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Garantir les conditions du développement et la sécurité sanitaire des produits de thérapies génique et cellulaire

 

C. AUDITION DE M .PHILIPPE LAZAR, DIRECTEUR GÉNÉRAL DE L'INSERM

M. Claude HURIET - La commission m'a confié une mission dont je découvre semaine après semaine l'extrême complexité.

Nous aimerions connaître l'implication de votre établissement dans les thérapies géniques et cellulaires.

Nous nous interrogeons sur les conséquences des techniques des thérapies géniques et cellulaires quant à notre législation. Faut-il procéder aux retouches des dispositions existantes, ou élaborer un texte de loi spécifique ?

M. Philippe LAZAR - Ces questions sont légitimes. Je suis toujours réservé quand on me parle de légiférer. L'adaptation des lois existantes me semble préférable à la création de nouvelles lois qui risquent de suivre de trop près l'évolution de la science.

Sur les 260 unités de recherche de l'INSERM, le tiers d'entre elles sont impliquées dans les recherches sur la thérapie génique. En réalité, environ 25 unités sont très fortement engagées avec un véritable programme qui occupe 25 à 50 % de leur activité et une petite centaine d'autres unités sont engagées à un moindre degré. Globalement, la thérapie génique représente 7 % de nos activités. Ce pourcentage a augmenté rapidement ces dernières années.

Je voudrais enfin relever un problème de société. Je trouve préoccupant -et peut-être l'Etat n'est-il pas tout à fait innocent- que l'on laisse entendre à la population qu'après le percement des secrets du génome humain, on est entré dans l'ère de la thérapie génique et que les problèmes des patients seront résolus dans un avenir proche.

J'ai été profondément choqué par une émission de télévision au cours de laquelle un animateur, après avoir enregistré avec satisfaction le montant très élevé des dons recueillis au cours d'une opération caritative nationale, a interwievé un enfant malade. Il a d'abord révélé que l'enfant souffrait d'une amyotrophie spinale -ce qui soulève le problème du secret médical. Puis il lui a demandé s'il était content que l'on ait trouvé le gène de sa maladie qui, maintenant, pourrait "être traitée par la thérapie génique". On ne devrait pas laisser passer des messages de cette nature. La thérapie génique et la thérapie cellulaire sont des méthodes évidemment porteuses d'avenir mais les recherches seront difficiles, hasardeuses, longues. On ne peut pas mettre de date sur la réalisation de ces espoirs. On ne sait pas ce qui en sortira ni quand. Nous ne sommes pas dans un système de plomberie avec dépose d'un gène défectueux, réparation ou remplacement et repose dans la cellule.

M. Claude HURIET - Vous préféreriez l'application de la législation existante, éventuellement adaptée, plutôt que l'élaboration d'une nouvelle loi. Considérez-vous que la thérapie génique et la thérapie cellulaire peuvent être assimilées au médicament et que les textes de référence sont les textes relatifs au médicament ?

M. Philippe LAZAR - Je ne sais pas si je saurai parfaitement répondre à votre question. Dans la mesure où il s'agit d'une intervention exogène destinée à corriger une anomalie, je ne vois pas pourquoi l'esprit et la lettre des textes régissant le médicament ne pourraient pas être appliqués. Mais je préférerais que l'on interroge M. Cano dont on connaît la compétence sur ce sujet.

M. Jean-Paul CANO -Le règlement de juillet 1993 précise que les produits incluant du matériel génétique, c'est-à-dire gène, vecteurs viraux recombinants, suivront le régime de la procédure décentralisée et leur AMM sera délivrée après avis de l'Agence Européenne du Médicament.

Le vrai débat ne porte pas sur le statut juridique des produits (gènes et vecteurs) utilisés, mais plutôt sur les dispositions à prendre pour évaluer les dossiers techniques concernant les travaux pré-cliniques, avant d'autoriser les essais cliniques, pour contrôler la sécurité et la qualité des produits administrés concernant la thérapie cellulaire ; je ne suis pas favorable pour considérer actuellement ces produits cellulaires comme des médicaments.

M. Philippe LAZAR - Nous sommes en effet très en amont du moment où se posera la question. Nous sommes dans une phase de recherche, couverte par la loi du 20 décembre 1988. Il n'y a pas de raison de déroger à cette loi pour l'instant.

M. Claude HURIET - Si l'on retient l'adaptation des lois existantes, encore faut-il savoir s'il y a assimilation provisoire ou non avec le médicament. La législation actuelle n'est pas adaptée sur un certain nombre de points à la thérapie génique. Il est difficile d'encadrer la recherche pour répondre à l'attente des personnes qui y sont engagées, sans s'enfermer dans une réponse inadaptée.

