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Garantir les conditions du développement et la sécurité sanitaire des produits de thérapies génique et cellulaire

 

IV. AUDITION DU 16 MARS 1995

A. AUDITION DE MME LE PROFESSEUR GENEVIEVE BARRIER, PRESIDENT DU SOUS-GROUPE « AUTRES RECHERCHES BIOMEDICALES » DU GROUPE D'EXPERTS POUR LES RECHERCHES BIOMEDICALES

M. Claude HURIET - Nous recevons ce matin Mme Geneviève Barrier, présidente du sous-groupe « autres recherches biomédicales » dans le groupe d'experts pour les recherches biomédicales. Je souhaiterais que vous nous expliquiez votre mission et les experts, moi-même pourrons vous poser des questions par la suite.

Mme Geneviève BARRIER - En introduction, je tiens à dire que je suis totalement incompétente sur le sujet et, d'ailleurs, je croyais que c'était une erreur lorsque j'ai reçu la lettre de convocation.

Je me suis intéressée, à titre personnel, à la thérapie génique sous deux aspects :

- en premier lieu parce que ma véritable spécialité étant la médecine périnatale, j'ai assisté à de nombreuses discussions entre les accoucheurs et les pédiatres sur la possibilité de modifier la lignée germinale par ce type de thérapeutique, et j'ai pris conscience des fantasmes qui émergent lors de ces discussions ;

- en deuxième lieu, comme je suis chef du Département d'Anesthésie-Réanimation des Enfants-Malades, je lis ce qui a trait à la mucoviscidose, et notamment au procédé thérapeutique de l'inhalation par les malades d'un principe actif véhiculé par un virus.

En tant que présidente de la commission, je dois avec les experts, réviser les protocoles de recherches cliniques soumis au ministère de la santé qui pourraient poser des problèmes, soit de fond, soit de forme. Après la loi Huriet, les protocoles ont été confiés à des Comités Consultatifs de Protection des Personnes qui ont des qualités -par exemple sur les validités techniques- très disparates en France. Parmi les problèmes essentiels, il y a toute la recherche en psychiatrie.

M. Claude HURIET - Une réponse provisoire à votre inquiétude quant à la disparité des Comités Consultatifs de Protection des Personnes, c'est le recours à l'expertise. Avez-vous été impliquée dans des protocoles de thérapie génique, au titre de vos fonctions aux enfants malades ou pour vos connaissances de la mucoviscidose ?

Mme Geneviève BARRIER - A titre personnel, non. Mais j'ai eu, comme d'autres, à anesthésier des enfants traités dans le service du Professeur Griscelli, aussi je m'intéresse aux protocoles en cours. Malheureusement, notre mission chez les enfants atteints de mucoviscidose est absolument terrible : nous recevons des enfants de plus en plus âgés, en état d'asphyxie avancée, que nous devons anesthésier pour effectuer des broncho-aspirations. Je suis personnellement touchée par la détresse de ces enfants pour certains desquels une anesthésie est nécessaire tous les quinze jours. Aussi sommes-nous très vigilants sur une éventuelle thérapeutique améliorant le sort de ces enfants. Nous avons beaucoup d'espoir en l'inhalation, même si, à titre personnel, je commence à douter.

Sur le principe de la thérapie génique, j'ai un souci : je me demande si un virus est le meilleur vecteur pour des enfants malades. Certains de ces virus deviendront-ils pathogènes, y-aura-t-il des réactions immunologiques ? J'aimerais pouvoir suivre les autres recherches en cours sur les vecteurs, tels les liposomes par exemple. Ca me gêne médicalement, peut-être à tort, même si je comprends techniquement la démarche.

Actuellement, il y a un protocole en préparation, mais je ne sais pas s'il est déjà en action.

M. Olivier AMÉDÉE-MANESME - Il y a un protocole européen de thérapie génique qui implique en France au moins trois centres dont le service du Professeur Navarro à l'hôpital Robert Debré et le service du Professeur Jean Rey à l'hôpital Necker. C'est un protocole multicentrique, d'une durée prévue de trois ans. La coordinatrice en France est Mme Cécile Roskov, ancienne interne, ancien chef de l'unité de pédiatrie, travaillant actuellement à la fois dans les services du Professeur Navarro et à l'hôpital Trousseau, en pneumologie.

