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Garantir les conditions du développement et la sécurité sanitaire des produits de thérapies génique et cellulaire

 

B. AUDITION DE M. LE PROFESSEUR PHILIPPE LAGRANGE, PROFESSEUR EN MICROBIOLOGIE A PARIS VII, CHEF DE SERVICE A L'HOPITAL SAINT-LOUIS

M. Claude HURIET - Nous accueillons maintenant le professeur Lagrange, président du groupe d'experts sur la sécurité microbiologique des dispositifs médicaux, produits et procédés utilisés à des fins médicales. Monsieur, nous aimerions que vous nous présentiez votre expérience.

M. Philippe LAGRANGE - Je suis donc professeur de microbiologie à Paris VII, chef de service à l'hôpital Saint-Louis à Paris et responsable depuis le mois d'août 1994 du groupe d'experts.

La première question que s'est posée ce groupe n'a pas seulement concerné les dispositifs médicaux implantables d'origine humaine ou animale, mais aussi les problèmes de transferts d'organes et ceux liés à la thérapie génique et cellulaire.

Il est important d'avoir un groupe d'experts pour évaluer la sécurité microbiologique en matière de thérapie génique et cellulaire et nous essayons de travailler dans ce sens.

Au niveau de la thérapie génique et cellulaire, sans revenir sur son importance économique ou thérapeutique dans les années à venir, il est important qu'il y ait une réflexion communautaire sous forme de protocoles ou d'évaluation. A l'heure actuelle, seuls les protocoles existent. Aussi doivent-ils être menés non seulement au niveau local, mais aussi au niveau international.

M. Claude HURIET - Pourriez-vous me préciser ce que sont les dispositifs implantables animaux et humains ?

M. Philippe LAGRANGE - Tout dispositif à visée substitutive chez l'homme. Par exemple, en cas de déficit cartilagineux, il y a transplantation de tissus osseux à base de minéraux ou corail.

M. Claude HURIET - Nous avons évoqué à plusieurs reprises les « organoïdes ». Sont-ils inclus dans les dispositifs implantables ?

M. Philippe LAGRANGE - Parmi les dispositifs implantables, il y a certains dispositifs immuno-isolants qui sont des petites capsules renfermant des cellules xénogéniques c'est-à-dire totalement étrangères mais qui sont protégées vis-à-vis de la réponse immunitaire. Par exemple, nous avons eu un dispositif de filtration dû à des cellules hépatiques de Carcinome permettant l'épuration. Ce sont des dispositifs vivants, en dérivation au niveau du corps, qui nécessitent une sécurité microbiologique.

M. Claude HURIET - Qu'est-ce qu'un organoïde ?

M. Philippe LAGRANGE - Je connais les viroïdes à base d'ARN, monobrins, recourbés connus dans le monde végétal. Ils n'ont pas encore été isolés dans le monde animal, mais peut-être existent-ils ?

Mme Pascale BRIAND - En thérapie génique, les organoïdes sont des implants de substances organiques et de collagène associés à des facteurs de croissance sur lesquels les cellules qui ont subi ou non un transfert de gènes peuvent être réimplantées.

M. Claude HURIET - Peut-on envisager qu'un organoïde soit implanté chez un diabétique ?

Mme Pascale BRIAND - Oui.

M. Jean-Paul CANO - Est-ce avec l'Etablissement français des greffes que vous entretenez les relations les plus privilégiées ?

M. Philippe LAGRANGE - Nous nous sommes demandés, lors de la deuxième réunion du groupe si les établissements publics compétents en santé publique ne devaient pas avoir leur propre commission de sécurité microbiologique ou s'il fallait que ceux-ci soient rattachés au groupe d'experts. Récemment, nous avons conclu un accord de coopération bilatérale avec l'Etablissement français des greffes, pour étudier certains dossiers au titre de la sécurité microbiologique.

Pour le moment, nos plus gros « clients » ce sont les structures administratives en relation avec des industriels proposant ces dispositifs et sur lesquels nous intervenons pour demander un certain nombre de précisions afin de vérifier que la sécurité microbiologique est correcte. Nous avons émis des fiches de structures demandant aux fabricants des réponses sur nos critères de base.

M. Jean-Paul CANO - Je pense que ces critères de base sont modifiables, adaptables selon les matières abordées ?

M. Philippe LAGRANGE - Tout à fait, nous avons adapté ces listes à deux modes d'évaluation. La première concerne les produits entrant dans des essais cliniques, la deuxième a trait à ceux qui sont déjà utilisés et qui ont démontré leur efficacité mais par lesquels un remboursement est demandé et pour lesquels la démarche est identique, mais où on n'a pas à mettre en balance risque/sécurité. Lorsqu'il y a essai clinique, il est important que l'on évalue le risque par rapport à la sécurité.

La gestion du risque est très importante et doit faire partie d'une évaluation thérapeutique expérimentée en fonction de son intérêt mais aussi de l'acceptabilité que les personnes (les malades) veulent bien prendre. Un point essentiel : il faut un consensus autour de l'acceptation du risque qui doit s'intégrer dans une mesure systématique.

