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Les perspectives offertes par les recherches sur la prévention et le traitement de l'obésité (compte rendu de l'audition publique du mercredi 4 mars 2009)

 

COMMENT L'ENVIRONNEMENT REMODÈLE NOTRE ÉPIGÉNOME AU LONG DE NOTRE VIE (ET AU-DELÀ...) ?

CLAUDINE JUNIEN - PROFESSEUR DE GÉNÉTIQUE, CO-DIRECTEUR DE L'UNITÉ DE RECHERCHE (INSERM 781) À L'HÔPITAL NECKER

Claudine JUNIEN

Donc je vais aborder ce sujet qui repose sur une théorie, qui a déjà été présentée il y a une quinzaine ou une vingtaine d'années par le Professeur Baker, qui repose sur les origines développementales de la santé et des maladies de l'adulte. J'ai représenté toutes les périodes qui, jusqu'à aujourd'hui, sont potentiellement inculpées dans ces processus : la période préconceptuelle, la grossesse, la période postnatale et jusqu'à l'adolescence puisqu'il y a, là aussi, une phase importante de développement qu'il faudra aussi considérer.

Pour aborder ce sujet, je voudrais déjà commencer par démolir fermement un dogme, celui de la séparation de l'inné et de l'acquis. On a, pendant très longtemps, mis d'un côté les gènes immuables auxquels s'opposait cette partie encore invisible qu'est l'environnement, très flou, très vague. Je voudrais vraiment aujourd'hui insister sur le fait que tout est contenu dans les gènes, le patrimoine génétique que l'on hérite de nos parents, qui est ici à gauche, mais il est aussi dans les gènes affectés par les modifications épigénétiques. C'est de cette manière-là que l'on absorbe, que l'on imprime l'effet de l'environnement et c'est quelque chose qui va rester dans nos gènes tout au long de notre vie. L'environnement interagit non seulement avec les facteurs génétiques qui sont les facteurs correspondant à notre patrimoine génétique mais il interagit aussi avec l'épigénétique. La vulnérabilité d'un individu, la réponse d'un individu à un traitement ou à un régime sont donc contenues dans la génétique et dans l'épigénétique. Il ne faut plus dissocier les deux.

Comment se fait donc cette interface, ce lien entre gènes et environnements ? C'est par le biais de l'épigénétique. Comment le génome des organes adultes va garder en mémoire longtemps après l'exposition à certains impacts environnementaux ? On va voir qu'en fait, tous les types d'impacts environnementaux peuvent intervenir. Les marques épigénétiques sont de bons candidats. Comme toujours il ne faut pas être restrictif et s'approprier, quand on est sur un sujet, la totalité des effets. On verra qu'il y a nécessairement d'autres biais mais les marques épigénétiques portent la mémoire des expositions précoces de la vie à des environnements sub-optimaux parce qu'il peut s'agir d'excès ou de déficits qui peuvent être aussi bien chimiques que non chimiques. C'est aussi quelque chose qui est très important parce que, par ces types de mécanismes, on commence à comprendre l'intervention par exemple du social, du stress sur ces marques épigénétiques. Que vont faire ces marques épigénétiques ? Une chose fondamentale : elles vont altérer l'expression des gènes d'une manière réversible ou irréversible. C'est donc là qu'il faut bien faire la différence, je vais le montrer aussi sur la diapositive suivante : le génétique dont on hérite de nos parents est en principe irréversible alors que ces marques épigénétiques qui sont imposées par l'environnement peuvent être réversibles, dans certaines circonstances mais pas toujours. Et surtout ces marques épigénétiques qui vont perturber le développement des organes, comme je l'ai montré sur la première diapositive, peuvent être irréversibles et donc conduire à une vulnérabilité qui vient s'ajouter à la vulnérabilité génétique des individus.