M. Philippe LAZAR - Il faudrait qu'à partir de chaque question précise puissent se réunir des chercheurs reconnus comme compétents dans ce domaine et des juristes pour savoir aujourd'hui s'il faut adapter la réglementation pour avancer.

M. Claude HURIET - Sur des points précis, comme les dispositifs de séparation et de tris, la procédure d'homologation est-elle suffisante ? Doit-elle comporter des dispositions particulières quand elle s'applique à la thérapie génique ?

La loi du 20 décembre 1988 insiste sur les pré-requis scientifiques. Doivent-ils être identiques pour la thérapie génique et les médicaments ?

M. Philippe LAZAR - La loi du 20 décembre doit être respectée. Ni plus, ni moins. Si des pré-requis sont indispensables, pourquoi faudrait-il une réglementation particulière pour la thérapie génique ? Elle est une intervention qui reste dans l'esprit et la lettre de cette loi : il s'agit d'une intervention sur un individu ayant pour objet de le "modifier". On est dans le coeur, l'essence de la loi du 20 décembre.

Mme Pascale BRIAND - Vous vous interrogez, Monsieur le Sénateur, sur une éventuelle adaptation de la loi. Il n'y a pas une thérapie génique mais des thérapies géniques : actuellement, les interventions sont plutôt du type modifications de cellules et donc thérapie cellulaire avec introduction de gène modificateur, mais il y a aussi le transfert direct des gènes in-vivo par des procédés que l'on pourrait rattacher au médicament.

Aujourd'hui, les thérapies géniques n'ont pas fait la preuve de leur efficacité. Les techniques évoluent et il faut définir très précisément ce que sont les thérapies géniques pour répondre à la question : Faut-il légiférer maintenant et si oui à l'aide d'une adaptation de la loi ou de l'adoption d'une loi spécifique ?

M. Jean-Paul CANO - Il est important de s'interroger sur la nature des études pharmacologiques, toxicologiques, biologiques, sur le gène à transférer, le vecteur, qu'un promoteur devra réaliser avant d'être autorisé à débuter un essai clinique. Il conviendrait de définir un cadre général pour guider les promoteurs et les investigateurs. C'est dans cet esprit qu'un groupe de réflexion sur la thérapie génique a proposé la création d'une inter-commission pour rassembler toutes les compétences afin d'élaborer un document unique pour l'ensemble des informations.

En France, nous n'avons pas, comme aux Etats-Unis, d'IND, ou de CTS, comme en Angleterre, c'est-à-dire un document qui regroupe toutes les études pré-cliniques.

L'une des missions essentielles de cette inter-commission, outre la coordination des évaluations, serait de faciliter l'expansion de ces nouvelles thérapeutiques dans le respect des impératifs de sécurité sanitaire.

Pour la thérapie cellulaire, également, il serait souhaitable qu'une commission accompagne leur développement en garantissant leur sécurité d'utilisation.

M. Claude HURIET - Deux tendances se dégagent :

- la première consiste à dire qu'un jour ou l'autre, la thérapie génique sera assimilée au médicament, et à s'interroger sur la nécessité de prendre des mesures particulières ;

- la seconde, celle que M. Cano expose, souligne qu'il ne faut pas attendre cet aboutissement, que les chercheurs eux-mêmes souhaitent avoir des repères, un cadre évolutif.

M. Philippe LAZAR - Les propos de M. Cano sont pertinents et appellent tout le contraire d'une législation. Il est bien trop tôt. L'établissement trop précoce d'une loi n'offre pas assez de souplesse.

Je souhaite la mise en oeuvre d'une véritable politique nationale de recherche sur un certain nombre de domaines qui sont à l'interface entre le développement de la recherche dans les laboratoires institutionnels et le développement de la recherche clinique. Beaucoup de choses ont déjà été faites en matière de développement des recherches cliniques hospitalières. Aujourd'hui, il est grand temps de réfléchir à la possibilité de définir une politique nationale d'intervention à visée thérapeutique, s'appuyant sur l'appareil de recherche et sur l'appareil hospitalier public. Cela suppose que l'on avance dans la transparence, la responsabilité par rapport aux actes que l'on engage, comme dans toute décision, en acceptant les risques liés aux progrès. Ceux-ci sont de deux espèces :

- n'en faire pas assez et se tromper par défaut,

- en faire trop et se tromper par excès.

Si on fait de la thérapie génique, il y a des risques à assumer, qui peuvent se traduire à certains moments par des effets adverses, voire de véritables catastrophes. L'opinion publique doit être informée. On doit sortir de l'idée fausse qui lie risque et culpabilité. Tous les progrès de l'humanité ont été accompagnés de risques assumés.