Ces demandes sont encore assez méconnues dans certains domaines. Au niveau de l'infection, il y a des risques acceptables et d'autres qui ne le sont pas. Par exemple : la tuberculose, maladie professionnelle à l'hôpital. Si vous interrogez les personnes en contact avec les malades infectés connus ou suspectés, s'il y a des possibilités efficaces de médicalisation, l'acceptabilité d'une primo-infection est réelle.

Si la tuberculose provient d'un bacille résistant à tous les médicaments connus, le risque est plus sensible et moins accepté.

Pour la thérapie génique ou autre thérapie, il est très important de définir au démarrage l'acceptabilité du risque, de l'utilisation d'une nouvelle thérapie par rapport au bénéfice que l'on veut trouver et par rapport à la maladie elle-même.

M. Claude HURIET - Si on se réfère à l'exemple que vous venez de prendre, les bacilles tuberculeux, on est dans un domaine connu, pour la résistance éventuelle de BK aux antibacillaires. Mais dans la thérapie génique, domaine en friche, l'acceptabilité doit toujours se situer dans l'hypothèse la plus pessimiste.

M. Philippe LAGRANGE - Exactement. Il faut que cette thérapie soit acceptée avec des risques inconnus. C'est uniquement sur ces risques inconnus qu'il faut peut-être débattre et essayer de les limiter au maximum. Cette limitation maximum est, n'accepter l'utilisation que lorsque le pronostic vital est direct (le risque est accepté). Mais lorsque le risque n'est pas vital ou que l'on a une alternative thérapeutique, à ce moment, ne permettre d'accepter l'utilisation que si on a une maîtrise, ça peut s'expliquer.

Il faut un moyen de contrôle à un moment donné, s'il y a une recombinaison homologue qui se produit et qui était inattendue.

M. Claude HURIET - Ces virus vecteurs, au point où j'en suis, j'imagine que l'on peut les attaquer au cas où l'on veut s'en débarrasser. Il y a des antiviraux. Peut-on imaginer que l'on ne pourrait accepter comme virus vecteur que des virus qui sont sensibles aux antiviraux dont on dispose ?

M. Philippe LAGRANGE - C'est tout à fait envisageable, avec des gènes suicides.

M. Claude HURIET - J'avais l'impression que c'était du rêve.

M. Philippe LAGRANGE - Quand je parle de gènes suicides, ça peut être tout un système de régulation qui peut se mettre en place par un adducteur, s'il y a la preuve que l'on trouve parmi le vecteur que l'on a donné, une recombinaison dangereuse. C'est un signal.

M. Claude HURIET - Je suis heureusement surpris de votre réponse car je pensais que ces hypothèses étaient irréalistes ou du moins compliquées à mettre en place.

M. Jean-Paul CANO - Vous demandez, avant de démarrer un essai de thérapie génique, qu'il y ait une réflexion très forte sur les risques potentiels liés à l'arme « gène-vecteur » et des techniques à développer pour minimiser ces risques.

M. Philippe LAGRANGE - Tout à fait. A chaque fois que l'on a une borne, cela permet des progrès, de mieux unifier que les recombinaisons homologues ne peuvent exister.

C'est une démarche scientifique et de précautions pour pouvoir utiliser un certain nombre de vecteurs.

M. Jean-Paul CANO - C'est mieux de maîtriser, par exemple, ce risque de recombinaisons que vous soulignez, en amont du projet. C'est une question essentielle.

M. Philippe LAGRANGE - Tout à fait mais ça n'engage que ma personne.

M. Claude HURIET - Vous vous appuyez sur des possibilités réelles toutefois. C'est tellement important que je repose ma question : dans les recommandations que je peux être amené à faire, puis-je dire qu'un virus vecteur ne peut être utilisé que s'il porte en lui-même sa possibilité de destruction ?

M. Philippe LAGRANGE - Tout va dépendre des risques c'est-à-dire selon le type de virus que l'on utilise, vis-à-vis d'un sujet qui va recevoir ce vecteur. On peut affirmer à l'heure actuelle, que l'injection d'un certain nombre de vecteurs chez un sujet immuno-compétent va vraisemblablement dans un grand nombre de cas être associée à une faible durée d'expression du vecteur à cause de la réponse immunitaire.

Néanmoins quand on considère des sujets immuno-incompétents, qui vont être une des cibles importantes de la thérapie génique ou cellulaire, l'absence de réponse immunitaire peut laisser passer des recombinants et d'homologues qui risquent de ne pas être éliminés et dans ce cas-là, il va falloir trouver une parade pour éliminer un risque potentiel. Notre évaluation devra alors être plus ciblée en fonction du vecteur utilisé et chez qui on va l'utiliser.

M. Claude HURIET - Pouvez-vous nous préciser ce qu'est une recombinaison homologue ?

M. Philippe LAGRANGE - De temps en temps, il y a un certain nombre de blocs de gènes qui peuvent passer d'un virus à un autre. Un exemple bien connu est celui des recombinaisons avec réarrangement entre myxovirus humains et myxovirus avaires, où au cours d'infections doubles, des blocs de gènes vont pouvoir se combiner aboutissant à l'expression différente d'une protéine. Les variations majeures d'antigènes de Hémagglutine dis-myxovirus pourraient être liées à ces recombinaisons. On n'est jamais à l'abri de ces recombinaisons homologues, très difficiles à refaire en laboratoire mais qui surviennent dans la nature.