Les résultats sont impossibles aujourd'hui à juger.

M. Claude HURIET - En l'état actuel des choses et conformément à l'arrêté du 28 avril 1994, le sous groupe que vous présidez serait concerné par la thérapie génique et, donc, logiquement, la thérapie génique ne ressortit pas du sous-groupe médicaments et produits assimilés. Est-ce que cette répartition vous convient ? Etes-vous convaincue que c'est bien dans vos compétences ou verriez-vous des avantages à ce que le sous groupe médicaments soit chargé du problème ?

Mme Geneviève BARRIER - Franchement, je ne sais pas. Nous verrons lorsqu'il y aura deux, trois demandes de protocoles. Je crois qu'il faut attendre de voir quels seront les protocoles proposés : s'ils sont tous d'ordre pharmaceutique, il faudra envisager une révision de la position actuelle. Il me semble que, compte tenu de l'état actuel de la science sur ce sujet, il y aura des protocoles variés et que donc, peut-être, le fait que l'on nous a confié cette mission, répond à cette demande d'ouvrir un peu la possibilité de recherche et de ne pas la cantonner uniquement aux médicaments.

Je dois vous dire que je ne sais toujours pas pourquoi on m'a choisie comme présidente de ce groupe.

Mme Marie-Thérèse NUTINI - Le ministre de la santé a nommé Mme Barrier parce qu'elle sait mener un groupe dans lequel il y a plusieurs spécialités (immunologistes, spécialistes des greffes...). Dans le futur, il y aura possibilité pour le ministre d'élargir le panel des experts à d'autres spécialités quand les dossiers arriveront. Actuellement nous sommes un peu dans un flou, car nous savons que cela relève du médicament pour certaines choses mais la définition de ce qui reste n'est pas encore bien précisée.

Mme Geneviève BARRIER - Jusqu'ici, lorsqu'on nous a soumis des protocoles qui ne relevaient pas des compétences d'un des spécialistes du groupe, nous avons demandé des experts extérieurs. Nous n'avons eu aucun problème.

M. Jean-Paul CANO - Quel type de compétences extérieures allez-vous solliciter ?

Mme Geneviève BARRIER - Cela va dépendre des protocoles, et à ce jour, nous n'en avons pas encore eu.

M. Jean-Paul CANO - Puis-je revenir sur votre souci d'utiliser des vecteurs adénoviraux ?

Mme Geneviève BARRIER - On ne sait pas quels peuvent être les effets pathogènes à long terme de ces adenovirus. Est-on sûr qu'il n'y aura aucune suite pathologique quand on injecte des virus même modifiés à un enfant ? Connaît-on leur devenir à long terme ? C'est peut-être un fantasme, mais les virus sont encore peu connus, et cette part d'inconnu me gêne peut-être à tort.

Si nous avions des produits purement chimiques ou naturels qui soient des vecteurs possibles pour ce genre de thérapie, ça serait plus satisfaisant pour l'esprit.

M. Olivier AMÉDÉE-MANESME - L'avantage du virus c'est la multiplication.

Mme Geneviève BARRIER - On a vu cela dans les greffes : si un virus accélère un clone dormant, déclenche une tumeur... cela me gêne beaucoup.

M. Philippe LAMOUREUX - Il me semble que les vaccins fonctionnent depuis longtemps sur les virus ; M. Trouvin, que nous recevons en fin de matinée, pourra nous donner des informations complémentaires.

Mme Geneviève BARRIER - Vous voyez ce qui arrive sur certaines tentatives de vaccins pour le sida, tous les virus ne se plient pas...

