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Santé publique : pour un nouveau départ - Leçons de l'épidémie de covid-19 - Rapport

8 décembre 2020 : Santé publique : pour un nouveau départ - Leçons de l'épidémie de covid-19 - Rapport ( rapport de commission d'enquête )

B. UN MANQUE DE COORDINATION DES TRAVAUX DE RECHERCHE AUX CONSÉQUENCES NÉFASTES

1. Malgré les tentatives de coordination, une dispersion des travaux de recherche
a) Les initiatives pour coordonner les actions de recherche

Face au besoin de trouver une réponse thérapeutique rapide et à la mobilisation de moyens exceptionnels pour la recherche, une coordination des moyens et de travaux devait être assurée afin de maximiser les chances d'obtenir des résultats rapides et robustes.

C'est avec cette intention que l'OMS a initié l'essai Solidarity, comme l'a expliqué son directeur général lors d'une conférence de presse sur l'épidémie le 18 mars dernier471(*) : « De multiples petits essais utilisant des méthodologies différentes ýpourraient ne pas nous apporter les preuves claires et solides dont ýnous avons besoin pour savoir quels sont les traitements qui ýcontribuent à sauver des vies.ý L'OMS et ses partenaires organisent donc dans de nombreux pays ýune étude dans laquelle certains de ces traitements non testés sont ýcomparés les uns aux autres. Cette vaste étude internationale est conçue pour produire les ýdonnées fiables dont nous avons besoin, afin de nous montrer quels ýsont les traitements les plus efficaces. Nous avons appelé cette étude l'essai SOLIDARITY, l'essai clinique "de la ýsolidarité".ý L'essai SOLIDARITY prévoit des procédures simplifiées pour ýpermettre aux hôpitaux même surchargés de participer. » ýCe sont ainsi 500 hôpitaux qui ont participé à cet essai, répartis dans plus de 30 pays comme l'a rappelé l'OMS dans son communiqué du 15 octobre 2020.

En France, le président de la République a installé le 24 mars 2020 le Comité analyse recherche et expertise (CARE), composé de douze médecins et chercheurs sous la présidence du Pr Françoise Barré-Sinoussi, virologue et prix Nobel de médecine. Ce comité a pour objectif :

- d'éclairer les pouvoirs publics dans des délais très courts sur les suites à donner aux propositions d'approche innovantes scientifiques, technologiques et thérapeutiques formulées par la communauté scientifique française et étrangère pour répondre à la crise sanitaire du covid-19 et vérifier que les conditions de déploiement et de portage sont réunies ;

- solliciter la communauté scientifique pour faire des propositions sur des thématiques identifiées par les ministères chargés de la santé ou de la recherche.

Le travail d'identification des priorités de recherche effectué par le CARE a été réalisé en lien avec les institutions de recherche et s'est traduit par la production de dix-huit notes sur divers sujets dont la stratégie vaccinale, l'organisation des acteurs de la recherche pour affronter une crise ou les enseignements tirés de la crise sanitaire pour les enjeux de souveraineté nationale. Dans son travail d'analyse des propositions scientifiques, le CARE a reçu 563 propositions de projets scientifiques et informations sur des travaux et initiatives locales. Sur proposition du CARE, le ministère chargé de la recherche a ainsi apporté un soutien financier à vingt et un projets de recherche pour un montant de 4,7 millions d'euros472(*). Comme l'a indiqué le Pr Françoise Barré-Sinoussi lors de son audition par la commission des affaires sociales le 7 mai, le CARE a également permis d'orienter des promoteurs de projets vers les instances d'appels à projets qui ont été mises en place et de recommander des modalités de coordination entre projets similaires. Le CARE a suspendu ses travaux le 3 juillet 2020.

En outre, le consortium REACTing (REsearch and ACTion targeting emerging infectious diseases), rattaché à l'Inserm, a joué un rôle certain dans la coordination de la recherche en France. Ce consortium a été créé en 2013 par l'Inserm et ses partenaires d'Aviesan473(*) face à la multiplication des épidémies à travers le monde. Il rassemble des laboratoires et des équipes de recherche dans plusieurs disciplines afin de préparer et coordonner la recherche pour faire face aux crises sanitaires liées aux maladies infectieuses émergentes474(*).

À partir du mois de janvier 2020, les actions de REACTing dans le cadre de l'épidémie de covid-19 se sont déployées en quatre axes :

- effectuer une veille de la littérature scientifique sur l'épidémie afin d'informer la communauté scientifique, les professionnels de santé et les responsables publics sur les dernières connaissances scientifiques ;

- contribuer à l'harmonisation du recueil de données et des pratiques de la recherche ;

- accompagner le déploiement des travaux de recherche par le financement de projets ;

- coordonner et fédérer les acteurs de la recherche française.

En constituant un conseil scientifique consacré à la covid-19 dès le mois de janvier, REACTing a joué un rôle dans le lancement rapide des projets de recherche en France, en sélectionnant les projets éligibles aux fonds d'amorçage destinés à financer en urgence les premiers travaux de recherche sur la covid-19 à partir du mois de février. Après cette étape d'impulsion des travaux de recherche, les financeurs de la recherche en France ont pu prendre le relai, notamment l'ANR et le programme hospitalier de recherche clinique (PHRC).

