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La réforme du système du médicament, enfin (Rapport)

28 juin 2011 : La réforme du système du médicament, enfin (Rapport) ( rapport d'information )

PREMIÈRE PARTIE - LE MEDIATOR, RÉVÉLATEUR DE DYSFONCTIONNEMENTS SYSTÉMIQUES DANS LA CHAÎNE DU MÉDICAMENT

Si ses travaux n'ont pas vocation à se substituer aux procédures judicaires en cours conformément à son objet, la mission commune d'information s'est attachée à comprendre les circonstances qui ont conduit à la suspension puis au retrait du Mediator sous l'angle du dispositif d'évaluation et de contrôle du médicament dans notre pays.

Malgré de nombreuses analyses et notamment celles de l'Igas, elle a été conduite à revenir sur les sept étapes du parcours de ce médicament : la phase de recherche antérieure à l'autorisation de mise sur le marché, puis l'autorisation de mise sur le marché du médicament, l'évaluation du service médical rendu, le remboursement, la prescription, le suivi de pharmacovigilance, et enfin la suspension et le retrait.

I. UNE SUCCESSION DE DÉFAILLANCES TOUT AU LONG DU PARCOURS DU MEDIATOR

Dessinant une sorte de « monographie » de ce médicament depuis la mise sur le marché jusqu'au retrait, la mission a constaté que les différentes étapes précédant l'acte final, qui auraient dû être autant d'occasions d'évaluation et de contrôle, sont apparues trop souvent comme des « occasions manquées ».

Le Mediator s'est ainsi révélé symptomatique des graves dysfonctionnements qui caractérisent encore aujourd'hui notre système du médicament.

A. L'ANALYSE DE LA NATURE PHARMACO-CHIMIQUE DU BENFLUOREX

A l'origine du Mediator, autorisé en 1974 et commercialisé à partir de 1976, on trouve le benfluorex, molécule issue de travaux conduits à partir de la fin des années 1950 sur les dérivés fluorés des amphétamines.

La mission n'a pu que constater l'opposition des thèses scientifiques en présence concernant la nature de celle-ci et les désaccords sur ses effets induits.

1. Le débat scientifique : les thèses en présence

En 1960, des chercheurs américains créent une nouvelle molécule dérivée de l'amphétamine, la norfenfluramine. Deux dérivés amphétaminiques sont découverts : la fenfluramine (brevetée en 1961 et commercialisée à partir de 1963 sous le nom de Pondéral) et le benfluorex (S 992) que les laboratoires Servier indiquent avoir découvert en 1968.

a) La thèse du laboratoire : l'originalité du benfluorex

Le benfluorex est présenté comme possédant des caractéristiques pharmacologiques propres : selon le laboratoire, d'une part, la fenfluramine et le benfluorex constituent une classe pharmacologique en soi, distincte des amphétaminiques ; d'autre part, au sein de ce groupe, le benfluorex exerce une action spécifique sur le métabolisme des lipides et des glucides.

Cette thèse a été défendue de manière constante par les responsables du groupe pharmaceutique, et encore récemment lors de leur audition par votre mission commune d'information. En avril 2008, dans un échange de courriels avec Mme Dominique Kowalski, pharmacologue au CHU de Brest, M. Pierre Schiavi, directeur de la division scientifique « Pharmacologie et gériatrie » des laboratoires Servier, observait que « Mediator 150 mg et les fenfluramines empruntent des voies métaboliques bien distinctes qui expliquent des activités pharmacologiques radicalement différentes » 3(*).

Tout en convenant de la parenté de structure avec les autres dérivés des amphétamines, les laboratoires Servier soulignent des différences de fonctions pharmacologiques et de profils d'activité. Selon une note fournie par le laboratoire, les effets psychostimulants, psychiques, addictifs et cardiovasculaires propres à l'amphétamine « ne sont en règle générale pas retrouvés avec le benfluorex ». Les effets anorexigènes sont décrits comme tout à fait accessoires, la perte de poids étant estimée à 1 kg par an (contre 3,1 kg pour la dexfenfluramine), comparable à celle de médicaments antidiabétiques comme la metformine.

