C. AUDITIONS DE M. MICHEL CIBAULT, DIRECTEUR DE BAXTER FRANCE, DE M. GABRIEL BERDUGO, RESPONSABLE DE PROJETS, DIVISION IMMUNOTHÉRAPI DE, BAXTER FRANCE, ET DE MME ELISABETH KASZAS, BAXTER USA
M. Michel CIBAULT - Je suis directeur général des laboratoires Baxter en France, pharmacien responsable, ancien interne des hôpitaux, et je travaille depuis 25 ans dans l'entreprise que je dirige aujourd'hui.
Je suis accompagné d'Elisabeth Kaszas, chargée des affaires réglementaires, qui vit entre la France et les Etats-Unis, et de M. Berdugo, chef de projets d'immunothérapie en France.
Notre entreprise a une activité importante dans le domaine de l'immunothérapie.
Notre expertise est très forte en matière transfusionnelle puisque nous fabriquons les systèmes de récolte, conservation, transfusion du sang et de ses éléments dans une unité qui emploie 300 personnes en France.
Dans le domaine de l'immunothérapie, nous avons un facteur VIII recombinant cellulaire qui échappe au fractionnement du plasma. Historiquement, nous étions l'entreprise aux fameux « produits chauffés ».
Aujourd'hui, nous sommes essentiellement tournés vers l'immunothérapie, c'est-à-dire le système de récolte plasmatique, de séparation, de tri des cellules, de culture et de tri cellulaire à partir d'anticorps. On ne parle donc pas de thérapie génique dans ce cas. Ce système est utilisé dans un « dispositif médical » marqué CE, et enregistré en tant que tel dans un processus légal. Ceci apporte la preuve de de la fabrication du produit en toute sécurité, sans toxicité ou de risque inhérent au système utilisé, mais il n'y a pas, contrairement au médicament, de jugement quant à l'efficacité thérapeutique.
Mme Elisabeth KASZAS - Pour compléter les propos de M. Cibault, je vais vous présenter quelques documents.
La première diapositive montre le système clos de la collecte à la réinjection, c'est-à-dire les différentes étapes de notre travail.
Chez Baxter, nous appelons immunothérapie, ou thérapie cellulaire le fait de prélever des cellules chez un patient à l'aide d'un séparateur cellulaire. Ces cellules peuvent être stockées, congelées et réinjectées au patient ; c'est le cas des auto-greffes de cellules souches hématopoeïtiques aujourd'hui utilisées dans le traitement de cancer traité par chimiothérapie haute dose. Depuis quelques années, nous essayons d'aller plus loin dans le traitement en sélectionnant certaines populations cellulaires, en les cultivant, en y insérant des gènes puis en les réinjectant, soit au patient donneur, soit à un autre individu.
A chaque étape de traitement de ces cellules, Baxter division immunothérapie développe des systèmes clos qui permettent de manipuler ces cellules dans des conditions optimales.
Cette diapositive illustre le développement par Baxter de dispositifs médicaux, marqués CE, utilisés dans les laboratoires hospitaliers ou dans les centres de transfusion.
Etapes illustrées par transparent :
- prélèvement : séparateur cellulaire,
- immunosélection,
- culture,
- transfert de gènes,
- conditionnement/stockage/transport.
Jusqu'à présent nous nous sommes intéressés à des systèmes ex vivo (dispositifs médicaux), mais nous procédons aussi à des études cliniques en thérapie cellulaire et thérapie génique. Des cellules comme les cellules CD34 hématopoëtiques peuvent être cultivées, puis réinjectées au patient afin de réduire les phases d'aphasie qui suivent les traitements chimiothérapiques à haute dose. A partir de ces mêmes cellules modifiées, on peut réduire certains déficits héréditaires comme la maladie granulocytique.
Tout cela, ce sont des projets à l'état d'essais cliniques, phase 1 ou 2, que nous menons aux Etats-Unis sous autorisation IND ; des études devraient commencer aussi prochainement en Europe.
Le Baxter intervient aussi en thérapie cellulaire, thérapie génique, grâce à des collaborations avec des universités aux Etats-Unis dans le Minesotta et le NIH. Ces collaborations consistent à mettre en commun notre connaissance des systèmes clos pour le traitement des cellules, et la connaissance des cliniciens dans ce domaine.