Ces instances ne sont toutefois pas parvenues à assurer une coordination satisfaisante des travaux de recherche en France depuis le début de l'épidémie. En effet, aucun acteur institutionnel ne dispose d'un pouvoir de régulation des travaux de recherche en période de crise. L'installation du CARE, qui avait un rôle d'information et de conseil, n'a pas permis de résoudre cette difficulté. En outre, les actions menées par REACTing, qui fédère les principaux instituts de recherche en France, n'ont pas empêché une multiplication des études qui a dispersé les moyens et l'inclusion des patients.

b) Des études multiples dispersant les financements et les patients inclus

Malgré les appels à projets et les tentatives de coordonner l'effort de recherche en France, l'ampleur de l'épidémie a conduit au développement, en ordre dispersé, d'un grande nombre de travaux de recherche. En effet, certains laboratoires et hôpitaux ont financé sur leurs fonds propres des études qui n'avaient pas été retenues par les appels à projets, contribuant ainsi au morcellement des travaux de recherche. C'est ce dont a fait part le Pr Dominique Costagliola devant la commission d'enquête475(*) : « chaque hôpital peut être promoteur d'une étude et personne n'a le pouvoir de lui dire non, même s'il n'a pas de financement dédié. Donc personne n'a régulé le développement des travaux de recherche. J'ai participé à l'évaluation des projets dans le cadre de l'appel à projets Flash Covid-19. Dans le comité que je présidais, nous avions quatre projets qui voulaient tester la même molécule et personne n'avait le pouvoir de les coordonner. » Le Pr Florence Ader, auditionnée par la commission des affaires sociales le 6 mai, a ainsi qualifié cette situation « d'épidémie de recherche ».

Faute de coordination suffisante, de nombreuses études se sont concentrées sur l'évaluation des mêmes molécules et ces travaux concurrents ont donc eu de plus grandes difficultés à inclure des patients. C'est ce qu'a regretté le Pr Florence Ader devant la commission des affaires sociales : « je trouve peu judicieux d'avoir initié 30 ou 40 études qui ne concerneront qu'une dizaine de patients chacune plutôt que de s'être accordé sur un nombre limité d'études mais avec un plus grand échantillon de patients. La robustesse des résultats produits n'est pas suffisante, alors même que ces études ont obtenu des financements. J'irais même jusqu'à dire que le principe d'une étude à large public s'imposait. »

Constatant les difficultés d'inclusion de patients dans les essais cliniques, les ministres chargés de la santé et de la recherche ont demandé à la fin du mois de mai au Professeur Patrick Rossignol de formuler des propositions visant à améliorer à court terme l'organisation des essais thérapeutiques et à optimiser les inclusions de patients476(*). La lettre de mission des ministres, adressée le 25 mai au Pr Rossignol, indique notamment que « malgré un flux de patients entrants encore significatif, le nombre des inclusions a significativement baissé ces derniers jours. » Le rapport du Pr Rossignol, remis aux ministres le 7 juin 2020, constate que la somme des inclusions nécessaires à la réalisation des 98 essais de catégorie 1 (RIPH 1) alors autorisés serait de 34 243 si ces études devaient aller à leur terme. Le rapport explique ainsi que « quel que soit le scenario de poursuite de l'épidémie, ces objectifs de recrutement apparaissent irréalistes et certainement contre-productifs étant donnée la compétition inter-études dont certaines sont, de surcroit possiblement, redondantes, et certaines désuètes scientifiquement. »

Les difficultés d'inclusion ne s'expliquent pas que par une forme de concurrence entre les différents essais et études conduits. En effet, la communication sur les effets positifs de certains traitements, malgré l'absence de données scientifiques incontestables, a parfois perturbé ou freiné l'inclusion de patients, convaincus de l'efficacité d'un traitement. Ainsi, les services du ministère de la santé ont indiqué aux rapporteurs que des patients ont refusé de participer à un essai quand d'autres ont exigé d'être inclus dans un essai ou un bras d'essai testant un traitement précis, en particulier l'hydroxychloroquine.

Les difficultés d'inclusion des patients ont même concerné les essais de grande ampleur, en particulier l'essai Discovery. Bien que soulignant que l'essai avait pu recruter rapidement des patients dès le début de l'épidémie, les services du ministère de la santé ont fait part de difficultés pour la montée en charge de l'essai en raison, d'une part, de la baisse bienvenue du nombre de patients atteints par la covid-19. Le professeur Ader avait d'ailleurs indiqué lors de son audition par la commission des affaires sociales le 6 mai que « le confinement a fonctionné, ce dont nous pouvons nous réjouir, si bien que la moindre affluence des malades dans les hôpitaux qui en résulte explique que nous incluons désormais peu de patients en France à l'heure actuelle ». D'autre part, ils ont fait état de l'impossibilité d'inclure de nombreux patients qui avaient déjà bénéficié d'un traitement par hydroxychloroquine avant leur admission à l'hôpital. Enfin, la lente montée en charge de l'essai a été liée aux difficultés réglementaires d'inclure des patients d'autres pays européens comme le voulait le projet Discovery à son lancement. C'est ce qu'a expliqué le professeur Yazdan Yazdanpanah devant la commission d'enquête477(*) : « depuis le mois de mai, plusieurs pays nous ont rejoints et il est vrai que les choses ont pris du temps. Le premier pays était le Luxembourg, le deuxième la Belgique, le troisième l'Autriche et le quatrième le Portugal. [...] Pour l'instant, nous avons 916 participants hors de France. Mais nous participons à la dynamique de Solidarity. »

Le HCSP a ainsi regretté cette absence de coordination dans son rapport du 23 juillet 2020 relatif à l'actualisation de la prise en charge des patients atteints de covid-19 : « le HCSP regrette l'absence de coordination des essais entrepris au niveau national ; en effet, en l'absence d'axe directeur et de questions prioritaires clairement posées, il existe de multiples essais concurrentiels n'ayant pu chacun atteindre l'effectif cible pour permettre une conclusion ».

