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Garantir les conditions du développement et la sécurité sanitaire des produits de thérapies génique et cellulaire

 

XI. AUDITIONS DU MERCREDI 12 JUILLET 1995

A. AUDITION DU PROFESSEUR JEAN-FRANÇOIS BACH, PRÉSIDENT DU CONSEIL SCIENTIFIQUE DE LA LIGUE CONTRE LE CANCER

M. Jean-François BACH - Je ne suis pas spécialiste de la thérapie génique. Cependant, je m'y intéresse à différents titres. J'ai participé aux travaux des groupes de réflexion de l'Académie des Sciences et de l'Académie de médecine ; en tant que Président du Conseil scientifique de la Ligue contre le cancer, je participe au développement de la thérapie génique en cancérologie, en concertation avec les pouvoirs publics.

Je suis plus directement compétent en matière de thérapie cellulaire. Je participe à des projets concernant les greffes d'îlots de Langerhans, de moëlle osseuse. Je participe enfin aux travaux de l'Etablissement français des greffes qui a pour mission de veiller au développement harmonieux, pour l'efficacité et la sécurité, des thérapies cellulaires quand elles entrent dans le champ des transplantations.

Le cancer est un des domaines privilégiés du développement de la thérapie génique. Il suffit, pour s'en convaincre, de voir le nombre d'équipes qui travaillent ou ont travaillé en cancérologie.

Quelle place réserver à la théraphie génique aujourd'hui et demain ? En cancérologie, les thérapeutiques conventionnelles (chimiothérapie, radiothérapie et chirurgie) ne progressent presque plus. Le pronostic en cancérologie reste médiocre. Il faut trouver autre chose.

La suggestion avait été faite depuis de nombreuses années de stimuler les réponses immunitaires. La thérapie génique offre le premier véritable espoir d'atteindre ce but avec succès. Elle pourrait concerner un nombre considérable de patients.

Les résultats obtenus dans le domaine pré-clinique sont intéressants. Aux Etats-Unis, il y a déjà eu des résultats cliniques. Ainsi, le transfert génique d'antigène HLA -qui transforme en greffe allogénique un mélanome après introduction du DNA- amène une réduction de ces mélanomes.

Les acteurs des principaux centres de cancérologie, mondiaux et français, estiment qu'il faut mettre tous les moyens nécessaires au service du développement de la thérapie génique. S'il est toujours difficile de faire des prédictions en médecine, on peut néanmoins raisonnablement penser qu'on arrivera à des résultats intéressants à moyen terme.

En cancérologie, il y a donc une place importante à réserver à la thérapie génique. Il en est de même dans les autres grandes maladies, et notamment les maladies génétiques.

Le domaine de la cancérologie est peut-être paradoxalement d'accès plus simple parce qu'il y a des voies d'approche assez logiques qui ne nécessitent pas, comme pour les maladies génétiques, de régler tous les problèmes complexes de régulation, d'expression des gènes et d'accès à certains tissus. On transfère un gène dans une tumeur avec des produits comme les cytokines ou des gènes qui induisent une réaction allogénique. Les progrès sont à attendre dans un terme assez court.

Les moyens nécessaires sont à notre portée. Il y a eu un effort de l'Etat et de la charité publique. Le nombre d'équipes subventionnées est raisonnable.

Les risques ont été évalués de façon précise. Ils sont liés aux vecteurs viraux. Toutes les précautions ont été prises sur le plan virologique, notamment avec la construction de chambres d'isolation, au-delà même du strictement nécessaire dans l'état actuel des connaissances. En écoutant les meilleurs spécialistes, je me suis senti rassuré.

Sur le plan réglementaire, il faut surveiller le développement des thérapies géniques et ne pas laisser se développer des traitements sans surveillance stricte. Il y a trop d'aléas.

Mais tout cela porte sur un domaine formidablement évolutif. Les connaissances d'aujourd'hui sont complètement renouvelées par rapport aux connaissances d'il y a un an ou deux. Les progrès sur les vecteurs viraux sont rapides.

Dans un an ou deux, ils auront peut-être été abandonnés. Les problèmes de sécurité se poseront dans une optique différente.

Je vois assez mal comment on pourrait rédiger des textes réglementaires sur des thérapeutiques bénéficiant de progrès aussi imprévisibles.

Un équilibre entre une surveillance stricte et des textes pas trop contraignants doit s'établir. La machine administrative dépasse souvent l'auteur des textes.

Une concertation nationale et internationale doit être maintenue.

La dimension internationale est importante à prendre en considération. Il y a des compétences dont il serait dommage de ne pas profiter.