Lors de l'audition de M. Jacques Servier, président des laboratoires Servier4(*), M. Emmanuel Canet, directeur de la recherche-développement du groupe, a apporté des précisions sur le bilan métabolique et les expérimentations. S'agissant du bilan métabolique, il a repris l'explication selon laquelle l'exposition plasmatique du benfluorex serait différente de celle de la fenfluramine, tout en soulignant par ailleurs la présence de deux autres composés actifs autres que la norfenfluramine (les métabolites S 422 et S 1475) ayant des propriétés sur le métabolisme des lipides et des glucides :

« Lorsque vous administrez de la fenfluramine ou de la dexfenfluramine, le composé parent, elle représente environ 60 % des composés circulants, les 40 % autres circulants étant de la norfenfluramine. Si vous prenez du benfluorex, ce dernier ne circule pas au niveau plasmatique en tant que tel : il est en effet métabolisé en trois à quatre métabolites circulants, la norfenfluramine ne représentant que 10 % des composés circulants. Ce qui fait la différence majeure, c'est que le benfluorex ne donne pas naissance à de la fenfluramine. Dans le cas de l'Isoméride, la fenfluramine est elle-même porteuse de l'activité pharmacologique, et donc en partie responsable de l'effet anorexigène. »5(*)

Sur ce point, en réponse à l'analyse de M. Philippe Lechat figurant en annexe du rapport de l'Igas (qui cite des travaux scientifiques de C. Kohl et al. publiés dans la revue Diabetes en 2002, selon lesquels « le métabolite S 1475 est pratiquement inactif »6(*), tandis que le métabolite S 422 est rapidement transformé en norfenfluramine), le laboratoire appelle à distinguer la concentration plasmatique de la concentration du métabolite au niveau du foie.

Par ailleurs, il indique avoir effectué des expérimentations sur les rongeurs et sur les gros animaux, en particulier le chien, à des doses suprathérapeutiques, sans constater d'effet sur le poids et la consommation alimentaire. Mais dans la note précitée, il est fait état d'une très grande variabilité entre les différents modèles animaux.

b) Le benfluorex, un anorexigène ?

Cette analyse du laboratoire est très différente de celle de l'étude demandée par les inspecteurs de l'Igas à M. Philippe Lechat, directeur de l'évaluation des médicaments et des produits biologiques de l'Afssaps.

Selon cette étude7(*), l'hypothèse d'une action du benfluorex comme adjuvant au traitement des hyperlipidémies et du régime adapté chez les diabétiques avec surcharge pondérale aurait été favorisée par rapport à une certitude, son puissant caractère anorexigène. Selon l'Igas, le benfluorex aurait été privilégié par les chercheurs du laboratoire pour ses effets anorexigènes observés chez le chien et le rat8(*).

Lors de son audition par la mission commune d'information, Mme Corinne Lepage a en outre mis en garde contre l'interprétation des moyennes statistiques dans les expérimentations animales, puisque des effets contraires peuvent s'annuler : « De la même manière, telles études sur les rats, en matière de pesticides et d'OGM, ne comportent pas d'examen de l'effet dose : elles ne disent pas si le risque augmente avec la quantité de produit ingéré ou diffusé. Les études ne retiennent pas les effets différenciés : si les mâles réagissent en grossissant et les femelles en maigrissant, elles concluront à l'absence d'effet poids, en moyenne ! »9(*)

Dans leur rapport, les inspecteurs de l'Igas mettent surtout en cause une « stratégie de positionnement du Mediator » par les laboratoires en décalage avec cette réalité pharmacologique.

Ils décrivent tout d'abord les démarches entreprises pour l'attribution de la dénomination commune internationale (DCI) du médicament. Celui-ci s'est vu attribuer par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) la DCI benfluorex, le suffixe « orex » classant le médicament parmi les anorexigènes. Dès 1973, le laboratoire avait contesté cette classification de l'OMS, en faisant état de ses recherches conduites, après la découverte de la molécule, sur la transformation des glucides et des lipides chez l'homme. Après la suppression de l'indication contre les hypertriglycéridémies en 2007, le groupe pharmaceutique avait à nouveau fait une contre-proposition à l'Afssaps, basée sur la classification chimique, thérapeutique et anatomique (Anatomical Therapeutic Chemical Classification, ATC), qui tient compte de l'usage thérapeutique.

L'Igas souligne aussi la présence d'un métabolite actif commun à la fenfluramine et au benfluorex, la norfenfluramine, en détaillant le mécanisme du métabolisme du benfluorex. Si le benfluorex est bien transformé en un métabolite S 422, comme le soulignent les laboratoires Servier, ce métabolite S 422 est inactif et transformé rapidement en un métabolite S 1475 et en norfenfluramine. Il en résulte, en raison des concentrations, des dosages et des posologies, la formation des mêmes quantités plasmatiques de norfenfluramine lorsque sont administrés le benfluorex, la fenfluramine ou un autre dérivé amphétaminique, la dexfenfluramine (commercialisée sous le nom d'Isoméride)10(*). Les inspecteurs de l'Igas pointent le retrait par le laboratoire d'une phrase sur la transformation du métabolite S 422 en norfenfluramine dans un document transmis à l'Afssaps en 1999.

