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Les perspectives offertes par les recherches sur la prévention et le traitement de l'obésité (compte rendu de l'audition publique du mercredi 4 mars 2009)

 

LA RECHERCHE SUR L'OBÉSITÉ, LA PLACE DES INSTITUTS

CHRISTIAN BOITARD - PROFESSEUR D'IMMUNOLOGIE CLINIQUE, DIRECTEUR DE L'INSTITUT « CIRCULATION, MÉTABOLISME, NUTRITION »

Christian BOITARD

D'abord, je vous prie de m'excuser de ne pas avoir pu être présent au début de votre séance. Il y a une chose que j'ajouterai sur l'épigénétique que je trouve assez intéressante et je dirais même au plan de la politique scientifique, je pense que c'est vraiment l'un des domaines où sont les nouveaux défis de la médecine. Ce que l'on va trouver dans ce domaine-là est vraiment peut-être la première façon de poser la question de ce qu'est la variabilité génétique et de son interaction avec l'environnement. Cela, c'est vraiment un champ qui est complètement ouvert, sur lequel, je pense, des découvertes déterminantes se feront. Ce qui est intéressant aussi comme réflexion c'est que l'épigénétique vient finalement de la biologie des plantes. Vous ne m'avez pas demandé de venir parler de science mais de parler plutôt d'organisation de la recherche et je pense que ça, c'est très important de le garder en tête parce que vous savez que la réflexion de la recherche en biologie a comme enjeu de coordonner les activités de toute une série de secteurs et d'essayer de les décloisonner. Et là je pense que c'est un exemple très intéressant, comment, par exemple, faire de la recherche fondamentale sur les plantes peut amener à ce qui sera peut-être des découvertes en médecine tout à fait fondamentales.

Je suis médecin et diabétologue, il y a une grande étude en Angleterre du diabète de type 2 qui était un sujet qui avait été traité de façon très précoce à travers deux groupes, un groupe qui était traité de façon extrêmement stricte pour aboutir à des résultats métaboliques, que l'on pouvait considérer comme excellents, et un groupe où le résultat était moins bon. L'étude a duré huit ans, c'est l'étude UKPDS en Angleterre. Tous les sujets ont été ré-analysés dix ans après. Ce qui est très intéressant, c'est que dix ans après, les patients ont gardé la mémoire du bon contrôle initial de la glycémie. Il y a eu un papier dans The Journal of Experimental Medecine il y a quelques mois qui a, pour la première fois, démontré que quand on mettait des cellules musculaires lisses humaines en présence de niveaux glycémiques élevés, on allait entraîner des modifications de l'épigénome, c'est-à-dire ces marques dont Claudine Junien a parlé. Le seul message que je voulais faire passer dans cette introduction qui n'était pas prévue, c'est vraiment comment on peut, à partir de données de recherche fondamentale, aboutir à des choses qui vont bouleverser la médecine. Mais au départ, quand on a investi dans la recherche sur le génome, on ne le savait pas.

Vous m'avez demandé de parler un peu de la réflexion qu'il y a sur l'organisation des sciences de la vie et par rapport à l'obésité. Comme vous le savez, il y a toute une série d'instituts qui ont été créés pour couvrir les sciences de la vie. Là vous voyez, il y a huit instituts qui couvrent des champs des sciences de la vie et c'est une figure qui est encore partielle parce qu'à ces champs vont venir vraisemblablement s'en ajouter d'autres. En particulier, il est question d'un institut de « biologie cellulaire de développement et évolution » et d'un institut « génomique, génétique et bio-informatique » qui viendrait de l'institut initial « génétique et développement » mais qui serait séparé en deux, et puis également un institut de « base moléculaire et structurale du vivant » mais les décisions là-dessus n'ont pas encore été prises. L'objectif est de couvrir l'ensemble des sciences du vivant. Pour ce qui est de la nutrition, il y a deux grands organismes nationaux pour lesquels la nutrition est un mot-clé extrêmement important, d'une part l'INSERM et d'autres par l'INRA. Vous savez également que l'INSERM, et en réalité plus que l'INSERM, de façon plus globale, les sciences de la vie ont été évaluées à travers l'INSERM par l'AERES, la commission d'évaluation a été dirigée par Elias Zerhouni. Ils ont donné un certain nombre de recommandations et l'objectif des instituts c'est d'aller vers ces recommandations.