M. Claude HURIET - Pourriez-vous nous expliquer ce que vous appelez « système clos » ?
M. Michel CIBAULT - Je repars de la transfusion pour vous expliquer : le système clos, c'est une poche et on peut construire un mécano formidable avec plusieurs poches reliées par autant de tubes que l'on veut, stériles et manipulés à l'abri de ces poches.
L'exemple du facteur VIII est exemplaire : on prélève le sang, on le centrifuge à 3.000 tours sans ouverture du système, on transfère dans une poche parure tubulure prévue dans le plasma ; on met cette poche à moins 80° (cryoprécipité), on sépare le plasma de ce cryo et ce dernier va au fractionnement.
Cette idée de système clos est développée dans la thérapie cellulaire. Notre expérience essentielle est d'élaborer des systèmes clos.
M. Claude HURIET - Le dispositif médical est un des outils intervenant dans ce système clos.
M. Michel CIBAULT - C'est tous les outils y compris les particules, les anticorps, la machine ...
M. Jean-Paul CANO - Une des stratégies que vous présentez est celle de l'utilisation de dispositifs médicaux.
M. Michel CIBAULT - C'est une conséquence plutôt qu'une stratégie.
M. Jean-Paul CANO - Oui, mais c'est le recours à un ensemble de dispositifs médicaux qui permet de préparer un produit cellulaire qualifié. Estimez-vous que la réglementation actuelle vous permette de mettre à la disposition des établissements de soins publics ou privés ce type d'outil ? Et pensez-vous que la base européenne réglementaire est suffisante ?
M. Michel CIBAULT - En ce qui concerne les outils utilisés pour cette séparation, il me semble que l'ensemble des matériels, dès lors qu'ils ont un enregistrement, correspondent aux besoins et aux objectifs. Le problème, me semble-t-il, c'est l'environnement de production qui devrait correspondre à un niveau de meilleure qualité.
Il est possible que des bonnes règles de fabrication puissent être éditées, recommandées, comme il y en a dans le cadre de la transfusion ou de la pharmacie. La transfusion est un bon exemple : en 15 ans, les règles se sont créées, se sont renforcées, ont été inspectées par des corps compétents. Je pense qu'au niveau mondial commence à émerger un début de perception de la nécessité de travailler dans des conditions acceptables. Si on va trop loin, la sécurité sera certes absolue mais il est évident que le développement de la thérapie s'arrêtera là. Pour l'instant, nous ne savons toujours pas si cette thérapie a un avenir de façon certaine. C'est encore un pari des techniciens, des entreprises. Il n'y a pas encore de thérapies solides, démontrées.
Nous sommes dans la phase de développement. S'il fallait déposer une demande d'autorisation de mise sur le marché (AMM), je pense qu'elle ne serait pas acceptée pour des raisons légales.
M. Jean-Paul CANO - Je repose ma question : les modalités actuelles européennes d'enregistrement des dispositifs médicaux vous paraissent-elles suffisantes ?
M. Michel CIBAULT - Le marquage CE prévoit des règles importantes qui vont de la qualification de l'unité de production et de l'inspection aux exigences génériques essentielles en terme de stérilité et de condition de matériel. Ensuite, il faut que l'entreprise apporte la preuve de l'inocuité du système, et ce depuis le 1er janvier 1995. Nous sommes encore dans une phase intermédiaire puisqu'en janvier dernier, il n'y avait pas de législation pour homologuer ce type de produit, et dans trois ans cela sera totalement obligatoire en Europe. C'est le bureau EM1 de la direction des hôpitaux (DH) qui a en charge la responsabilité de tous ces dispositifs médicaux.
Mme Elisabeth KASZAS - Pour le tri cellulaire, il existe une différence entre l'Europe et les Etats-Unis, en ce sens qu'en Europe le marquage CE n'insiste pas sur l'aspect efficacité bénéfice patient alors que cette dimension est prise en compte aux Etats-Unis dans notre dossier d'enregistrement.
Mme Christine-Lise JULOU - Pour certains dispositifs, il est nécessaire de donner des preuves cliniques, en particulier ceux du groupe 3. Aux Etats-Unis, j'ai constaté que pour les essais que vous faisiez il y a une IND mais en ce qui concerne les dispositifs simples, cela ne s'appelle pas IND et on fait aussi des essais cliniques. Il y a donc clairement la possibilité aux Etats-Unis d'avoir des dispositifs de tri cellulaires enregistrés à titre de dispositifs. Dès lors qu'il y a des manipulations importantes, vous avez un statut de médicament.