Enfin, ils déplorent l'interruption des études cliniques chez l'animal conduites par le laboratoire, qui auraient permis d'établir le risque d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) constaté, dès 1967, pour un autre anorexigène, l'aminorex (cf. encadré ci-après).

Le précédent de l'aminorex et les HTAP observées sur les dérivés d'amphétamines

« Tous les pays concernés par cette soudaine épidémie d'HTAP sont ceux où un anorexigène, l'aminorex (MINOCIL®) est commercialisé. (...) Ainsi, sur les 70 cas (62 femmes et 8 hommes) étudiés à Berne entre janvier 1967 et mars 1970, 55 avaient consommé de l'aminorex. (...) La responsabilité de ce dérivé de l'amphétamine étant hautement suspectée, le médicament est retiré du marché en octobre 1968 ; aussitôt l'épidémie d'HTAP cesse. (...) Il s'agit d'une histoire bien connue, que ne pouvaient ignorer les experts médicaux ou institutionnels des années 80.

« Comme devait leur être connue une donnée issue de l'observation clinique de ces patients : le caractère fréquemment réversible de cette forme nouvelle d'HTAP liée au traitement par l'anorexigène aminorex.

« A la fin du mois de février 1971, lors du symposium organisé par les laboratoires Servier à Nassau (Bahamas) déjà mentionné, le docteur Le Douarec - du groupe de recherches de ces mêmes laboratoires - présente, nous l'avons vu, une communication sur « Le rôle de la norfenfluramine dans l'activité de la fenfluramine » (annexe 1-12, déjà citée).

« Dans la discussion qui s'ensuit, la question lui est posée de savoir si la fenfluramine a des effets sur la pression artérielle pulmonaire, chez l'homme ou chez l'animal.

« Le chercheur des laboratoires Servier répond sans ambages qu'il y a des preuves d'hypertension artérielle pulmonaire chez l'animal, mais que les études cliniques ayant été interrompues il y a quelques années, aucune information n'est disponible. »

Source : rapport de l'Igas, op. cit., p. 31

La mission commune d'information a interrogé sur ce point les experts qu'elle a auditionnés.

Une thèse spécifique a été défendue par M. Jean-Michel Alexandre, ancien président de la commission d'autorisation de mise sur le marché (1985-1993) et ancien directeur de l'évaluation des médicaments à l'Afssaps. Devant la mission commune d'information11(*), celui-ci a déclaré que si le benfluorex était non seulement un amphétaminique, mais un fenfluraminique, son effet anorexigène avait été prouvé chez le rat à partir de certaines doses, mais pas chez l'homme : les seules données disponibles pour l'homme sont celles d'effets antidiabétiques, montrés par l'étude Moulin. Par ailleurs, il conteste l'analyse de son confrère Philippe Lechat qui a exclu la possibilité que les deux métabolites autres que la norfenfluramine (le S 422 et le S 1475) puissent être actifs sur le foie.

Lors de son audition le 14 avril 2011, M. Bernard Bégaud, professeur de pharmacologie, a souligné, pour sa part, que deux molécules pouvaient présenter une formule chimique proche mais avoir des propriétés différentes, en citant l'exemple de la chlormoprazine. Il a également déclaré que, lorsqu'il avait travaillé sur l'Isoméride et le Pondéral, il ne lui apparaissait alors pas clairement que le Mediator était un anorexigène.

La plupart des experts ont cependant abondé dans le sens des conclusions de M. Philippe Lechat, qui a déclaré devant la mission commune d'information que le benfluorex avait été développé dans un contexte ambigu, pour répondre à une indication thérapeutique différente de celle du Pondéral12(*).

Mme Carmen Kreft-Jaïs, ancienne chef du département pharmacovigilance de l'Afssaps, a observé que dès 1999 « la pharmacologie indique clairement que le produit est anorexigène », tout en notant que la classification ATC n'a pas permis d'aller jusqu'au bout du raisonnement en considérant qu'il s'agissait d'un anorexigène. Selon elle, le benfluorex est un exemple montrant que la classification ATC peut ne pas suivre l'appartenance pharmacologique de la molécule. Dès l'origine, il y a eu une ambiguïté sur la classification du produit et ses indications thérapeutiques13(*).

