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B. LA RÉACTION DES AUTORITÉS SANITAIRES

1) La gestion des crises récentes : l'action contestée des agences aux Etats-Unis et en Europe.

La Food and Drug Administration (FDA) américaine a longtemps fait figure de référence internationale pour la qualité de son travail. Elle a pourtant été fortement mise en cause dans l'affaire du Vioxx.

On assiste même aujourd'hui aux Etats-Unis à une critique générale du système d'évaluation du médicament. Le Sénat américain a ainsi créé une commission d'enquête sur l'affaire du Vioxx. Et le committee on energy and commerce de la Chambre des représentants a demandé à la firme Pfizer de lui faire parvenir tout document faisant état d'accidents cardiaques dans les études cliniques sur le Celebrex, aux fins d'évaluer si le risque était connu au moment de sa mise sur le marché.

L'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments a été également mise en cause pour n'avoir pas procédé à la réévaluation qu'elle aurait dû faire et que l'AFSSAPS lui avait demandée le 28 juillet 20022(*). D'une façon plus générale, les critiques formulées à son encontre ont surtout porté sur son rattachement à la Direction générale de l'entreprise (DGE) de la Commission, d'une part, et sur l'absence de prise en compte de la « valeur ajoutée » des nouveaux médicaments par comparaison aux anciens, d'autre part.

Comme les autres agences américaine et européenne, l'AFSSAPS a eu à rendre compte de son action lors la crise du Vioxx. Dans sa proposition de résolution, François Autain s'interroge ainsi sur « la qualité et la transparence des pratiques d'évaluation des médicaments », « l'indépendance des agences », « la qualité de l'expertise et l'indépendance des experts » et « la réalité du contrôle des médicaments après leur mise sur le marché ».

Mais l'AFSSAPS a également été mise en cause sur le principe de précaution qui, selon certains de ses détracteurs, serait resté lettre morte dans l'affaire du Vioxx.

On notera enfin que la question de l'équilibre des moyens consacrés aux différentes missions de l'AFSSAPS a été posée. Réagissant le 24 juin 2003 à un rapport d'audit de l'Agence, réalisé conjointement par l'Inspection générale des affaires sociales et l'Inspection générale des finances, le directeur général de la santé de l'époque, Lucien Abenhaïm, s'exprimait en ces termes :

« S'agissant de l'implication de l'Agence dans les procédures européennes d'AMM, je regrette que le rapport ne se prononce pas sur son niveau au regard des performances dans d'autres secteurs de l'activité de l'Agence. On peut se demander si son degré est justifié. En d'autres termes, le rapport devrait poser la question de savoir si le maintien d'un haut niveau de compétence au sein de l'Agence justifie qu'elle consacre à ces tâches une telle quantité de ressources humaines alors que dans le même temps, les ressources en matière d'évaluation font si cruellement défaut au secrétariat scientifique de la Commission de la transparence. De plus, il faut souligner que ni l'AFSSAPS, ni l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments, n'effectuent d'audit des données des études comme le fait la Food and Drug Administration (FDA), du fait de la qualité de ses ressources internes. En d'autres termes, le travail en reste au niveau de « l'opinion » d'expert, ce qui est largement insuffisant, et pour l'AMM et pour la transparence. En général, ce processus, qui est presque uniquement basé sur les données des laboratoires, est par nature insatisfaisant ».

2) Les réponses de l'AFSSAPS

a) L'AFSSAPS estime avoir réagi de façon appropriée à la crise

A la demande de votre rapporteur, l'AFSSAPS a élaboré une fiche de synthèse retraçant l'historique de son action lors de la crise du Vioxx, et plus généralement depuis la mise sur le marché des premiers médicaments anti-inflammatoires de la famille des coxibs.

L'Agence estime notamment :

- qu'elle a dû élaborer une réponse improvisée le jour même où la firme Merck annonçait le retrait du marché du Vioxx ;

- mais que son action de communication en direction tout à la fois des médecins, des patients et des journalistes a permis de juguler rapidement les premiers mouvements de panique qui reposaient sur le sentiment d'un danger immédiat.