M. Olivier AMÉDÉE-MANESME - Il est peu probable qu'aux vues actuelles des recherches, nous ayions avant l'an 2000, quelque chose à risque nul. L'avantage du virus -probablement ceux utilisés actuellement ne sont-ils pas les meilleurs et il y aura de grandes évolutions dans les mois et années à venir-, c'est qu'il va comme un « petit train » près de l'ADN, qu'il commence par se multiplier lui-même et tout seul puis qu'il met au niveau du chaînon ADN, ARN ce qu'il faut. Ce chaînon se multipliera à grande vitesse. Nous n'avons aujourd'hui aucun essai, à ma connaissance, qui montre qu'il y ait un meilleur outil. Nous avons en France certainement les cinq meilleurs chercheurs au monde, pour trouver le meilleur virus, que ce soit dans l'industrie ou à l'Institut Gustave Roussy, ou à Lille. Le vrai chemin c'est le virus et pas autre chose à ce jour.

M. Philippe LAMOUREUX - Le problème majeur, c'est la sécurité virale.

Mme Geneviève BARRIER - Exactement.

M. Dominique MARANINCHI - Nous confondons les perspectives d'une thérapeutique dans laquelle nous croyons à long terme et qui, bien évidemment, ne devra pas être réalisée à travers des vecteurs retroviraux et la réalité du développement thérapeutique tout à fait nouveau qui est indépendant de la politique de développement habituel d'un médicament, qui n'est pas de la phase 1 mais de la phase 0 de préclinique réalisée chez l'homme. Je crois, il faut le redire très régulièrement, que nous sommes dans un champ d'expérimentation thérapeutique. On peut respecter l'éthique, la bonne pratique, la sécurité... mais c'est aussi une question de bon sens de mettre au point très vite une thérapeutique opérante.

J'aimerais avoir votre position : on peut penser que dans les cinq ans nous aurons besoin de vecteurs viraux pour transvecter des gènes. Est-ce que ces vecteurs sont des médicaments ? Je pense qu'avec un peu de raison, on peut baliser ce champ en disant : quand ils vont être appliqués à de grandes populations dans le cadre d'une politique de développement qui sera la fin de l'essai clinique, ils seront des médicaments. Pour l'instant, et pour les trois ans à venir, il n'y aura aucun vecteur associé à un gène qui sera assimilable à un médicament, c'est-à-dire qui méritera un dossier d'enregistrement pour une commercialisation. Nous allons devoir travailler pas à pas, groupe de malades par groupe de malades, avant d'avancer. Nous devons assurer la sécurité virale des patients et de l'environnement. Aucun industriel ne peut investir en disant « mon vecteur va être un médicament » puisqu'il sait très bien que ce vecteur est adapté de manière très temporaire. Nous sommes dans une période de mise au point et si on fait une spéculation raisonnable, il est probable que cela prendra au moins deux, trois ans, avant qu'il ne puisse avoir plus de dix malades traités par le même vecteur et le même gène. Il est peut-être urgent « d'être prudent » et de remettre ce domaine dans celui de la mise au point de médicaments futurs. On est presque en dehors même de l'expérimentation usuelle du médicament.

M. Claude HURIET - Vous considérez donc M. Maraninchi, qu'au terme d'une période de trois à cinq ans, le virus en tant que vecteur pourra être considéré comme un médicament alors que moi j'étais très sensible à la réflexion de Mme Barrier : un virus a une vie propre et on risque de ne jamais être assuré, qu'un jour ou l'autre, il n'y aura pas des modifications. Est-ce que c'est compatible ou non avec la notion actuelle du médicament ?

Mme Geneviève BARRIER - Je vais compléter la question sur ce point. Moi, je n'imagine pas que le virus puisse être un jour considéré comme un médicament puisque, dans ce cas, ce n'est pas le principe actif. On peut le considérer comme un solvant, c'est un véhicule, je ne vois pas sous quel critère, presque philosophique on en ferait un médicament.

M. Dominique MARANINCHI - Mme Barrier a tout à fait bien répondu à la question. Ce que je voulais dire c'est que dans les trois ans qui viennent nous aurons peut-être des formules associant un vecteur et un gène produisant un effet thérapeutique reproductible et stable qui permette au moins de dégager une perspective thérapeutique. Cet ensemble de constructions pourra être une thérapeutique qui sera encore expérimentale et pas de très grande diffusion, dans la mesure où il s'agit d'un vecteur qui a un véhicule. Que va-t-il se passer ? Si cette construction a un effet thérapeutique reproductible, d'autres techniques d'ingenierie faisant appel à d'autres vecteurs non viraux reproduiront assez rapidement cet effet thérapeutique. Mais pour la phase initiale, nous avons besoin de la construction.

