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Garantir les conditions du développement et la sécurité sanitaire des produits de thérapies génique et cellulaire

 

X. AUDITIONS DU MERCREDI 5 JUILLET 1995

A. AUDITION DE M. DIDIER TABUTEAU, DIRECTEUR GÉNÉRAL DE L'AGENCE DU MÉDICAMENT

M. Didier TABUTEAU - A titre préliminaire, je dirai que je suis praticien, non scientifique, ce qui tempérera mes propos. Praticien parce que l'Agence s'est trouvée à naviguer à travers une réglementation foisonante et éparse (dispositions bioéthique, législation du médicament, réglement du 22 juillet 1993, loi Huriet...).

Deuxième élément, au point de vue du service public, l'Agence n'est concernée que par l'évaluation et le contrôle des réactifs en laboratoire et des médicaments. Mais elle s'intègre directement dans la construction européenne d'une législation du médicament.

Personnellement, j'ai beaucoup évolué depuis le début de la réflexion du groupe de travail.

La première question qui nous a paru se poser est celle de la ligne de partage dans ce domaine. Depuis un an et demi cette frontière et la définition des différentes thérapeutiques, celle des modes de fabrication... ont beaucoup changé.

La conclusion à laquelle nous sommes arrivés, c'est que, contrairement à ce que nous avions initialement pensé, la ligne de partage la plus opérante aujourd'hui, c'est, d'une part, la thérapie génique et, d'autre part, la thérapie cellulaire non génique. Etant entendu qu'il peut y avoir de la thérapie cellulaire qui se rattache complètement, pour des raisons scientifique et juridique, au dispositif de la thérapie génique.

Pour la thérapie génique, si on considère la définition non parfaite que nous avons élaborée avec le Professeur Alexandre et J.P. Cano, il s'agit d'un transfert d'ADN contenant au moins un gène à visée thérapeutique ou préventive. On retombe dans un certain nombre de cas existants et connus. En effet, si l'on prend l'article L. 511 du code de la santé publique -en tant que juriste et utilisateur, je n'ai pas de doute sur le fait que les thérapies géniques dans leur ensemble répondent à la définition du médicament.

C'est un médicament puisque c'est un produit, une substance présentant des propriétés préventives, diagnostiques ou curatives, administré à l'homme (art. L. 511, qui reprend une définition européenne).

Deuxième élément de simplification juridique, c'est le réglement de 1993, puisque tout médicament issu des procédés biotechnologiques de l'ADN (annexe A) est considéré comme relevant des procédures applicables au médicament au sens européen.

Quand on reprend les différentes catégories de modes envisageables ou réalisables de thérapie génique, on retombe dans le médicament au terme de la définition européenne. Je n'ai pas l'impression pour ce qui concerne le statut de la thérapie génique qu'il y ait un vrai problème juridique.

Par contre, peut-être faudrait-il compléter l'article L. 511-1 du code de la santé publique pour s'assurer que dans un certain nombre de cas, on n'échappe pas à ces catégories. Mais il ne faudrait pas avoir l'impression de faire échapper ces produits au statut de spécialités pharmaceutiques. Une précision serait de bonne augure.

A partir de ce cadre juridique, auquel on peut songer, il y a quelques remarques à faire.

La première, c'est que cette définition ne comporte aucun élément concernant le mode d'administration à l'homme. Je pense que c'est un point important. La seule condition, c'est d'être administré à l'homme. Mais être administré in vivo ou ex vivo ne figure pas dans la définition. Or je suis intimement persuadé que le médicament sera à terme de plus en plus administré ex vivo et les garanties doivent être aussi grandes pour l'administration sur l'homme « dans son ensemble » que pour les parties de l'homme qui vont lui revenir.

Le deuxième point : l'origine du produit d'origine humaine ne modifie rien quant au raisonnement que l'on peut faire sur ces thérapies. Pour les produits sanguins ou les vaccins par exemple, on est déjà sur des matières d'origine humaine, voire si on reprend l'article L. 513 du code de la santé publique, sur des préparations autologues.

Le troisième élément qui a été aussi un grand débat dans notre groupe : est-ce un processus industriel ou non ? Je rappelle que la notion d'industrialisation est extérieure au médicament ; elle ne vaut que pour les spécialités pharmaceutiques.

Le statut du médicament peut donc s'appliquer très largement, sachant que dans la totalité de thérapie génique envisageable aujourd'hui il y a un matériau de départ qui sort de la banque et qui sera, par son mode de préparation, assimilable à un produit issu d'un processus industriel. C'est pourquoi, je disais que la notion de spécialités pharmaceutiques pouvait peut-être répondre à la thérapie génique dès lors qu'il y aurait dans les préparations de la chaîne, en amont, des produits sous forme d'ampoules par exemple, en tout cas identifiables au sens pharmaceutique du terme.