L'AFSSAPS souligne également :

- qu'elle a réalisé un travail d'analyse et de suivi très approfondi sur les coxibs, depuis le dépôt du dossier de demande d'inscription au remboursement du Vioxx, le 21 octobre 1999 ;

- et qu'elle avait demandé, le 28 juillet 2002, à l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments un arbitrage européen de tous les coxibs pour ce qui concerne leurs tolérances cardiovasculaire, gastrique et cutanée.

D'une façon générale, l'Agence considère que « la "découverte" d'un facteur de risque au cours de la commercialisation d'un médicament n'est pas quelque chose de "nouveau". C'est le quotidien de tous les produits sur le marché, puisqu'ils ont été autorisés (AMM) alors même que tout ne peut pas être connu sur le produit ».

Elle estime surtout que « dans l'affaire du Vioxx, c'est plutôt la façon de communiquer cette "nouvelle information", et de retirer aussi brutalement le produit du marché qui a provoqué la crise ». A l'appui de cette thèse elle observe qu'il existe de nombreux exemples de médicaments, autorisés ou commercialisés, pour lesquels les précautions d'emploi, les messages d'alerte, voire les contre-indications formelles, s'affinent au cours du temps, sans que cela n'entraîne ni leur retrait du marché, ni une telle réaction médiatique. Elle en déduit que la « gestion de l'information » aurait dû faire l'objet d'une véritable concertation préalable avec les autorités sanitaires, avant qu'intervienne la décision finale de retrait que le titulaire de l'AMM est en droit de prendre.

En réponse notamment aux considérations développées par François Autain, elle estime « qu'en ce qui concerne la gestion de la crise, se pose la question de la compatibilité du droit boursier avec la nécessaire information préalable des autorités sanitaires, qui devra se régler par accord de confidentialité ou par l'intervention du législateur ». Il est vrai que le seul fait pour un laboratoire d'évoquer avec les autorités sanitaires la perspective du retrait d'un médicament constitue un risque de fuite d'information, ce qui conduit les firmes à mettre en avant le régime légal de délit d'initié. L'entreprise préfère traiter « en interne » ce problème et n'avertir les autorités qu'une fois la décision prise. L'AFSSAPS en conclut que « ces considérations de nature boursière sont objectivement contradictoires avec les exigences de concertation qui s'imposent d'un point de vue de santé publique, et que cette contradiction pourrait engendrer dans l'avenir de nouvelles situations délicates et préjudiciables à la crédibilité du système ».

b) L'Agence a déjà tiré des enseignements de la crise du Vioxx

L'Agence a déjà anticipé l'entrée en vigueur de la directive 2004/27/CE du 31 mars 2004 qui est en cours de transposition, en mettant en oeuvre un plan de gestion des risques sur le médicament Ezetrol dès son lancement. Ce plan de gestion des risques représente la traduction pratique du principe de l'évaluation de la balance bénéfice/risque d'un produit.

Par ailleurs, la production d'informations régulières à destination des professionnels de santé et du grand public sur les conditions d'un bon usage des médicaments représente un enjeu majeur qui a conduit l'AFSSAPS à en faire un des trois axes opérationnels du projet d'établissement dont elle a engagé la préparation en mai 2004 et que son conseil d'administration a adopté en février 2005. Cela explique aussi le choix fait au printemps 2005 de créer un département spécifiquement en charge de la surveillance des médicaments après l'AMM et de l'information sur le bon usage.

c) Des réponses aux critiques formulées par la Cour des comptes

Sur la question des lacunes relevées par la Cour au titre de la mission d'information de l'AFSSAPS, cette dernière estime que le « constat (...) sans doute valable au seuil des années 2000 dans la mesure où la montée en charge de l'Agence avait alors conduit à privilégier les mission d'évaluation, d'inspection et de contrôle, mérite aujourd'hui d'être fortement relativisé en prenant en considération les efforts déployés pour accentuer la production et la diffusion d'informations ».

