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La réforme du système du médicament, enfin (Rapport)

28 juin 2011 : La réforme du système du médicament, enfin (Rapport) ( rapport d'information )

C. LE SERVICE MÉDICAL RENDU 

Le bénéfice du médicament, défini par un décret du 3 octobre 1980 comme son service médical rendu (SMR), est apprécié par la commission de la transparence, aujourd'hui intégrée à la Haute Autorité de santé (HAS) créée en 2004.

Plusieurs opérations de réévaluation du Mediator ont été menées par la HAS, notamment en 1999 et 2006.

Le décret du 27 octobre 1999 a introduit une évaluation du SMR indication par indication. Par ailleurs, les médicaments recevant un SMR insuffisant (SMRI) ne sont pas nécessairement inefficaces ou dangereux, mais moins prioritaires par rapport à d'autres médicaments ou traitements, ainsi que l'ont expliqué à votre mission commune d'information les responsables de la HAS auditionnés. Selon le décret du 27 octobre 1999, les médicaments à SMRI ne doivent plus être inscrits sur la liste des médicaments remboursables. En cas de SMR modéré ou faible, le taux de remboursement devait être de 35 %, et de 65 % en cas de SMR majeur ou important.

Ce même décret a prévu une réévaluation du stock des médicaments alors sur le marché, soit 4 490 spécialités, entre juin 1999 et juin 2001.

1. Un service médical rendu jugé insuffisant

Lorsqu'elle a examiné pour la première fois le Mediator pour lui attribuer un SMR le 21 juillet 1999, la commission de la transparence a demandé des éléments au laboratoire sur l'efficacité du médicament. Disposant de ces compléments de dossier, la majorité des membres de la commission de la transparence a attribué au Mediator un SMRI.

Selon M. Aquilino Morelle, inspecteur général des affaires sociales, le nombre de médicaments à SMRI (835) s'est révélé plus important que ce qu'escomptait le Gouvernement, et donnant un aperçu du paysage français du médicament à cette date. Par ailleurs, il est apparu que 90 % de ces médicaments étaient produits par des laboratoires français, ce qui pourrait expliquer des mesures d'adaptation du dispositif initialement envisagé par le Gouvernement et dans le décret du 27 octobre 1999, toujours selon M. Aquilino Morelle41(*).

Le Mediator a ainsi été classé parmi les médicaments à SMRI. Si son efficacité a été jugée moyenne pour les hypertriglycéridémies et faible pour le diabète, c'est par comparaison aux alternatives thérapeutiques médicamenteuses ou non médicamenteuses. Pour les deux indications, le Mediator est qualifié de « médicament d'appoint »42(*).

Un recours en excès de pouvoir, engagé par le laboratoire pour le Mediator et huit autres de ses spécialités, a été rejeté par le Conseil d'Etat en ce qu'il s'agissait d'actes préparatoires, et non de décisions pouvant donner lieu à un recours.

Votre mission commune d'information note que, lors de son audition, M. Bruno Toussaint, directeur de la revue Prescrire, a fait état dans sa revue dès 1997 d'une absence de preuves quant à l'efficacité du médicament, s'interrogeant sur sa place dans la stratégie thérapeutique43(*). Neuf ans plus tard, ces mêmes questions devaient être posées par les experts de l'Afssaps consultés par la commission de la transparence quant à son éventuel déremboursement.

2. Une réévaluation inaboutie

Une réévaluation par la commission de la transparence du Mediator comme médicament à SMRI a été engagée en 2006, en vue de son déremboursement.

Pour l'indication diabète, les rapports d'expertise observent une baisse significative du taux d'hémoglobine glyquée par rapport au groupe placebo, comme l'ont rappelé les études réalisées par le laboratoire, mais font état d'interrogations sur la place du benfluorex dans la stratégie thérapeutique, notamment par rapport à la metformine. En revanche, les rapports sont négatifs pour l'indication dans le régime des hypertriglycéridémies. Les effets indésirables ainsi que la parenté avec les dérivés amphétaminiques retirés du marché sont par ailleurs rappelés dans une note adressée par les services aux membres de la commission de la transparence44(*).

Le 10 mai 2006, la commission de la transparence a décidé de surseoir à statuer concernant l'indication dans le traitement du diabète, compte tenu des travaux de réévaluation en cours par l'Afssaps sur cette indication.

Dans leur rapport, les inspecteurs de l'Igas ont souligné que les textes ne prévoient, ni n'interdisent à la commission de la transparence de différer son avis, mais qu'il s'agit d'une procédure exceptionnelle (en l'occurrence, utilisée pour un seul des 127 médicaments pour lesquels l'avis de la commission était sollicité en vue d'un éventuel déremboursement).