M. Claude HURIET - A-t-on des arguments scientifiquement valables pour considérer la stabilité de l'édifice dans ces deux composantes ? La reproductibilité est une chose et intervient dans la notion actuelle du médicament, mais Mme Barrier fait apparaître le facteur temps. Que se passe-t-il au bout de cinq ou six ans ? Il faudra y réfléchir. J'apprécie que vous disiez que dans une échelle de temps courte, les progrès vont être rapides, n'intéresseront que des populations réduites et donc qu'il y aura une stabilité de cet échaffaudage permettant de les assimiler, au moins pour un temps, à un médicament.

Mme Geneviève BARRIER - Et dans cette hypothèse, je crois que nous ne pouvons plus faire l'économie d'un raisonnement né de l'affaire du distilbène. C'est-à-dire que les propositions de protocoles qui nous seront soumises doivent comporter une assurance de longue durée sous une forme ou une autre, qui permettra de couvrir cette hypothèse. Pendant cette période, même si elle est brève, même à supposer que dans cinq, dix ans on a trouvé, il y a des gens qui auront été soumis à ces protocoles. Il faut que l'assurance couvre cette durée. C'est là une vraie question.

M. Jean-Paul CANO - Je partage pleinement vos remarques quant à l'importance du suivi des malades. Un groupe d'experts réunis à l'initiative du ministère de la santé, a proposé la création d'une intercommission dont l'une des principales missions serait d'organiser le suivi particulier des malades, à court, moyen et très long terme, recevant un gène vectorisé, c'est-à-dire du matériel génétique recombinant.

Mais j'insiste bien sur la notion de sécurité et de suivi, à tout moment nous devons être capables de faire le point.

Mme Geneviève BARRIER - A ce point, monsieur, je voudrais attirer votre attention sur un autre sujet un peu différent, mais assez proche, car c'est un de nos défauts en France d'avoir un suivi insuffisant sur beaucoup d'autres sujets.

En tant que membre du comité national d'éthique, j'ai eu à traiter deux sujets sur les greffes de foie avec des donneurs vivants. Sur les deux protocoles qui nous ont été proposés et qui sont de bons protocoles, le suivi des greffés est satisfaisant, mais celui du donneur ne l'est pas. Or, ce sont des gens qui subissent des hépatectomies partielles, et même à court terme il n'y a pas de suivi suffisant du donneur.

M. Olivier AMÉDÉE-MANESME - Nous avons différencié deux types d'approche :

- celle qui va concerner 5 à 10 malades et qui est une approche recherche que personne ne conteste ;

- celle qui va concerner un grand nombre de malades, à échéance de deux, trois ans. Dans le monde entier, les expérimentations se font, par exemple pour la mucoviscidose, sur 250 enfants ; chez Rhône-Poulenc, il y a des essais sur des problèmes de biotechnologie dans le cadre du cancer. L'évolution est rapide dans de nombreux secteurs, avec un marché qui est mondial puisque les personnes capables d'être sur ce marché sont peu nombreuses.

Deuxièmement, puisque ce domaine va concerner rapidement un grand nombre de patients, il est indispensable qu'il y ait une qualité de suivi et de contrôle qui n'existe actuellement dans le monde que dans le cadre du médicament. En France, pour un bon suivi, il est nécessaire que des spécialistes en la matière, avec de l'expérience, soient employés. J'aurais tendance à dire que cela doit être très rapidement un médicament parce que :

- il y a l'habitude des bonnes pratiques de fabrication ;

- il y a tout un processus administratif qui empêche les actes insensés ;

- il y a des bonnes pratiques chimiques, pharmacologiques.

Tout un ensemble qui fait que l'on sait où l'on va. Je voudrais vous donner une précision : dans la fabrication du vecteur, le virus n'est qu'un excipient. Le gène, on peut également dire que c'est aussi un excipient. C'est le process qui devient l'élément clé de protection.

