effectués dans des laboratoires publics que s'il y a un industriel pour entreprendre le développement.

Il y avait dans la communauté de recherche publique française, aujourd'hui un peu moins parce que nous nous en sommes occupés, des trésors de recherche non valorisés.

Nous avons pu déposer en six mois dans le seul laboratoire de Michel Pericaudet, 40 brevets au nom du CNRS. C'est un bénéfice car j'espère bien que le CNRS aura un retour par l'intermédiaire des royalties, et pour nous cela nous donne une position d'emblée dominante dans un certain nombre de domaines.

M. Olivier AMÉDÉE-MANESME - Rhône-Poulenc est la seule société qui a investi des sommes colossales dans les relations avec la recherche publique.

M. Thierry SOURSAC - Par ce réseau, nous avons réussi à remplir notre "liste de course" et à avoir des accès dont nous avions besoin. Nous avons des éléments français et américains.

Aujourd'hui, aux Etats-Unis, il faut savoir que nous sommes reconnus, aussi bien par la presse que par les analystes financiers, comme le réseau le plus important au monde en matière de thérapies génique et cellulaire. Avec des partenaires prestigieux comme le Genethon, l'Institut Pasteur, Ed Rubin qui est aujourd'hui le patron du National Human Genom Project, c'est-à-dire le patron du projet national du Gouvernement américain en matière de séquensage. Ed Rubin reçoit environ 160 millions de dollars par an du gouvernement américain avec pour mission de construire la plus grande capacité de séquensage génique au monde, sur les collines de Berkeley dans la baie de San Francisco.

Ed Rubin, qui avait le choix, a décidé de s'allier avec nous. Il a réussi à convaincre le département de l'énergie qu'il existait en France un accès unique à certaines technologies.

D'autres exemples : la société Darwin fondé par Lee Wood, ancien patron du National Human Genom Project.

M. Jean-Bernard LE PECQ - Ce qui est intéressant, c'est la démarche de M. Rubin qui était sollicité par tous et notamment par de grosses sociétés américaines pour avoir accès aux gènes. Mais elles n'ont pas les structures internes, le réseau de collaborations pour utiliser ce matériel. Ed Rubin a vu que dans le club, les travaux effectués pouvaient être valorisés.

M. Claude HURIET - Aux Etats-Unis, c'est tout de suite l'appréciation utilitaire qui l'emporte.

M. Thierry SOURSAC - Les domaines les plus importants, pour GENCELL, sont l'oncologie en priorité, le cardiovasculaire et la maladie d'Alzheimer.

En développement clinique, nous installons des structures exclusivement consacrées aux thérapies géniques et cellulaires au Japon, en Europe et aux USA. Les structures sont en place. Nous avons déjà tout un portefeuille de produits en thérapies génique et cellulaire. Il est le plus important au monde. En thérapie génique, dans le cancer, nous sommes avec notre partenaire Introgène -mais c'est nous qui avons les droits sur cette thérapie- les initiateurs d'un projet qui a été démarré pour la première fois au monde, une thérapie génique du cancer au Texas.

J'ai vu les résultats sur le premier patient, et même si ça n'a aucune valeur statistique -je suis cancérologue de formation- et c'est la première fois que je vois des images aussi époustouflantes. En cinq jours de traitement, sur une tumeur inopérable du poumon, on ne voit plus rien et même les biopsies effectuées ne montrent pas de cellules cancéreuses.

C'est un fait qui n'avait jamais existé de l'histoire de la médecine, même si c'est encore anecdotique.

Nous commercialiserons à travers deux réseaux : le réseau de centres de thérapies cellulaires pour la thérapie cellulaire et nos propres filiales pharmaceutiques pour les thérapies in vivo.

Un des points importants pour nous, c'est l'évolution réglementaire. Aujourd'hui, seuls les Etats-Unis ont sorti dès 1993, par le biais de la commission de biologie de la FDA, tout un tas de textes réglementaires des thérapies cellulaires et géniques, que cela soit en développement, industrialisation... C'est le seul pays au monde à avoir un cadre réglementaire, d'où la rapidité des travaux qui y sont menés.

Nous avons un dilemme important : nous sommes une société française avec une base à Paris et nous sommes dans un flou au niveau de notre propre base de départ, alors qu'avec un certain nombre de nos satellites, américains par exemple, nous avons une capacité de faire.

