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La réforme du système du médicament, enfin (Rapport)

28 juin 2011 : La réforme du système du médicament, enfin (Rapport) ( rapport d'information )

B. L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

L'autorisation de mise sur le marché est, en principe, une phase essentielle d'évaluation de la sécurité et la fiabilité des médicaments avant qu'ils ne soient mis sur le marché. Il convient de noter que le visa accordé au Mediator s'est déroulé selon la procédure précédant les réformes des années 90.

1. Une autorisation de mise sur le marché (AMM) initiale « inquiète »

Suite à une demande présentée par l'entreprise le 29 novembre 1973 et sur l'avis de la commission chargée de l'autorisation de mise sur le marché (AMM) rendu par son rapporteur le 27 juin 1974, un arrêté du ministère chargé de la santé en date du 16 juillet 1974 a autorisé la mise sur le marché du Mediator, pour une commercialisation devenue effective le 1er septembre 1976.

Il convient de rappeler que l'AMM est l'étape cruciale d'évaluation du rapport bénéfices-risques. Or les inspecteurs de l'Igas évoquent une mise sur le marché « incohérente » et « inquiète »27(*) :

« incohérente », car accordée pour trois indications (les troubles métaboliques glucido-lipiques athérogènes, les troubles des métabolismes des lipides, ou hypertriglycéridémies, et les troubles du métabolisme des glucides, c'est-à-dire pour le diabète de type 2 avec surcharge pondérale), alors que le médicament avait reçu une classification par l'OMS comme anorexigène ;

« inquiète », car la mise sur le marché prévoyait une surveillance particulière au titre de la pharmacovigilance, comme en attestent une lettre du ministère chargé de la santé au Professeur Querauvillier, de la faculté de médecine de Paris, datée du 16 juillet 1974, et l'inscription de la molécule au tableau C des substances toxiques faisant l'objet d'une obligation de prescription médicale initiale.

De fait, il a fallu deux réunions de la commission chargée de l'AMM pour que le rapporteur rende un avis favorable à la demande de commercialisation. Après une première réunion le 30 janvier 1974, un expert avait été mandaté par l'administration pour examiner les pièces complémentaires demandées à l'entreprise : une étude métabolique de la molécule, en raison de ses liens de parenté chimique avec la fenfluramine, et une exploration plus approfondie de la tolérance biologique et clinique à long terme. S'agissant de l'étude métabolique, une mention manuscrite a été ajoutée précisant que « le métabolisme du Mediator ne passe donc pas par le stade fenfluramine ». S'agissant de la tolérance à long terme, l'entreprise a renvoyé à l'évaluation initiale transmise avec le dossier d'AMM en ne mentionnant que des troubles mineurs (troubles digestifs, asthénie, somnolence ou état vertigineux) dont il a été demandé qu'ils soient ajoutés dans la notice.

L'expertise du dossier apparaît avoir été effectuée dans les conditions qui prévalaient avant la création en 1978 d'une commission spécialisée chargée des AMM, à savoir : des études chez l'homme (151 patients traités pendant trois à dix-huit mois) n'ont fait apparaître que des troubles mineurs, ainsi qu'une perte de poids dans des proportions non détaillées mais augmentant avec les doses administrées, suivant le rapport toxico-pharmaco-clinique établi sur le rapport du Professeur Guignard. Ce dernier peut conclure que « au total le Mediator apparaît comme un médicament actif et bien toléré »28(*). Si la découverte a posteriori de troubles graves, mais rares, à savoir les valvulopathies et les HTAP, n'avait guère de chances d'être détectée sur une population de 151 patients, il peut apparaître étonnant que l'analyse des effets des amphétaminiques, notamment neuropsychiatriques et en termes de dépendance, déjà bien documentés à cette époque, n'ait alors pas été plus approfondie.

Un compte rendu manuscrit de la réunion de présentation des travaux du rapporteur, document d'archive fourni à votre mission commune d'information par l'Afssaps, estime que le dossier de demande d'AMM fourni par le laboratoire est bien renseigné. L'analyse conduite en 1973-1974 sur le Mediator apparaît ainsi conforme aux pratiques à cette époque. Interrogé sur les conditions de délivrance de l'AMM en 1974, M. Jean-François Bergmann, président de la commission d'autorisation de mise sur le marché de l'Afssaps, a eu cette formule pour le moins imagée : « C'était en 1974, autant dire sinon dans le désert, du moins dans la brousse... »29(*).

