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N° 380

SÉNAT

SESSION ORDINAIRE DE 2004-2005

Annexe au procès-verbal de la séance du 8 juin 2005

RAPPORT

FAIT

au nom de la commission des Affaires sociales (1) sur la proposition de résolution de MM. François AUTAIN, Guy FISCHER, Roland MUZEAU, Mmes Éliane ASSASSI, Marie-France BEAUFILS, MM. Pierre BIARNÈS, Michel BILLOUT, Mme Nicole BORVO COHEN-SEAT, MM. Robert BRET, Yves COQUELLE, Mmes Annie DAVID, Michelle DEMESSINE, Évelyne DIDIER, MM. Thierry FOUCAUD, Robert HUE, Gérard LE CAM, Mmes Hélène LUC, Josiane MATHON, MM. Jack RALITE, Ivan RENAR, Bernard VERA et Jean-François VOGUET, tendant à la création d'une commission d'enquête sur les conditions de délivrance et de suivi des autorisations de mise sur le marché des médicaments,

Par Mme Marie-Thérèse HERMANGE,

Sénateur.

(1) Cette commission est composée de : M. Nicolas About, président ; MM. Alain Gournac, Louis Souvet, Gérard Dériot, Jean-Pierre Godefroy, Mmes Claire-Lise Campion, Valérie Létard, MM. Roland Muzeau, Bernard Seillier, vice-présidents ; MM. François Autain, Paul Blanc, Jean-Marc Juilhard, Mmes Anne-Marie Payet, Gisèle Printz, secrétaires ; Mme Jacqueline Alquier, MM. Jean-Paul Amoudry, Gilbert Barbier, Daniel Bernardet, Mme Brigitte Bout, MM. Jean-Pierre Cantegrit, Bernard Cazeau, Mmes Isabelle Debré, Christiane Demontes, Sylvie Desmarescaux, M. Claude Domeizel, Mme Bernadette Dupont, MM. Michel Esneu, Jean-Claude Étienne, Guy Fischer, Jacques Gillot, Mmes Françoise Henneron, Marie-Thérèse Hermange, Gélita Hoarau, Christiane Kammermann, MM. Serge Larcher, André Lardeux, Mme Raymonde Le Texier, MM. Dominique Leclerc, Marcel Lesbros, Roger Madec, Jean-Pierre Michel, Alain Milon, Georges Mouly, Jackie Pierre, Mmes Catherine Procaccia, Janine Rozier, Michèle San Vicente, Patricia Schillinger, M. Jacques Siffre, Mme Esther Sittler, MM. Jean-Marie Vanlerenberghe, Alain Vasselle, André Vézinhet.

Voir les numéros :

Sénat : 150 et 370 (2004-2005)

Santé publique.

EXPOSÉ GÉNÉRAL

Mesdames, Messieurs,

Votre commission des Affaires sociales est saisie de la proposition de résolution n° 150 (2004-2005) présentée par François Autain et les membres du groupe communiste républicain et citoyen, tendant à la création d'une commission d'enquête sur les conditions de délivrance et de suivi des autorisations de mise sur le marché des médicaments. Cette proposition de résolution a été enregistrée à la Présidence et rattachée pour ordre à la séance du 25 janvier 2005.

Rappelant que « l'actualité de ces derniers mois a été marquée, dans le domaine de la santé, par la révélation d'accidents graves voire mortels, consécutifs à la prise de médicaments, ayant pourtant satisfait aux contrôles exigés par les autorités sanitaires », les auteurs de la proposition de résolution mettent en cause « la dissimulation par les laboratoires d'études négatives sur le médicament incriminé » et s'inquiètent de la « singulière absence d'anticipation et de réaction des autorités sanitaires (Food and Drug Administration américaine, Agence européenne pour l'évaluation des médicaments, Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé qui se sont montrées incapables de jouer le rôle de contre-pouvoirs indépendants par rapport à la puissance de l'industrie pharmaceutique ». Ils en déduisent « qu'une investigation apparaît nécessaire pour vérifier la fiabilité du système d'évaluation des médicaments et, singulièrement, la capacité des autorités sanitaires à exercer un contrôle réel, efficace et véritablement indépendant ». A ce titre, ils suggèrent que la commission d'enquête qu'ils proposent de constituer consacre ses travaux aux quatre thèmes suivants :