Si la commission d'AMM a retiré en 2007 l'indication relative aux hypertriglycéridémies, l'indication relative au diabète a alors été maintenue dans l'attente des résultats de l'étude présentée en 2009. La commission de la transparence n'a alors pas eu à reprendre l'examen du déremboursement du Mediator.

A l'occasion des réévaluations conduites après 1999 et 2006, on note un manque de coordination entre la commission de transparence, aujourd'hui intégrée à la Haute Autorité de santé, et l'Afssaps, qui mènera parallèlement ses propres travaux sur l'évaluation du risque au sein de la CNPV (cf. infra) et sur la balance bénéfices-risques lors des renouvellements d'AMM (cf. supra).

La distinction entre la balance bénéfices-risques intrinsèque du médicament, telle que l'évolue la commission d'AMM, et la balance bénéfices-risques comparée à d'autres médicaments et thérapies (ce que mesure l'amélioration du service médical rendu, ASMR), dont l'évaluation relève de la commission de la transparence, apparaît donc nécessiter des clarifications. De ce point de vue, la notion d'ASMR apparaît plus protectrice des droits des patients, car basée sur une comparaison avec les médicaments existants.

L'absence de réouverture du dossier par la commission de la transparence en 2007, suite aux travaux de la commission d'AMM, montre les limites effectives des procédures d'échange d'informations : l'Afssaps est en effet représentée à la commission de la transparence (comme c'était le cas lors des réunions d'avril 2006 examinant le Mediator en vue de son éventuel déremboursement), des réunions communes sont organisées tous les quinze jours et il existe des échanges de fiches d'information.

Ce manque apparent de communication est d'autant plus surprenant que la commission de la transparence, aujourd'hui intégrée à la HAS, a longtemps siégé à l'Agence du médicament. Comme l'a précisé M. Etienne Marie, l'un des inspecteurs de l'Igas, lors de son audition par votre mission commune d'information, ce sont souvent les mêmes experts qui ont siégé à la commission d'AMM et à la commission de la transparence ; ils se connaissent très bien et n'ont pas besoin, en principe, de formaliser leurs relations pour échanger les données dont ils disposent45(*).

Enfin, l'avis différé de 2006 a montré l'importance pour la commission de la transparence de se doter de capacités d'expertise autonomes, sans devoir s'en remettre aux études à venir que doit produire l'entreprise.

Il reste que la commission de la transparence a plutôt fait la preuve de la justesse de son point de vue dans le cas du Mediator. Mais cet avis, pour des raisons inconnues, n'a pas été suivi d'effets.


* 41 Voir l'audition du 7 juin 2011, ainsi que l'article de M. Aquilino Morelle publié dans la revue Esprit : Aquilino Morelle, « Mediator : l'histoire d'une seconde défaite de la pensée publique. A propos du rapport de l'Igas », in Esprit, n° 5 (mai 2011), pp. 71-79.

* 42 Rapport de l'Igas, op. cit., p. 111, paragraphes 835 et 840.

* 43 « Nous avons effectivement publié deux textes, en 1997, d'analyse approfondie de la balance bénéfices-risques concernant le Mediator. Nous avons constaté l'absence de preuve de l'efficacité tangible du médicament. Dans la catégorie des bénéfices, aucun élément probant ne venait ainsi s'inscrire autre qu'un effet placebo. A l'inverse, en matière de risques, le Mediator étant un coupe-faim, il nous est apparu que les effets indésirables liés à ce type de produit ne tarderaient pas à se faire jour, même si, à l'époque, nous n'avons trouvé qu'un faible nombre de données dans le domaine. Nous avons écrit, par conséquent, qu'il n'existait aucune raison de se servir de ce médicament et qu'il y avait lieu de revoir sa présence sur le marché et sa prise en charge par l'assurance maladie. A notre avis, à l'évidence, en 1997, le médicament aurait dû ainsi être retiré du marché. » Audition du 17 février 2011.

* 44Lors des auditions par votre mission d'information, les laboratoires Servier ont continué à défendre la place qu'ils estiment être celle du Mediator dans la stratégie thérapeutique comme alternative à la metformine pour les patients intolérants à ce médicament. Voir notamment le compte rendu de l'audition de M. Jean-Philippe Seta, directeur opérationnel des laboratoires Servier, le 8 mars 2011.

* 45 Audition du 7 juin 2011.