Devant la mission commune d'information, M. Jean-Michel Alexandre a déploré la présence de « grands patrons » dans la « commission informelle » qui octroyait alors l'AMM, et que présidait l'inspecteur général de la pharmacie française30(*).

Pour M. Hubert Allemand, médecin conseil national de la Caisse nationale d'assurance maladie des travailleurs salariés (Cnam), une responsabilité importante incombe néanmoins à la commission en charge des AMM en 1974, puisque le doute aurait alors dû « profiter au patient »31(*).

En tout état de cause, il apparaît rétrospectivement que le Mediator a pu non seulement franchir cette première étape qui s'est montrée peu sélective, mais qu'il a également traversé les étapes ultérieures de révision de ses indications et de renouvellement de son AMM pendant plus de trente ans, sans remise en cause de cette indication initiale.

2. Mais jamais remise en cause avant 2009

A l'occasion des renouvellements d'AMM, on ne peut pas dire que le Mediator a manqué de réévaluations. Mais celles-ci n'ont pas eu l'efficacité ou la clairvoyance qui aurait permis de remettre en cause la décision initiale qui a eu un véritable effet de cliquet.

Entre 1974 et 2009, les indications du Mediator ont fait l'objet de réexamens multiples et successifs, et pas seulement à l'occasion des renouvellements d'AMM tous les cinq ans. Le maintien du médicament sur le marché pendant toute cette période interroge la capacité du dispositif de délivrance de l'AMM à revenir sur la décision initiale.

a) Les hésitations sur les indications thérapeutiques

Les indications thérapeutiques du Mediator ont donné lieu à plusieurs réexamens : par la commission dite des dictionnaires en 1979, dans le cadre de la réévaluation menée après 1987 en application de la directive européenne de 1975, lors du renouvellement d'AMM en 1997, à l'occasion du refus de l'extension d'AMM en 2000-2001, et enfin lors de la suppression de l'indication relative aux hypertriglycéridémies en 2007.

Les travaux de la commission de contrôle des dictionnaires (1979)

Un premier travail de réévaluation des indications thérapeutiques a été opéré dans le cadre de la commission de contrôle des dictionnaires des spécialités pharmaceutiques (dite commission du dictionnaire), présidée par M. Jean-Michel Alexandre, pour réviser les monographies de l'ensemble des médicaments destinées aux dictionnaires des spécialités pharmaceutiques (comme le Vidal), à une époque où il n'existait pas de résumé des caractéristiques du produit (RCP).

Lors de son audition par votre mission commune d'information32(*), M. Jean-Michel Alexandre a précisé que si l'AMM initiale du Mediator était déjà « relativement large », le fabricant avait mis en avant une indication encore plus large dans le Vidal : « hyperlipidémie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, hyperlipémie mixte, diabète patent et diabète latent, athérosclérose potentielle et avérée ».

Dans la monographie rectifiée du Mediator, établie le 29 octobre 1979, la commission du dictionnaire est revenue aux seules indications accordées lors de l'AMM en 1974, en supprimant l'indication relative aux athéroscléroses et en précisant qu'il s'agissait d'un adjuvant au régime du diabète.

La revalidation dans le cadre de la directive européenne du 20 mai 1975 et ses suites (1987-1995)

Dans le cadre de la procédure de revalidation des médicaments autorisés avant le 1er décembre 1976, conduite en application de la directive européenne du 20 mai 1975, une seule des indications thérapeutiques a été validée le 22 avril 1987, celle où le Mediator est « proposé dans » le régime des hypertriglycéridémies, retirant donc l'indication relative au régime du diabète. Cette décision ne sera pas suivie d'application, suite à un échange de courriers entre l'entreprise et les autorités publiques en charge du médicament, d'où il ressort que la validation pour l'indication diabète devrait être réexaminée ultérieurement lors de l'appel des médicaments de la 8ème tranche (endocrinologie). Ainsi, le renouvellement de l'AMM du 2 août 1989 a conservé l'indication relative au diabète, dans l'attente de sa validation.

Lors de la validation de la 8ème tranche le 1er février 1991, l'indication relative au diabète a été maintenue.