Prenons un exemple : le test d'identification de l'hépatite B, C, c'est-à-dire la PCR. Cette dernière a été décrite par des chercheurs X, Y qui n'ont pas breveté, malheureusement pour eux. Le brevet a été déposé par une grande société internationale rachetée par la suite par une autre société. Si bien qu'aujourd'hui, lorsque vous faites une PCR, la société X touche moult centimes. C'est donc le process qui a été breveté. Le problème sera le même en thérapie génique.

Un dernier point qui me semble majeur : il faut un suivi de tout cela. Il faut, en fait, ce que l'on fait pour le médicament : une évaluation du bénéfice/risque. On a parlé du risque à long terme de donnée du virus, mais il y a d'autres médicaments qui font cela !

Prenons, par exemple, la tachrine dans la maladie d'Alzheimer. Dans cette maladie, la prescription de tachrine peut occasionner, à hauteur de 30 % des cas traités, des hépatites dont 10 % des patients atteints ne s'en remettront peut-être pas ; quand le traitement marche (70 % des cas) cela permet de gagner un, deux ans, dans l'évolution de la maladie, c'est énorme.

J'aurais donc tendance à rapprocher en permanence les problèmes de thérapie génique et de thérapie cellulaire, parce que ce sont des domaines qui doivent être gérés par des gens qui en ont l'habitude, c'est-à-dire les gens du médicament (les industriels, les chercheurs, les évaluateurs du médicament).

Mme Geneviève BARRIER - Je refuse le dogme qui consiste à dire "puisque ça se passe bien dans le médicament, il faut appliquer à la thérapie génique la même démarche. Tout d'abord, je ne suis pas sûre que l'évaluation à long terme soit bien faite dans le médicament ». D'autre part, le raisonnement qui consiste à dire que les gens qui ont des habitudes font mieux que les autres me laisse perplexe : comme expert auprès de la Cour de Cassation, je vois des médecins qui ne se sont astreints à aucune formation continue, utilisent des techniques obsolètes causes d'accidents et se justifient en disant "j'ai fait cela parce que je le fais depuis 30 ans.

M. Dominique MARANINCHI - Je suis entièrement d'accord avec ce qui a été dit mais il faut y mettre de grosses nuances. Est-ce que cela marche si bien dans le médicament, c'est la première interrogation et est-ce que la vigilance se limite à un ratio bénéfice/risque ?

A mon sens, ce dont nous parlons sont deux choses radicalement différentes :

- le ratio bénéfice/risque est fondamental pour la prise de décision en amont, au moment du développement d'un médicament. Cela n'a rien à voir avec la vigilance à moyen ou long terme. Lorsqu'on donne une autorisation de mise sur le marché en acceptant un ratio bénéfice/risque en faveur du bénéfice, cela ne signifie pas que nous n'ayons pas des réserves sur le futur.

Nos systèmes de vigilance, je le rappelle, ne sont pas adaptés à détecter des effects nocifs à long terme (ex. : hormone de croissance...).

J'insiste sur la vigilance parce que vous avez rapproché thérapie génique et cellulaire. La vigilance de la thérapie cellulaire est un système un peu particulier qui intègre le suivi d'une chaîne thérapeutique qui va du malade qui confie ces cellules à un opérateur (industriel, centre de transfusion sanguine, établissement de santé) afin de procéder à diverses opérations. Le donneur reçoit ces cellules traitées. La clé de la vigilance c'est le suivi de chaque chaîne : où ont été traitées les cellules, où ont-elles été réinjectées... ? Ce n'est pas la vigilance classique du médicament.

Il faut séparer ce que l'on a tendance à mélanger dans le débat :

- la vigilance d'amont avant la mise en oeuvre d'un essai clinique qui se fait à deux niveaux : l'essai préclinique (« early developpment »), la vigilance dans le cadre d'un programme qui va plus loin. Il s'agit de produit humain qui vient d'un homme et qui y retourne. L'opérateur doit suivre l'ensemble des opérations, parce que lorsque je fais les essais, je suis moi-même malade. Je vous cite un exemple : je mets en oeuvre un essai avec la société Transgène pour essayer de bloquer la replication du virus HIV dans les lymphocytes de patients atteints du sida. Transgène va travailler très « proprement » avec moi, mais les effets secondaires seront-ils dûs au patient lui-même (c'est le cas le plus fréquent) ou à d'autres facteurs ?

