B. AUDITION DE M. HERVÉ FRIDMAN, MEMBRE DU CONSEIL D'ADMINISTRATION DE L'ASSOCIATION POUR LA RECHERCHE CONTRE LE CANCER
M. Hervé FRIDMAN - Je suis impliqué dans des approches de thérapie cellulaire depuis sept ans à l'Institut Curie en ayant la responsabilité des programmes de biothérapie puis, maintenant, de thérapie génique.
Les thérapies cellulaires auxquelles j'ai directement participé et que j'ai mises en pratique ont comme objectif de traiter les malades atteints d'un cancer métastatique à l'aide de lymphocytes prélevés, soit à partir du sang, soit à partir des tumeurs de ces malades, qu'on appelle des TIL (Tumor Infiltrating Lympocytes) et qui sont cultivées en laboratoire pendant plusieurs semaines (environ cinq) pour obtenir une population homogène et efficace, puis réinjectées au malade.
J'ai, dans ce domaine, une expérience qui va du prélèvement, de la culture en laboratoire à la réinjection en présence de facteurs de croissance produits par génie génétique (interleukine II) ou de surnageants de culture de lymphocytes de sang issus des banques des centres de transfusion sanguine.
Nous débutons des essais de thérapie génique dans le cadre de malades cancéreux. Les thérapies géniques sont aussi des thérapies cellulaires. Une des approches consiste à injecter des cellules xénogéniques qui ont reçu un gène différent (interleukine II), modifiées génétiquement.
Les autres approches consistent à utiliser des vecteurs viraux.
Dans ces thérapies géniques, il y a deux objectifs :
- le premier, purement d'immuno-thérapie, a comme objectif de stimuler le système immunitaire d'un patient cancéreux, soit à l'aide de cellules modifiées, soit en tentant de faire une vaccination avec des virus-vaccines dans lesquels on a mis un gène pour un antigène tumoral ;
- le second vise à modifier l'expression d'un oncogène de tumeur en le neutralisant. On modifie le produit du gène muté de la cellule tumorale de façon à ce qu'elle entre dans un processus normal de mort cellulaire.
M. Claude HURIET - Il est difficile d'établir une limite entre thérapie cellulaire et thérapie génique. Dans vos démarches, vous passez de l'une à l'autre. Ceci rend difficile la définition et les conséquences en terme de statut juridique.
En ce qui concerne votre domaine de recherche, y a-t-il une stratégie commune ?
Vous êtes administrateur de l'ARC. Il y a des structures publiques, para-publiques et privées qui mobilisent des moyens financiers et humains pour la thérapie génique et la thérapie cellulaire. Une stratégie concertée vous paraît-elle souhaitable ?
M. Hervé FRIDMAN - Le domaine de la thérapie cellulaire et de la thérapie génique est exemplaire d'une interface entre la recherche fondamentale, la recherche appliquée et industrielle.
En ce qui concerne la recherche fondamentale, les financements doivent être les plus importants possibles et les moins contrôlés, mis en perspective possible. La structure de la recherche appliquée oblige à la concertation.
Il y a quelques industriels, peu nombreux, qui fournissent l'essentiel des cellules, vecteurs viraux et non viraux qui permettent de passer la barrière de l'application à l'homme et sont à l'interface des différents groupes qui font de la recherche thérapeutique appliquée (Rhône-Poulenc, Transgène, Gene Cells). Il y a une coordination presque obligée par l'aval.
La puissance publique et les structures caritatives qui aident à la recherche doivent avoir leur propre organisation. Elle s'est mise en place l'an passé, à la suite de la recommandation de deux collègues, présents dans votre comité d'experts. Le ministre a demandé la création de centres et de réseaux de thérapie génique.
Administrateur de l'ARC depuis peu, je ne peux vous dire pourquoi elle ne fait pas partie du réseau. Elle n'a pas dû être conviée à participer au financement.
Pour le développement d'approches thérapeutiques nouvelles, lourdes sur le plan financier, avec des dangers de dissémination par des virus recombinants éventuels, d'utilisation de cellules modifiées, plus il y aura une organisation structurée et des niveaux de concertation, mieux ce sera.