Pensez-vous ne développer que les dispositifs médicaux sans développer les traitements cellulaires qui sont derrière ? Avez-vous les deux ?
Aux Etats-Unis, il y aurait deux ou trois dispositions qui s'appliqueraient. Cela dépend de ce que l'on veut faire.
Mme Elisabeth KASZAS - Le système de tri cellulaire que nous commercialisons aujourd'hui relève du dispositif médical de type 3. Il a été approuvé par un organisme notifié européen et je vous invite à consulter le dossier si vous le souhaitez. Ce système a été testé cliniquement.
L'autorisation d'essai (IND) s'applique dans notre cas au progéniteur, c'est-à-dire aux cellules sélectionnées cultivées. Pour les cellules sélectionnées, ce que nous souhaitons commercialiser, c'est le système ISOLEX qui fait l'objet d'une IDE aux Etats-Unis, qui est considéré comme un matériel médical de type 3, sous la responsabilité du cyburd aux USA et non pas de la CDRH. C'est donc considéré comme un dispositif médical de la classe biologique et nous sommes amenés à présenter un certain nombre de données cliniques, non seulement pour démontrer la sécurité d'utilisation d'un tel système mais aussi le bénéfice au patient.
Mme Christine-Lise JULOU - Pensez-vous que l'exigence de preuve d'efficacité va venir ou pas en Europe ?
M. Michel CIBAULT - Le dispositif médical est un procédé, et il me semble un peu logique de séparer le procédé qui permet de faire quelque chose avec l'efficacité du résultat du produit lui-même surtout lorsque l'on est en biologie. Il faut être prudent et distinguer cette définition de celle du médicament qui est bien établie.
M. Philippe LERAT - Les produits issus des dispositifs, en tant que tels, rentrent dans la définition large du médicament, à savoir qu'ils ont un effet curatif ou préventif à l'égard des maladies. Ils peuvent ne pas se présenter sous forme de préparations pharmaceutiques.
M. Michel CIBAULT - Le médicament est très bien défini. Les produits à la limite sont clarifiés au niveau européen avec les agences du médicament. Il y a même des dispositifs médicaux pour lesquels il peut y avoir une partie pharmaceutique demandée à une agence (ex. dans les poches de sang pour la partie anticoagulants). Changer la législation du médicament me paraît une aventure.
Nous sommes dans un domaine où les expériences se recoupent. Vouloir passer tout vers le médicament me paraît aléatoire.
M. Philippe LERAT - Ces produits à visée thérapeutique se déclinent en médicament mais effectivement on peut se demander si ces produits ne sont pas eux-mêmes des médicaments, même s'ils ne rentrent pas dans la définition.
M. Michel CIBAULT - Je vais faire de l'amalgame. Nous avons des poches par la récolte du sang avec un anticoagulant. Nous avions des autorisations de mise sur le marché. Dans trois ans, nous n'en aurons plus car les anticoagulants sont devenus des dispositifs médicaux. Depuis 15 ans déjà, je sais que ce n'est pas un médicament.
En terme de santé publique, c'est normal que les pouvoirs publics se préoccupent de ces choses. Il y a plusieurs possibilités pour le faire. L'existence d'un bureau à la DGS pour ces spécialités me paraît légitime.
Je reprends une citation d'un très grand ministre qui a dit que les agents pourraient être un signe de dysfonctionnement de l'administration. Je vous laisse juge de cette remarque.
Je pense que l'administration a la capacité, les moyens de régler ce type de problèmes.
M. Gilles LECOQ - Pour prendre la défense de l'administration : sur le plan de l'environnement de production, l'AFS, avec la collaboration avec l'établissement français des greffes est en train d'établir ces règles de bonne pratique. La DGS y participe et je pense que, d'ici la fin de l'année, sous forme de décret d'application de la loi de juillet 1994, toutes ces règles seront prises.
M. Claude HURIET - M. Berdugo souhaite-t-il ajouter quelque chose ?
M. Gabriel BERDUGO - Quelques mots simplement. Effectivement, nous avons obtenu pour le mois de janvier 1995 le marquage CE pour ce type de matériel. Nous essayons de rester dans un système clos pour limiter les contaminations des manipulateurs et des produits.