Le traitement du cancer par thérapie génique a démarré à Houston, au Texas. Heureusement, grâce à notre collaboration avec la Salpétrière, nous avons pu faire démarrer dans le même temps un traitement d'une tumeur du cerveau (glyobastome) avec l'équipe du Professeur Klatzman. Mais globalement, nous sommes dans un flou alors qu'il faut le savoir, certains autres pays européens (Pays-Bas, Grande-Bretagne) vont plus vite que la France et nous invitent à nous installer chez eux.

Nous nous trouvons dans un environnement réglementaire non encore résolu, des batailles d'Agence. Pendant ce temps-là, le train fonce. Nous le vivons de manière affective en regrettant qu'alors que, pour la première fois dans l'histoire, l'industrie française est reconnue à Wall Street, nous n'avons pas chez nous la machine administrative qui nous permettrait de renforcer notre position d'ancrage pour pouvoir avancer. Sachant que cette position va bouger avec l'explosion de l'environnement compétitif.

Ciba vient de mettre 2 milliards de dollars chez Chiron dans la baie de San Francisco, avec notamment pour mandat de fonder le GENCELL de Ciba à San Francisco. Face à nos 15 millions de dollars, ce n'est pas tout à fait les mêmes mises de départ.

Très vite, même si nous avons des solutions intelligentes, nous serons en difficulté. Nous avons besoin de nous renforcer, de faire venir les essais cliniques en France, et aujourd'hui l'environnement réglementaire est trop flou.

M. Claude HURIET - Etes-vous décomptés dans les protocoles américains, je pense notamment au protocole de Huston ?

M. Thierry SOURSAC - Rhône-Poulenc a les droits exclusifs de cette thérapie.

M. Claude HURIET - Vous avez dit que l'industrie pharmaceutique n'était pas préparée à cette nouvelle méthodologie. Quand on teste une molécule, cela marche ou pas, et quand cela ne marche pas, on passe à une autre molécule. C'est en cela que l'industrie pharmaceutique n'était pas préparée.

M. Thierry SOURSAC - En cela et aussi sur le fait que l'industrie pharmaceutique a essentiellement appuyé sa recherche sur la pharmacologie des récepteurs. Par exemple, le travail de M. Jean-Bernard Le Pecq qui était biologiste moléculaire chez Rhône-Poulenc avant la création de GENCELL, consistait essentiellement à faire du soutien à la recherche dite traditionnelle. Nous avons continué d'investir considérablement sur ce que l'on faisait déjà et tout d'un coup, on se rend compte que l'innovation se fait dans le monde académique et les petites entreprises. C'est un constat général de l'industrie pharmaceutique.

La biologie moléculaire avait été utilisée, mais seulement en support, et non pas en science de base.

M. Claude HURIET - "Les start up" sont une mine.

M. Thierry SOURSAC - Plus le monde académique (CNRS, Institut Pasteur...) qui, jusqu'à présent, n'a pas été vraiment connecté avec le monde de l'industrie.

M. Claude HURIET - Les start up ne peuvent pas faire beaucoup d'investissements, compte tenu de leur structure.

M. Thierry SOURSAC - Oui, l'expérience américaine doit nous servir d'exemple pour ne pas renouveler les mêmes bêtises. A savoir, le fait toutes ces sociétés de start up se sont créées, ont fabriqué les "pièces détachées" de voitures. Or, pour avoir des financements, ces entreprises avaient promis de fournir des "voitures". Wall Street, ne voyant pas de "voitures" arriver, commence à désinvestir. Ces entreprises ne sont pas structurées en réseau, alors que chacune fabrique une "pièce de voiture" de très bonne qualité.

M. Claude HURIET - Vous parlez de retour sur investissement : a-t-on une idée des délais nécessaires à la mise sur le marché d'une nouvelle molécule par rapport à la thérapie génique ? J'ai l'impression que le mouvement s'accélère.

