Audition d'Emmanuelle PRADA-BORDENAVE, directrice générale de l'agence de la biomédecine (mercredi 9 mars 2011)
Muguette Dini, présidente . - Merci, madame la directrice générale, d'être revenue devant nous cette semaine pour une seconde audition afin que vous puissiez répondre aux nombreuses questions qu'il nous reste à vous poser.
Alain Milon, rapporteur . - J'aimerais aujourd'hui vous interroger sur les cellules souches. Est-il judicieux, selon vous, d'imposer par la loi que toute recherche sur ces cellules ait une finalité thérapeutique ? L'usage de cellules adultes que l'on fait régresser est-il une alternative à la recherche sur les cellules embryonnaires ? Quel est l'intérêt de la vitrification, par rapport aux autres méthodes de conservation des gamètes et embryons ? Combien y a-t-il d'équipes en France qui travaillent sur les embryons, et y en-a-t-il qui travaillent uniquement sur les cellules souches induites ?
Emmanuelle Prada-Bordenave . - Aux termes de la loi de 2004, toute recherche sur les cellules souches doit avoir une finalité thérapeutique. Cette disposition a suscité des inquiétudes. La commission ad hoc mise en place au sein du ministère, puis le conseil d'orientation de l'agence de la biomédecine, l'ont interprétée comme signifiant que toute recherche doit avoir pour but l'amélioration du soin apporté à une maladie grave. Mais le soin n'est pas seulement l'étape ultime où l'on administre à un patient un médicament ou une technique. On peut donc considérer que la loi autorise toutes recherches contribuant au soin, y compris, pour les maladies dont on ignore la cause ou le processus, celles qui permettent d'éclairer ceux-ci : c'est grâce à Alexander Fleming que l'on a réussi à soigner la tuberculose, même s'il n'a pas inventé lui-même les antibiotiques ! Les premiers projets soumis répondaient à cette exigence, sauf deux d'entre eux, dont l'un avait une finalité plus cosmétique que thérapeutique, et qui fut rejeté à deux reprises. Pour savoir ce qu'était une « finalité thérapeutique », nous n'avons pas consulté le Bailly, mais les comptes rendus des débats parlementaires : il apparaissait que le législateur avait voulu autoriser des protocoles semblables à ceux qui se déroulaient déjà dans d'autres pays.
Vous m'avez interrogée sur les cellules reprogrammées, celles que l'on fait « régresser ». Au cours de l'embryogénèse, c'est-à-dire du passage de cette cellule unique qu'est le zygote à cet agrégat qu'est l'embryon, il arrive un moment où les cellules se spécialisent, d'abord dans les trois feuillets embryonnaires, puis de manière plus poussée. Or, vers 2006, le professeur Yamanaka est parvenu à inverser le processus, c'est-à-dire à faire régresser une cellule adulte spécialisée - de peau, de graisse... - jusqu'à l'état d'une cellule embryonnaire. Les cellules ainsi produites sont dites « pluripotentes induites » ou iPS (induced pluripotent stem cells). On sait les redifférencier, et l'espoir initial était que l'on puisse les reprogrammer dans le type cellulaire dont on avait besoin, par exemple pour réparer un tissu abîmé. Mais on s'est aperçu que ces cellules différaient notablement des cellules embryonnaires : car ce sont des cellules adultes dont on a bouleversé l'organisation grâce à des virus ou oncogènes.
De nombreuses équipes travaillent sur ces cellules ; en France, on s'y intéresse notamment en vue de faciliter la transfusion sanguine. Il y a vingt ans, à la suite des affaires de contamination par transfusion, on annonçait la production d'un sang artificiel, mais il n'en existe toujours pas ! On veut aujourd'hui fabriquer des cellules sanguines à partir de cellules pluripotentes induites : c'est le programme du professeur Luc Douay. On espère aussi en tirer des applications dans les thérapies régénératives. Mais ces cellules ne fournissent pas des modèles exacts, puisqu'elles diffèrent des cellules embryonnaires. Il faut donc apprendre à s'en servir.
Quoi qu'il en soit, il faut distinguer les programmes de recherche qui portent sur les cellules souches de ceux qui portent sur les embryons. On cherche par exemple à savoir pourquoi, alors que ni le père ni la mère ne présentent d'anomalies chromosomiques, l'embryon en développe. On s'efforce aussi de comprendre pourquoi et comment l'un des deux chromosomes X est inactif chez la fille, car cela permettrait peut-être d'inactiver des chromosomes en surnombre pour soigner certaines pathologies. Pour ces chercheurs, il n'y aurait aucun sens à travailler sur une cellule isolée, qu'elle soit reprogrammée ou pas.