2. Les conséquences néfastes de la dispersion : affaiblissement des travaux de recherche et revirements sur la stratégie thérapeutique
a) Concurrence, contradictions et illisibilité de la recherche

La multiplication des travaux de recherche au niveau national et international a conduit à une concurrence entre les différents travaux qui a nourri une course à la publication de résultats, parfois contradictoires. Ces contradictions ont largement été mises en lumière par les médias, dans un contexte où la recherche d'un traitement est très attendue par la population, avec parfois la mise sur le même plan d'études à la robustesse très variable.

Face à l'inflation de la production de littérature scientifique, les auteurs et les revues scientifiques ont été incités à communiquer rapidement des résultats au risque de faire état de conclusions hâtives. Cette course à la publication a pu conduire à la communication de résultats contradictoires et peu robustes scientifiquement, comme témoigne la publication de l'étude sur l'hydroxychloroquine parue dans la revue The Lancet le 22 mai 2020.

L'étude publiée dans la revue The Lancet le 22 mai 2020 par Mehra et autres
sur l'administration d'hydroxychloroquine

L'étude publiée par The Lancet est une étude observationnelle théoriquement basée sur des données d'hospitalisation de plus de 96 000 patients pris en charge dans 671 hôpitaux et répartis sur six continents. Elle concluait à une surmortalité des patients atteints de covid-19 traités par hydroxychloroquine seule ou associée à de l'azythromycine.

Des doutes ont été formulés par de nombreux chercheurs et cliniciens suite à la parution de cet article quant aux données sources et à l'analyse effectuée par l'étude. Le 30 mai, la revue The Lancet a fait part d'erreurs dans l'analyse des données recueillies, tout en estimant que les conclusions de l'étude n'étaient pas remises en cause. The Lancet a ensuite retiré cet article le 4 juin, à la demande de trois de ses auteurs au motif qu'ils n'avaient pas été en mesure de vérifier de manière indépendante la validité des données et des analyses de l'étude car l'entreprise de données de santé impliquée dans l'étude aurait refusé de leur transmettre les données complètes.

Lors de son audition par la commission d'enquête, le professeur Dominique Costagliola478(*) a fait état des lacunes de cette étude dont la publication a été motivée par une concurrence dans le secteur de la recherche pendant la crise : « Il faut être conscient que l'un des objectifs des revues de recherche scientifique est de produire des publications. S'agissant de l'affaire du Lancet, il y a eu de vraies lacunes d'analyse et je ne comprends pas comment les erreurs de l'étude ne sont pas apparues au moment du reviewing. Les taux de mortalité de pays très différents ont été comparés, avec l'application de traitements standards différents. Ils n'étaient pas compétents, ni sur le plan méthodologique, ni sur le plan clinique. Donner la moyenne des doses administrées n'avait en outre pas de sens. Cet article est donc paru parce qu'on voulait faire de la “news”, les revues y sont sensibles. »

Source : Réponses aux questionnaires des rapporteurs et comptes rendus des auditions

La communication rapide de premiers résultats par les investigateurs de l'essai Corimuno-19 a également fait l'objet de critiques. Après l'analyse de résultats intermédiaires qui suggéraient une potentielle efficacité du tocilizumab sur les patients inclus dans l'essai, l'AP-HP a tenu à communiquer ces informations le 27 avril 2020. Le comité de surveillance de l'essai a alors démissionné, faisant part de son désaccord sur cette communication. L'AP-HP a ensuite décidé de nommer un nouveau comité de surveillance au début du mois de mai. Ce désaccord a été explicité par le professeur Dominique Costagliola479(*), qui était membre du premier comité de surveillance : « sur la communication de l'étude Corimuno-19, conduite par l'AP-HP, le comité indépendant n'a sans doute pas bien agi. Le rôle du comité indépendant doit être d'éviter que l'investigateur de la recherche ne s'emballe, notamment avec de premiers résultats. Or, en l'espèce, ils ont continué à dire qu'ils avaient bien fait, donc j'ai démissionné. »

En outre, afin de faire part de résultats dans des délais contraints, de nombreux chercheurs ont eu recours à des prépublications. Les services du ministère de la santé ont fait état, à la mi-juillet, de plus de 70 000 articles scientifiques disponibles sur la covid-19, témoignant d'une mobilisation exceptionnelle de la communauté scientifique. Dans ce corpus, plus de 9 500 articles ont été publiés sur des serveurs de prépublication. Habituellement cantonnées à la communauté scientifique, l'écho de ces publications a été bien plus large dans le contexte pandémique, certaines étant largement diffusées sur les réseaux sociaux. En outre, si les plateformes reconnues de prépublications ont des filtres assurant un certain niveau de qualité aux documents publiés, certaines études ont été mises en ligne sur des plateformes de partage libre de contenu, sans aucune garantie sur leur fiabilité.

Dès lors de nombreuses études ont été rendues publiques alors qu'elles présentaient des niveaux de qualité et de robustesse scientifique très variables. En effet, nombre de travaux ont été menés sur la base d'observations des effets d'un traitement, sans groupe de contrôle et sur de petits échantillons de patients, quand d'autres essais cliniques étaient effectués de façon randomisée, contrôlée et multicentrique. Or les résultats de ces études, parfois contradictoires, ont souvent été mis sur le même plan, en particulier dans les médias, sans que les prises de parole des scientifiques ne contribuent à apaiser ces contradictions, bien au contraire. Il ressort pourtant des éléments rassemblés par vos rapporteurs que la quasi-totalité des scientifiques s'accorde sur le fait que si aucun type d'étude n'est a priori exempt de potentiels biais méthodologiques risquant d'affaiblir la robustesse de ses résultats, le recours à un groupe de contrôle, le tirage au sort des patients ou encore l'ampleur de l'échantillon de patients sont autant d'éléments contribuant à la solidité d'une étude.