Il faut nous placer dans un contexte international pour le progrès de la médecine. Si nous prenions du retard, les conséquences seraient fâcheuses : quand un pays n'occupe pas les premières places dans un domaine de recherche, l'expérience prouve que la qualité des soins, directement ou indirectement, en pâtit. Nous sommes pour l'instant bien placés. Il faut veiller à ce que nous restions dans le concert international, pour le progrès et la sécurité. Il ne faudrait pas non plus que nous soyons en avance pour définir des contraintes, ce qui conduirait certains programmes internationaux à être développés en dehors de notre pays.

Voilà les commentaires que je voulais faire sur la thérapie génique.

Je pourrais vous dire quelques mots sur la thérapie cellulaire lorsque vous m'aurez dit comment vous la définissez, puisqu'on peut y mettre beaucoup de choses, y compris la transfusion sanguine.

M. Claude HURIET - La limite entre la transfusion sanguine et le médicament est délicate à définir, avec toutes les conséquences juridiques et industrielles qui en découlent.

En matière de thérapie génique, j'ai trois questions à vous poser.

Pour l'application de la thérapie génique en cancérologie, vous avez évoqué la concertation avec les pouvoirs publics. J'aimerais que vous développiez ce point. La commission des Affaires sociales a confié à M. Chérioux une mission sur l'utilisation des fonds récoltés par les associations faisant appel à la générosité publique.

Cette concertation se fait-elle entre les pouvoirs publics et la Ligue ou met-elle en cause d'autres partenaires ? Est-il souhaitable de parvenir à une réflexion stratégique concertée en matière de recherche-développement ?

Comment utiliser de façon optimale les moyens financiers, d'où qu'ils viennent ?

Est-il nécessaire de sélectionner les équipes et d'établir une stratégie concertée ? Les progrès accomplis sont-ils le fait de deux ou trois équipes qui se détachent des autres ou faut-il conserver une structure éclatée à travers des pôles de recherche qui peuvent se développer et mourir très vite ?

J'ai rencontré des cancérologues qui m'ont interrogé sur les risques induits par l'interruption des protocoles. En application de la loi du 20 décembre 1988, les personnes peuvent se retirer à tout moment d'un protocole sans avoir à se justifier. Dans ce cas, ne constituent-elles pas, pour elles-mêmes et pour les autres, un danger à travers les vecteurs viraux qui leur ont déjà été administrés ?

M. Jean-François BACH - A la Ligue, nous avons le souci de tenir compte du désir des personnes qui nous ont donné de l'argent.

D'une part, nous devons respecter la vocation de ses fonds : l'aide à la recherche en cancérologie, même si nous définissons la cancérologie au sens large, sans exclure les laboratoires de recherche fondamentale en biologie moléculaire, en virologie, en immunologie. Leurs travaux bénéficient à la cancérologie.

D'autre part, le public comprendrait mal que nous soyons trop liés aux pouvoirs publics pour la distribution de sommes qu'il nous a versées pour des actions spécifiques.

Les membres du Conseil scientifique que je préside, qui sont tous impliqués dans la recherche publique (directeurs d'unités à l'INSERM, au CNRS, d'unités hospitalo-universitaires), souhaitent que les grands domaines abordés par notre association le soient de manière concertée avec l'Etat et les grands organismes de recherche.

En pratique, il y a deux ou trois niveaux d'interaction. Nous aidons, à la demande des pouvoirs publics et après discussion avec nos instances, des projets communs.

En matière de thérapie génique, nous avons participé à une action commune avec les ministères de la santé et de la recherche et d'autres associations (AFM). Nous travaillons ensemble avec un comité d'experts.

En plus, nous avons, dans des domaines précis, des projets qui nous sont soumis par le CNRS ou l'INSERM et pour lesquels ces organismes nous demandent une aide.

Nous travaillons en concertation permanente. Il serait illogique d'envisager une autre situation. Nous apportons des fonds pour l'équipement et le fonctionnement. Nous ne voulons pas apporter de salaires, pour des raisons qui tiennent à notre statut. En fait, dans la plupart des centres hospitaliers et des laboratoires INSERM ou CNRS, les salaires sont versés par l'Etat.

L'ARC ne fait pas partie de cette concertation sur la thérapie génique. Elle ne participait pas à l'action commune avec les ministères.

Devons-nous avoir une politique scientifique propre ? Il ne faut pas que la politique scientifique des associations se substitue à celle de l'Etat. Inversement, nous devons respecter la volonté des donateurs. Celà amène des distorsions dans les aides aux différentes maladies. Il n'y a pas d'association qui aide la recherche sur le diabète. Pourtant, le diabète concerne 1 million de personnes. De même, la recherche fondamentale est moins aidée que la recherche appliquée.

Faut-il sélectionner les équipes ? Dans quelques années, certaines thérapies géniques seront bien standardisées. Nous n'en sommes pas encore là.

Pour mettre en place des programmes de ce type, il faut avoir une masse critique. Seuls quelques pôles régionaux peuvent le faire. Nous devons inciter au regroupement des forces, dans l'intérêt même de la sécurité. Des structures éclatées sont difficilement maîtrisables.