Puis la commission d'AMM, réunie le 3 février 1995, a estimé que le bénéfice thérapeutique n'était pas établi pour cette indication, faute d'études suffisantes. Pourtant, pour des raisons qui échappent à votre mission commune d'information, l'AMM n'a pas été modifiée en ce qui concerne l'indication relative au diabète, dans l'attente d'une nouvelle étude de l'entreprise.

Le renouvellement d'AMM de 1997

Lors du renouvellement d'AMM en 1997, la firme a déposé un projet de nouvelle notice, dont rendent compte les échanges de l'entreprise avec la direction de l'évaluation de l'Afssaps. Alors qu'une première lettre indiquait, le 16 avril 1997, que la démonstration d'efficacité était insuffisante pour le diabète, un deuxième courrier, daté du 4 août 1997, informe de la possibilité de maintenir l'indication relative au diabète. La décision de 1995 a ainsi été annulée « de façon incompréhensible » selon les inspecteurs de l'Igas, en l'absence de réunion de la commission d'AMM.

Auditionné par votre mission commune d'information33(*), M. Jean-Michel Alexandre, alors directeur de l'évaluation de l'Afssaps, a formellement récusé un changement de position, en expliquant que la lettre de sa collaboratrice - Mme Arielle North - portait sur la notice et le conditionnement du médicament, pour une dérogation qui prendrait fin à l'issue du délai de dix-huit mois qui avait été prévu pour tous les médicaments afin de permettre une éventuelle reconversion du fabricant :

« D'après le Journal officiel, « un délai de dix-huit mois sera accordé pour permettre au fabriquant une éventuelle reconversion. ». Il pourrait par exemple s'agir d'une modification de la formule. « A l'issue de cette période, s'il y a lieu, le retrait sera prononcé. (...)

« Sa lettre mentionne un projet de notice et de conditionnement ; elle est extrêmement maladroite car Mme Arielle North n'explique pas qu'elle accorde une dérogation et qu'il s'agit expressément de la notice et du conditionnement. De plus elle n'indique pas le délai au terme duquel cette dérogation prendra fin et rappelle même que la notice et le conditionnement devront être conformes à l'AMM, alors qu'elle vient d'accorder une dérogation pour écouler les notices et conditionnements existants.

« Cette lettre et l'absence de la note ont rendu la situation confuse.

« La validation n'a pas accordé l'indication diabète en 1997 ».

En pratique, l'indication relative au diabète a pourtant bien été maintenue.

Le refus de l'extension d'AMM et le maintien de l'indication d'adjuvant au régime du diabète (2000-2001)

En 2000, la commission d'AMM a refusé l'extension d'AMM comme médicament de premier rang dans le traitement du diabète, demandée par le laboratoire sur la base de l'étude Del Prato conduite entre 1996 et 1998, en raison de réserves méthodologiques et sur l'interprétation des résultats sur la comparaison avec le médicament de référence (la metformine). L'indication d'AMM comme adjuvant au régime du diabète est cependant confirmée en juin 2001 et figure dans le RCP aux côtés de l'indication d'adjuvant au régime adapté dans les hypertriglycéridémies.

Le président de votre mission commune d'information ayant interrogé l'Afssaps sur la réunion de la commission d'AMM qui avait renouvelé l'autorisation comme adjuvant au régime du diabète, il lui a été communiqué le compte rendu de la réunion de la commission d'AMM du 16 novembre 2000, où il est simplement indiqué :

« A été approuvé le relevé d'avis du groupe de travail endocrinologie, gynécologie, rhumatologie, antalgie, pneumologie, ORL et ophtalmologie n° 1 du 21/09/00 (PTC2) à l'unanimité »34(*).

Il a dû lui être précisé que le renouvellement de l'AMM du Mediator figurait dans les conclusions de ce groupe de travail, ce qui ne ressort pas clairement du compte rendu. Cela souligne ainsi l'importance des groupes de travail largement informels dans le fonctionnement des agences sanitaires.

Lors de son audition par votre mission commune d'information, M. Etienne Marie, un des auteurs du rapport de l'Igas, a estimé que fondamentalement la décision avait été prise lors du refus de la demande d'extension de l'indication dans le régime du diabète comme médicament de premier rang, et qu'en contrepartie l'indication comme adjuvant au régime du diabète avait alors été maintenue35(*) : bref, en demandant une extension d'indication, le laboratoire aurait obtenu a minima un maintien de l'indication existante.