M. Thierry SOURSAC - Oui, mais je pense que, hormis le cas où on s'adressera à des thérapies pour lesquelles il n'existe aujourd'hui aucune alternative thérapeutique, les exigences des autorités seront les mêmes que pour un médicament dont les délais seront longs. Cependant, dans les indications dans lesquelles nous travaillons, par exemple un cancer du poumon inopérable d'emblée, si tous les patients répondent comme celui de Huston, la FDA nous donnera plus rapidement une autorisation de mise sur le marché. S'il s'agit d'une thérapie dont les besoins sont moins importants, les exigences seront les mêmes. Non seulement elles seront aussi longues, mais du fait que nous sommes au début de l'expérimentation, les coûts sont considérables. Le coût du patient de Houston avoisine 150.000 dollars, alors que le coût d'un patient en phase 1 d'un essai de molécule traditionnelle est de l'ordre de 25.000 dollars. La FDA exige en effet l'isolation du patient, contrainte qui n'existe pas pour le médicament.

M. Claude HURIET - A propos des relations étroites entre public et privé, que pensez-vous des actions du monde associatif tel que le Genethon ? Comment se situe cette structure par rapport au club ? Peuvent-ils s'inscrire dans la stratégie que vous aviez évoquée ou bien font-ils bande à part ?

M. Thierry SOURSAC - Je pense que le Genethon est une des meilleures équipes nationales en génie génétique. Ils ont des programmes valables et importants, en collaboration avec nous pour certains d'entre eux ou avec Transgène pour d'autres. Jusqu'alors cela se passe bien.

M. Jean-Bernard LE PECQ - Je suis assez admiratif à l'égard de cette association de parents d'enfants malades qui, voyant que rien ne se passait, ont décidé de prendre leur sort en main, de faire les opérations de recherche, d'avoir une vision du type de recherches à effectuer que beaucoup de professionnels dans le monde de la recherche traditionnelle n'avaient pas. Il faut leur rendre crédit de cela.

Ils ont réussi à réunir des sommes importantes et à mettre sur pied des équipes de recherche de très grande qualité. Ils ont été les premiers, avec l'intervention de Daniel Cohen, d'essayer d'industrialiser d'une certaine manière la recherche des gènes appliquée à ces maladies.

Aujourd'hui, se pose le problème de guérir et soigner les enfants. Ils doivent donc maintenant s'inscrire dans un ensemble, avec des partenaires, car ils ne peuvent aller plus loin tout seuls. Nous avons un projet commun pour une thérapeutique concernant une maladie génétique liée au sexe, donc qui touche les garçons (adrenoleucodystrophie). Le gène a été identifié en France. Ce club de facto rassemble les conditions pour soigner cette maladie : le médecin Patrick Aubourg, travaillant à Saint-Vincent-de-Paul a montré que, théoriquement, cela va marcher. L'association française de lutte contre les myopathies (AFM) s'est proposée de se joindre à nous pour soutenir un essai thérapeutique dans ce domaine, sachant que nous avons rassemblé l'ensemble des compétences : on a les vecteurs pour délivrer ce gène aux cellules souches, on a, par l'intermédiaire de notre association avec nos collègues d'AIS, la technologie de purification et de traitement des cellules.

Nous avons une petite difficulté d'ordre administratif et social : l'AFM est une association privée recevant son financement de la charité publique, sa coopération avec une entreprise à but lucratif doit être parfaitement claire, transparente. Rhône-Poulenc ne doit pas être accusé de voler les profits et exploiter la charité publique. Ce que nous voulons, c'est soigner des enfants. L'AFM ne veut pas être accusée d'avoir dilapidé le capital acquis par la charité publique au profit d'une entreprise, fut-elle française.

M. Claude HURIET - Ce que vous venez de dire du Genethon s'applique-t-il aussi au Centre d'Etudes du Polymorphisme Humain (CEPH) ?

M. Jean-Bernard LE PECQ - Le CEPH n'a pas pour mission de vraiment développer les outils thérapeutiques, contrairement à l'AFM.

M. Claude HURIET - La brevetabilité des pièces pose-t-elle un problème ?

M. Jean-Bernard LE PECQ - Il n'y a pas vraiment de problèmes mais il y a eu beaucoup de désinformation, surtout dans la presse, pour faire du sensationnel.

Si on applique clairement la législation actuelle, il n'y a aucune difficulté pour les gènes. Ce n'est pas la connaissance qui peut être brevetée mais l'utilisation de cette connaissance.

C'est l'utilisation du gène à des fins pratiques thérapeutiques qui sera brevetée, c'est la même législation que pour les molécules.