La base de données sur le médicament est en cours d'élaboration depuis le 1er juin 2003. Pour l'Agence, il s'agit toutefois d'une opération qui ne peut être réalisée rapidement, en raison de la vitesse avec laquelle il convient d'actualiser les données sur les médicaments (plus de 1.000 AMM nouvelles par an, plus de 10.000 modifications d'AMM par an), d'une part, et de l'évolution des techniques de gestion de l'information, d'autre part.

D'ores et déjà, les résumés des caractéristiques du produit (RCP) des médicaments autorisés depuis le 1er janvier 2002 sont accessibles en ligne sur le site de l'Agence ainsi que des informations réglementaires et pharmaceutiques sur l'ensemble des spécialités pharmaceutiques autorisées en France. Cela représente au total 16.000 fiches signalétiques pour la totalité du stock des AMM.

d) Des mesures prises pour renforcer l'indépendance des experts

La rémunération des experts rapporteurs devant l'Agence a été revalorisée en juillet 2003. Une indemnisation des experts libéraux et des présidents de commissions et de groupes de travail est également prévue.

Les membres non libéraux des groupes de travail et des commissions de l'Agence, soit environ 600 experts, ne sont pas rémunérés pour leur activité à l'Agence. Mais la question est actuellement à l'étude avec le ministère de la santé.

L'AFSSAPS travaille également, depuis l'année dernière, à l'élaboration d'une cotation des conflits d'intérêt, afin de définir les cas dans lesquels les conflits sont réputés majeurs ou mineurs, et d'appliquer cette doctrine de façon homogène entre les groupes de travail et les commissions.

Il convient par ailleurs d'observer qu'à l'occasion d'une table ronde organisée le 14 avril par le magazine Impact Médecine, le directeur général de l'AFSSAPS, Jean Marimbert, avait souligné la nécessité, au-delà du débat sur l'indépendance des experts, d'engager une réflexion sur l'impartialité du processus d'évaluation. A l'appui de cette thèse, il a fait observer l'existence d'une double garantie de neutralité des travaux de l'AFSSAPS : l'interaction entre l'expertise interne et externe au sein de l'Agence, d'une part, la collégialité de la prise de décision, d'autre part.

3) Evaluer la toxicité des médicaments constitue une tâche particulièrement difficile

Dans le domaine médical et pharmaceutique, l'évaluation du rapport bénéfice/risque pour l'ensemble de la société constitue le seul instrument de mesure et de décision.

Aucun médicament actif n'est dénué d'effet indésirable, même lorsqu'il est utilisé dans le cadre fixé par l'AMM. Toutefois l'évaluation continue de la balance bénéfice/risque tout au long de la vie d'un médicament, doit permettre de prendre les mesures nécessaires visant à diminuer le risque d'effet indésirable. Les essais cliniques, même s'ils sont réalisés, comme cela a été le cas pour le Vioxx, sur des échantillons dépassant 10.000 personnes, ne permettent pas, lorsqu'ils sont mis à la disposition de l'ensemble de la population, de mesurer sur celle-ci, dans les mêmes conditions, toutes les conséquences du produit utilisé. C'est dire qu'évaluer la toxicité du médicament constitue une tâche particulièrement difficile alors que dans le même temps la population vit sur l'idée du risque zéro.

Or, dans tous les cas, la question qu'il convient de se poser est la suivante : l'état des connaissances scientifiques va-t-il permettre de minimiser les risques sans paralyser les progrès thérapeutiques ? En effet, les mesures de prudence qui doivent être conformes aux principes généraux de bonne gestion des risques doivent permettre de concilier progrès thérapeutique et sécurité sanitaire.

A terme toutefois, la pharmacogénomique, c'est-à-dire l'étude de l'interaction entre l'hérédité génétique d'un individu et la réponse de son corps au médicament, devraient assurer un ciblage très précis des thérapeutiques. Cette politique a trouvé ses débuts avec les pathologies liées au cancer.

* 2 Cf. annexe p. 43.