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B. UN CADRE JURIDIQUE EUROPÉEN RENFORCÉ : LA DIRECTIVE 2004/24/CE ET LE RÈGLEMENT N° 726/2004 DU 31 MARS 2004

1) Des textes nés avant la crise du Vioxx

L'origine de l'harmonisation communautaire dans le domaine du médicament remonte à la directive 65/65/CE du 26 janvier 1965.

Deux textes principaux constituaient jusqu'à récemment le cadre législatif du médicament : la directive 2001/83/CE instituant le code communautaire du médicament à usage humain, qui rassemblait les dispositions des directives antérieures d'une part, le règlement 2309/93 établissant les procédures communautaires et instituant l'Agence européenne du médicament, d'autre part.

A l'initiative de la commission, dans le cadre de la procédure de codécision, deux textes majeurs introduisant de nombreux changements ont été élaborés entre la fin de l'année 2001 et le début de l'année 2004, puis publiés au Journal officiel de l'Union européenne, le 30 avril 2004 :

la directive 2004/27/CE du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 modifiant la directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain ;

le règlement (CE) n° 726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire, et instituant une Agence européenne des médicaments.

2) Des améliorations conséquentes

Les améliorations que préparent ces deux textes portent sur les quatre questions soulevées par les auteurs de la proposition de résolution.

a) L'évaluation des médicaments est améliorée par la création d'obligations nouvelles en matière de transparence et par la mise en oeuvre de la notion de « valeur thérapeutique ajoutée »

La directive 2004/27/CE impose, s'agissant des agences nationales, de rendre accessible au public le règlement intérieur, l'ordre du jour et les comptes rendus des réunions, ainsi que les rapports d'évaluation.

Le règlement n° 726/2004 prévoit que la plupart des décisions de l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments et des documents motivant ces décisions doivent se conformer à cette même obligation de rendre ces documents accessibles au public.

Il est également prévu que la Commission européenne rende publics les noms des titulaires d'autorisations de mise sur le marché ainsi que les montants et les motifs des sanctions financières infligées.

Les critères retenus pour étudier la commercialisation d'un médicament étaient sa « qualité pharmaceutique », son « efficacité » et sa « sécurité d'emploi ». Désormais, le règlement n° 726/2004 prévoit qu'« à la demande de la Commission », l'Agence européenne d'évaluation des médicaments recueillera « toutes les informations disponibles sur les méthodes utilisées par les autorités compétentes des Etats membres pour déterminer la valeur thérapeutique ajoutée apportée par un nouveau médicament ».

On remarquera également qu'un demandeur d'AMM en Europe devra fournir une « déclaration attestant que les essais cliniques effectués en dehors de l'Union européenne répondent aux exigences éthiques de la directive 2001/20/CE ».

b) Le renforcement de l'indépendance des agences

Le droit en vigueur ne traitait pas jusqu'ici de la question des conflits d'intérêts. La directive 2004/27/CE imposera dès sa transposition aux Etats membres de veiller « à ce que les agents (...) chargés d'accorder les autorisations n'aient dans l'industrie pharmaceutique aucun intérêt financier ou autre qui pourrait nuire à leur impartialité. Ces personnes font chaque année une déclaration de leurs intérêts financiers ».

Le règlement n° 726/2004 prévoit aussi que les activités de pharmacovigilance de l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments « bénéficient d'un financement public suffisant à la hauteur des tâches conférées ».

c) L'amélioration de la procédure d'autorisation de mise sur le marché contribue à la qualité de l'expertise

La procédure européenne centralisée d'AMM n'était jusqu'alors obligatoire que pour les seuls médicaments fabriqués par biotechniques. La procédure nationale demeurait ces dernières années la plus couramment utilisée, tandis que la reconnaissance mutuelle des AMM nationales entre Etats tendait à s'accroître.

Le champ d'application de la procédure centralisée a été étendu à plusieurs nouvelles classes thérapeutiques. A partir du 20 novembre 2005, elle sera obligatoire pour les nouvelles substances ayant pour objet le sida, le cancer, une maladie neurodégénérative, le diabète ainsi que les médicaments ayant le statut de médicaments orphelins. Elle sera aussi obligatoire à partir du 20 mai 2008 pour les médicaments des maladies auto-immunes et « autres dysfonctionnements immunitaires » comme pour les médicaments des maladies virales.