Il y a une première recommandation qui est d'essayer d'unifier la gouvernance de la recherche dans les sciences de la vie en allant éventuellement vers un institut unique des sciences de la vie et de la santé. Il y a une deuxième recommandation forte qui a été faite, c'est de réfléchir à ce qu'est la carrière d'un chercheur et essayer de rendre le métier de la recherche attractif, et je dirais qu'actuellement les conditions ne sont pas complètement réunies. Et la troisième recommandation, c'est vraiment de prévoir ce que pourraient être finalement les instituts avec une phase de transition pour aller vers ces objectifs. Il y a toute une série de recommandations secondaires mais je n'aurai pas le temps de les détailler. Quand on regarde l'Institut « circulation, métabolisme » dans lequel s'inscrit la nutrition, et que l'on prend uniquement les forces INSERM, elles se répartissent de la façon suivante. Sur l'ensemble de l'Institut, il y a un peu plus de 400 chercheurs statutaires mais vous voyez que ce ne sont qu'en partie des chercheurs INSERM, 300, et qu'il y a plus de 100 chercheurs CNRS dans ces équipes INSERM. Cela ne prend pas en compte les équipes du CNRS dans lesquelles il y a également des chercheurs INSERM. On voit bien sur ce diagramme le besoin de coordination qu'il y a.

Quand on regarde les chiffres en vert, ce sont les chiffres des universitaires qui émargent dans ces équipes INSERM, qui sont au nombre de 160, et vous voyez que la partie nutrition/diabète représente à peu près un tiers des forces dans les différents domaines que j'ai mentionnés. Il y a donc l'INSERM, avec ses 160 équipes, un peu plus de 400 chercheurs statutaires et ses universitaires, il y a le CNRS, nous n'avons pas encore une vision extrêmement précise de quelles sont les équipes CNRS qui entrent dans le champ de l'Institut mais on est en train de travailler là-dessus et on en aura une image probablement plus claire dans quelques semaines, et puis il y a l'INRA qui, pour son seul département de la nutrition, représente pratiquement le tiers des forces de l'ensemble de l'Institut, c'est-à-dire des forces considérables dont l'activité est vraiment focalisée sur la nutrition et vous verrez comment, sur quelques diapositives, après.

Je ne vais pas vous multiplier les chiffres parce que je pense que cela serait un peu rébarbatif mais quand on voit cela, le besoin de coordination est patent... Mais je dois dire que depuis le mois de juin dernier quand le directeur général de l'INSERM va sur un site universitaire il n'y va pas tout seul mais il y va avec le directeur des sciences de la vie du CNRS et les représentants de l'INRA, du CEA quand il y a besoin etc. Je pense que c'est quelque chose qui constitue manifestement une amorce de cette politique. Pour la part INRA, qui représente en termes de nutrition quelque chose de vraiment tout à fait important, il y a plusieurs départements et le département de la physiologie des nutriments est celui dans lequel les forces les plus importantes sont sur des thèmes qu'il faut absolument coordonner avec la thématique nutrition de l'INSERM et du CNRS. Vous savez que l'INSERM, le CNRS, l'INRA ont créé des centres de recherche en nutrition humaine (les CNRH). Il y en a quatre en France : Île-de-France, Rhône-Alpes, Auvergne et Nantes, dont les objectifs sont d'aller de l'aliment qui sort de la terre jusqu'aux maladies en passant par la physiologie de la nutrition.

Je vous ai mis aussi quelques chiffres sur le niveau des publications, j'avais lu dans les entrefilets de journaux que l'on avait dit que la recherche française était mauvaise. Je pense qu'en réalité elle n'est pas la meilleure mais je pense qu'elle est très bonne, c'est ce qui sort de tous les chiffres que l'on peut regarder. Je suis désolé d'aller à contre-courant de ce que l'on peut parfois entendre, mais quand vous prenez les publications qui ont un facteur d'impact élevé, supérieur à dix, la France arrive en numéro cinq, derrière les États-Unis, l'Allemagne, l'Angleterre et le Japon.

La vraie question qui est posée, ce n'est pas de savoir si la recherche française aujourd'hui est bonne ou mauvaise. Elias Zerhouni, quand il a évalué l'INSERM, a dit d'entrée qu'il ne voulait pas entendre parler de science parce qu'il avait mis les services du National Institute of Health (NIH) pendant deux mois sur la science française et que, pour eux, elle était bonne donc ce n'était pas cela le problème. Le problème c'était plus celui de son organisation, d'où les instituts. Sur cette plaque, vous voyez ce que représentent en termes de publication les domaines diabète, lipides, obésité - l'endocrinologie n'est qu'une petite part là-dedans - aussi bien au niveau de l'INSERM que de façon générale au niveau des sciences de la vie c'est tout à fait conséquent, c'est un nombre de publications qui est élevé à l'échelle internationale.