Il faut une jurisprudence claire. Celle des Etats-Unis est sur la bonne voie : en effet, l'office des brevets américains a refusé de breveter les séquences des gènes dont on ignorait le devenir car ça ne correspondait pas à la loi internationale (des règles ressortent des accords du GATT).

M. Claude HURIET - Ma question concernait aussi la brevetabilité des pièces.

M. Thierry SOURSAC - Sur les pièces, c'est encore plus clair. Pour une thérapie dans ce domaine, vous allez avoir besoin de x brevets (sur le vecteur, sur le promoteur...). Aussi va-t-on voir se développer des bourses d'échanges des brevets. Globalement ça va ajouter une dimension de complexité peut-être un peu plus grande qu'avec une molécule.

M. Jean-Bernard LE PECQ - Il y a un vrai problème de santé publique qui découle de ce que vient de vous dire M. Soursac. Vous aurez besoin de plusieurs brevets appartenant à diverses personnes ou organismes. Vous risquez de vous trouver dans la situation où une personne détentrice d'un brevet essaie de bloquer le système pour en profiter un maximum, retarde ou empêche une thérapeutique avec un bénéfice médical extrêmement important.

M. Thierry SOURSAC - Pour cela, nous avons défini des règles du jeu dans le club. Chaque signataire sait que s'il a un gène, le taux de royalties sera entre x et y, de même pour un vecteur entre z et x. Il sait ce qu'il peut espérer en terme de revenus d'une des pièces, par catégorie de pièces.

M. Olivier AMÉDÉE-MANESME - Il y a un risque, en permanence, qui est le saut technologique inattendu, qui va détruire tout ce que l'on connaissait avant.

M. Thierry SOURSAC - Tout à fait vrai.

M. Claude HURIET - N'y a-t-il pas un risque conséquent de débauchage par vos concurrents qui disposent d'énormes budgets ?

M. Thierry SOURSAC - Heureusement, des contrats ont été signés. C'est-à-dire que les gens du club sont liés à nous. Ils sont liés entre eux à travers nous et nous avons un droit à premier refus sur tout ce qu'ils génèrent. Ils ne peuvent pas donner un projet à quelqu'un d'autre, avant que nous-mêmes nous ayons refusé. Si nous disons oui, ils nous doivent les droits.

Là où cette mise financière peut nous faire très mal, c'est que le club compte 14 partenaires alors qu'il existe 1.200 entreprises de biotechnologie. Notre club peut devenir demain très petit : Roche se lance, Merck également. Les choses peuvent bouger très vite. Il va falloir étendre notre club et sécuriser de la propriété industrielle car certains "petits malins" ont déposé des brevets généraux. Il y a trois semaines, il a été déposé un brevet général sur tout ce qui touche à la thérapie génique ex vivo, domaine gigantesque. Ils sont venus me voir personnellement la semaine dernière, pour me rappeler que j'aurais besoin d'eux en matière de thérapie génique ex vivo.

Le brevet va probablement être attaqué, mais d'autres apparaîtront. C'est le moment de prendre des positions fortes. Les enjeux financiers deviennent de plus en plus importants.

M. Claude HURIET - Qu'est-ce qui tient selon vous à une législation inadaptée, qu'est-ce qui tient à une réglementation trop multiple... dans les difficultés que vous rencontrez ?

M. Gilles NOBECOURT - Je dirais que nous avons, sur le plan de la législation, soit un trop plein, soit un manque. Un manque parce que nous n'avons pas vraiment de réglementation adaptée à ce que nous faisons aujourd'hui.

En ce qui concerne l'intercommission, j'ai été invité la semaine dernière par le cabinet de M. Douste-Blazy pour avoir nos réactions sur ce qu'il annonce ce matin en conférence de presse. Je suis parti très inquiet parce que la manière dont l'intercommission m'a été décrite me fait penser que, si elle sera bien rattachée à l'Agence du médicament comme nous le souhaitions, la manière dont ses pouvoirs sont définis ou non définis va en faire tout simplement une sixième commission. Ça ne résoud pas du tout le problème de la multiplicité des compétences. Par ailleurs, le dispositif défini est relativement contradictoire puisque d'un côté, on nous annonce un guichet unique pour les promoteurs d'essai et d'un autre côté, pendant le délai d'instruction, il y aura une possibilité d'interagir avec les gens qui regardent votre dossier. Je ne vois pas très bien l'articulation.