Pour M. Jean-Louis Montastruc, chef du service de pharmacologie clinique au centre hospitalier universitaire (CHU) de Toulouse, directeur du centre régional de pharmacovigilance (CRPV) de Toulouse, « le Mediator n'est pas un médicament antidiabétique, ni un médicament destiné à favoriser l'amaigrissement. Il s'agit d'un produit amphétaminique qui, de par ses propriétés, produit des effets attendus et des effets défavorables »14(*). Il s'agit des conclusions de ce pharmacologue au regard des données aujourd'hui disponibles, alors que le médicament avait reçu une AMM en tant qu'antidiabétique, suite à la demande en ce sens du laboratoire.

Mme Anne Castot, ancien chef du service de la surveillance du risque, du bon usage et de l'information sur les médicaments à l'Afssaps, a ainsi estimé qu'il était raisonnable de considérer, dès 1995, que le benfluorex avait un effet anorexigène, « ne serait-ce que par les effets périphériques sur le métabolisme », puisque le métabolisme du benfluorex libère des norfenfluraminiques, dont les propriétés sont les mêmes que celles des fenfluraminiques15(*).

Pour M. Louis Merle, professeur de pharmacologie, ancien président de la commission nationale de pharmacovigilance (CNPV) de l'Afssaps, si « le benfluorex n'est pas un bon anorexigène », un mésusage l'a fait utiliser comme tel en relais des anorexigènes retirés du marché. Par ailleurs, il a déclaré que si, comme président de la CNPV, il avait été conduit à penser que le benfluorex était différent de l'Isoméride et du Pondéral du fait des taux du métabolite commun dans les urines, il s'était trompé, puisque les taux de ce composé circulant étaient proches dans les mêmes conditions de dosage et de posologie16(*).

Lors de son audition par votre mission commune d'information17(*), M. Georges Chiche, cardiologue, a relevé la mise en garde du laboratoire contre l'utilisation de Mediator par les sportifs, compte tenu des risques de contrôle antidopage positifs, ce qui semble étayer l'apparentement du benfluorex aux amphétamines.

On peut observer que sur les notices du médicament publiées dans le dictionnaire Vidal, cette mention pour les sportifs figurait à partir de 1994 et que le benfluorex était aussi inscrit parmi la liste des amphétamines et autres excitants établi par l'arrêté du 7 octobre 1994 pris en application de la loi du 28 juin 1989 relative à la prévention et à la répression de l'usage des produits dopants à l'occasion des compétitions et manifestations sportives18(*).

2. Du débat scientifique au débat sur l'expertise publique

Pour votre mission commune d'information, au-delà du débat scientifique sur la nature du benfluorex, une conclusion s'impose à ce premier stade du contrôle et de l'évaluation du médicament quant à leur classement et à leurs propriétés pharmaco-chimiques : l'existence de graves lacunes dans l'expertise interne des agences sanitaires.

a) Des données de la littérature scientifique tardivement redécouvertes

Ce n'est que dans les années 2000 que l'Afssaps semble avoir redécouvert tardivement des travaux publiés pourtant dès les années 1970, et dont le rapport de l'Igas établit une liste conséquente :

- dans un recueil scientifique publié en 1970 par les laboratoires Servier suite au colloque organisé en 1969 à Milan par l'Institut de recherche pharmacologique Mario Negri que dirigeait M. Silvio Garattini, M. Duhault, pharmacologue membre du groupe de recherche des laboratoires Servier, présente le benfluorex comme « clairement un puissant anorexigène », tout en soulignant aussi une possible action sur le métabolisme des lipides et des glucides ;

- selon le rapport de l'Igas, un autre colloque tenu à Nassau en février 1971 n'aurait pas non plus mis en avant des effets métaboliques spécifiques au benfluorex ;

- dans une étude à nouveau financée par l'entreprise pharmaceutique en 1973 et publiée dans la revue Psychopharmacologia, trois auteurs britanniques affirment que « les effets comportementaux de la fenfluramine et de l'amphétamine ne sont peut-être pas aussi différents qu'on l'a envisagé par le passé » ;

- un colloque organisé en Espagne en mars 1974 par l'Institut de recherche Servier fait apparaître des effets comparables du benfluorex et des autres dérivés amphétaminiques ;

- le numéro 13 (février 1977) de la revue Pratiques ou les cahiers de la médecine utopique, comme le Dictionnaire critique des médicaments 1978-1979 de Henri Pradal, soulignent que le Mediator est un dérivé amphétaminique, proche du Pondéral.