 La qualité et la transparence des pratiques d'évaluation des médicaments

Les auteurs de la proposition de résolution mettent en question l'influence déterminante de l'industrie pharmaceutique d'une part, et le fait qu'aucun organisme public indépendant n'est sollicité pour effectuer une nouvelle expérimentation des contrôles des médicaments, d'autre part. Ils constatent par ailleurs qu'une autorisation de mise sur le marché n'est que très rarement remise en cause lors de son renouvellement obligatoire tous les cinq ans.

 L'indépendance des agences

Les signataires de la proposition de résolution s'inquiètent de la capacité des différentes agences intervenant en matière de santé, notamment l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS), à s'imposer. Ils estiment que la diminution des ressources publiques qui leur sont allouées place ces agences dans une situation de dépendance.

 La qualité de l'expertise et l'indépendance des experts

Les auteurs de la proposition de résolution notent que les experts de l'AFSSAPS exercent bénévolement leur activité d'évaluation. Ils considèrent que cette situation aboutit à une confusion des rôles, dans la mesure où ces mêmes experts seraient souvent rémunérés par les laboratoires pour lesquels ils effectuent des prestations.

 La réalité du contrôle des médicaments après leur mise sur le marché

Les signataires de la proposition de résolution relèvent le nombre important de décès attribués en France aux effets secondaires des médicaments qui pourraient atteindre 18.000 cas par an, et dénoncent l'absence d'étude sérieuse sur cette question ainsi que les lacunes du système national de pharmacovigilance.

Votre rapporteur prend acte de ces appréciations qui traduisent vraisemblablement le sentiment d'inquiétude de l'opinion publique. Elle souhaite néanmoins rappeler que l'article L. 5111-1 du code de la santé publique définit le médicament comme « toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à l'homme ou à l'animal en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques ». Les médicaments sont donc des substances actives qui peuvent être dangereuses et dont la conception, la fabrication et la vie sur le marché doivent, pour ces motifs, être contrôlées. Dans tous les pays développés, ils sont d'ailleurs soumis à des procédures d'autorisation de mise sur le marché (AMM) et font par la suite l'objet d'un contrôle continu, dit de pharmacovigilance, pouvant mener au retrait du produit par les autorités nationales de santé en cas d'évolution défavorable.

*

Le présent rapport a pour objet d'apprécier l'opportunité de la création d'une telle commission d'enquête, sous réserve de l'avis qui sera émis par la commission des lois, sur sa recevabilité au regard de l'article 6 de l'ordonnance n° 58-1100 du 17 novembre 1958 relative au fonctionnement des assemblées parlementaires et précisée par l'article 11 du règlement du Sénat.


Les règles régissant la recevabilité des propositions de résolution
tendant à créer une commission d'enquête

Selon l'article 6 de l'ordonnance n° 58-1100 du 17 novembre 1958 relative au fonctionnement des assemblées parlementaires :

« Les commissions d'enquête sont formées pour recueillir des éléments d'information soit sur des faits déterminés, soit sur la gestion des services publics ou des entreprises nationales, en vue de soumettre leurs conclusions à l'assemblée qui les a créées.

« Il ne peut être créé de commission d'enquête sur des faits ayant donné lieu à des poursuites judiciaires et aussi longtemps que ces poursuites sont en cours. Si une commission a déjà été créée, sa mission prend fin dès l'ouverture d'une information judiciaire relative aux faits sur lesquels elle est chargée d'enquêter. »

En application du premier alinéa de l'article 11 du Règlement du Sénat :

« La création d'une commission d'enquête par le Sénat résulte du vote d'une proposition de résolution, déposée, renvoyée à la commission permanente compétente, examinée et discutée dans les conditions fixées par le présent Règlement. Cette proposition doit déterminer avec précision, soit les faits qui donnent lieu à enquête, soit les services publics ou les entreprises nationales dont la commission d'enquête doit examiner la gestion. Lorsqu'elle n'est pas saisie au fond d'une proposition tendant à la création d'une commission d'enquête, la commission des lois constitutionnelles, de la législation, du suffrage universel, du règlement et d'administration générale est appelée à émettre un avis sur la conformité de cette proposition avec les dispositions de l'article 6 de l'ordonnance n° 58-1100 du 17 novembre 1958, modifiée, relative au fonctionnement des assemblées parlementaires. La proposition de résolution fixe le nombre des membres de la commission d'enquête, qui ne peut comporter plus de vingt et un membres. »