Ce qu'il est également intéressant de voir, par exemple quand vous prenez le diabète, c'est que la majorité des publications viennent de l'INSERM, 60 %. Et quand vous prenez des domaines qui sont plus orientés vers les lipides et l'obésité, c'est surtout en dehors de l'INSERM que se font ces publications. C'est une diapositive qui est destinée à ne pas être lue mais je voulais juste montrer cette partie-là. C'est Xavier Leverve, qui dirige le département nutrition de l'INRA, qui me l'a donnée. L'intérêt de ce document est de montrer qu'il y a un grand éparpillement des publications entre les organismes de recherche et leurs laboratoires communs, ce qui appelle à une meilleure coordination.

Quelles sont les missions des instituts dans le domaine de la santé ? Il y a un certain nombre de défis scientifiques, technologiques, organisationnels, industriels, de société et je pense c'est l'objet de votre colloque aujourd'hui. Finalement si je devais résumer en trois mots clés les missions des instituts : le premier c'est la coordination, je vous ai montré plusieurs chiffres qui indiquent vraiment qu'il faut coordonner. Il faut que les gens qui travaillent dans les plantes parlent avec les gens qui font de la recherche clinique et que les gens qui sont dans la recherche tout à fait fondamentale travaillent avec ceux qui font de la recherche clinique. La deuxième fonction est une fonction de programmation, c'est-à-dire comment donner l'argent aux groupes qui font une recherche significative sur le territoire. La troisième mission est celle de l'interface avec la société.

Je vais juste aller rapidement sur quelques-uns de ces défis. L'obésité est vraiment un problème de santé publique majeur. Si vous avez regardé l'organisation des instituts, vous avez vu par exemple qu'il y avait un institut du cancer dont le directeur est le président du conseil scientifique de l'INCa ; qu'il y a un institut dans le domaine des maladies infectieuses, son directeur est le directeur de l'ANRS. Il est extrêmement important d'enlever les barbelés qui sont autour de domaines qui ont émergé parce que c'étaient des domaines de société et de les remettre dans la réflexion globale sur la biologie. L'une des complications majeures de l'obésité c'est, par exemple, le diabète, les dyslipidémies, etc. Ce sont des problèmes de santé publique majeurs. La mortalité cardio-vasculaire, qui doit un large tribut à l'obésité, au diabète, aux dyslipidémies, c'est le tiers des causes de mortalité. Le diabète c'est 6 % de la population en France, dont 4 % des sujets sont traités par des médicaments, exactement 3,9 % sur les derniers chiffres. C'est la première cause de cécité, d'insuffisance rénale terminale chez l'adulte. Paradoxalement, la malnutrition est aussi un problème de santé publique majeur. Ce n'est pas votre thème mais manifestement les pays industrialisés sont soumis au problème de l'obésité et à toute une série de conséquences pathologiques alors que des pays en développement, avec des pathologies parfois identiques, sont soumis au problème de la malnutrition. Mais même, quand on regarde en France, sur les sujets hospitalisés, le pourcentage de sujets chez lesquels on détecte des éléments qui peuvent faire parler de malnutrition, dans certaines études, il atteint jusqu'à 50 %.

La spécificité de l'obésité, dans tout le champ qui concerne l'institut, va du cardio-vasculaire au tube digestif, au diabète, aux pathologies hépatiques, etc. Première caractéristique : cela touche un large éventail de champs disciplinaires, d'où, là encore, l'idée de coordonner entre ces différents champs. Cela va de la connaissance de l'aliment à celle de l'alimentation et ses effets, de l'homme sain à l'homme malade. La physiologie du tube digestif, le comportement alimentaire, la sécurité alimentaire, tout cela est impliqué et une réflexion prenant en compte l'ensemble de ces paramètres nous paraît nécessaire dans le champ de la nutrition.

A l'INRA, il y a quatre départements, un qui traite de l'alimentation humaine, le second de la technologie alimentaire, un de la microbiologie - j'y reviendrai rapidement - et également toute une série de problèmes sociologiques et économiques. Quand on regarde l'ensemble de l'institut, toute une série des défis scientifiques que l'on a devant nous sont assez communs parce que l'on a ce qui est la nutrition et ce qui est, par exemple, la pathologie cardio-vasculaire etc. Je crois que ce qui a été bouleversant sur les dix dernières années c'est le fait que l'on ait accédé à la connaissance du génome humain. La nouvelle étape maintenant, c'est de comprendre quelle est la variabilité de ce génome par rapport à la physiologie et à la pathologie. On a toute une série de séquences de gènes nouveaux dont il va falloir détecter la fonction.