Bien évidemment, il faut limiter les risques par excès d'innovation tant que les garanties suffisantes n'ont pas été apportées.

Les pré-requis sont une garantie contre les risques de première espèce. Si l'on impose des pré-requis scientifiques trop contraignants, on accroît les risques de seconde espèce en ne passant pas à l'étape clinique. Un équilibre doit être trouvé.

Le législateur doit se tenir au courant de l'évolution des techniques, être prêt à éventuellement modifier les textes sans tomber dans le travers qui consiste à légiférer trop tôt. Il faut avancer sous contrôle de la législation existante, avec sécurité, dans la coopération entre l'ensemble de l'appareil hospitalier public et diverses agences de recherche de l'appareil d'Etat.

Il faudra également, au fur et à mesure, voir ce qui peut être répercuté au niveau européen de façon à ne pas être bloqué par une législation arbitraire, maladroite ou sommaire.

Mme Pascale BRIAND - Les industriels, intervenants importants, poussent vers l'aval et souhaitent l'élaboration d'une législation qui leur permette de cadrer leur activité et, en particulier, de conforter l'activité promotionnelle actuelle que constitue la thérapie génique avec l'idée, qu'à terme, le statut de médicament tombera sous le sens.

Sans base législative, la réglementation ne pourra pas s'appliquer, au secteur privé.

M. Philippe LAZAR - La coopération avec les industriels est nécessaire. J'en ai rencontré deux la semaine passée. Ils font leurs essais dans des pays étrangers. C'est une décision grave. Je souhaite vivement la création de l'intercommission envisagée, qui est un moyen intelligent de simplification de réglementation.

M. Claude HURIET - Le Président Fourcade et moi-même avons co-signé une lettre pour souligner et insister sur l'urgence de la création de cette intercommission.

Mme Pascale BRIAND - Pour que l'intercommmission puisse jouer son rôle, et en particulier vis-à-vis du secteur privé, elle doit avoir une base législative.

M. Philippe LAZAR - J'avais compris qu'il s'agissait de mettre en place un guichet unique pour faciliter la mise en oeuvre des dispositions réglementaires existantes au niveau national et européen. Faut-il pour cela une base législative ?

Mme Pascale BRIAND - Avec le guichet unique, le secteur privé sera soumis aux mêmes règles que le secteur public mais, sans base législative, le secteur privé ne sera pas contraint de suivre les règles édictées.

M. Philippe LAZAR - Ce n'est pas une contrainte qu'on lui impose mais une facilité qu'on lui propose. Ce qui gêne le secteur privé, c'est de devoir multiplier les dossiers sans sécurité sur le suivi et les délais. On ne peut évidemment imposer en l'état le passage par le guichet unique, ce qui reviendrait à remettre en cause les lois légitimant les commissions existantes.

D'après moi, le guichet unique n'a pas besoin de base législative. Il est une forme de simplification, un rouage de la République qui respecte les lois et les règlements et les industriels gardent la faculté de court-circuiter l'intercommission pourvu qu'ils passent par les commissions existantes.

Mme Pascale BRIAND - A condition que les différentes commissions existantes donnent satisfaction sur l'analyse globale du dossier. Ou bien, l'intercommission est un simple guichet, ou bien on estime qu'il y a un vide en ce qui concerne l'analyse globale, dans ce cas, il est nécessaire que la commission ait une mission plus large.

M. Philippe LAZAR - Si on part avec l'idée de replacer les cinq commissions, reflets des directives européennes, par une commission unique, on s'engage dans une longue bataille. Le simple réalisme plaide, me semble-t-il, pour le guichet de commodité et non pour une substitution.

M. Jean-Paul CANO -La création de cette intercommission, unique en Europe, serait utile aux promoteurs industriels et institutionnels (notamment aux hôpitaux). Elle devrait encourager, faciliter et accompagner le développement de ces stratégies innovantes qui constituent une occasion à saisir pour redynamiser les interactions entre la recherche publique et le tissu industriel implanté en France.

Cette intercommission ne devrait pas être un frein à la Recherche, bien au contraire, elle permettrait de concentrer dans une même structure d'évaluation toutes les capacités d'expertise pour atteindre des enjeux majeurs en matière de santé publique.

M. Philippe LAZAR - M. Cano dit que la recherche industrielle ne se développerait pas sans la recherche publique. Je dis "et réciproquement". L'avenir de la recherche publique dans ce pays, sa capacité de maintien à un niveau international, dépend de sa capacité d'interagir avec la recherche industrielle et la recherche sur l'économie des services.