Le « groupe de coordination » européen chargé d'examiner dans un cadre informel « toute question » relative à la reconnaissance mutuelle d'une AMM, est officiellement reconnu. Le règlement n° 726/2004 prévoit enfin que l'avis du comité des spécialités pharmaceutiques de l'Agence européenne sera sollicité « chaque fois qu'il existe un désaccord concernant l'évaluation d'un médicament dans le cadre de la procédure de reconnaissance mutuelle ».

Le délai de 210 jours pour l'examen des demandes d'AMM a été conservé pour la procédure centralisée, comme pour la procédure nationale. Dans le cadre de la procédure centralisée, le règlement n° 726/2004 autorise un délai de cent cinquante jours pour les médicaments « présentant un intérêt majeur du point de vue de la santé publique et notamment du point de vue de l'innovation thérapeutique ». Par ailleurs, « la durée de l'analyse des données scientifiques du dossier ne peut pas être inférieure à quatre-vingts jours, sauf dans le cas où le rapporteur et le co-rapporteur déclarent avoir terminé leur évaluation avant la fin de ce délai ».

En outre, le règlement prévoit que, dans le cas d'une demande par la procédure centralisée, les entreprises communiquent à l'Agence européenne leurs motivations et que cette dernière doit rendre ces informations accessibles au public. En cas de refus d'octroi d'une AMM européenne centralisée, l'Agence doit également rendre accessibles au public les raisons de sa décision.

? La directive 2004/27/CE et le règlement 726/2004 indiquent enfin que l'AMM est « valable pendant cinq ans » et qu'elle « peut être renouvelée au terme des cinq ans sur la base d'une réévaluation du rapport bénéfice/risque effectuée par l'autorité compétente ». Les nouveaux textes mentionnent la possibilité d'une seconde réévaluation : « Une fois renouvelée, l'autorisation (...) est valable pour une durée illimitée, sauf si l'autorité compétente décide, pour des raisons justifiées ayant trait à la pharmacovigilance, de procéder à un nouveau renouvellement quinquennal ».

d) Le suivi des médicaments après l'AMM est mieux assuré grâce à la promotion de la pharmacovigilance et à la création d'un « plan de gestion des risques »

La directive 2004/27/CE et le règlement 726/2004 renforcent sur plusieurs points le système actuel de pharmacovigilance.

Ainsi, les entreprises pharmaceutiques devront répondre aux demandes des agences relatives aux « données sur le volume des ventes ou des prescriptions ».

Et surtout, la liste des motifs autorisant un État à retirer un médicament du marché a été complétée. La directive 2001 prévoyait déjà trois cas : la non-conformité de la composition, la nocivité dans les conditions normales d'emploi et le défaut d'effet thérapeutique. La directive 2004/27/CE prévoit un quatrième motif : « lorsqu'il est considéré que (...) le rapport bénéfice/risque n'est pas favorable dans les conditions d'emploi autorisées ».

En ce qui concerne la diffusion des données, le règlement n° 726/2004 prévoit la mise à disposition du public des avis rendus par la commission compétente de l'Agence européenne sur « les mesures nécessaires » en cas de problème de pharmacovigilance. De plus, les données correspondant à des « (...) effets indésirables graves, ainsi que les autres informations de pharmacovigilance (...) » seront « mises à la disposition du public, le cas échéant après évaluation ».

La directive 2004/27/CE crée des « plans de gestion du risque » devant permettre, à partir de l'identification des zones de risques d'un produit, de mettre en place dès le stade de l'AMM des mesures de suivi (pharmacovigilance renforcée, études post AMM).

Les différentes agences en Europe en ont d'ailleurs déjà tiré les conséquences sur le plan opérationnel par la mise en réseau des dispositifs nationaux de pharmacovigilance, dans le cadre de la base de données Eudravigilance.

3) Une transposition en droit interne à achever

Les normes juridiques exposées dans le cadre du règlement n° 726/2004 sont naturellement d'application directe. Toutefois, certaines de ses dispositions ne pourront s'appliquer qu'après la transposition en droit interne de la directive 2004/27/CE.

A la date du 1er juin 2005, la nouvelle définition de l'AMM avait été transposée par voie réglementaire, de même que la définition du médicament générique dans le cadre de la loi précitée relative à l'assurance maladie. La France dispose encore de quelques mois pour terminer ce travail de transposition qui doit impérativement être achevé le 30 octobre 2005.

Votre rapporteur considère de la plus haute importance, dans le contexte actuel de crise de confiance du grand public à l'égard du médicament, que ce délai soit respecté, d'autant plus que les questions posées par les auteurs de la proposition de résolution trouvent une partie de leurs réponses dans l'application de ces nouvelles dispositions communautaires.