Au total, une cacophonie scientifique s'est installée, rendant la recherche scientifique relativement illisible. C'est ce dont a fait part le HCSP dans ses réponses apportées aux questions des rapporteurs : « les résultats contradictoires sont en effet très perturbants et brouillent le discours scientifique et contribuent au climat de défiance. La taille réduite d'un effectif réduit la probabilité qu'un résultat significatif reflète un effet réel, et augmente le risque de résultat surestimé et non reproductible. Le principe derrière la taille de l'échantillon s'appelle la puissance de l'étude. »

Une analyse critique et une hiérarchisation des études thérapeutiques a pourtant été effectuée par le HCSP dans le cadre de l'élaboration de ses recommandations, avec l'aide de méthodologistes. Ainsi, l'analyse critique effectuée au mois de juillet par le HCSP a permis, parmi plusieurs milliers de publications disponibles, d'identifier 402 documents uniques. Au sein de ce corpus, 360 publications ont été rejetées en raison de leur nature (éditoriaux, opinions, pronostics, simulations, doublons, etc.) ou pour défaut méthodologique (petite taille, schéma non comparatif ou inadapté). Le HCSP a ainsi concentré son analyse sur 42 études considérées comme fiables480(*). Malheureusement, les recommandations du HCSP, fondées sur cette analyse approfondie, n'ont pas été assez mises en avant face à la prolifération de la parole scientifique. Dans ce contexte, le HCSP a même fait le choix de ne pas communiquer auprès du grand public sur ses travaux, pour des raisons expliquées par le Pr Franck Chauvin, président du HCSP, lors de son audition par la commission d'enquête481(*) : « Il nous a en effet fallu réagir à des propos scientifiques d'individus isolés, alors que ce n'est pas du tout la mission d'un organisme sanitaire indépendant. Dans ce contexte-là, la communication nous semblait plus délétère que bénéfique et nous nous sommes donc astreints à la discrétion. »

b) Les revirements des autorités sanitaires sur la stratégie thérapeutique

Dans ce contexte où aucun traitement n'était disponible face à une maladie émergente et face à la cacophonie scientifique, les autorités sanitaires ont élaboré une stratégie thérapeutique hésitante et marquée par des revirements pendant les premiers mois de la crise.

C'est sur la base de premières données indiquant de potentiels effets favorables de l'association lopinavir/ritonavir et de l'hydroxychloroquine que le Gouvernement a autorisé leur administration à titre compassionnel chez des patients hospitalisés, par le décret du 25 mars 2020482(*). Concernant les antirétroviraux lopinavir/ritonavir, le HCSP avait indiqué dans son avis du 23 mars relatif aux recommandations thérapeutiques que ce traitement pouvait avoir un effet favorable lorsqu'il était administré dans un délai limité483(*). Plusieurs études sont parues sur l'opportunité d'administrer de l'hydroxychloroquine et c'est sur cette base que l'IHU Méditerranée Infection a fait le choix dès le mois de mars d'administrer ce traitement aux patients malades484(*). Le professeur Didier Raoult, directeur de cet IHU, a expliqué devant la commission d'enquête les effets observés de ce traitement, associé à l'azithromycine485(*) : « nous avons proposé tout de suite des essais thérapeutiques d'hydroxychloroquine, imitant ce qui avait été fait en Chine, et selon des posologies dont nous sommes familiers. Cet essai thérapeutique a toujours été à un seul bras, et, à l'époque, il a été validé par le CPP. Nous y avons ajouté de l'azythromycine - cela fait partie de la pratique clinique -, dont on savait par ailleurs que c'était un antiviral pour les virus ARN, et nous avons eu la surprise de voir que la charge virale diminuait à une vitesse spectaculaire. Nous avons tout de suite prévenu le ministère. » Le HCSP avait également indiqué dans son avis du 23 mars 2020 que l'hydroxychloroquine pouvait être prescrite pour les formes graves sur des patients hospitalisés après décision collégiale des médecins.

Toutefois, les données de pharmacovigilance rassemblées par l'ANSM, en lien avec le réseau national des centres de pharmacovigilance, ont conduit à considérer que la balance bénéfice/risque était défavorable pour l'administration de ces traitements en dehors des essais cliniques486(*). En outre, le HCSP dans son avis du 24 mai 2020 a considéré que les données disponibles ne permettaient pas d'apporter la preuve d'un bénéfice de l'hydroxychloroquine et qu'il existait des risques de toxicité cardiaque, particulièrement en association avec l'azithromycine.

Le Gouvernement a donc abrogé le 26 mai le décret autorisant l'administration de ces traitements487(*).

