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Garantir les conditions du développement et la sécurité sanitaire des produits de thérapies génique et cellulaire

 

B. AUDITION DE M. FRANCOIS GROS, SECRETAIRE PERPETUEL DE L'ACADEMIE DES SCIENCES

M. François GROS - L'Académie des sciences avait produit, en octobre 1993, un rapport sur les techniques de transgénèse en agriculture, portant notamment sur la production d'animaux et de plantes transgéniques.

La décision avait été prise de consacrer un rapport particulier à l'application des thérapies géniques. En décembre 1994, M. Philippe Douste-Blazy nous a demandé de lui faire part de nos réflexions et conseils sur les modalités et les difficultés de développement de la thérapie génique, de ses conséquences socio-culturelles et des problèmes déontologiques et éthiques qu'elle est susceptible de soulever.

Si M. Douste-Blazy s'était adressé à l'Académie des sciences, le ministre de la recherche avait adressé une demande assez proche à l'Académie de médecine.

Le groupe de travail sur la thérapie génique placé sous ma responsabilité comprenait 13 membres, dont Mme Briand et le Professeur Jean Dausset.

Nous avons décidé de procéder à un état des lieux, de faire un bilan des progrès réalisés et d'examiner aussi les freins de caractère conceptuel. Nous avons ensuite abordé le problème de la formation des médecins, des biologistes et des pharmacologues.

Nous nous sommes enfin intéressés aux relations entre les entreprises industrielles et le monde académique, à la coordination entre les commissions.

Nous n'avons pas éludé les problèmes de société et d'éthique.

I - L'état des lieux :

Les Etats-Unis ont pris une longueur d'avance sur nous. A l'heure actuelle, 105 protocoles ont reçu l'aval du Recombinant DNA Advisory Committee (RAC) : ils portent, pour 25 d'entre eux sur des interventions de type traçage, et pour les 80 autres, sur des interventions comportant des essais cliniques.

93 protocoles ont été approuvé par le National Institute of Health (NIH).

Les autorités américaines ont vu que des firmes s'adressaient au RAC sans passer par le NIH. Un débat a donc lieu actuellement sur la qualité des essais approuvés par le RAC.

Vous trouverez dans le rapport de l'Académie des sciences un tableau exhaustif de tous les projets en cours.

En France, certains projets sont déjà au stade clinique. D'autres sont dans une phase expérimentale. Certains n'ont pas encore reçu d'accord (en tout une douzaine de protocoles ont été autorisés).

Les expériences de transgénèse chez l'animal ont donné des résultats spectaculaires. Il faut toutefois tenir compte de certaines difficultés, liées notamment aux vecteurs.

L'approche la plus fréquente passe par les vecteurs viraux. Les intégrations de gènes transférés grâce à des vecteurs rétroviraux sont faites au hasard. L'Académie des sciences a insisté pour dire que cette technique présuppose une connaissance et une maîtrise de la production des cellules souches. Nous avons souligné les difficultés liées aux incertitudes quant aux sites d'insertion du gène et les risques d'activer des séquences oncogènes, encore que ces risques soient considérés comme extrêmement faibles.

Le recours aux adénovirus est a priori plus simple puisqu'il met en oeuvre un transfert direct à un organisme entier en procédant par injection ou instillation. L'adénovirus peut transporter un gène réparateur directement. Cependant, il a le défaut d'entraîner des réactions immunitaires de rejet et on ne présume pas toujours du territoire dans lequel il se propage. Il y a un risque (encore que faible) d'atteinte du niveau germinal. De plus, la durée d'expression est réduite.

Les travaux en cours qui portent sur la "région 3" du génome du virus sont intéressants. Des résultats ont également été obtenus sur la région "4" avec l'appui de l'Association française de lutte contre les myopathies AFM. Ces travaux devraient permettre de réduire, de façon très sensible, les phénomènes de rejet immunitaire souvent constatés après administration d'Adénovirus recombinants.

Nous avons évoqué le problème de la régulation génétique des gènes sur les cellules C34D, cellules souches de la lignée médullaire. D'après les experts, on ne maîtrise pas encore le problème de la régulation physiologique des gènes qui sont transférés à l'aide de vecteurs rétroviraux au sein de ces cellules dont la modification génétique pourrait cependant être d'un très grand intérêt. Il est difficile de privilégier une voie d'approche plutôt qu'une autre pour atteindre l'efficacité thérapeutique. Il faut donc encourager les approches multiples et en particulier mener de front des études de biologie cellulaire sur les cellules souches avec des études de génétique moléculaire.

II - La formation des biologistes et des cliniciens :

Cette partie du rapport doit beaucoup au Professeur Jean Dausset.

L'idéal serait de parvenir à une formation d'interne des hôpitaux ayant suivi à la fois le cursus de génétique pratique en faculté de médecine et le cursus de génétique théorique en faculté des sciences.

Depuis cette année, un enseignement de génétique humaine est ajouté lors de la première année de 2e cycle. Au niveau du 3e cycle, il n'existe en France qu'un seul DEA cohabilité par les facultés de sciences de Paris X et VII et des facultés de médecine de Paris V et XII. Ceci est insuffisant.

Depuis deux ans, il existe un diplôme interuniversitaire de génétique médicale qui tente d'intégrer formation médicale et fondamentale.

Nous insistons enfin sur la nécessité d'une formation pharmacologique. Le développement des nouvelles biopharmacies devrait être accompagné d'une formation spécialisée en amont de la clinique. Dans les universités de pharmacie, ce point a été insuffisamment pris en compte, notamment dans l'optique des thérapies géniques.