I. UNE CRISE DE CONFIANCE DUE À L'ACTUALITÉ RÉCENTE

L'affaire du Vioxx est à l'origine d'une crise de confiance globale vis-à-vis de l'industrie pharmaceutique, qui touche la France comme les autres pays industrialisés, malgré le haut niveau de la recherche scientifique française ainsi que la qualité de notre système de surveillance des médicaments.

A. UN LARGE ÉVENTAIL DE QUESTIONS SUR LE MÉDICAMENT

 Les signes précurseurs de la crise actuelle

Le retrait du marché du médicament Vioxx par l'entreprise Merck est intervenu après la mise en cause d'une dizaine de médicaments depuis 2001. Notre collègue François Autain en reprend la liste exhaustive dans l'exposé des motifs de la proposition de résolution dont il a pris l'initiative. Il s'agit notamment de certaines molécules anticholestérol, de médicaments anti-inflammatoires prescrits contre l'arthrose comme le Vioxx et le Celebrex de Pfizer et de certains antidépresseurs.

Cette succession d'affaires a incontestablement alimenté un sentiment d'inquiétude apparu progressivement dans l'opinion publique au cours des dernières années. Elle pose la question de l'efficacité du suivi et des AMM au regard de la politique de santé publique et rend légitime l'intérêt que l'on peut porter à la réalité des accusations portées par les auteurs de la proposition de résolution.

Ce contexte anxiogène explique aussi aisément les réactions de panique qui ont été constatées dans les jours qui ont suivi le retrait du Vioxx.

 Les interrogations nées de la crise du Vioxx

L'affaire du Vioxx a suscité une vaste polémique aux Etats-Unis et en Europe. Relayé par les grands journaux américains, notamment par le Wall Street Journal, et largement repris dans les média audiovisuels, le débat a dépassé les milieux scientifiques pour toucher le grand public. Il semble d'ailleurs que la France ait été, avec le Royaume-Uni, le pays d'Europe où les réactions ont été les plus vives.

L'ampleur de la crise de confiance actuelle s'explique par la conjonction de plusieurs facteurs.

Tout d'abord, la rapidité avec laquelle la décision de retrait du marché de ce médicament a surpris les agences sanitaires nationales et européennes. Elles ont été placées devant le fait accompli par le groupe Merck quasiment au moment même où la presse communiquait sur ce retrait. Cela a pu donner le sentiment qu'au moment de la prise de décision du retrait du Vioxx, la priorité a été accordée aux actionnaires et aux autorités boursières, l'impératif de santé publique paraissant passer au second plan, d'autant que le Vioxx représentait 11 % du chiffre d'affaires du groupe Merck.

Ensuite, le débat public s'est focalisé sur la question des effets secondaires des médicaments à l'occasion de la publication d'estimations très inquiétantes. Ainsi, la version révisée des données préliminaires communiquées en novembre 2004 par le Dr Graham (FDA) a été publiée par la revue britannique The Lancet le 25 janvier 2005 et fait état de 88.000 à 140.000 cas supplémentaires de « maladie cardiaque sévère » aux États-Unis entre 1999 et 2004, c'est-à-dire pendant la période de commercialisation du Vioxx. Ces données sont le résultat d'une extrapolation réalisée à partir de deux essais cliniques. Elles ont eu un large écho dans la population, même si elles apparaissent, selon de nombreux spécialistes, entachées d'une « grande marge d'incertitude ».

En définitive, la confusion éprouvée par l'opinion publique à la suite de ces affaires conduit nos concitoyens à penser qu'« il y a de plus en plus d'accidents avec les médicaments » ou que « les médicaments sont de plus en plus dangereux ».

Le débat s'est par ailleurs trouvé alimenté par deux rapports officiels, l'un de la Cour des comptes, l'autre de l'Office parlementaire d'évaluation des choix scientifiques et technologiques.