Modifications des dispositions réglementaires
sur les prescriptions d'hydroxychloroquine et de lopinavir/ritonavir

 Article 1er du décret n° 2020-314 du 25 mars 2020 complétant le décret n° 2020-293 du 23 mars 2020 prescrivant les mesures générales nécessaires pour faire face à l'épidémie de covid-19 dans le cadre de l'état d'urgence sanitaire

« Par dérogation à l'article L. 5121-8 du code de la santé publique, l'hydroxychloroquine et l'association lopinavir/ritonavir peuvent être prescrits, dispensés et administrés sous la responsabilité d'un médecin aux patients atteints par le covid-19, dans les établissements de santé qui les prennent en charge, ainsi que, pour la poursuite de leur traitement si leur état le permet et sur autorisation du prescripteur initial, à domicile [...]. La spécialité pharmaceutique PLAQUENIL(c) et les préparations à base d'hydroxychloroquine ne peuvent être dispensées par les pharmacies d'officine que dans le cadre d'une prescription initiale émanant exclusivement de spécialistes en rhumatologie, médecine interne, dermatologie, néphrologie, neurologie ou pédiatrie ou dans le cadre d'un renouvellement de prescription émanant de tout médecin. »

 Décret n° 2020-337 du 26 mars 2020 complétant le décret n° 2020-293 du 23 mars 2020 prescrivant les mesures générales nécessaires pour face à l'épidémie de covid-19 dans le cadre de l'état d'urgence sanitaire

Ce décret vient compléter les dispositions précitées pour préciser que les prescriptions d'hydroxychloroquine et de lopinavir/ritonavir « interviennent, après décision collégiale, dans le respect des recommandations du Haut Conseil de la santé publique et, en particulier, de l'indication pour les patients atteints de pneumonie oxygéno-requérante ou d'une défaillance d'organe. »

 Ces dispositions sont abrogées par le décret n° 2020-630 du 26 mai 2020 modifiant le décret n° 2020-548 du 11 mai 2020 prescrivant les mesures générales nécessaires pour faire face à l'épidémie de covid-19 dans le cadre de l'état d'urgence sanitaire.

 L'arrêté du 26 mai 2020 complétant l'arrêté du 23 mars 2020 prescrivant les mesures d'organisation et de fonctionnement du système de santé nécessaires pour faire face à l'épidémie de covid-19 dans le cadre de l'état d'urgence sanitaire reprend toutefois les dispositions relatives aux restrictions de dispensation d'hydroxychloroquine.

Des contradictions sont également apparues sur l'opportunité d'administrer aux patients la spécialité remdesivir. Le 3 juillet, l'agence européenne des médicaments (EMA) a émis un avis favorable à une autorisation de mise sur le marché (AMM) conditionnelle en Europe, sur la base d'études montrant une réduction significative du délai médian de résolution de la maladie chez les patients traités par remdesivir488(*). Il a été considéré que dans un contexte pandémique, la réduction du délai de résolution de la maladie pouvait présenter un bénéfice pertinent489(*). Le 15 juillet, l'ANSM a octroyé pour ce médicament une autorisation temporaire d'utilisation (ATU) de cohorte. Suite à ces autorisations, l'entreprise Gilead, qui produit ce médicament, a sollicité la commission de transparence de la Haute Autorité de santé (HAS) pour son remboursement. Après que la commission a transmis son projet d'avis au laboratoire Gilead, ce dernier a décidé de retirer sa demande de remboursement du remdesivir. Comme l'indique la HAS dans son communiqué du 17 septembre dernier490(*) : « à l'issue de son évaluation, la HAS considère que l'accès au remboursement n'est justifié que dans une population plus restreinte que celle de l'AMM [...] Le service médical rendu est jugé faible compte tenu des données actuelles préliminaires qui montrent une réduction globale de 4 jours du délai de rétablissement clinique du patient (11 jours au lieu de 15) par rapport au placebo, et en complément des soins de support, ce qui est de pertinence clinique discutable. » Par ailleurs, alors que l'essai Solidarity a conclu le 15 octobre dernier que le remdesivir ne semblait pas avoir d'efficacité contre la covid-19, la Food and Drug Administration, l'agence américaine du médicament, a accordé, le 22 octobre, une autorisation permanente au remdesivir pour les malades hospitalisés491(*).

Bien que ces revirements apparaissent inévitables à mesure que les données scientifiques évoluent sur le virus, ils ont contribué à brouiller la stratégie thérapeutique auprès des professionnels de santé et de la population. À cela s'ajoutent les vives critiques émises par de nombreux médecins sur les restrictions apportées par le Gouvernement à la liberté de prescription, afin de réguler l'administration de ces traitements, en particulier l'hydroxychloroquine, au regard des potentiels effets secondaires et pour prévenir tout risque de rupture d'approvisionnements pour les patients habituellement traités par ces médicaments.

Saisi à plusieurs reprises sur la légalité de ces restrictions, le Conseil d'État a considéré que le Gouvernement était fondé à prendre de telles mesures au regard des données scientifiques disponibles et des prérogatives dont dispose le Gouvernement, en particulier le ministre chargé de la santé en période d'état d'urgence sanitaire492(*).

c) L'administration de traitements non autorisés en dehors des protocoles de recherche

Alors que s'opéraient ces revirements sur les recommandations thérapeutiques, liés aux évolutions et aux contradictions des travaux de recherche, les professionnels de santé se trouvaient face à des patients dont il fallait assurer la prise en charge. Au-delà de la seule prescription de paracétamol pour atténuer certains symptômes de la maladie, plusieurs professionnels de santé ont plaidé pour l'administration de traitements dès lors qu'ils pouvaient présenter un potentiel effet bénéfique, et ce en dehors des protocoles de recherche, au motif qu'il fallait avant tout traiter les patients et qu'on ne pouvait les laisser sans solution.

