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III. CONCLUSION : CONSTITUER UNE MISSION D'INFORMATION

La mise en oeuvre de la directive 2004/24/CE et du règlement n° 726/2004 est susceptible de répondre en grande partie aux objections soulevées par notre collègue François Autain. Cependant, la proposition de résolution soumise à notre examen ouvre un débat que le Sénat ne peut ignorer, ne serait-ce que pour apporter sa contribution au processus en cours de rétablissement de la confiance du public envers le médicament.

Des enseignements doivent être tirés de l'affaire du Vioxx. Cela nécessite un travail de réflexion approfondi.

Au terme de sa réflexion, votre rapporteur estime que la formule de la commission d'enquête n'est pas la mieux adaptée au sujet. Il s'agit en effet d'une procédure qui peut être lourde, contraignante et dont on doit à l'avance fixer les limites et qui peut se heurter aux procédures judiciaires en cours.

En revanche, en prenant en compte notamment l'importance du volet européen des questions posées, votre rapporteur vous propose d'envisager la constitution d'une mission d'information sur le thème du suivi et de l'autorisation de mise sur le marché des médicaments et, plus généralement, sur la politique du médicament. D'ores et déjà, les questions suivantes pourront être approfondies :

1) Le niveau de la contribution budgétaire de l'État à l'AFSSAPS pose-t-il un problème ?

Le rapport de l'OPECST s'est inquiété de la diminution des contributions budgétaires de l'État, d'autant qu'il note a contrario que la part des taxes, droits et redevances dans les recettes de l'Agence s'est élevée à 50,8 % en 2000, à 51 % en 2002, pour atteindre 82 % en 2003. Il est vrai que cette évolution quelque peu chaotique s'explique en partie par la volonté du ministère des finances d'assécher le fonds de roulement de l'établissement.

A contrario, l'AFSSAPS observe qu'elle « est intégralement financée par des fonds publics, qui proviennent pour partie d'une subvention de l'État (18 millions d'euros) et pour partie de taxes affectées par le législateur à son bénéfice (taxe globale sur le chiffre d'affaires de l'industrie pharmaceutique et de l'industrie du dispositif médical, droit progressif par dossier d'AMM notamment, pour un total de 67 millions euros) ». Elle en déduit que « le mode de financement associant une subvention et des taxes affectées est pleinement compatible avec l'indépendance dont l'établissement public doit bénéficier pour évaluer les bénéfices et les risques liés aux produits de santé et en assurer la surveillance ».

Il conviendra donc de trancher cette question qui constitue au demeurant l'un des principaux reproches adressés à l'AFSSAPS.

2) Faut-il donner la priorité à l'expertise interne ou externe ou maintenir un système dual au sein de l'AFSSAPS ?

Contrairement aux Etats-Unis ou à l'Allemagne, la France a choisi de donner la priorité aux experts extérieurs dans l'organisation et le fonctionnement de l'AFSSAPS. Cette question est débattue et semble difficile à trancher.

En effet, l'expertise interne, effectuée par des médecins et des pharmaciens, des biologistes ou des biostatisticiens employés par l'AFSSAPS a l'intérêt d'un certain professionnalisme et permet de préserver la cohérence, et donc une homogénéité de l'évaluation d'un dossier à un autre. Mais ces professionnels de l'évaluation peuvent présenter l'inconvénient de se couper, avec le temps, de l'actualité de la médecine et surtout des patients auxquels les médicaments sont in fine destinés.

A l'inverse, par leurs contacts constants avec les réalités de l'actualité professionnelle du médecin, du pharmacien, du toxicologue et du biologiste, les experts externes sont par nature sensibles aux réactions potentielles des patients face à un nouveau médicament.

Idéalement, l'examen des AMM devrait donc reposer sur une combinaison de ces deux formules. Dans une première phase, les experts internes devraient étudier l'ensemble du dossier, en particulier les résultats des études pharmaceutiques, pharmaco-toxicologiques et cliniques essentielles et contrôler ces données. Dans une seconde phase, les experts externes devraient évaluer la signification de ces résultats sur la base d'un essai clinique, de façon à répondre aux questions suivantes :

- les patients étudiés dans les essais sont-ils proches des patients à traiter en France ?

- le critère d'évaluation a-t-il une signification médicale forte ?

- la différence observée entre deux groupes de patients fait-elle ressortir un bénéfice médical évident ?

La mission commune de l'IGF et l'IGAS avait pour sa part émis la recommandation que « la question du « juste équilibre » entre le recours à l'expertise externe et l'utilisation des ressources internes fasse l'objet d'une véritable réflexion de l'Agence en liaison avec le ministère de la santé ».

3) Quel contenu concret donner aux préconisations de renforcement de l'indépendance des experts ?

Le rapport de l'OPECST plaide pour le renforcement de l'indépendance des experts et regrette que l'Agence n'ait pas défini de doctrine en matière de conflits d'intérêts. Il soulève enfin la question des rémunérations des experts en soulignant que la faiblesse de celles-ci (pour les médicaments), ou leur absence pour la thérapie cellulaire et la thérapie génique) « ne sont pas de nature à permettre le recrutement des meilleurs parmi un nombre de candidats qui risque de se restreindre ».

Mais on peut également se demander si une séparation « étanche » entre les experts et l'industrie pharmaceutique semble possible à réaliser dans la pratique.