Il est étonnant, pour la mission, que de telles négociations se soient substituées à un raisonnement fondé sur des données scientifiques.

Le renouvellement d'AMM de 2007

Lors de sa réunion du 5 avril 2007, la commission d'AMM dispose des données provenant de la commission nationale de pharmacovigilance pour une nouvelle réévaluation de la balance bénéfices-risques. Par ailleurs, le département de l'évaluation thérapeutique des demandes d'AMM produit une méta-analyse montrant une efficacité très modeste sur les triglycérides, et non démontrée s'agissant des autres paramètres lipidiques.

L'entreprise a présenté une nouvelle étude, coordonnée par le Professeur Moulin, évaluant l'efficacité et la sécurité d'emploi du benfluorex par rapport à un placebo chez 325 patients diabétiques de type 2. Le groupe préparatoire à la commission d'AMM formule des réserves sur cette étude, examinée par la commission d'AMM lors de sa réunion du 5 avril 2007. L'indication dans le traitement des hypertriglycéridémies est supprimée, tandis que l'indication comme adjuvant au régime du diabète de type 2 est maintenue, au regard des résultats sur le taux d'hémoglobine glyquée mais dans l'attente d'analyses complémentaires et d'une inspection de l'étude.

Selon le témoignage du président de la commission d'AMM dont a rendu compte le rapport de l'Igas, lors de la réunion de la commission d'AMM d'avril 2007, quatre des experts présents avaient des liens d'intérêts avec les laboratoires Servier, dont un a quitté la salle et les trois autres sont restés présents sans participer à la délibération.

De telles conditions de fonctionnement, ce rapport y reviendra, ne sont pas conformes aux principes déontologiques que défend votre mission commune d'information.

Parallèlement, deux demandes d'AMM de génériques du Mediator, déposées le 8 décembre 2005, avaient reçu un avis favorable de la commission d'AMM le 9 octobre 2006 et ont été mis sur le marché en octobre 2009.

b) Une procédure d'AMM révélant de nombreuses fragilités

Alors que les indications thérapeutiques déterminent les règles d'utilisation dont la méconnaissance peut conduire jusqu'au déconventionnement des médecins prescripteurs, il est troublant que celles du Mediator aient pu évoluer de manière aussi notable : le benfluorex a été successivement considéré comme un adjuvant au régime du diabète, un médicament pour lequel cette indication devrait être retirée puis un possible médicament de premier rang dans le traitement du diabète avec surcharge pondérale. N'aurait-il pas été possible de disposer, avant la période 2007-2009, d'études fiables pour chacune de ces deux indications, à l'occasion de chacun des renouvellements d'AMM ?

La vigilance des moyens de contrôle a fait défaut tout au long de la procédure d'évaluation, tant en amont, au moment de la délivrance de l'AMM, que lors des renouvellements quinquennaux qui apparaissent comme largement automatiques, le taux de refus lors des renouvellements d'AMM étant estimé à 5 % des dossiers (en 2009, 95 refus d'AMM ont été enregistrés pour 2 048 demandes d'autorisation).

Alors que le Mediator est loin d'avoir été commercialisé dans l'ensemble des pays où il devait l'être selon le dossier de demande d'AMM présenté par le laboratoire aux autorités françaises en 1973, il semble que ce point n'ait pas retenu l'attention des experts qui se sont prononcés sur la demande initiale d'AMM en 1974, puis lors des renouvellements successifs d'AMM. En particulier, les autorités belges avaient refusé dès 1977 la commercialisation du benfluorex, en considérant ne pas disposer de suffisamment d'informations sur l'activité hypolipidémiante ou hypoglycémiante d'une molécule dont elles soulignaient l'effet anorexigène. Cette décision avait été maintenue malgré la décision de faire appel du laboratoire.

Interrogé sur ce point par votre mission commune d'information, M. Jean-Philippe Seta, président opérationnel des laboratoires Servier, a quant à lui indiqué que la non-commercialisation en Belgique s'expliquait par un choix commercial de privilégier dans ce pays un autre antidiabétique oral du groupe, le Diamicron36(*).

Le fonctionnement de la commission d'AMM, apparemment marquée par une certaine crainte du contentieux, surprend également. Les décisions sont prises collégialement, sans mention des avis dissidents. Sa composition est identique quelles que soient les spécialités étudiées, comme l'a déploré devant votre mission commune d'information M. Christian Riché, directeur du CRPV de Brest37(*).