Or, l'administration de médicaments en dehors de leur autorisation de mise sur le marché (AMM) n'est possible que dans des cas précis. Elle l'est, tout d'abord, dans le cadre de travaux de recherche soumis à autorisation d'un CPP et, pour les essais cliniques, de l'ANSM. Les protocoles de recherche permettent ainsi d'offrir aux patients inclus des garanties éthiques et de sécurité. Elle l'est également lorsque l'ANSM délivre une autorisation temporaire d'utilisation ou une recommandation temporaire d'utilisation pour un médicament ou lorsque des dispositions réglementaires le permettent. Elle l'est enfin de façon restreinte et encadrée par la loi lorsqu'il n'existe pas d'alternative médicamenteuse appropriée et sous réserve que le prescripteur juge indispensable, au regard des données acquises de la science, de recourir à cette spécialité pour améliorer ou stabiliser l'état clinique de son patient493(*).

Le docteur Jean-Marcel Mourgues, vice-président du Conseil national de l'ordre des médecins, a rappelé l'intérêt de ce cadre légal pour la sécurité des patients, lors de son audition par la commission d'enquête494(*) : « la liberté de prescription doit être assortie d'un cadre qui est généralement celui de thérapeutiques validées ne mettant pas en danger la vie d'autrui, tout en sachant que les patients, que l'on appelle communément les usagers de la santé, confient en quelque sorte au médecin le choix éclairé d'une thérapeutique, les patients n'ayant bien évidemment pas la connaissance pour faire le tri entre telle ou telle thérapeutique. C'est inscrit dans le code de santé publique et n'est nullement nouveau. En revanche, ce qui est nouveau, c'est la situation inédite de cette pandémie brutale, pour laquelle nous n'avions pas de thérapeutique éprouvée. Pour autant, cela n'est pas suffisant pour que les médecins s'affranchissent des garanties de sécurité qu'ils doivent apporter aux patients. »

C'est dans le cadre des possibilités offertes par la loi pour administrer un traitement hors AMM en l'absence d'alternative thérapeutique que l'IHU Méditerranée Infection a développé son protocole de traitement à base d'hydroxychloroquine associée à de l'azithromicyne. À la suite de la prépublication le 27 mars sur le site de l'IHU d'une étude observationnelle relative à l'administration de l'association hydroxychloroquine et azithromycine sur des patients atteints de covid-19, l'ANSM a sollicité l'IHU afin d'obtenir des éclaircissements sur la nature de ces travaux, qui n'avaient pas fait l'objet de l'autorisation d'un CPP. La direction de l'IHU a indiqué à l'ANSM que cette étude était observationnelle et présentait un caractère rétrospectif. Elle compilait des données issues du traitement de patients par hydroxychloroquine et azithromycine qui avaient été avertis du caractère « hors AMM » de ce traitement. Elle indique que le comité d'éthique de l'IHU avait émis un avis favorable et que, compte tenu de la nature rétrospective de cette étude, celle-ci ne nécessitait pas d'autorisation d'un CPP, n'entrant pas dans le champ de la loi « Jardé ». L'ANSM a toutefois tenu à informer le procureur de la République de Marseille et le Conseil national de l'ordre des médecins de ces échanges495(*).

Par ailleurs, le Conseil national de l'ordre des médecins (CNOM) a publié le 22 avril un communiqué pour alerter sur le fait que plusieurs médecins faisaient état dans les médias de « protocoles de traitements » contre la covid-19 sans que ceux-ci ne se rattachent à des protocoles de recherche496(*). Les conseils départementaux de l'ordre ont ainsi sollicité les médecins concernés afin de recueillir leurs explications. Le Conseil national a rappelé à cette occasion la nécessité d'appliquer strictement la législation encadrant la recherche clinique et l'administration de traitements hors AMM, qualifiant ces agissements de « dérives ». Par la suite, le Conseil national de l'ordre des médecins et le Conseil national de l'ordre des pharmaciens ont publié, le 7 septembre 2020, une fiche mémo à destination des professionnels de santé sur la prescription et la délivrance de médicaments hors AMM497(*).

Comme l'a rappelé le docteur Jean-Marcel Mourgues, vice-président du CNOM, devant la commission d'enquête498(*) : « quantité de confrères ne comprennent pas non plus que la liberté de prescription puisse s'assortir des règles qui, jusqu'à présent, ont garanti la sécurité des patients. La brutalité de cette pandémie nous a plongés dans une situation inédite : force est de constater que, sur le plan thérapeutique, nous avons été désarmés. Cela introduit des réflexions fondamentales qui doivent être davantage approfondies. Il n'est absolument pas dans notre intention de fracturer tant la communauté française que celle des médecins ; il s'agit bien plus d'édicter des principes garantissant la sécurité à laquelle nos patients ont le droit le plus absolu. »

Ces constats sont corroborés par les données sur l'usage des médicaments en ville pendant l'épidémie, agrégées par le GIS EPIPHARE499(*). Dans son point de situation du 9 juin 2020500(*), il a fait part d'un hausse des prescriptions d'hydroxychloroquine pendant les premières semaines de confinement : « le nombre de personnes avec délivrance sur ordonnance de chloroquine ou d'hydroxychloroquine a fortement augmenté, particulièrement en Île-de-France et en Provence-Alpes-Côte d'Azur : à partir de la fin février pour la chloroquine, avec un pic le 27 février atteignant 450 personnes ; cela faisait suite à la médiatisation le même jour sur YouTube par le professeur Didier Raoult de ce traitement potentiel de la covid-19. Les délivrances d'hydroxychloroquine ont été plus tardives et plus massives que celles de chloroquine. Ainsi un pic de délivrance sur ordonnance a été atteint le 18 mars avec près de 5 000 personnes avec délivrance d'hydroxychloroquine le même jour pour le seul régime général. Ce pic concernait surtout des personnes déjà traitées par hydroxychloroquine pour des pathologies de type lupus ou polyarthrite rhumatoïde (stockage par peur de manquer après les annonces médiatiques d'un potentiel effet de l'hydroxychloroquine mais aussi des traitements débutés en lien avec la covid-19). Nous estimons à environ 41 000 le nombre de personnes supplémentaires ayant acquis sur ordonnance un traitement d'hydroxychloroquine (ou plus rarement de chloroquine) sur les semaines 12 à 19 par rapport à l'attendu. Dès la fin mars et jusqu'à mi-avril les initiations de traitements sur prescription de chloroquine et d'hydroxychloroquine ont été réduites. »