D'autres pistes de réflexion pourraient aussi être explorées en matière de « normalisation » de la fonction d'expertise ou de politique de recrutement, afin d'assurer au mieux le renouvellement des compétences et la diversité des points de vue.

4) Les dispositions de la directive 2004/24/CE et du règlement n° 726/2004 du 31 mars sur « l'efficacité » et la « qualité pharmaceutique » des médicaments sont-elles suffisantes ? Ne faudrait-il pas aller plus loin dans le sens de l'analyse de la « valeur thérapeutique ajoutée » et de la comparaison entre médicaments ?

Plusieurs intervenants dans le débat public, et notamment les rédacteurs de la revue Prescrire, estiment que l'AMM de nouveaux médicaments ne devrait être attribuée qu'à ceux apportant un progrès thérapeutique pour le patient. Il s'agit, pour les tenants de cette thèse, d'éviter la prolifération de « copies déguisées » de substances existantes et n'ayant donc pour but que de prolonger la protection accordée par les brevets.

Selon d'autres experts, cette notion de supériorité, si elle était appliquée au stade de l'AMM, réduirait fortement, d'une part l'offre thérapeutique mise à la disposition des patients, d'autre part la concurrence et l'incitation à l'innovation.

Mais le véritable débat ne réside-t-il pas en réalité dans les moyens de développer la pharmacogénétique, c'est-à-dire le moyen d'administrer le bon médicament, à la bonne personne, au bon moment ?

5) Comment renforcer l'information du corps médical et promouvoir la pharmacovigilance ?

Le rapport de l'OPECST préconise un développement systématique de la pharmacovigilance. Beaucoup d'observateurs jugent en effet que la pharmacovigilance est insuffisante en France et se demandent pourquoi la sensibilité des pouvoirs publics et du corps médical à cette question reste encore relativement faible.

A l'inverse, l'AFSSAPS considère que la pharmacovigilance française, qui s'appuie sur un réseau formé par les centres régionaux de pharmacovigilance et les structures de pharmacovigilance industrielles, non seulement n'est pas insuffisante mais fait même figure en Europe de référence avec le Royaume-Uni. L'Agence souligne que, bien que certaines déclarations soient obligatoires (effets indésirables graves ou inattendus) pour certains professionnels de santé (médecins, chirurgiens-dentistes, sages-femmes, pharmaciens), le système français de pharmacovigilance repose essentiellement sur la notification spontanée et donc sur le volontariat des professionnels de santé. Plusieurs raisons expliqueraient un phénomène de sous-déclaration que l'on retrouve dans l'ensemble des pays comparables : méconnaissance du système de pharmacovigilance mis en place, faible motivation des professionnels à remplir des documents supplémentaires, complexité des procédures de déclaration, non-reconnaissance d'un effet indésirable imputable à un médicament, manque de formation...

Il conviendrait également de se demander si la promotion de la pharmacovigilance ne serait pas mieux assurée si les patients pouvaient eux-mêmes rapporter aux agences les effets indésirables qu'ils suspectent.

6) Par quels moyens accélérer le développement des études « post AMM »

Les travaux préparatoires à l'établissement du présent rapport conduisent votre rapporteur à attirer l'attention des pouvoirs publics sur un point capital : la nécessité de développer dans notre pays les « études post AMM ».

Réaliser le suivi d'un nouveau médicament et procéder à la recherche de ses éventuels effets secondaires, dès le stade de l'autorisation de mise sur le marché, ouvre en effet une perspective prometteuse. L'initiative d'introduire ce type de démarche en France revient à l'ancien directeur général de la santé, le professeur Lucien Abenhaïm.

Les études post AMM apparaissent en effet indispensables à la bonne connaissance des médicaments en situation réelle, tant sur le plan de leur efficacité que pour leur sécurité et leur bon usage.

Dans le cadre des plans de gestion des risques, l'AFSSAPS va ainsi être amenée à demander la mise en place d'études post AMM afin de pouvoir évaluer en permanence la balance bénéfices/risques. La commission de la transparence peut également en faire la demande pour guider ses choix en matière de remboursement, dans le cadre de la gestion du « panier de soins ».

Depuis deux ans, une trentaine d'études « post AMM » ont été lancées dans notre pays. Selon la nature de la question et de l'étude, ces études peuvent être financées soit par l'industrie pharmaceutique, soit par l'agence sanitaire elle même.

Toutefois, le développement des études « post AMM » se heurte à un double obstacle. Il convient en premier lieu de regretter, à l'inverse notamment de l'exemple du Royaume-Uni, l'absence d'exploitation des bases de données de la Caisse nationale d'assurance maladie. Ces dernières ne sont en effet utilisées que dans une optique de gestion et de suivi des remboursements. On observera, en second lieu, que la formation à la pharmaco-épidémiologie est encore peu développée dans notre pays. Il n'existe que peu de structures qui s'y consacrent comme le laboratoire (unité 657 de l'INSERM) du professeur Bernard Bégaud de l'Université Victor Segalen Bordeaux 2.

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Réunie le 8 juin 2005, la commission des Affaires sociales a décidé, en application de l'article 21 du règlement du Sénat, de demander la constitution d'une mission d'information chargée d'étudier les conditions de mise sur le marché et de suivi des médicaments.