 Le rapport de la Cour des comptes

Dans son rapport annuel de 2004 consacré à l'exécution des lois de financement de la sécurité sociale, la Cour des comptes a choisi de consacrer un chapitre entier à la politique du médicament. Elle critique, en premier lieu, le fonctionnement de la Commission de la transparence, dont la mission consiste à donner un avis scientifique sur le service médical rendu par les médicaments, et s'inquiète, en second lieu, des lacunes de la mission d'information de l'AFSSAPS :

« Les mesures de « bon usage » des médicaments sont essentielles, aussi bien en termes de santé publique que de maîtrise des dépenses de santé. La première d'entre elles réside dans la mise à disposition d'une information indépendante sur le médicament. Elle incombe essentiellement à l'AFSSAPS et aux structures placées auprès d'elle. Les résultats d'une enquête de la Direction générale de la santé effectuée en janvier 2002 confirment un besoin considérable de la part des médecins généralistes d'une information indépendante. Si l'information est abondante, les médecins la jugent peu synthétique, peu claire et peu adaptée aux exigences de leur pratique. Six praticiens sur dix indiquent ainsi éprouver le besoin d'une meilleure information sur le médicament. L'AFSSAPS dispose ou est en train de se doter de différents outils d'information pour tenter de répondre à cette demande. Toutefois, le constat dressé par la Cour en 2001 demeure d'actualité : si l'AFSSAPS remplit bien sa mission en matière d'alerte sanitaire et de pharmaco-vigilance, il n'en est pas de même pour l'information quotidienne des prescripteurs. L'information indépendante existe, mais elle est limitée, dispersée et sous-utilisée. »

La Cour critique tout à la fois le fait que la base de données des médicaments ne soit pas opérationnelle et l'activité limitée du fonds de promotion de l'information médicale et médico-économique (FOPIM), dont la plupart des travaux sont cités comme n'étant qu'à l'état de projet.

Elle émet enfin trois recommandations :

- compléter la réforme de la Commission de la transparence, en accélérant la parution du décret précisant le nouveau référentiel de l'évaluation des médicaments, en lui confiant les missions de l'observatoire du médicament, en intégrant des experts médico-économiques et en excluant les entreprises du médicament (LEEM), enfin en lui donnant les moyens humains et financiers adéquats ;

- définir une stratégie de communication publique sur le médicament et sur la stratégie thérapeutique, fondée sur l'expertise scientifique et l'impact de santé publique. Faire aboutir le plus rapidement possible les travaux du FOPIM ;

- achever dans les meilleurs délais la base de données sur le médicament, en mettant notamment en ligne, en un ensemble cohérent, l'ensemble des avis de l'AMM et de la commission de la transparence, ainsi que les documents préparatoires aux avis.

 Le rapport de l'Office parlementaire d'évaluation des choix scientifiques et technologiques (OPECST)

Dans le rapport1(*) qu'il a établi, en février 2005, pour l'OPECST sur l'application de la loi n° 98-535 du 1er juillet 1998 relative au renforcement de la veille sanitaire et du contrôle de la sécurité sanitaire des produits destinés à l'homme, le sénateur, Claude Saunier, trace un bilan équilibré du fonctionnement et de l'action de l'AFSSAPS depuis sa création : « Après une montée en puissance difficile, au cours de laquelle l'ensemble des fonctions de base de l'Agence (procédures d'autorisation de mise sur le marché notamment) ont toujours été assurées de manière satisfaisante, la stabilisation a été acquise (...) ».


L'avis de l'OPECST sur les procédures françaises d'AMM des médicaments

L'OPECST juge qu'aujourd'hui la France dispose d'une procédure d'autorisation de mise sur le marché des médicaments « satisfaisante mais perfectible ».

Le rapport formule une appréciation d'ensemble globalement positive sur ce point : « Le schéma général de l'instruction des demandes d'AMM apparaît satisfaisant (...). En effet, la multiplicité d'intervenants dans cette procédure semble être une force du système d'évaluation. L'avis de très nombreux spécialistes permet d'aboutir à une conclusion la plus objective possible ».