Les cinq commissions nous gênent parce qu'elles génèrent des délais. En Angleterre, les délais entre le dépôt et la réponse à une demande est de quatre mois. En France, cela peut être 18 mois. Compte tenu de la rapidité de l'évolution des technologies, l'application risque de ne plus avoir d'intérêt au terme de ce délai.

Si nous avons un choix à faire, c'est clair que nous irions en Angleterre car nous ne pouvons pas nous permettre de perdre autant de temps. Une des principales difficultés est là.

M. Thierry SOURSAC - Avec un risque majeur d'avis divergents d'une commission à une autre.

M. Jean-Bernard LE PECQ - Il n'y a pas de débat contradictoire, car chaque commission a son domaine de compétence.

M. Gilles NOBECOURT - Deuxième élément de crainte, c'est qu'on nous dit que l'administration sera enfermée dans un délai de quatre mois pour répondre, le défaut de réponse valant refus.

M. Olivier AMÉDÉE-MANESME - Nous nous sommes élevés sur ce point par écrit en signalant que c'était scandaleux parce que les essais iront ailleurs. Le deuxième point qui est extrêmement important est que, si ça ne marche pas trop mal actuellement c'est parce que des personnes comme MM. Jean-Pierre ZALTA et Axel Kahn arrivent à s'organiser. Mais il suffit que demain nous ayons d'autres personnes qui ne s'organisent pas pour que tout s'arrête.

M. Gilles NOBECOURT - Oui, parce que tout cela fonctionne sur des personnalités et non des mécanismes clairement définis qui permettraient d'avoir la sécurité.

M. Olivier AMÉDÉE-MANESME - Notre demande a toujours été d'avoir, comme aux Etats-Unis, un seul ministère avec une commission unique qui règle tout. En réalité les compétences sont les mêmes, qu'il s'agisse de la commission Zalta ou Kahn.

Cela a été créé, Monsieur le Sénateur, exclusivement parce que les ministères ne voulaient pas lâcher de leur pouvoir.

M. Claude HURIET - Il n'y a pas que la multiplication des commissions qui doit intervenir, vous disiez à l'instant qu'aux Etats-Unis la réglementation était claire et précise.

M. Gilles NOBECOURT - Notre volonté aujourd'hui c'est d'avoir une réglementation claire, même très contraignante. Nous devons connaître les règles du jeu et savoir sur quoi on construit. Actuellement nous sommes aux prises avec des luttes des différents ministères et même au sein d'un ministère, avec les luttes entre services.

Le dernier point de préoccupation est qu'on nous dit que la thérapie cellulaire est renvoyée à la compétence de la DGS qui n'est pas équipée pour cela. Dans le cas d'un essai thérapie génique ex vivo, il va vous falloir les six avis des six commissions sur la partie thérapie génique, plus l'autorisation de la DGS sur la partie processing cellulaire. Nous sommes partis sur quelque chose de démentiel.

Objectivement, la question est : qui, aujourd'hui, a des compétences, pour définir rapidement les choses et les mettre en place ? C'est l'Agence du médicament, qui a un corps d'inspecteurs très capables de devenir vite opérationnels.

Cet état de choses est d'autant plus dommage que nous avons l'impression que derrière, il n'y aucune réelle considération scientifique, ce sont juste des gens qui préservent des fiefs de pouvoir.

Je pense qu'en France il y a une approche spécifique qui est un tout petit peu dangeureuse. Au lieu de dire quel est le niveau de sûreté, de sécurité à définir pour les patients et, à partir de là, d'en déduire qui peut travailler et comment, un certain nombre de gens ont emprunté une démarche inverse. On a ces acteurs là, comment fait-on pour travailler demain sur ces sujets ? Certains ont même avancé d'abaisser un peu le niveau des règles pour permettre aux acteurs de travailler. Ce qui est complètement suicidaire, car très vite tous les essais effectués en France ne seront pas recevables dans d'autres pays. Donc on ne fera plus d'essais en France et ces gens ne travailleront plus. D'ailleurs, nous arriverons à court terme à une réglementation européenne qui nous imposera de remonter la barre.

Ce que vous pouvez apporter, en tant que législateur, c'est une définition claire du sujet et des compétences qui en découlent.