M. Alain FISCHER - Vous évoquez une coordination par l'aval. Quelle est votre opinion sur la situation française ? Y a-t-il des aspects réglementaires qui pourraient favoriser l'engagement d'autres structures industrielles dans cette recherche ?
M. Hervé FRIDMAN - Il est dommage qu'un seul grand groupe français se soit fortement investi dans ce type de recherche. Une situation de monopole s'installe. Elle donne un avantage d'efficacité à court terme mais toute situation de monopole a ses désavantages.
A l'heure actuelle, le problème majeur de la recherche in vitro n'est pas de trouver des gènes cibles ou des outils pour les modifier, mais d'avancer à petits pas dans l'amélioration des techniques qui permettent d'avoir plus de bonnes cellules, moins chères, plus d'efficacité dans les modifications de cellules. A l'étape du traitement, le problème majeur est d'évaluer les myriades de voies d'administration, avec des contrôles d'expression conditionnelle des gènes, de sélectivité, de spécificité ...
La réglementation doit être minimale et souple à partir du moment où l'on s'est assuré qu'il n'y a pas de danger pour le malade et son environnement. La réglementation actuelle freine l'avancée rapide des techniques, des protocoles, des modes d'administration.
On prend le risque, si elle devient trop rigide, d'avoir beaucoup d'outils et peu de possibilités d'effectuer les tests.
M. Claude HURIET - Quels sont les freins actuels ?
M. Hervé FRIDMAN - Je voudrais vous faire part de deux expériences personnelles. Depuis plusieurs années, nous avions commencé à faire de la thérapie cellulaire avec des lymphocytes infiltrant des tumeurs, en faisant le mieux possible. Nous avions traité des malades qui avaient échoué dans toutes les autres thérapeutiques, y compris l'immunothérapie, puis des malades qui avaient des réponses partielles sous immunothérapie et nous essayions de transformer des réponses partielles en réponse complète. Nous avions eu quelques succès. On nous a enjoint d'arrêter immédiatement ce que nous faisions jusqu'à ce que l'Agence du Médicament nous délivre l'autorisation. Nous l'avons reçue mais nous avons perdu 6 ou 7 mois. Entre temps, le réseau clinique s'est effiloché. Il faut recommencer.
L'autre exemple porte sur les essais de thérapie génique. Il faut passer devant six commissions sans préjuger de ce qu'elles demanderont, les unes après les autres. Si on pouvait réduire ce nombre, ou passer devant une intercommission, nous gagnerions en efficacité et en harmonie de fonctionnement.
M. Claude HURIET - Le deuxième exemple ne m'est pas inconnu. Le premier m'intéresse. Qui avait donné l'autorisation ? Pourquoi les essais ont-ils été arrêtés ? Le long délai ne coïncide-t-il pas avec la mise en place de l'Agence ?
M. Hervé FRIDMAN - Personne n'a donné d'autorisation en dehors de l'avis du CCPPRB. C'est l'Agence du médicament qui nous a demandé d'arrêter.
M. Jean-Paul CANO - C'est la commission de sécurité virale, la seule qui existait à l'époque.
Mme Christine-Lise JULOU - Il me semble qu'un certain nombre de commissions se sont saisies du dossier, et notamment l'Agence du sang. Le temps de passer devant toutes les commissions explique le délai avant l'autorisation.
M. Hervé FRIDMAN - J'ai pris cet exemple parce que je viens de le vivre. Il s'est terminé de façon positive. Nous avons été pris a posteriori. Je ne voudrais pas en faire un cas d'espèce. Comment faire pour garder les conditions de sécurité et d'éthique, tout en prévoyant l'imprévisible. Il ne faut pas réglementer tout le système.
M. Jean-Paul CANO - Quels pourraient être les critères de sélection des équipes ?
M. Hervé FRIDMAN - Il me semble que la réponse vous appartient.
M. Jean-Paul CANO - Il y a huit jours aux USA, la décision par le NIH a été prise de créer un groupe chargé d'étudier les critères de sélection ou de reconnaissance des équipes qui seront habilitées à faire de la thérapie génique in vivo et ex vivo . Pour vous, quelles sont les exigences à remplir ?