En revanche, des experts reconnus dans le domaine des anorexigènes, auteurs de travaux précurseurs, ne semblent pas avoir été consultés par les commissions sanitaires, comme Jean-Claude Le Douarec décédé en 2002, ou le professeur Silvio Garattini, dont les travaux ont montré le pouvoir anorexigène plus important de la norfenfluramine que de la fenfluramine19(*).

b) La faiblesse de l'analyse pharmacologique interne

Le « cas d'école » du benfluorex traduit également une méconnaissance préoccupante des données de base en pharmacologie.

Faute notamment d'une formation suffisante des médecins, le suffixe « orex », donné par l'OMS aux anorexigènes, est apparu n'avoir pendant longtemps pas retenu l'attention des responsables de l'Afssaps, notamment ceux en charge de la pharmacovigilance, auditionnés par votre mission commune d'information.

A titre d'exemple, Mme Anne Castot a reconnu devant votre mission commune d'information n'avoir eu connaissance de la classification du benfluorex comme anorexigène qu'en 1995.

Cette lacune de l'expertise publique interne à l'Agence a été fortement préjudiciable. Elle peut expliquer l'absence du benfluorex dans le champ de l'étude cas-témoins International Primary Pulmonary Hypertension Study (IPPHS), lancée en septembre 1992, sous la direction de M. Lucien Abenhaïm, sur les risques d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) liés à la fenfluramine et à la dexfenfluramine, ayant conduit au retrait de ces molécules du marché.

Le compte rendu de l'enquête nationale de pharmacovigilance IPPHS présenté devant la commission nationale de pharmacovigilance (CNPV) mentionne toutefois le Mediator parmi les traitements associés dans les cas étudiés, au moins une fois en annexe20(*). Cependant, d'autres références au Mediator figurent dans des pages de ce rapport publié sans son annexe21(*).

L'étude IPPHS a entraîné une décision qui reste difficilement compréhensible : l'interdiction en octobre 1995 du benfluorex, à l'instar de tous les anorexigènes, dans les seules préparations magistrales, sur décision de la direction générale de la santé, alors que le médicament restait commercialisé comme spécialité pharmaceutique par l'Agence du médicament.

L'inclusion du benfluorex parmi les substances interdites dans les préparations magistrales serait due à une observation d'un membre de la commission nationale de pharmacovigilance, comme l'a rappelé devant votre mission commune d'information M. Jean Weber, ancien directeur de la pharmacie et du médicament au ministère de la santé et de la sécurité sociale : « en 1995, lors de la séance de la commission nationale de pharmacovigilance traitant des anorexigènes, quelqu'un - nous ne savons pas qui - propose que les anorexigènes visés soient ceux de la liste 3 du décret de 1982. Il n'a pas cité le benfluorex en séance mais s'est référé très clairement à la loi Talon. Nous avons là une très bonne illustration de ce qu'est pour l'administration un personnel compétent, doté d'une grande mémoire et capable d'effectuer un suivi sur dix ou vingt ans »22(*).

Cette différence de régime entre les préparations magistrales et les préparations pharmaceutiques n'a cessé de surprendre les membres de votre mission commune d'information. Elle correspond à une situation décrite par Mme Isabelle Adenot, présidente du conseil national de l'ordre des pharmaciens, comme « ubuesque » et qui aurait entraîné, selon elle, des réactions des conseils régionaux de l'ordre, mais sans que ces observations n'aient été prises en compte par l'Agence du médicament23(*).

Auditionné par votre mission commune d'information, M. Lucien Abenhaïm, devenu ensuite directeur général de la santé, a déclaré qu'il n'a pas eu connaissance du fait que le Mediator était un anorexigène : « Je n'ai pas pensé une seule seconde qu'un pays comme la France puisse avoir laissé sur le marché une fenfluramine, produit mortel. »24(*)

Lors des auditions conduites par votre mission commune d'information, M. Didier Tabuteau a déclaré : « La décision de retrait, en 1995, a été le fait de la direction de l'évaluation et du dispositif de pharmacovigilance, j'ai suivi exactement les avis que je recevais, car je ne disposais pas d'autres éléments (...) Il s'agit alors, j'imagine, d'une attitude de précaution visant à éviter les reports de prescription. Cette liste comporte trente à quarante substances actives. Je n'ai aucun moyen de déceler qu'il y a là une spécialité pharmaceutique, le Mediator, qui ne suit pas le régime des autres »25(*).