Pour faire un petit rappel de biologie : ici vous avez la molécule d'ADN qui contient notre patrimoine génétique. Dans la cellule, cette molécule d'ADN n'est pas toute nue, elle entoure des groupes de protéines et c'est par la compaction de tout cet ensemble que l'on va arriver à allumer ou à éteindre certains gènes. On a donc 26 000 gènes, mais ils ne s'expriment pas tous au même moment ni dans toutes les cellules, il y a vraiment une fluctuation de cette expression. Ici on a, avec ce que l'on peut continuer à appeler l'inné mais qui en fait est ce qui est contenu dans la séquence de l'ADN, des millions de polymorphismes génétiques qui font que nous sommes génétiquement différents. Et puis ce sont des marques qui sont irréversibles mais flexibles, probablement au cours de certaines circonstances au gré de l'environnement. Le deuxième aspect, l'acquis - mais c'est là où je veux insister sur le fait que inné et acquis sont étroitement entremêlés et qu'il est très difficile de les séparer - ce sont les marques épigénétiques, c'est-à-dire ces modifications que l'on trouve sur l'ADN et sur ces protéines, qui vont aboutir à une compaction plus ou moins grande, et qui vont permettre d'allumer ou d'éteindre certains gènes. On a donc, dans chacune de nos cellules, un paysage épigénétique particulier, qui est transitoire ou permanent, qui dépend du tissu, du stade, du genre, de l'âge, de l'état physiopathologique, qui est réversible, sauf si on se trouve dans une situation de non-retour, par exemple une altération qui s'est produite au cours d'un programme épigénétique au cours du développement, un organe qui va être mal composé aussi bien dans le domaine de la fonction mais aussi en termes de nombre et de taille des cellules. Il peut donc y avoir du non-retour et du verrouillage et c'est là quelque chose qui est très important pour nous.

Je voudrais vous montrer cet exemple parce qu'en général c'est un exemple qui plaît assez et qui est justement assez représentatif : quand on mange, on modifie ses marques épigénétiques, donc on modifie la compaction de la chromatine et certains gènes vont s'allumer ou s'éteindre. Ici ce sont des pousses de brocoli qui contiennent une substance qui a des vertus antitumorales. Mais ce qui est intéressant, c'est de voir qu'après trois heures de consommation de ces brocolis, on modifie les marques épigénétiques qui reviennent à la normale au bout de 24 heures. Donc je vous montre là des brocolis, imaginez la complexité de notre alimentation et de tout ce que l'on consomme au cours de la journée. Il en est de même aussi pour, par exemple, l'activité physique. L'activité physique va avoir le même rôle et va entraîner aussi des modifications épigénétiques donc des modifications d'expression de gènes.

Je vous disais que les marques épigénétiques peuvent provenir de facteurs environnementaux qui peuvent être des produits chimiques, ce qui paraît naturel (on ingère une substance et on va observer des effets), mais aussi des produits non chimiques, ce qui est moins naturel en apparence. Je vais vous montrer les deux qui ont des relations avec l'obésité.

Le premier exemple : toujours les origines développementales de la santé et des maladies de l'adulte. Là ce sont des substances chimiques puisqu'il s'agit du métabolisme, de substances métaboliques, ou qui sont liées à une affection maternelle, par exemple l'obésité, le diabète, le cholestérol, qui vont avoir un effet sur le développement du foetus in utero. Là c'est une analyse qui a été faite chez les Indiens pima, population d'Arizona qui ont un très fort taux d'obésité et de diabète de type 2, et chez lesquels on a regardé quel était l'effet du diabète maternel, puisque beaucoup de mères sont diabétiques.

Ce que l'on a pu voir c'est que si à leur patrimoine génétique déjà hérité de leurs parents s'ajoute l'effet du diabète maternel, on va voir ici, dans les effets en rouge, une augmentation du risque de diabète chez les enfants qui ont en plus été exposés in utero au diabète maternel. Ces types d'observation, on les connaît également dans le cas de l'obésité, et il y a maintenant énormément de modèles animaux qui démontrent exactement la même chose. J'ai voulu choisir un exemple chez l'homme parce qu'ils sont moins fréquents chez l'animal et il y a maintenant une évidence que ces essais que j'ai cités ont une importance considérable.