M. Claude HURIET - On les dit homologues pourquoi ?

M. Philippe LAGRANGE - Parce qu'elles utilisent des capacités d'être très proches les unes des autres et que par exemple, vous avez des homologues de certains virus animaux et des virus humains qui vont avoir des capacités de se rapprocher, de se coller, d'être transplantés ultérieurement en bloc autonome. Il y a des virus qui se recombinent plus ou moins facilement, néanmoins je pense que c'est à ce niveau-là qu'il y a un risque potentiel.

Pour le moment tous les rétrovirus sont délétés pour éviter ce phénomène.

Mme Pascale BRIAND - Il est très important de mettre en place des systèmes de vieille technologique et scientifique qui permettent au fur et à mesure de l'avancée des connaissances en virologie par exemple, d'avoir une meilleure évaluation des risques et de pouvoir juger de l'acceptabilité du risque en fonction de ces données évolutives.

En ce qui concerne la possibilité d'introduire des verrous de sécurité du type auto-élimination, l'auto-élimination ne se fera pas, en l'occurrence sur le virus lui-même mais sur la cellule dans laquelle se trouvera le virus. Le système que vous avez évoqué qui est l'introduction d'un gène codant pour une protéine toxique permettrait ainsi d'éliminer des cellules qui auraient intégré un rétro-virus en un site chromosomique provoquant l'activation d'un oncogène.

Pour éliminer cette population cellulaire, avoir un système de ce type qui permet l'élimination de la cellule est extrêmement important.

Introduire en plus du gène thérapeutique, un gène de sécurité est intéressant mais ne peut s'appliquer systématiquement Dans le cadre d'un vecteur adéno-virus, n'a pas le même intérêt puisque le génome adénoviral ne s'intègre pas.

M. Jean-Paul CANO - Avez-vous été consulté par un promoteur industriel ou institutionnel pour établir avec vous un cahier des charges, afin de gérer le risque bactériologique ?

M. Philippe LAGRANGE - Pour le moment non puisque le groupe d'experts s'est réuni pour la troisième fois en février et qu'il a été fonctionnel à partir du mois d'octobre. Nous sommes un peu neufs. Nous serons vraisemblablement consultés facilement vis-à-vis de la thérapie cellulaire en premier lieu, puis de la thérapie génique.

M. Jean-Paul CANO - En matière de thérapie cellulaire, le champ est vaste. En terme de dispositifs utilisés pour trier, sélectionner les cellules, je pense que vous allez être très souvent consultés. Quelle organisation avez-vous pour faciliter cette consultation par un promoteur institutionnel ou par un industriel ?

M. Philippe LAGRANGE - Je pense qu'un certain nombre de points concernant la sécurité microbiologique devront obligatoirement concerner:

- la traçabilité de l'origine des cellules utilisées ;

- leur traçabilité chez le receveur.

Dans le groupe d'experts actuels, les experts sont répartis selon leur spécialité sur le plan microbiologique et de santé publique.

Faudra-t-il faire appel à d'autres experts pour des cas particuliers ? Je pense que oui, pour évaluer le risque parasitologique par exemple. Nous n'interviendrons qu'à partir du moment où il devrait y avoir leur utilisation en tant que médicament et prise en charge par la société sous la forme d'un remboursement.

Nous ne pouvons pas intervenir en amont, nous n'intervenons qu'en aval. Est-ce qu'il existe des structures pour intervenir en amont ? Comme aux Etats-Unis, il pourrait y avoir une sorte de commission d'enregistrement ayant pour but la vérification que le dispositif employé répond à une sécurité. Ce système fédéral pourrait être national au niveau de la France.

M. Claude HURIET - Votre consultation n'est pas systématique ?

M. Philippe LAGRANGE - Nous sommes consultés à la demande de la Direction Générale de la Santé ou la Direction des Hôpitaux, suivant les dossiers qui leurs sont soumis dans le cas de la réglementation en cours.

M. Jean-Paul CANO - Lorsque l'on veut évaluer la sécurité, notamment microbiologique d'un forceur de cellules, que fait-on ?

M. Philippe LAGRANGE - Le comité est alors à votre disposition. Il est important qu'il y ait une sorte de guide pour les usines fabriquant, traitant ces cellules.

M. Jean-Paul CANO - A ce jour, vous n'avez donc pas inspecté la qualité de ces usines productrices ? Qui va prendre cette initiative? Qu'attend-t-on pour mettre en place cette surveillance ?

M. Philippe LAGRANGE - Je n'ai pas de réponse concrète. Notre souci sera la qualité. Dans certains dispositifs cellulaires, nous n'interviendrons qu'en cas d'utilisation du produit comme dispositif médical, produits ou procédés utilisés à des fins médicales.