Cependant, postérieurement à la publication du rapport de l'Igas, la presse a retrouvé et cité une note du 23 octobre 1995 de M. Didier Tabuteau, alors directeur général de l'Agence du médicament, adressée au directeur général de la santé, qui mentionne comme objet les « anorexigènes », et justifie la surveillance particulière du Mediator par la pharmacovigilance pour éviter son mésusage comme anorexigène, et explique son interdiction dans les seules préparations magistrales. L'enquête de pharmacovigilance a effectivement été conduite à partir de 1995, mais sans conséquences immédiates sur la commercialisation du produit.

Sur le même sujet, M. Jean-Michel Alexandre, directeur de l'évaluation dont les services ont préparé la note du 23 octobre 1995, a déclaré à votre mission commune d'information : « Il est certain que le directeur général n'a agi qu'en fonction des données qui lui avaient été transmises par la pharmacovigilance, en lui expliquant qu'à ses yeux le produit ne pouvait être taxé d'anorexigène. Il n'existait pas d'effets indésirables qui permettaient de restreindre l'utilisation... »26(*).

La mission commune d'information ne doute pas de la bonne foi de ces acteurs-clé de l'époque qui n'ont pas eu, selon eux, les données leur permettant de prendre une décision différente.

Elle constate, pour le regretter, que lorsque le Pondéral et de l'Isoméride ont fait l'objet d'une surveillance particulière avant d'être retirés du marché, il n'a pas été tiré les conséquences de leur parenté avec le Mediator. Si l'Agence du médicament n'a pas conduit ses propres essais cliniques, elle n'a pas non plus jugé utile d'effectuer une recherche documentaire dans la littérature scientifique. L'Agence s'en est donc remise aux analyses du laboratoire, en se fondant sur les seules indications thérapeutiques demandées par celui-ci sans avoir fait preuve d'une approche proactive.


* 3 Cité lors de l'audition de M. Pierre Schiavi le 3 février 2011.

* 4 Voir dans le tome II du présent rapport le compte rendu de l'audition de M. Jacques Servier, le 10 mars 2011.

* 5 Audition du 10 mars 2011.

* 6 Annexe I-37 du rapport de l'Igas, p. 247.

* 7 Annexe 1-37 du rapport de l'Igas.

* 8 Ibid p. 246.

* 9 Audition du 5 mai 2011.

* 10 Ce qu'a ainsi résumé M. Bernard Bégaud, professeur de pharmacologie, lors de son audition par votre mission d'information le 14 avril 2011 : « Il y a eu cette surprenante règle de trois : le Mediator, disait-on, c'est seulement 4 % de norfenfluramine, contre 33 % dans l'Isoméride ; donc c'est négligeable. C'était oublier que le Mediator, c'était 150 mg et l'Isoméride seulement 15. Donc, au total, la quantité de métabolite était exactement la même. Si c'est vrai que c'est le métabolite qui est actif... ».

* 11 Audition du 26 avril 2011.

* 12 Audition du 1er mars 2011.

* 13 Audition du 11 avril 2011.

* 14 Audition du 1er mars 2011.

* 15 Audition du 1er février 2011.

* 16 Audition du 11 avril 2011.

* 17 Audition du 7 juin 2011.

* 18 Arrêté du 7 octobre 1994 relatif aux substances et aux procédés mentionnés à l'article 1er de la loi no 89-432 du 28 juin 1989 relative à la prévention et à la répression de l'usage des produits dopants à l'occasion des compétitions et manifestations sportives.

* 19 International symposium of amphetamines and related compounds, Proceeding of the Mario Negri Institue for pharmacological research, 1969, Milan, Italy, Raven Press, New York, 1970. Le professeur Garattini présidait alors l'institut Mario Negri qui organisait ce colloque.

* 20 Dernière page de l'annexe (1-56) du rapport de l'Igas.

* 21 Lors de leur audition par votre mission d'information, les auteurs du rapport de l'Igas ont précisé que, dans les délais très courts où ils avaient dû travailler, ils n'avaient pas pu vérifier que de nombreuses pages de ce rapport étaient manquantes.

* 22 Audition du 26 avril 2011.

* 23 Audition du 8 février 2011.

* 24 Audition du 22 mars 2011.

* 25 Audition du 15 février 2011.

* 26 Audition du 26 avril 2011.