Consommation de chloroquine (CQ) et d'hydroxychloroquine (HCQ)
durant les semaines de mars à mai 2020 :
comparaison entre le nombre d'utilisateurs observés et attendus

 

CQ/HCQ

Association CQ/HCQ et Azithromycine

S10
2 - 8 mars

+ 21,1 %

+ 21,3 %

S11
9 - 15 mars

+ 9,5 %

+ 32,3 %

S12
16 - 22 mars

+ 61,9 %

+ 564,9 %

S13
23 - 29 mars

+ 145,1 %

+ 7 334,8 %

S14
30 mai - 5 avril

+ 52,9 %

+ 1 735,6 %

S15
6 - 12 avril

+ 8,8 %

+ 437,1 %

S16
13 - 19 avril

+ 15,0 %

+ 212,2 %

S17
20 - 26 avril

+ 8,3 %

+ 173,9 %

S18
27 avril - 30 mai

+ 8,3 %

+ 173,9 %

S19
4 - 10 mai

- 3,3 %

+ 118,7 %

S20
11 - 17 mai

- 24,4 %

+ 85,0 %

Source : GIS EPIPHARE, juin 2020

Dès lors, il apparaît nécessaire d'assurer une meilleure régulation des prescriptions hors AMM lors d'une épidémie pour laquelle aucun traitement n'est disponible afin de protéger aussi bien les patients, en leur offrant des garanties de sécurité sur les traitements, que les soignants qui font face dans ce contexte à une pression de la société pour apporter une réponse thérapeutique aux malades. Sans remettre en cause la liberté de prescrire, déjà encadrée par la loi, il pourrait être utile de renforcer la traçabilité des prescriptions hors AMM en période de crise sanitaire, en particulier dans la médecine de ville, afin d'améliorer la surveillance d'éventuels effets indésirables.

Proposition n° 17 : en période de crise sanitaire, mettre en place une remontée d'informations sur les prescriptions hors AMM par l'intermédiaire des systèmes d'information utilisés par les prescripteurs de ville

3. Assurer une meilleure coordination des travaux de recherche

Les difficultés constatées en France en matière de recherche sont en partie liées aux fragilités structurelles du secteur, du fait de la diminution des moyens accordés à la recherche depuis plusieurs années et du morcellement des structures chargées de la recherche médicale. Néanmoins, une meilleure coordination aurait pu être assurée pour concentrer ces moyens dans le cadre de projets de recherche plus largement partagés par les différents acteurs français.

À cet égard, le Royaume-Uni a déployé un effort de recherche de façon bien mieux coordonnée, comme en témoigne la conduite de l'essai Recovery, promu par l'université d'Oxford à partir du mois d'avril. Il s'agit d'un essai randomisé, multicentrique et adaptatif défini comme l'un des trois essais de priorité nationale par le National Health Service. Il a été constitué en six bras de traitement :

- groupe de contrôle traité par le standard de soins ;

- standard de soins + lopinavir/ritonavir ;

- standard de soins + hydroxychloroquine ;

- standard de soins + azithromycine ;

- standard de soins + dexamethasone.

Deux autres traitements ont par la suite été ajoutés dans cet essai : l'utilisation du plasma de patients convalescents et le tocilizumab.

Le 25 juin, les promoteurs de cet essai ont annoncé avoir recruté plus de 11 800 patients au Royaume-Uni dans 176 centres. Cette différence d'effectif par rapport à l'essai Discovery s'explique tout d'abord par le fait que cet essai a été défini par les autorités britanniques comme un essai de haute priorité nationale, lui ayant permis d'inclure des patients dans de nombreux centres. Le gouvernement britannique a informé tous les médecins du lancement de l'étude afin d'en faire un essai d'ampleur.

En outre, les procédures de contractualisation et d'inclusion des patients ont été simplifiées pour faciliter le déploiement de l'essai. Par exemple, Recovery ne recueille pas des données détaillées sur les effets secondaires, et ne collecte pas de données biologiques ou virologiques. Le déploiement de l'essai a également été facilité par le fait que la période d'admission de patients dans les hôpitaux a été plus étendue au Royaume-Uni qu'en France501(*).

L'essai a mis fin à trois bras suite aux recommandations de son comité indépendant de surveillance :

- hydroxychloroquine le 5 juin, pour futilité502(*) ;

- lopinavir/ritonavir le 29 juin, pour futilité ;

- dexaméthasone le 16 juin, pour efficacité, montrant une baisse de la mortalité à 28 jours significative503(*).

Une démarche similaire aurait pu être conduite en France, en désignant un nombre limité d'essais comme priorités nationales et en diffusant cette information auprès des professionnels de santé, notamment des CHU, afin qu'ils participent de façon coordonnée à l'effort de recherche. Il apparait nécessaire à l'avenir que les ministères chargés de la santé et de la recherche assurent la définition de travaux prioritaires, en liens avec les acteurs de la recherche et concentrent les financements exceptionnels mobilisés en cas de crise sur les acteurs participant à ces travaux prioritaires.