M. Claude HURIET - Cela signifie que votre attente principale est celle d'une définition. Une fois que le législateur se sera prononcé, pourrez-vous considérer que les dispositifs actuels sont adaptés à la thérapie génique ou pas ?

Y a-t-il une attente autre que la définition ?

M. Gilles NOBECOURT - La définition n'est sans doute pas la clé unique, mais c'est une clé de départ nécessaire et urgente. Ensuite, il y a des aménagements à apporter sur les essais cliniques qui seront nécessaires.

Mme Christine LISE JULOU - Il existe déjà des bases (nous savons qui sont les acteurs...). Il faut simplement développer des textes qui prennent en compte les adaptations nécessaires à ce type de thérapie. Aussi bien au niveau des tests pré-cliniques, au niveau de la fabrication, des protocoles... Il y a deux jours, un représentant du ministère de la santé néerlandais, qui est également juriste, m'a rappelé que lorsque l'on a la définition du médicament, déjà tout un tas de textes peuvent être pris en compte, même si des modifications sont nécessaires. On ne part pas de rien.

M. Olivier AMÉDÉE-MANESME - Il faut une volonté politique et faire un guichet unique. Si vous, Monsieur, en tant que législateur, vous expliquez clairement qu'un seul ministère, un seul guichet est nécessaire dans ce domaine, cela aura un poids énorme.

M. Claude HURIET - La tendance, ce matin, c'est l'intégration dans le système de référence du médicament.

Est-ce que l'Agence du médicament serait-elle aussi celle de la thérapie génique ? Est-ce que la thérapie génique est un médicament pour vous ?

M. Thierry SOURSAC - C'est le médicament, mais pas celui du XXe siècle.

M. Gilles NOBECOURT - Si l'on prend la définition française ou européenne nous sommes face à un médicament : toute préparation pour laquelle on peut réclamer un bénéfice thérapeutique est un médicament.

Mme Christine LISE JULOU - Au niveau de la FDA, on parle de produits biologiques qui sont sous un régime juridique spécifique défini après la 2ème guerre mondiale. Ils correspondent aux vaccins, à des produits qui nécessitent des contrôles particuliers. Toute une liste de médicaments issus de la biotechnologie ainsi que les produits de thérapies géniques et cellulaires sont considérés comme des produits biologiques et réglementés exclusivement par la FDA.

M. Gilles NOBECOURT - Il y a eu un amalgame entre établissement pharmaceutique, industrie, spécialité pharmaceutique, médicament, etc.

M. Olivier AMÉDÉE-MANESME - Nous vous donnerons dans les trois mois qui viennent deux rapports que nous avons bloqués pour les donner aux nouvelles équipes quelles qu'elles soient. Rapports qui concernent d'une part les passerelles public/privé en termes d'hommes (pourquoi cela ne marche pas), d'autre part pourquoi les starts up ne fonctionnent pas en France et qu'est-ce-qu'il faudrait faire. Cela se résume en une page, c'est tout simple mais il y a un certain nombre de blocages financiers, mais surtout au niveau de l'état d'esprit.

M. Gilles NOBECOURT - Il faut voir qu'en thérapie cellulaire, l'utilisation de ces thérapies étant très décentralisée, il y a beaucoup d'équipes qui travaillent sur le sujet parce que nous avons un espèce de vide jurdique qui convient à tout le monde. Certains praticiens n'ont pas intérêt à ce que ce soit trop vite défini, trop vite réglementé. De notre point de vue ce n'est pas satisfaisant. Du point de vue des praticiens qui s'achètent une machine de sélections et font ce qu'ils veulent dans leur service à l'hôpital c'est très bien comme cela. Eux-mêmes reconnaissent que le jour où on aura des thérapies appliquées, cela ne les intéressera plus et il faudra que ce domaine soit traité à plus grande échelle.

M. Olivier AMÉDÉE-MANESME - 70 % des équipes qui bricolent actuellement seraient obligées de s'associer à d'autres car elles n'ont pas les équipements, voire même les compétences nécessaires.

M. Gilles NOBECOURT - En matière de thérapie génique, comme ces équipes hospitalières ne peuvent pas travailler sans les industriels..., vous allez trouver dans le monde hospitalier des gens qui vont assez facilement dégager un consensus pour que l'on aille vers une réglementation contraignante. Si vous commencez à réglementer la thérapie cellulaire, les gens vont trouver de bonnes raisons pour ne pas l'accepter.