Dans un autre domaine, les transplantations, il y a eu un désir similaire de limiter le nombre des centres habilités.

Monter des centres de haute technologie dans un grand nombre d'endroits coûte cher.

Vous m'avez interrogé sur la sécurité. Dans l'état actuel de la recherche, on s'aperçoit que les organismes qui reçoivent les vecteurs adéno-viraux développent des réactions immunitaires. Si les précautions ont été prises (chambre stérile), la sécurité ne pose pas de problème important pour l'instant. Les choses peuvent évoluer. Toutefois, dans l'hypothèse où le malade renoncerait au bout de quelques jours et demanderait à quitter sa chambre stérile, un vrai problème pourrait se poser.

M. Jean-Paul CANO - A-t-on une idée du nombre de malades qui ont interrompu les essais ?

M. Jean-François BACH - Je ne connais pas la réponse à cette question.

M. Jean-Paul CANO - Il serait intéressant de connaître les raisons de l'interruption.

M. Jean-François BACH - Un malade, pour raison personnelle, peut arrêter tout protocole.

M. Alain FISCHER - D'une manière générale, une sélection préalable des patients est effectuée.

M. Claude HURIET - Dans les formulaires du consentement, il est prévu qu'à tout moment un malade peut abandonner.

Mme Marie-Paule SERRE - La notion de consentement éclairé doit répondre à la difficulté. Le malade peut sortir du protocole en restant sous surveillance.

Mme Marie-Thérèse NUTTINI - Il est arrivé que des gens quittent les essais et ne soient pas suivis. Il y a un autre cas : celui des radio-pharmaceutiques. Rien n'empêche la personne de partir.

Mme Christine-Lise JULOU - Les personnes peuvent abandonner parce que les examens sont traumatisants, à la suite d'effets indésirables, quand ils ne ressentent pas d'amélioration de leur état de santé et que les contraintes leur semblent injustifiées.

M. Gilles LECOQ - D'après M. Tabuteau, les thérapies cellulaires non géniques doivent avoir le statut du médicament. Qu'en pensez-vous ?

M. Jean-François BACH - Les thérapies cellulaires allogéniques font l'objet de progrès scientifiques rapides qui modifient fréquemment les conditions de leur administration. La propriété d'un médicament est de répondre à des règles de préparation standardisée. Pour l'instant, nous en sommes encore au stade du procédé, pas du produit. Il s'agit de cellules vivantes, utilisées ex temporanément. Ce sont des thérapeutiques appliquées dans des situations de grande gravité.

A l'Etablissement français des greffes, nous considérons que lorsqu'il s'agit d'une greffe classique, que l'on a du temps devant soi, qu'un autre traitement est possible, on peut prendre le temps de réfléchir. Quand on doit pratiquer une greffe de moëlle, le contexte est dramatique. L'éthique de la sécurité doit être complètement respectée mais tout doit être fait pour qu'elle ne devienne pas un frein à des progrès applicables à des malades dont la vie est menacée à court terme.

M. Claude HURIET - La situation se complique pour moi. Les enjeux sont apparus au niveau du développement de la recherche industrielle. Si l'on rapproche la thérapie cellulaire des produits sanguins, on se retrouve dans une situation de monopole. Si on estime qu'elle est équivalente à l'administration d'un médicament, la situation est différente. Où mettre la limite entre la transfusion sanguine et le médicament ?

M. Jean-François BACH - Pour le développement industriel des procédés de greffes de moëlle osseuse ou d'ilôts de langerhans, il n'y a pas d'intervention qui pose problème.

Le traitement des cellules qu'on va réinjecter ne doit pas faire basculer l'ensemble de la thérapie cellulaire dans le registre du médicament. Quand on saura maîtriser les conditions de rejet, les greffes de moëlle osseuse auront un avenir intéressant.

M. Claude HURIET - J'avais le sentiment que l'ère des greffes de moëlle allait s'achever au fur et à mesure de l'application de la thérapie cellulaire.

M. Jean-François BACH - Comme les autres maladies autoimmues, le diabète insulino-dépendant est une maladie de la cellule souche. Si on arrivait à proposer un protocole de greffe de moëlle sans danger, nous aurions une thérapeutique qui guérirait définitivement la maladie.

On peut aussi envisager la combinaison de la greffe de moëlle et de la thérapie génique. On ne peut pas dire ce qui se passera dans les vingt années à venir mais il me semble que la greffe de moëlle aura une place très importante dans le traitement de nombreuses maladies. Pour la greffe du foie, on est passé de la recherche à la pratique de routine assez rapidement.

Les greffes d'îlots de Langerhans progressent considérablement. Les îlots peuvent se conserver au froid. On peut envisager de créer des banques d'îlots permettant de choisir la compatibilité.