Pour revenir aux produits chimiques, le tabac, l'alcool, les polluants, on parle beaucoup des perturbateurs endocriniens, j'ai voulu ici vous montrer ce qu'il se passe au cours d'une grossesse lorsque la femme fume, quelle va être la conséquence pour les enfants. Je ne vais pas rentrer dans tous les détails mais il y a de toute évidence des perturbations du développement foetal. La nicotine va perturber la formation des neurones cholinergiques et va donc avoir des effets sur le développement de ces neurones avec des conséquences, bien entendu, à terme. Il y a aussi comme conséquence un développement perturbé du nourrisson, des troubles cognitifs et puis aussi des risques de diabète à l'âge adulte. Il y a également des études qui montrent qu'il y a une augmentation du risque de l'obésité. Là aussi, il y a une intervention du fonds génétique de la mère et de l'enfant qui vont venir moduler éventuellement ces effets. Vous voyez donc l'intrication qu'il est maintenant impossible de séparer entre la génétique et les effets de l'environnement sur l'épigénétique.

Nous venons de voir les effets chimiques. Je voudrais vous montrer maintenant des effets non chimiques et comment ce que l'on appelle les nourritures affectives, qu'elles soient dans le bon sens ou dans le mauvais, peuvent programmer le petit in utero ou après la naissance et donc contribuer à son comportement à l'âge adulte. C'est le cas d'un comportement qui peut être une réponse à l'adversité, donc une réponse défensive. Cette étude, qui a été faite chez le rat, est très importante. Elle commence maintenant à porter ses fruits et à s'appliquer aussi à des études qui sont faites chez l'homme puisque l'on sait que, par exemple, la dépression de la mère pendant la gestation peut avoir des effets semblables. On va voir aussi les effets de la maltraitance qui peut aussi entraîner des perturbations épigénétiques.

Dans ce modèle il s'agit donc de rates ; et les auteurs qui ont fait cette étude, des Canadiens, ont montré que quand on regarde un élevage de rats, il y a des femelles qui ont des comportements variés, qui s'occupent beaucoup de leurs petits et d'autres au contraire qui les délaissent un petit peu, qui sont indifférentes. S'il n'y a pas trop de psychanalystes dans la salle, je vais parler des bonnes mères et des mauvaises mères pour faire court. Si on regarde ces comportements, on sait que, en fonction du fait que l'on ait des bonnes mères ou des mauvaises mères, on va avoir une réponse au stress chez les petits qui va être différente. On va avoir aussi, c'est quelque chose qui est assez extraordinaire, une transmission du type de comportements de la mère à la génération suivante. Il y a donc un effet transgénérationnel, on peut dire culturel, qui va se transmettre à chaque génération. Qu'est-ce qu'il se passe ? Sur le plan moléculaire, on sait maintenant quelle est la base moléculaire de cet effet, dans l'hippocampe des petits, on a regardé au niveau d'un gène qui est impliqué dans la réponse au stress, le récepteur aux glucocorticoïdes, les modifications épigénétiques. Il se produit juste avant la naissance une modification épigénétique qui va persister chez les petits des mauvaises mères et qui va disparaître chez les petits des bonnes mères. Le comportement maternel va donc intervenir et entraîner une modification de l'expression de ce gène, d'où une réponse au stress différente.