Vous constatez que ces spécialistes s'adressent à un créneau tout petit puisque 95 % d'entre eux travaillent sur le segment souche hématopoïétique alors que la thérapie cellulaire pure offre des champs de recherche plus larges.

M. Claude HURIET - La multiplicité de la petite recherche me stupéfie, a-t-elle une chance de trouver quelque chose en thérapie génique et thérapie cellulaire ?

M. Olivier AMÉDÉE-MANESME - Quand vous regardez la politique de l'INSERM, au lieu d'avoir trois ou quatre grands centres, il y a beaucoup de petites équipes qui n'ont aucune raison d'être, à qui on donne des crédits, c'est de l'investissement à fonds perdu.

M. Gilles NOBECOURT - En thérapie cellulaire, l'approche est la même. Cela a pu se développer parce que la réglementation a permis l'achat de ces séparateurs sur simple déclaration de conformité de l'importateur, parce qu'il n'y avait pas de contact direct avec le patient. La sélection des cellules souches a pu donc être effectuée par des petites équipes parce que c'était une réelle avancée technique.

Aux Etats-Unis, la FDA a été relativement claire. A partir du moment où les préparations cellulaires subissent une transformation, elles vont tomber à la fois sur la réglementation produits biologiques et médicaments. Sur la partie médicament, toute la partie processing devra se faire dans des installations aux normes de BPF pour assurer un maximum de sécurité aux patients.

M. Claude HURIET - Quand on parle de séparation de cellules de plus en plus sélective, par rapport à la transfusion sanguine et à la greffe de moëlle, pousse-t-on insensiblement à la thérapie cellulaire ?

M. Gilles NOBECOURT - A la fois dans la greffe de moëlle et la transfusion de sang, il n'y a pas modification du matériel prélevé.

M. Claude HURIET - Autrement dit quand on utilise un séparateur de cellules, on ne fait pas de thérapie cellulaire.

M. Thierry SOURSAC - La sélection des cellules, lorsqu'elle est pure et sans processing, n'apporte pas de valeur ajoutée. Il y a eu une ambiguïté à mon sens, c'est que certains qui faisaient de la sélection, ont voulu faire passer la sélection en tant que telle pour de la valeur ajoutée. C'est une valeur ajoutée dans le sens où elle permet une sélection mais la vraie valeur ajoutée va se faire dans la manipulation de ces cellules une fois qu'elles seront sélectionnées.

M. Thierry SOURSAC - Les start up ne font pas de la vraie recherche, ils font ce que font tous leurs collègues pour pouvoir dire qu'ils participent à un effort commun.

C'est beaucoup appliqué à des maladies orphelines.

Discutant avec les gens de la communauté financière (SOFINOVA), je leur ai dit : "ne faisons pas la même bêtise qu'aux Etats-Unis". Sur les 1.200 entreprises de biotechnologie, je peux vous parier que plus de 60 % vont mourir dans les cinq ans qui viennent. Elles sont insolvables parce qu'elles ne sont pas intégrées à un réseau. Si on crée des petites entreprises de biotechnologie, en France, essayons de faire, soit à travers de GENCELL, ou d'autres, une société aux envergures "d'un Peugeot" ou "Renault" pour qu'il y ait débouchés pour ce phare. Il faudrait une sorte de parrainage de cette société avec les petites entreprises. De ce fait, les financiers seront d'autant plus assurés si on met une obligation de résultats.

M. Claude HURIET - Dans ce domaine aussi inovant, on peut s'engager à une obligation de résultat ?

M. Thierry SOURSAC - Oui, c'est de prouver que leur technologie débouche sur des résultats à telle date. Et s'ils ne le font pas, si la technologie de base n'est pas valable, ils meurent. Mais aujourd'hui il y a beaucoup moins de risques. Aux Etats-Unis on va voir bon nombre des entreprises qui ont une bonne technologie mourir faute de connexion, alors qu'elles les avaient promises à Wall Street.

M. Claude HURIET - Et en France ?

M. Thierry SOURSAC - En France, le tissu est à créer.

M. Claude HURIET - Sur les dispositions législatives : est-ce que les phases utilisées habituellement paraissent adaptées ? En ce qui concerne les pré- requis, peuvent-ils avoir les mêmes références que pour la recherche traditionnelle ?