La non-publicité des décisions, la faiblesse voire l'absence de comptes rendus créent un manque de transparence qui rend possible les conflits d'intérêts, alors que l'industrie pharmaceutique a été représentée à la commission d'AMM jusqu'au début de l'année 2011.

Il y a aussi lieu de s'interroger sur la portée limitée des restrictions d'indication, en l'absence d'information spécifique aux médecins.

Les renouvellements d'AMM apparaissent d'autant moins sélectifs que l'information ne semble pas avoir circulé au sein de l'administration. Dans une réponse à un rapport de la Cour des comptes datée du 28 avril 2006, le directeur général de l'Afssaps avait ainsi fait état d'un retrait du Mediator.

Comme on le verra ci-après s'agissant des travaux de la commission de la transparence, la commission d'AMM - qui a une responsabilité déterminante dans la mise sur le marché, puis la suspension ou le retrait éventuel d'un médicament - est apparue excessivement tolérante pour un médicament dont l'efficacité faisait débat. Elle n'a pas fait preuve de rigueur. Outre le problème de gestion des conflits d'intérêts de ses membres ou de ses experts, elle a sans cesse pâti des délais de production des études complémentaires demandées aux entreprises.

Lors de son audition par votre mission commune d'information, M. Bernard Bégaud, professeur de pharmacologie, a souligné la responsabilité selon lui première de la commission d'AMM, avant que n'apparaissent les problèmes de pharmacovigilance : « Le drame du Mediator est avant tout une affaire d'AMM et de pharmacopée. Chronologiquement, c'est d'abord une affaire d'AMM. Le problème de pharmacovigilance est apparu plus tardivement »38(*).

Enfin, comme l'a rappelé M. Etienne Marie, l'un des auteurs du rapport de l'Igas, une difficulté juridique est que l'Agence du médicament n'a pas le pouvoir de modifier elle-même l'AMM ; la demande de modification doit être déposée par l'entreprise : « De fait, l'Agence n'a pas le pouvoir de modifier d'elle-même l'AMM. Elle peut seulement réagir à une proposition de la firme, un problème juridique majeur ! »39(*).

Au final, la mise sur le marché d'un médicament apparaît beaucoup plus facile que sa suspension ou son retrait, alors que les décisions relèvent toutes deux de la commission d'AMM. Si l'AMM se fonde sur un rapport bénéfices-risques préjugé favorable, le retrait suppose des preuves montrant que ce rapport est défavorable. Par ailleurs, alors que les études d'AMM sont populationnelles, les retraits se fondent sur l'analyse de cas individuels plus difficiles à rassembler et à démontrer.

Interrogé sur ce point par votre mission commune d'information, M. Daniel Vittecoq, président de la commission d'AMM, fait part du risque du contentieux qui décourage les suspensions et les retraits d'AMM : « Pourquoi est-il si difficile de retirer une AMM ? C'est notre douleur... Je dirais qu'il y a d'abord le risque contentieux, que le laboratoire se retourne contre la décision de retrait, c'est arrivé récemment »40(*).

De telles explications ne convainquent pas votre mission commune, dans la mesure où la sécurité des patients devrait l'emporter sur la sécurité juridique des décisions.

Au final, les renouvellements d'AMM n'ont pas donné lieu à une réévaluation exhaustive de la balance bénéfices-risques, comme cela aurait dû être le cas. Les hésitations multiples sur les indications thérapeutiques sont révélatrices de difficultés récurrentes à mesurer l'efficacité d'un médicament. Elles traduisent aussi une asymétrie entre les autorisations de mise sur le marché, qui sont la norme, et les modifications des libellés d'AMM, qui sont l'exception.


* 27 Op. cit., p. 44.

* 28 Annexe 2-3 du rapport de l'Igas, p. 651.

* 29 Audition du 28 mars 2011.

* 30 Audition du 26 avril 2011.

* 31 Audition du 1er février 2011.

* 32 Audition du 26 avril 2011.

* 33 Audition du 26 avril 2011.

* 34 En page 10 de ce document.

* 35 Audition du 7 juin 2011.

* 36 Audition du 8 mars 2011.

* 37 Audition du 3 mai 2011.

* 38 Audition du 14 avril 2011.

* 39 Audition du 6 juin 2011.

* 40 Audition du 31 mars 2011.