L'autre aspect, celui de ce cercle vicieux, de la transmission mère-fille, il se produit dans une autre région du cerveau, sur un autre gène, le récepteur aux oestrogènes, et on voit que chez les mauvaises mères, il y a moins d'expression du récepteur aux oestrogènes que chez les bonnes mères. Ce qui est intéressant, c'est que les auteurs ont regardé si en utilisant des médicaments ou des nutriments, qui sont connus pour agir au niveau de ces marques épigénétiques, on arrivait à rendre les phénotypes réversibles. Effectivement on y parvient en injectant dans l'hippocampe de ces animaux - on n'est pas prêt évidemment de faire ça chez l'homme mais c'est quand même une approche intéressante - de la méthionine, qui apporte des folates, ou un inhibiteur d'un enzyme de l'épigénétique, on rend réversible l'effet des phénotypes. Là c'est un autre exemple que je voulais vous montrer, c'est un travail qui n'est pas encore publié du même groupe canadien. Ils ont étudié des marques épigénétiques, donc vous voyez le nombre de sites qui sont modifiés dans l'ADN dans l'hippocampe d'individus qui se sont suicidés. Ils les ont comparés à des individus témoins, donc morts d'autres causes. Ils ont trouvé que les individus qui s'étaient suicidés avaient beaucoup plus de ces marquages - vous voyez la densité des points qui est assez importante - que les témoins.

Mais ce qu'ils ont fait récemment et qui est très intéressant c'est qu'ils ont comparé des jeunes qui s'étaient suicidés, qui avaient eu une maltraitance lorsqu'ils étaient petits, à des jeunes qui s'étaient suicidés mais sans qu'il y ait particulièrement de maltraitance, et vous voyez la différence de cette répartition. Cela veut donc dire que des acteurs non chimiques, que j'appelle les nourritures affectives qui peuvent être du stress, de la dépression, de la maltraitance peuvent aboutir exactement à la même chose que des substances chimiques de l'environnement, qu'il s'agisse par exemple de perturbateurs endocriniens, de brocolis ou de tout autre chose.

Nous sommes à un stade aujourd'hui d'évolution des connaissances. A la suite de ce que je vous ai montré sur les effets de l'environnement au cours du développement, et en particulier ce qu'il se passe au cours de la grossesse, je ne dirais pas que l'on est dans une boîte noire parce que je pense que Marie-Aline Charles pourra nous dire qu'il y a quand même des petites zones de gris, mais on ne sait pas, en fait, quelle est la portée exacte des influences subies au cours de la grossesse. C'est quand même la phase la plus importante parce que c'est là que l'organisme se forme et que tous ces tissus peuvent être bien formés ou mal formés.

Cet iceberg, c'est pour vous montrer où l'on en était il y a peut-être une dizaine d'années. On savait qu'il y avait des variations génétiques de l'ADN qui jouaient un rôle important, on commençait à soupçonner les variations épigénétiques. Aujourd'hui on peut se demander quelles sont les parts et les influences respectives de ces différentes composantes. Mais surtout tout cela change, c'est-à-dire que récemment on vient d'entendre parler du rôle très important de la flore bactérienne dans l'obésité. Les variations de l'ADN, il y en a certaines qui sont dans la partie émergée de l'iceberg mais on ne sait pas très bien jusqu'où elles descendent. Les variations épigénétiques concernent tous les gènes donc elles correspondent à quelque chose de très important, mais on ne connaît pas les proportions relatives des unes et des autres. Dans toute l'humilité d'un chercheur, je pense qu'il faut aussi mettre tout cela en perspective, tout ce que l'on ne connaît pas encore, et comme le montre par exemple cette émergence de l'intérêt pour la flore bactérienne qui va certainement émerger dans les années qui viennent.

Je vous remercie.

Jean-Claude ETIENNE

Merci beaucoup, Claudine Junien, de nous montrer ne serait-ce que cet iceberg à haute valeur pédagogique ajoutée qui a pour avantage, notamment dans sa partie basse de nous laisser croire qu'on finirait par savoir ce que l'on ne sait pas ; mais c'est pour l'avenir, un avenir aussi rapproché que possible. Merci beaucoup.