III - Les relations avec l'industrie :

Il est nécessaire de faire intervenir très tôt le monde industriel. La démarche de la thérapie génique implique la production de vecteurs et de recombinants. Ceci peut être accompli dans les laboratoires de recherche, mais ce n'est pas toujours le cas et on peut même se demander si c'est déontologiquement acceptable.

Pour autant, une dichotomie géographique et d'objectifs entre recherche et industrie n'est pas souhaitable. Le monde de la recherche et le monde industriel doivent se rapprocher. Toutefois, il ne faudrait pas que l'aspect commercial puisse guider les choix thérapeutiques.

Les industriels sont assez au fait des problèmes posés par la mise en application de thérapies géniques à l'échelle industrielle : les perspectives d'espoirs de profits sont aléatoires. Dans son rapport, M. Cano fixe un horizon pour les applications industrielles, autour de 2005. L'intervention précoce de l'industrie dans le déroulement du processus incite donc à prévoir :

- une participation des industriels à l'activité des structures mises en place par la puissance publique ;

- la création d'un dispositif de financement ouvert à l'Etat, aux associations caritatives, voire aux particuliers.

Il faut avoir une structure qui puisse apporter une aide financière quand le monde industriel ne se considère pas impliqué.

Sanofi et Lafarge Copée ont abandonné leur activité biotechnologique car ils estimaient que ce secteur n'était pas porteur.

En revanche, Rhône Poulenc qui possède une installation répondant aux bonnes pratiques de laboratoire, a la volonté de poursuivre dans ce secteur.

Il existe aux USA des petites sociétés, notamment des sociétés de service, qui ont été très utiles. Elles sont peu fréquentes en France. Transgène est un exemple qu'il faut saluer.

L'AFM a déjà apporté un concours important et dialogue avec le ministère pour voir comment il possible de mettre en commun des efforts sans que le monde industriel soit absent.

IV - Les brevets :

La brevetabilité dans le domaine de la thérapie génique peut difficilement être éludée dès lors que, comme le font certains experts, on assimile le gène transféré à un médicament.

L'absence de brevets peut être, pour certains, un frein à la connaissance. Les propositions de directives tenaient compte des prises de position des uns et des autres sur la non brevetabilité des gènes nus, les fragments de gènes non indentifiés, les gènes isolés non modifiés. Le Parlement européen s'est opposé à ce que l'on considère le gène une fois isolé du corps humain comme une molécule chimique potentiellement brevetable.

L'Académie des sciences a marqué son opposition à la brevetabilité de séquences brutes ou partiellement identifiées. Elle a exprimé sa préférence pour les situations dans lesquelles le gène est non seulement bien caractérisé mais où son utilité, au moins potentielle, peut être établie sur des fondements expérimentaux solides.

V - La consultation des instances légales d'agrément :

L'Académie des sciences croit à la nécessité d'une intercommission chargée de fédérer les compétences et de garantir la sécurité sanitaire, sans que cette intercommission se substitue aux commissions existantes.

L'obligation nécessaire de saisir les CCPPRB peut soulever des difficultés dès lors qu'il s'agit d'essais d'une haute technicité. Un CCPPRB particulier, ou plusieurs mais en petit nombre, à niveau inter-régional, pourraient répondre à une demande s'appuyant sur des techniques de pointe.

M. Claude HURIET - En peu de temps, les esprits se sont mobilisés sur ce thème. Le Sénat n'est pas à la traîne.

L'Académie des sciences s'est-elle intéressée à la politique de recherche en matière de thérapie génique, aux conditions du développement de la recherche ?

Avez-vous une opinion sur la mise en oeuvre du financement ?

M. François GROS - L'Académie des sciences considère que la politique de recherche en thérapie génique et plus généralement dans le cadre de l'application de la génétique à la médecine est un thème important. Elle a déploré que l'on aille un peu vite dans le « discours », tenu par les médias, qu'il soit monolithique dans un sens trop positif. On a trop laissé dire que la thérapie génique était la clef des problèmes médicaux. Il faudrait faire en sorte qu'une information plus transparente et plus objective soit donnée.

Ayant eu à examiner un grand nombre de demandes d'autorisations (par exemple, au niveau de l'AFM), nous nous sommes félicités de la qualité des équipes, mais il y a un risque d'hyper spécialisation. Certains craignent de voir se compartimenter la recherche entre les mains des experts. La mise en oeuvre de la thérapie génique ne peut être laissée à la seule initiative des « spécialistes », car elle nécessite des concours multiples à divers niveaux de la biologie fondamentale, de la recherche clinique de la médecine et même de l'ingénierie. D'une certaine façon, le public (peut-être représenté par les Associations de malades) devrait pouvoir aussi dire son mot ...

Traditionnellement, à la suite des rapports qu'elle édite, soit à la demande du Gouvernement, soit après auto-saisine, l'Académie des sciences opère un suivi de dossiers. Elle sera attentive à l'évolution de la thérapie génique.

S'agissant du financement du développement de la recherche et des associations caritatives, nous souhaitons que l'on réfléchisse pour savoir où et qui va porter l'opération au niveau moral, financier et économique. L'éthique doit demeurer une préoccupation permanente.

M. Jean-Paul CANO - Quel est votre point de vue sur le contrôle de la qualité des produits ?

M. François GROS - Il y a tout avantage à se rapprocher de la notion de médicament. L'Agence du médicament est une structure bien « rôdée » pour s'occuper de pharmacologie, de contrôle et de galénique. Il serait préférable d'éviter de démultiplier les structures.