La deuxième vigilance doit être à long terme, pour les thérapies les plus innovantes ou les plus dangereuses. Par exemple, dans le cas des patients greffés, l'Agence du médicament ne nous a jamais demandé la moindre information. Il n'y a pas de contrôle sur de longues périodes alors même que ces patients ont subi des opérations importantes, utilisant des thérapies somme toute nouvelles.

M. Philippe LAMOUREUX - Concernant le traitement à la tacrine, nous avons demandé un suivi des 5.000 premiers patients traités avec cette substance afin d'établir un vrai système de surveillance. Avec les différentes affaires malheureuses des années 80/90 (hormone de croissance, sang contaminé...) la pharmaco-vigilance s'est modifiée considérablement. Ainsi, à l'heure actuelle, la Direction générale de la santé nous a chargés de contrôler les hémophiles traités par le facteur VIII. En matière de greffes, le problème est un peu différent, parce que nous ne savons pas exactement qui est responsable, à quel niveau de la chaîne.

Nous pouvons répartir les sujets en deux points :

- en ce qui concerne les biotechnologies, nous avons une base réglementaire avec l'Agence européenne du médicament qui donne des critères communs pour la sélection des médicaments.

Souvent, les médicaments concernés (orphelins ou autres) ont bénéficié des législations américaines ou japonaises, qui sont très sévères et largement attestées.

Pour les produits de la thérapie génique, la question est de savoir s'ils relèvent du médicament ou non.

Pour le process, le vrai sujet est : quelle méthode d'évaluation et pour quelle thérapie génique ou cellulaire ?

En ces domaines, je pense qu'il reviendra aux politiques de parvenir à définir qui fait quoi et les ministères, la Direction Générale de la Santé, les chercheurs... suivront. Nous devons savoir quels points de contrôle nous pouvons avoir.

M. Claude HURIET - Envisagez-vous d'établir un lien entre les vecteurs viraux et les vecteurs anti-viraux ? D'autre part, si nous admettons que faute d'un meilleur cadre, la thérapie génique peut s'inscrire comme médicament, la législation sur le médicament est-elle suffisante pour la thérapie génique ?

Au niveau du suivi, selon la réponse que l'on donne, médicament ou pas, l'organisme chargé de ce suivi peut changer. Si on considère la thérapie génique comme un médicament, l'Agence du médicament en tant qu'outil de l'évaluation peut correspondre aux besoins. Mais les établissements français des greffes peuvent également avoir un rôle à jouer dans ce suivi qui, quelles que soient les formes qu'il adoptera, est nécessaire, chacun le reconnaît.

Mme Geneviève BARRIER - Je suis tentée de répondre non aux trois questions qui ont été soulevées.

Non, il n'y a pas de lien direct entre thérapie génique et thérapie cellulaire.

Non, actuellement le facteur temps n'est pas considéré à sa juste valeur. Il faut un suivi réel du patient à long terme.

Non, enfin, je ne sais pas encore qui doit faire quoi. Toutefois, j'ai tendance à dire que c'est peut-être exorbitant de donner à l'Agence du médicament l'ensemble de ce secteur qu'est la thérapie génique, secteur très vaste.

M. Claude HURIET - En effet, et le titre de ma mission englobe aussi bien les greffes que le sang,...

Mme Geneviève BARRIER - Ce que je veux dire, c'est que si l'on veut évaluer globalement une technique, cela ne relève pas uniquement de l'Agence du médicament ; par exemple, lors d'une greffe de moëlle chez un enfant, le risque vital immédiat est celui de l'anesthésie lors du prélèvement chez le donneur ou chez l'enfant malade s'il s'agit d'une autogreffe, et non pas le risque de perfusion de la moëlle traitée. L'évaluation globale et le calcul bénéfice/risque est donc un sujet beaucoup plus vaste que celui de l'évaluation d'un médicament.

M. Philippe LAMOUREUX - En effet, mais il est nécessaire qu'à un moment donné ou à un autre, à un niveau ou à un autre, il y ait une vue d'ensemble du sujet afin d'éviter les risques des niveaux trop nombreux.