Je pense qu'il faut un dispositif juridique, administratif qui assure une fonction d'évaluation, une fonction d'inspection et une fonction de contrôle. J'en suis personnellement persuadé.

Tout raisonnement dans ce domaine doit retenir cette trilogie afin que s'opère une évaluation du produit, l'inspection des lieux, une capacité de contrôle plus ou moins difficile. A ce titre, l'Agence française du Médicament souhaite développer un pôle de contrôle à échéance de deux ans.

Enfin, il y a une préoccupation majeure de sécurité sanitaire et une préoccupation, un enjeu de développement industriel en Europe.

Et ce n'est pas parce que l'autorisation sera européenne que tous les pays seront sur le même niveau en termes d'enjeux thérapeutiques. Il est évident, au-delà de la qualité des recherches et des industriels, que la qualité de l'évaluation et de contrôle de telle agence nationale sera primordiale pour le succès d'un pays dans cette compétition.

C'est un enjeu majeur pour nous d'être une agence « référence » pour l'agence européenne sur le contrôle de la thérapie génique et d'avoir une compétence d'expertise pour participer à l'évaluation que l'Agence européenne conduit.

J'en viens maintenant aux différents aspects juridiques. Il y a trois sujets : les essais cliniques, les AMM (autorisations de mise sur le marché), les ATU (autorisations temporaires d'utilisation).

a) Les essais cliniques : nous étions dans une situation inadaptée faute d'un dispositif complet. Le rapport Cano/Fisher avait bien décrit les différentes procédures qui devaient être suivies et notamment avait souligné la multiplicité des instances qui devaient se prononcer sur des essais.

Pourquoi revenir sur la loi de 1992 ? Parce que tous les essais de thérapie génique ont été soumis à ces commissions, alors que je ne suis pas sûr aujourd'hui que le droit l'imposait, mais c'était nécessaire en terme de garanties et de sécurité. Un décret devrait être pris pour l'application de la loi de 1992, unifiant ainsi le système et permettant la mise en oeuvre d'une autorisation d'essai délivrée par l'Agence française du Médicament et qui comprendrait au préalable les avis des différentes commissions, réglementairement requis.

Nous aurions donc un dispositif d'autorisation de l'essai (dérogation au droit général) qui se justifie pour des raisons de sécurité et qui permettrait d'aboutir à un guichet unique. Cela permettrait également de concilier efficacité administrative et sécurité.

b) Les ATU : la procédure est la même. Puisque le droit européen ne dit mot, le projet de décret prévoit une procédure nationale d'ATU avec les mêmes garanties que les essais cliniques.

c) Les AMM : le réglement de juillet 1993 tranche explicitement la question. Ce sera l'Agence européenne qui évaluera le produit et ce sera le commissaire qui délivrera l'AMM pour les quinze membres de l'Union.

La procédure de garantie doit être apportée par l'intermédiaire de la procédure prévue par la réglementation de 1993, il n'y a pas d'éléments de législation nationale qui interviennent dans ce domaine.

Il me semble donc que le dispositif est en voie de cohésion législative et réglementaire sur le thérapie génique.

Restent quelques problèmes qui ne sont pas explicitement tranchés et qui relèvent, me semble-t-il, de la loi :

- premièrement, si on fait la chaîne de thérapie génique, c'est le statut des banques : comment vont-elles fonctionner ? Une proposition qui peut être faite et qui est cohérente avec le statut de médicament de ces thérapies, c'est qu'elles aient le statut pharmaceutique. Statut très exigeant en terme de normes de qualité mais c'est une garantie de sécurité. Peut-être faudrait-il envisager que ces établissements aient, en complément, un agrément pour la thérapie génique ;

- le deuxième problème qui ne se pose que pour le traitement cellulaire avec des produits issus de la thérapie génique : quel doit être le statut des lieux de traitement des cellules ? Doivent-ils avoir un statut spécifique ? Je pense qu'il faut un statut, mais je ne vois pas ce qui justifierait un statut pharmaceutique. Il n'y a pas nécessité de statut pharmaceutique, par contre il faut une autorisation spécifique adaptée à ce mode de traitement.

Il y a deux grandes options : une autorisation par protocole, ou une autorisation liée au niveau en fonction de la difficulté. Entre les deux formules, je préfère une autorisation par niveau d'agrément mais les avis ne sont pas unanimes.