M. Claude HURIET - Actuellement, il existe des dispositions réglementaires pour la plupart européennes : considérez-vous que le travail législatif national, en ce qui vous concerne, n'a pas de fondement ? Est-ce utile d'envisager une modification de la réglementation européenne ou vous convient-elle ? Nous allons dans le sens d'un agrément des centres : qu'en pensez-vous ?
Comment concevez-vous la mission de l'Agence française du sang : a-t-elle encore une place aujourd'hui ?
M. Michel CIBAULT - Sur l'aspect strictement juridique, notre position est très claire. En ce qui concerne le système de séparation, je pense que l'enregistrement répond à une question précise : ce produit peut-il séparer correctement, dans de bonnes conditions de sécurité ?
Je crois que les conditions d'encadrement, avec de bonnes pratiques de fabrication, sont indispensables.
Autre aspect : est-ce que tout le monde, en France, peut tout faire, partout ? Là encore, c'est à l'administration à mettre en place des règles pour développer la thérapie dans un cadre de sécurité et d'efficacité.
Sur l'AFS, je ne suis pas sûr d'avoir bien compris le sens de votre question.
M. Claude HURIET - Je me demande, si l'AFS avait été créée plus tôt, si elle aurait eu la même place : est-ce que la multiplicité des structures a un sens ?
M. Michel CIBAULT - Je pense qu'il faut séparer la préparation des produits labiles qui sont du rôle de la transfusion, de la fabrication de ce qui est un médicament. Lorsque l'on confie à quelqu'un la responsabilité de faire de la recherche, du développement, du contrôle de qualité et de définir ce qui est bon pour le patient, je crois que l'on doit s'attendre à des dysfonctionnements. C'est vraiment là le coeur du problème pour les produits du fractionnement.
Aujourd'hui, il y a un laboratoire national de fractionnement, qui a le statut d'établissement pharmaceutique, soumis à la loi commune à l'inspection générale de la pharmacie, qui dépose des dossiers comme n'importe quelle société. Je dirais que les erreurs du passé sont dépassées.
Je ne suis pas sûr qu'il était nécessaire de créer l'AFS. On pourrait concevoir une agence du matériel médico-chirurgical, une agence des produits biologiques ... Si l'administration et la fonction publique font leur devoir, les problèmes doivent être réglés avec ou sans organismes.
M. Jean-Paul CANO - Je voudrais être vraiment sûr que la directive européenne vous convienne.
M. Michel CIBAULT - L'absence de législation ne me convenait pas. Depuis le 1er janvier 1995, il y a une directive sérieuse, documentée pour tous les pays européens, qui va apporter un changement très important au niveau des entreprises, des investissements nécessaires. Les questions se posent maintenant sur les personnes qui sont appelées à juger et non sur les exigences elles-mêmes.
M. Jean-Paul CANO - Et aussi sur le contrôle du produit fini ?
M. Michel CIBAULT - L'industrie depuis longtemps pense que le contrôle final ne détecte rien ou presque. Le seul moyen de faire un bon produit, c'est de le contrôler au cours de la production.
M. Jean-Paul CANO - Si vous étiez en charge du ministère de la Santé, laisseriez-vous les choses en l'état ?
M. Michel CIBAULT - Je créerai à la DGS un bureau spécifique avec un fonctionnaire de très haute qualité et une équipe ramassée pour mettre en ordre et faire bouger les choses. Le travail dépend de la qualité des hommes responsables.
Mme Christine-Lise JULOU - Il est possible d'utiliser des dispositifs dans le cadre de la préparation de produits de thérapie cellulaire, ou d'utiliser des dispositifs sans donner naissance à un produit de thérapie cellulaire; il est aussi possible de préparer des produits de thérapie cellulaire sans utiliser de dispositif. Que pensez-vous que la législation doit être, dans ce cas-là, parce qu'en ce moment il n'y a rien ?
M. Michel CIBAULT - C'est à l'entreprise à démontrer que le produit fabriqué l'est en toute sécurité. La visite d'un inspecteur en pharmacie, une fois par an, n'apporte pas la réponse comme vous le savez.
C'est à l'entreprise à travailler avec des bonnes normes de fabrication.
S'il est démontré dans un délai raisonnable que c'est une nouvelle thérapie qui va naître et qui va se développer, faut-il avoir un, deux, trois centres en France ou en Europe qui vont travailler pour les cliniciens ? Ce serait à mon avis bloquer les recherches dans ce domaine. Il faut permettre aux scientifiques de travailler dans des structures en pleine sécurité.