M. Thierry SOURSAC - Au niveau des têtes de chapitres, c'est très comparable aux médicaments mais il y a une adaptation à faire dans chacun de ces chapitres.

M. Claude HURIET - Peut-on envisager des phases 1 ?

M. Thierry SOURSAC - Oui, on en fait aujourd'hui.

M. Olivier AMÉDÉE-MANESME - Je voudrais vous rassurer, il y a eu l'an dernier les ateliers de Giens qui ont établi avec Alain Fischer des pré-requis qui s'appliquent complètement au médicament.

Mme Christine LISE JULOU - Au niveau des pré-requis, il y a tous les aspects fabrication qui jouent bien évidemment un rôle important.

On exige des fabricants de réactifs et de milieux de culture qu'ils nous fournissent toutes les certitudes concernant les méthodes de fabrication, les contrôles... Je peux vous dire qu'il y a des laboratoires qui ne connaissent pas cette réglementation là et utilisent n'importe quel milieu ou réactif. Certains me contactent parce qu'ils veulent bien travailler et connaissent notre expérience mais ce n'est pas un automatisme. Il y a donc toute cette assurance de qualité qui n'existe pas toujours.

M. Jean-Bernard LE PECQ - Ils se placent d'ailleurs dans l'illégalité. Ils utilisent des réactifs qu'ils vont obtenir d'un industriel qui n'est pas associé à l'essai. Il transfère la matière qui ne peut être utilisée que comme réactif et non pas pour un essai thérapeutique chez l'homme.

L'industriel dégageant sa responsabilité, l'expérimentateur, s'il veut passer chez l'homme devra faire quelque chose qui est contraire à la réglementation.

M. Claude HURIET - Y a-t-il des modèles animaux satisfaisants ?

M. Jean-Bernard LE PECQ - Quelquefois mais le problème de l'utilisation des réactifs dans un essai complexe commence à poser des problèmes, notamment vis-à-vis des expérimentateurs cliniques aux Etats-Unis.

Ces derniers réclament de FDA une réglementation particulière parce que les cliniciens américains étant plus soumis à des risques de procès que dans d'autres pays, ils font extrêmement attention. Donc beaucoup de leurs essais cliniques sont actuellement bloqués parce qu'ils n'obtiennent pas les réactifs avec garantie d'activité.

Il y a une tendance actuellement, pour des expérimentateurs cliniques, à considérer que dans un protocole clinique soumis à la FDA pour agrément, il y a deux corps :

- principal dans lequel le promoteur de l'essai est responsable ;

- secondaire, jeux de réactifs. Si les réactifs ont été autorisés par la FDA séparément, la responsabilité de promoteur principal n'est pas engagée.

M. Olivier AMÉDÉE-MANESME - Il ne peut pas y avoir, dans le cadre de la thérapie génique et cellulaire, de modèles animaux classiques car vous avez à faire à des maladies graves, à des vecteurs et que l'on sait que pour l'animal nous n'aurons jamais le vecteur plus le gène adaptables par la suite à l'homme : on est obligé d'aller à l'homme et en termes d'éthique, il faut rappeler que l'on est en phase de maladie mortelle.

M. Jean-Bernard LE PECQ - C'est sûr qu'il y a des cas où nous n'avons pas de vecteurs, de modèle. L'exemple de la mucoviscidose est caractéristique : théoriquement, on pourrait faire un modèle ; mais chez l'homme, le défaut se traduit au niveau du poumon. Quand on fait la même chose chez la souris, cela se traduit au niveau intestinal, donc on n'a pas de modèle et nous devons aller directement chez l'homme.

M. Claude HURIET - Faut-il prévoir des dispositions particulières pour les drogues orphelines ?

M. Olivier AMÉDÉE-MANESME - Non. Nous avons un rapport qui vient de sortir de notre syndicat, et d'autres voies : le problème va être réglé au niveau européen. La commission de Bruxelles va s'en saisir dans les semaines qui viennent, lors de la présidence française. Il y aura un choix de faire une législation européenne des médicaments orphelins avec une procédure européenne pour les médicaments orphelins. Par contre ce qui pourrait se faire, c'est qu'en France, il y ait un certain nombre d'avantages particuliers pour orienter vers les développements de ce type de médicament, sachant qu'il y a là un tissu industriel qui ne demande qu'à éclore.