L'auteur observe toutefois qu'« une nuance doit être apportée en ce qui concerne les délais d'instruction pour les procédures nationales ». L'AFSSAPS doit en effet respecter les limites contraignantes fixées pour les procédures européennes (210 jours en procédure centralisée, 90 jours en reconnaissance mutuelle), ce qui fait que les procédures nationales sont traitées en seconde priorité et connaissent des retards importants, passant de 124 jours en 2000 à 205 jours pour les neuf premiers mois de 2002.

L'OPECST note enfin que la France est, après l'Allemagne, le deuxième pays de l'Union européenne le plus souvent choisi pour effectuer les contrôles des médicaments sous AMM centralisée. Ceci constitue à l'évidence une reconnaissance de la qualité des travaux réalisés par l'AFSSAPS.

L'OPECST s'inquiète néanmoins pour l'avenir.

Le rapport considère en effet que : « le fonctionnement relativement satisfaisant atteint actuellement par l'Agence européenne et le réseau des agences nationales n'est pas un gage de réussite pour l'avenir, même proche ». Cette appréciation pessimiste se fonde sur trois éléments :

- les « délais maxima imposés par les procédures d'AMM (210 jours pour la centralisée et la nationale) ont pu être maintenus à un niveau satisfaisant pour la qualité de l'expertise scientifique lors de l'élaboration de la directive 2004/27/CE et du règlement CE n° 726/2004. Mais des pressions se sont fait jour, tant du côté des fabricants que de la Commission elle-même, (qui proposait 150 jours pour la procédure nationale), pour raccourcir ces délais. Une exception a d'ailleurs déjà été consentie pour la procédure centralisée à 150 jours dans le cas « d'un médicament présentant un intérêt majeur du point de vue de la santé publique et notamment du point de vue de l'innovation thérapeutique ». Il en a été de même pour la réévaluation de l'AMM au terme d'un délai de cinq ans qui a été maintenue, mais dont la Commission proposait la suppression au profit d'une AMM illimitée » ;

« la procédure de l'AMM par reconnaissance mutuelle, initialement conçue comme transitoire en attendant la montée en puissance de la procédure d'AMM centralisée, a été en fait pérennisée alors qu'elle est moins transparente » ;

- le fait qu'on a laissé aux fabricants la possibilité de « pouvoir choisir le « pays rapporteur » et donc l'agence qui examinera leurs demandes, car les industriels risquent « d'être tentés de choisir celle qui l'examinera le plus vite et qui manifestera un niveau d'exigence moins élevé ».

Le rapport conclut en faveur du maintien de l'architecture générale du système de veille sanitaire mis en oeuvre dans le cadre de la loi du 1er juillet 1998, tout en exposant une liste d'orientations et de propositions destinées à en améliorer le fonctionnement. Il recommande ainsi :

d'augmenter la rémunération des fonctions d'expertise pour limiter le recours à des experts extérieurs ;

- de maintenir la participation de l'État au financement de l'AFSSAPS à un niveau qui corresponde « au moins à la couverture des fonctions de contrôle relevant de l'autorité publique » ;

d'engager une réflexion sur les contours du statut de l'expertise et de veiller à la prise en compte de l'expertise par les autorités universitaires ainsi que par l'ensemble des acteurs de l'enseignement supérieur ;

de créer, sur le modèle de la CNIL, une Haute autorité de l'expertise scientifique chargée d'encadrer l'adaptation à chaque domaine des règles assurant l'indépendance réelle de l'expertise, ainsi que leur respect ;

- de pouvoir identifier la responsabilité personnelle des experts, notamment lorsqu'une expertise a conclu à un risque nul ou faible alors même que des essais cliniques ont fourni des éléments en sens contraire. Les efforts faits par l'AFSSAPS en matière de déclarations d'intérêts des experts doivent être poursuivis, renforcés et faire l'objet d'une actualisation permanente systématique : « Des sanctions sont à prévoir en cas de manquements à ces obligations et à la déontologie en général ».

* 1 Rapport n° 185 de Claude Saunier - OPEPS : « Le renforcement de la veille sanitaire et du contrôle de la sécurité sanitaire des produits destinés à l'homme : application de la loi du 1er juillet 1998.