Proposition n° 18 :  en période de crise, flécher les financements exceptionnels alloués à la recherche sur de grands essais prioritaires et multicentriques afin de mieux coordonner les travaux de recherche sur le territoire

En outre, la réponse de la recherche à une épidémie doit être préparée en amont des crises sanitaires, dans le cadre d'une surveillance des maladies émergentes et infectieuses par les laboratoires de recherche médicale. Les différentes structures assurant ces travaux de surveillance et de recherche au long cours gagneraient à échanger davantage et à mieux se structurer, notamment pour pouvoir agir de façon coordonnée lors de la survenue d'une épidémie. C'est l'objectif du consortium REACTing, créé en 2013, mais qui n'a que partiellement assuré cette mission depuis le début de la crise. Afin de renforcer ses moyens et sa capacité de coordination, une réflexion pourrait être engagée pour rapprocher ce consortium de l'agence nationale de la recherche sur le sida et les hépatites virales (ANRS), agence autonome de l'Inserm, créée en 1988, et dont la mission est de fédérer, coordonner, animer et financer toute la recherche publique sur le sida et les hépatites virales B et C en France504(*).

Proposition n° 19 : rapprocher le consortium REACTing de l'ANRS pour renforcer les moyens et le pilotage de la recherche en maladies émergentes et infectieuses

Ce rapprochement permettrait de créer une structure dédiée à la recherche en maladies infectieuses, comme le recommande le Pr Yazdan Yazdanpanah, responsable de REACTing. Il adapterait ainsi les structures de recherche aux évolutions des maladies émergentes à risque épidémique à travers le monde.


* 471  https://www.who.int/fr/dg/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19---18-march-2020

* 472 D'après les réponses du Pr Yazdanpanah aux questionnaires des rapporteurs.

* 473 Alliance pour les sciences de la vie et de la santé.

* 474  https://reacting.inserm.fr/

* 475 Audition du Pr Dominique Costagliola, 15 septembre 2020.

* 476 Le rapport du Pr Rossignol relatif aux essais cliniques en contexte épidémique, remis le 7 juin 2020 au Gouvernement, a été communiqué par le ministre de la santé à la commission d'enquête le 20 novembre 2020.

* 477 Audition du Pr Yazdan Yazdanpanah, 15 septembre 2020.

* 478 Audition du Pr Dominique Costagliola, 15 septembre 2020.

* 479 Ibid.

* 480 Réponses du HCSP au questionnaire des rapporteurs.

* 481 Audition d'experts en santé publique, 16 septembre 2020.

* 482 Décret n° 2020-314 du 25 mars 2020 complétant le décret n° 2020-293 du 23 mars 2020 prescrivant les mesures générales nécessaires pour faire face à l'épidémie de covid-19 dans le cadre de l'état d'urgence sanitaire.

* 483  https://www.hcsp.fr/explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=785

* 484  https://www.mediterranee-infection.com/epidemie-a-coronavirus-covid-19/

* 485 Audition du Pr Didier Raoult, 15 septembre 2020.

* 486 Réponses de l'ANSM au questionnaire des rapporteurs.

* 487 Communiqué de presse du ministère des solidarités et de la santé du 27 mai 2020 : https://solidarites-sante.gouv.fr/IMG/pdf/200527-_cp_hydroxychloroquine.pdf

* 488 Santé Publique France a stocké 31 009 flacons de Veklury® (remdesivir) qui lui ont été alloués par la Commission européenne et en a distribué 15 120 aux établissements de santé, suite à une demande du ministère de la santé émise le 14 octobre.

* 489 Réponses de l'ANSM au questionnaire des rapporteurs.

* 490  https://www.has-sante.fr/jcms/p_3201940/fr/evaluation-des-traitements-de-la-covid-19-la-has-publie-son-evaluation-du-remdesivir

* 491  https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-covid-19

* 492 Voir notamment : Conseil d'État, 22 avril 2020, 439951, inédit au recueil Lebon et Conseil d'État, 10 juillet 2020, 441549, inédit au recueil Lebon.

* 493 Art. L. 5121-12-1 du code de la santé publique.

* 494 Audition des ordres professionnels de santé, 2 septembre 2020.

* 495 Ces informations ainsi que les courriers entre l'ANSM et l'IHU de Marseille ont été communiqués aux rapporteurs par l'ANSM.

* 496  https://www.conseil-national.medecin.fr/publications/communiques-presse/protocoles-recherche-clinique-prescriptions-amm

* 497  https://www.conseil-national.medecin.fr/sites/default/files/fiche_memo_prescription_et_delivrance_hors_amm.pdf

* 498 Audition des ordres professionnels de santé, 2 septembre 2020.

* 499 Groupement d'intérêt scientifique EPIPHARE constitué fin 2018 par l'ANSM et la CNAM.

* 500 EPIPHARE, Usage des médicaments de ville en France durant l'épidémie de Covid-19, point de situation après les 8 semaines de confinement et une semaine de post-confinement (jusqu'au 17 mai 2020), juin 2020.

* 501 Réponses du ministère de la santé et des professeurs Yazdanpanah et Costagliola aux questionnaires des rapporteurs.

* 502 Résultats publiés le 8 octobre, DOI : https://doi.org/10.1056/NEJMoa2022926

* 503 Résultats préliminaires publiés le 17 juillet, DOI : https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021436

* 504 www.anrs.fr