Que va-t-il se passer dans les AMM européennes ? Je n'ai pas la réponse et pourtant c'est une question tout à fait redoutable puisque normalement c'est l'AMM qui fixe les conditions et les lieux dans lesquels sont préparés et éventuellement utilisés les produits. Selon la directive européenne, retranscrite en droit national en 1994, l'AMM dispose d'une maîtrise de toute la chaîne d'utilisation du produit. Aujourd'hui, je ne sais pas jusqu'où ira l'AMM européenne.

Sur la thérapie cellulaire non génique, quelques mots si vous le permettez. Nous sommes arrivés à une distinction entre la thérapie cellulaire « autologue » du donneur pour lui-même, les deux types de thérapie cellulaire allogénique (un donneur pour un receveur distinct, ou n donneurs pour n receveurs) et des perspectives de thérapie xénogénique.

- Pour l'allogénique, comme le xénogénique, on est de plus en plus convaincu que ces produits seront préparés à l'avance et rentreront dans le médicament. Cette partie de la thérapie cellulaire qui est à très long terme, nous dit-on, rentrera assez naturellement dans un processus de fabrication industrielle.

- Pour la thérapie autologue, qui ne correspond pas à la nature du médicament car ce qui est en cause ce n'est pas la nature d'un produit fini, mais plutôt un procédé de fabrication que l'on va appliquer à différents individus.

Le médicament n'entre pas dans ce cadre exactement. Il faut distinguer deux processus :

- pour les thérapies cellulaires allogéniques d'un donneur pour un receveur, la question est extrêmement difficile car nous sommes à la limite de la greffe, à la définition d'un médicament pour une personne. Ce qui me semble le plus se rapprocher de cette formule, c'est le L. 513 du code de la santé publique, avec la préparation pour un individu d'une substance donnée. Mais je ne sais pas si cette analogie vaut raison et rentrer dans le même processus ou si l'on doit être plus en étant favorable à l'autorisation de procédé lui-même ;

- en matière de thérapie cellulaire autologue, c'est le procédé de thérapeutique utilisé avec ses différentes phases qui doivent faire l'objet d'attention. Je ne pense pas que le produit final caractérise complètement la chaîne et ses maillons. Par contre, ce pourquoi je n'ai aucun doute c'est que les produits intermédiaires de cette chaîne devraient avoir le statut de médicament puisqu'ils en ont bien les fonctions. Il faut une évaluation de ces produits intermédiaires parce qu'ils jouent un rôle essentiel dans la chaîne.

Dernier point de cette réflexion, dans la chaîne, en ce qui concerne les centres de prélèvement et de réinjection du produit, je pense qu'ils relèvent des centres de prélèvement au titre des greffes, des produits sanguins... Sur les lieux de traitement de cellules, je pense que le raisonnement se rapproche de celui sur la thérapie génique. C'est garantir les niveaux de qualité et de sécurité qui ne peuvent se faire qu'avec un agrément et une inspection. Ces lieux de traitement devraient donc faire l'objet d'un agrément, susceptible d'une inspection. Il faut un statut spécifique, ce que suppose d'ailleurs la loi bioéthique.

Pour la thérapie cellulaire non génique, se pose la question des essais cliniques. Nous ne gérons pas ce problème à l'Agence française du Médicament, mais c'est une question légitime.

M. Claude HURIET - Je suis intéressé par la distinction entre les diverses catégories de thérapie cellulaire, mais un peu inquiet. Autant je pense aujourd'hui que la thérapie génique est un médicament, autant je continue de m'interroger sur la thérapie cellulaire. Vous distinguez les thérapies cellulaires qui sont des médicaments, et d'autres thérapies cellulaires allogéniques pour lesquelles vous vous interrogez.

Quelle que soit la catégorisation, il y a les trois étapes (évaluation, inspection, contrôle) et je ne peux pas écarter de ma réflexion les organismes ou l'organisme chargé (s) de ces trois étapes. Or, il existe un certain nombre d'établissements qui peuvent revendiquer ou être chargés de ces trois démarches. Vous avez rapproché la thérapie cellulaire allogénique de ce qui est don d'organes, est-ce pour autant l'établissement des greffes qui pourrait s'occuper de ces trois missions ? L'Agence française du Médicament pourrait être amenée aussi à intervenir. Les réponses que je dois apporter dans mon rapport auront des conséquences organisationnelles et de compétence, je ne dois pas commettre d'erreur d'appréciation ou politique.

Vous avez parlé des AMM européennes, connaissez-vous le calendrier ?

Vous avez parlé de la thérapie cellulaire autologue, du flou extrêmement inquiétant sur les produits intermédiaires, pourrez-vous développer ce dernier point ?