Il y a deux mots clés que j'ai mis et qui sont à mon avis au coeur de la nutrition : l'épigénétique, c'est un nouveau secteur qui va permettre de comprendre l'interface entre la variabilité du génome humain, tous les humains n'ont pas même taille, la même forme, le même poids etc. ; et l'environnement, et c'est sûrement à ce niveau-là que l'on va pouvoir le lire. Il y a aussi la métagénomique, je ne sais pas si le sujet a été traité mais, clairement, c'est un défi que l'on a devant nous d'essayer de comprendre quelles sont les interactions entre l'ensemble du génome que l'on a dans le tube digestif et la physiologie, voire un certain nombre de pathologies.

Un deuxième secteur qui nous paraît avoir explosé est celui de la biologie du développement, qui peut aboutir en médecine à des stratégies de remplacements d'organes et quand on est en train de rédiger le plan stratégique dans les sciences de la vie pour aboutir aux contrats d'objectifs par organisme, cela ressort dans tous les domaines. En nutrition, par exemple, il est évident que les études sur la lipocyte sont quelque chose qui a explosé. De même que la compréhension du comportement alimentaire et ce qu'il se passe, par exemple, au niveau des neurones hypothalamiques et de la caractérisation moléculaire, tous les récepteurs membranaires de ce type de neurones, comment ils jouent un rôle dans le comportement alimentaire etc. Je reviendrai sur cela dans la dernière diapositive de conclusion - rassurez-vous, c'est bientôt - et puis aussi le développement de stratégies innovantes.

J'ai mis cela, car je pense que c'est important, pour vous montrer la variabilité humaine. Le défi que l'on va avoir c'est de comprendre ce qu'il y a d'inscrit dans cette variabilité au niveau du génome et, deuxièmement, ses interactions avec l'environnement et comment cela va fonctionner pour aboutir à des maladies. Cela, c'était la séquence du génome humain. A droite de la diapositive, vous avez le portrait de Watson. Vous savez que l'on a maintenant la séquence et qu'aujourd'hui, on a plus d'une vingtaine de séquences humaines, et donc cet accès à la variabilité du génome qui va permettre d'étudier l'interface avec l'environnement.

Cette dernière diapositive est assez intéressante dans la réflexion que l'on peut avoir en termes de nutrition. Chez la drosophile, on met dans le même organe, qui est le corps gras, à la fois tout le système hématopoïétique et tous les systèmes de mise en réserve : l'adipocyte, la cellule hépatique etc. On est train de s'apercevoir que dans l'obésité il y a un état d'inflammation chronique, qu'il y a toute une série de signalisations qui sont communes et l'un des axes thématiques qu'il faudrait aider à se développer dans les années qui viennent et qui nécessitera des interactions entre plein de domaines, et bien au-delà de l'institut, c'est celui de l'inflammation. Mais on sait aujourd'hui que les contacts de l'organisme avec l'extérieur se font à plein de niveaux, et pas uniquement avec les agents infectieux mais également avec les nutriments qui vont évidemment jouer un rôle très important en physiologie et probablement en pathologie.

Jean-Claude ETIENNE

Merci beaucoup. La drosophile revient parmi nous et avec nous, puisque son tissu adipeux a l'air d'être une mine extraordinaire et peut-être que l'on peut s'interroger par voie de conséquence sur le nôtre. En tout cas, il y a là des perspectives que vous nous ouvrez.

Merci beaucoup, le moment est venu où chacune et chacun, en fonction des thématiques qui viennent de nous être explicitées si brillamment, peut intervenir ou poser des questions. Pour que ce questionnement suive un certain ordre, même si à la fin on pourra mêler le tout, je propose d'appeler déjà, dans l'ordre d'expression. Celles et ceux qui veulent interroger Marie-Aline Charles sur sa communication qui nous laisse plus que sous-entendre que tout se règle dans les premiers mois déjà, mais pas tout à fait quand même et qu'il y a de l'espoir pour les corrections par la suite.

Qui souhaite intervenir et poser des questions à Marie-Aline Charles ? Ou à partir de ce qu'elle a dit dans une thématique plus générale.