Je vous remercie d'avoir rappelé la nécessité d'une intercommission. Il n'y a pas que la réglementation qui freine les progrès. Le manque d'organisation et de moyens sont aussi des freins !
M. Hervé FRIDMAN - Il y a eu un débat, dans le passé, lorsque le ministère de la santé avait décidé de créer un budget de programme. Au moment du lancement de l'immunothérapie, quand l'AMM avait été accordée à l'interleukine II, un certain nombre de centres de référence avaient été sélectionnés pour les traitements d'immunothérapie, afin de mener une recherche post AMM et de coordonner les approches thérapeutiques. Quatre centres avaient été identifiés en cancérologie : Curie, Institut Gustave Roussy, Marseille et Lyon. Cela n'a pas remarquablement marché parce que les gens ne se sont pas coordonnés.
Les critères qui avaient été retenus peuvent être étendus à d'autres situations :
- l'existence d'une structure médicale forte dans le domaine considéré. Par exemple, dans le cas précité, l'oncologie médicale.
- une structure de réanimation. C'est maintenant moins nécessaire.
- un laboratoire de biologie hospitalière fort et capable d'assumer un suivi et d'apporter un plus dans l'analyse des facteurs prédictifs de réponse.
- un centre déjà engagé dans ce type d'approche, qui permette de faire l'interface avec le monde industriel et qui soit susceptible de faire évoluer le plus rapidement les thérapeutiques nouvelles.
Nous pouvons faire les mêmes démarches pour la thérapie génique.
Ceci doit être accompagné d'une équipe de biologie forte et susceptible d'évaluer les résultats.
Ces critères permettraient facilement d'identifier les centres à retenir.
M. Claude HURIET - Dans les travaux que vous menez, êtes-vous la seule équipe en France ?
M. Hervé FRIDMAN - Non.
M. Claude HURIET - Vous intégrez-vous dans un réseau national ou international ? Avez-vous une stratégie en matière de recherche fondamentale et de recherche clinique appliquée ou simplement des contacts avec les responsables d'équipes de recherches ?
M. Hervé FRIDMAN - Il y a eu des allers et retours entre les deux situations. Il y a eu de ma part une évolution naturelle de « pionnier de l'immunothérapie en cancérologie », vers l'utilisation d'approches plus spécifiques qui ont été les TIL puis les cultures cellulaires. A ce moment-là, j'ai pris des contacts avec des collègues, des industriels.
Parallèlement à cela, il y a eu une organisation de la recherche. Je l'ai vue à trois niveaux :
- L'Institut Curie fait partie de la fédération nationale des centres de lutte contre le cancer. Un groupe d'immunothérapie a été créé ainsi qu'une organisation nationale.
- Le deuxième aspect relève des structures comme la Ligue contre le cancer ou l'ARC qui ont fait des appels d'offres lourds dans le domaine de la thérapie génique. Il apparaissait clairement que des recherches coordonnées ou collaboratives avaient plus de chance de bénéficier de financements importants. Ceci a suscité plusieurs regroupements.
L'appel d'offres des ministères de la recherche et de la santé a poussé à la constitution de réseaux de thérapie génique.
Nous ne nous sommes pas mis en réseau parce que l'Institut Curie est déjà une grosse institution qui a ses actions personnelles.
Dans des centres moins lourds, cet appel d'offre a eu un rôle d'organisation et de structuration.
En ce qui me concerne, je n'ai pas fait la recherche que j'ai entreprise parce qu'il y a eu une structuration, mais il est clair que, depuis que je fais de la recherche à interface thérapeutique, la volonté d'organisation et de structuration est plus forte.
M. Claude HURIET - La procédure d'appel d'offre, qui est de la responsabilité de la puissance publique, est un élément fédérateur.
M. Hervé FRIDMAN - Avec les critères que j'ai évoqués précédemment, une double procédure d'appel d'offres et d'agrément joue un rôle extrêmement structurant.