M. Didier TABUTEAU - Ce que j'ai développé, ce sont les problèmes juridiques et non administratifs de compétence. Pour les thérapies cellulaires, on pourra considérer que l'autorisation porte sur le produit final qui deviendra un médicament. Pour ce qui est de l'allogénique à un donneur ou de l'autologue, je ne suis pas encore tout à fait convaincu que le produit final débouche un jour sur une AMM et je m'interrogeais sur le point de soumettre ces deux thérapies à une autorisation de procédé et non plus de produit.

En revanche, je n'ai pas exclu que l'Agence française du Médicament assure ce contrôle et cette évaluation, l'inspection débouchant ou pas sur une autorisation de procédé.

M. Claude HURIET - Cela fait intervenir quand même les dispositifs qui ne sont pas de la compétence de l'Agence.

M. Didier TABUTEAU - C'est vrai. Mais comme c'est un procédé, il existe pour les AMM déjà accordées, des autorisations accordées pour des médicaments plus dispositifs. Comme ça sera un statut spécifique, je dirai que tout est envisageable. L'organisme compétent sera celui qui permettra les meilleures conditions pour l'évaluation, l'inspection et le contrôle.

Vous m'interroger sur le calendrier européen. Les textes européens qui doivent être pris pour l'AMM sont complets dans un certain sens ; le règlement de juillet 1993 permet et permettra aux commissaires de délivrer des AMM pour la thérapie génique. Il n'y a pas de complément législatif nécessaire. Le problème que j'évoquais, c'était jusqu'où ira l'AMM et est-ce qu'elle renverra aux autorités nationales pour agréer les centres au sens de l'AMM délivrés ou est-ce que c'est l'AMM qui ira jusqu'au bout des choses. Je ne sais pas dans ce cas le calendrier, le plus tôt sera bien sûr le mieux, mais les premières AMM ne viendront pas avant deux ou trois ans.

M. Claude HURIET - Cela veut dire, qu'en l'état actuel, s'il y avait en préparation un texte de législation nationale, mieux vaudrait attendre ?

M. Didier TABUTEAU - Je pense qu'une législation nationale pour l'agrément des centres de traitement peut tout à fait être prise dès maintenant. Il suffira de se conformer aux normes de l'AMM européenne par la suite.

Le troisième point est relatif aux produits intermédiaires dans les thérapies cellulaires autologues ou autres, il y a de plus en plus de produits utilisés d'origine chimique ou biologique pour le traitement des cellules. Or, ces produits, à ma connaissance, ne sont pas forcément des produits pharmaceutiques avec AMM ou IUT. Aux Etats-Unis, il y a une procédure intermédiaire qui permet d'avoir un minimum d'évaluation et de confrontation des avis scientifiques de la qualité des produits.

Ces produits intermédiaires justifient une réflexion et un encadrement.

M. Jean-Paul CANO - Une réflexion est engagée, dans le cadre des Rencontres Nationales de Pharmacologie Clinique, elle traite du statut juridique à accorder aux médicaments ex-vivo notamment utilisés lors de la « manipulation » des cellules pour les trier, les sélectionner, les traiter pharmacologiquement, les expandre (amplifier leur nombre).

M.Claude HURIET - Les cytokines ne sont pas des médicaments ?

M. Jean-Paul CANO - Toutes les cytokines et tous les facteurs de croissance utilisés actuellement dans des protocoles, expérimentaux et surtout cliniques, pour « activer pharmacologiquement, pour stimuler la croissance de cellules cibles et moduler leur différenciation n'ont pas obtenu, à ce jour, leur autorisation de mise sur le marché (AMM). Certaines sont en phase avancée de développement (IL3, IL6) industriel, d'autres sont à un stade précoce d'évaluation (stem cell Factor, IL1, thrombopoïetine), enfin les plus récentes, comme IL13, sont au stade pré-clinique de leur développement.

Mme Christine-Lise JULOU - L'interlockine 2 est enregistré comme médicament car il est utilisé dans certains cancers du rein, entre autres ; on l'utilise aussi pour certaines cultures de thérapie cellulaire. Il bénéficie même d'une AMM valable pour l'ensemble des pays européens.

M. Gilles LECOQ - A propos des essais cliniques de thérapie génique, vous avez parlé d'un guichet unique : la commission de thérapie génique vous donne-t-elle satisfaction ?

M. Didier TABUTEAU - La commission, créée en avril dernier, n'est pas encore constituée parce que nous attendions le décret d'application de la loi de 1992 Cette commission n'est pas un guichet unique, à proprement parler, puisque, créée par arrêté du Ministre de la Santé, elle ne pouvait concerner que des instances relevant directement du ministère de la santé. Mais elle devait considérablement simplifier de procédure.

Mme Pascale BRIAND - Vous avez regroupé thérapie génique et thérapie cellulaire génique comme entrant dans le cadre des médicaments et thérapie cellulaire non génique y compris les autologues que l'on doit plutôt considérer comme des procédés. Or, les thérapies cellulaires géniques sont le plus souvent des thérapies cellulaires autologues géniques. Il me semble qu'il y a là une petite contradiction.

M. Didier TABUTEAU - Dans le cas de la thérapie cellulaire génique, le traitement des cellules autologues a lieu d'après les informations dont dispose l'Agence, avec des produits préparés dans des banques.

La chaîne, dans ce cas, rentre dans le champ de compétence du médicament, me semble-t-il. Si ce n'était pas le cas, si des thérapies cellulaires géniques ne supposaient pas des produits préparés, le raisonnement sur le produit ne s'appliquerait pas. Mais dans les discussions que j'ai eues, on m'a toujours dit qu'il y avait un matériau de départ de cette nature.

Mme Pascale BRIAND - Je crois que ce n'est pas toujours le cas pour les thérapies cellulaires autologues. Il y a un petit chevauchement entre ces catégories.

M. Didier TABUTEAU - En fait, pour l'Agence, le transfert de gène paraît relever d'un processus médicament. Par contre, qu'on superpose à cette procédure médicament pour le produit assurant le transfert de gène, des règles concernant le procédé de thérapie cellulaire comme l'autorisation du centre de traitement, ne me semble pas imcompatible. Tout au contraire.

Mme Marie-Paule SERRE - Vous avez évoqué le statut d'établissement pharmaceutique pour les banques de préparation des produits. J'ai eu le sentiment au cours des auditions que ce statut ne satisfaisait pas les chercheurs, du fait, notamment, de la présence d'un pharmacien à la tête du centre. Imaginez-vous que le pharmacien responsable soit remplacé par un non pharmacien compétent ?

M. Didier TABUTEAU - Aujourd'hui, il y a dans la législation française l'obligation d'un pharmacien d'un pharmacien responsable. Il me semblait que pour les lieux de fabrication des produits de thérapie génique de départ, il n'y avait pas de vraies difficultés dans la mesure où tout ou presque est déjà assuré par des établissements pharmaceutiques. En revanche, la question se pose dans les termes que vous évoquez pour les lieux de traitement et l'obligation d'un pharmacien responsable ne s'impose pas. Le responsable scientifique pourraît avoir d'autres qualifications.

M. Jean-Paul CANO - Le responsable de la qualité de la production de lots cliniques de vecteurs est souvent un pharmacien, compétent en la matière. Ainsi dans les groupes industriels français produisant par exemple des vecteurs viraux, à partir d'une « master cell bank » dans des conditions répondant aux normes de bonnes pratiques de fabrication (BPF), la responsabilité de la production est confiée à un pharmacien responsable. En revanche, dans d'autres pays, y compris membres de la CEE, il n'y a pas de « monopole pharmaceutique » et la responsabilité peut être assurée par un scientifique, un biologiste.

M. Claude HURIET - Qu'est-ce qu'une master cell bank ?

M. Jean-Paul CANO - La master cell bank, c'est la banque cellulaire « maîtresse » ou banque primaire ; elle est constituée d'un certain nombre d'ampoules, chacune contenant, par exemple, des cellules productrices de particules virales, véhiculant le gène à transférer dans les cellules cibles.

Une caractérisation précise du gène, du vecteur recombinant défectif, de la cellule transcomplémentaire (cellule capable de fabriquer les protéines virales qui manque à un virus défectif) est établie par l'industriel. C'est à partir des cellules de cette banque, après amplification de leur nombre, que seront constitués les lots de cellules produisant les « particules virales » pour les essais cliniques. Cette banque primaire est constituée de « cellules génétiquement modifiées » parfaitement caractérisées par des contrôles approfondis du phénotype, de la stérilité, de la sécurité virale.

Les entreprises capables de produire, à partir d'une master cell bank, des lots de cellules pour essais cliniques, productrices de particules virales recombinantes, sont peu nombreuses. Aussi, il convient de s'interroger sur la nécessité de créer, au moins un centre de production agréé, pour répondre aux besoins spécifiques de la Recherche Publique.

Mme Pascale BRIAND - Les master cell bank sont nécessaires pour produire des vecteurs viraux. Elles doivent être parfaitement contrôlées pour assurer la production de vecteurs viraux sûrs et efficaces à de haut titre.