Pour savoir combien d'équipes travaillent sur les cellules souches embryonnaires ou reprogrammées et sur l'embryon, vous pouvez vous reporter à l'excellent rapport de votre office parlementaire d'évaluation des choix scientifiques et technologiques (Opecst), qui présente le compte rendu de la journée de travail qu'il avait organisée en janvier 2010 avec l'agence de la biomédecine, les équipes de recherche et les institutions, regroupées au sein de l'Avisan. Je m'y réfère moi-même car c'est une information dont je ne disposais pas : l'agence n'a affaire qu'aux équipes qui travaillent sur l'embryon humain ou les cellules souches humaines, non à celles qui ne travaillent que sur les cellules iPS ; mais nous savons que ces dernières sont de plus en plus nombreuses car il est assez facile de se procurer des ampoules avec des lignes cellulaires, et plus simple de maintenir en vie ces cellules que des cellules souches embryonnaires.
Vous savez que les recherches sur les cellules souches embryonnaires sont soumises à trois autorisations, pour le programme de recherche, l'importation et la conservation des cellules. De nombreuses équipes travaillent sur les « lignes Harvard » issues d'un même embryon en 1998-1999, ce qui leur permet de comparer utilement leurs résultats.
Ce qui différencie la vitrification des autres techniques de conservation des gamètes, c'est la température et la rapidité de descente en température. Si on congèle un ovocyte trop vite, des cristaux d'eau se forment à l'intérieur : c'est pourquoi on a mis au point des procédés de congélation très lents. La vitrification consiste, elle, à descendre très vite à une température très basse ; pour éviter la formation de cristaux, on enveloppe les cellules dans un milieu gras. C'est une technique ancienne, que l'on a autrefois utilisée pour la greffe, et qui est aujourd'hui employée surtout pour les gamètes féminins, notamment au Japon et en Italie ; ses résultats, sans être exceptionnels, peuvent être très bons. En France, les jeunes femmes dont la maladie risque de provoquer la stérilité se voient seulement proposer une congélation lente, qui occasionne beaucoup de perte. Une autre procédure est également utilisée dans certains cas - par exemple en cas de cancer hormonodépendant -, celle du prélèvement d'un fragment d'ovaire qui est ensuite greffé sur la patiente : une grossesse suivie d'une naissance a ainsi été obtenue à Besançon par autogreffe.
Gilbert Barbier . - Selon l'Opecst, de nombreuses recherches sur les cellules embryonnaires ont un caractère scientifique et technologique plutôt que thérapeutique. Qu'en pensez-vous ? Votre réponse à la question de notre collègue m'a parue un peu ambiguë.
Faut-il passer d'un régime d'interdiction à un régime d'autorisation strictement encadré ? Tel est selon moi l'un des principaux enjeux de ce projet de loi.
Marie-Thérèse Hermange . - La vitrification lente a-t-elle permis d'aboutir à des naissances ? J'avais entendu dire que cette technique pouvait engendrer des anomalies.
La découverte des cellules iPS en 2007 fut une révolution. Si j'ai bien compris vos propos, les cellules souches embryonnaires, utiles pour la compréhension, ne le sont plus pour la réparation. Certains chercheurs ne craignent-ils pas que l'injection de cellules embryonnaires dans des organes ne provoque des tératomes ?
Pouvez-vous nous confirmer que jamais des cellules souches embryonnaires n'ont servi à guérir un être humain ?
Quelle est la composition du comité ad hoc que vous avez évoqué, chargé d'interpréter le terme « thérapeutique » ?
Emmanuelle Prada-Bordenave . - Pour répondre d'ores et déjà à cette dernière question, ce comité a été créé au sein du ministère avant que l'agence de la biomédecine ne soit installée, et sa composition était la même que celle de l'actuel comité d'orientation.
Guy Fischer . - Le Gouvernement veut maintenir l'interdiction de la recherche sur les cellules souches embryonnaires, avec des dérogations : belle hypocrisie ! Pour notre part, nous sommes favorables à un régime d'autorisation encadrée. La finalité thérapeutique de la recherche s'entend, avez-vous dit, comme l'amélioration du soin apporté à une maladie grave. Mais vous avez évoqué des recherches ayant une finalité cosmétique. Pouvez-vous nous en dire plus ?
Alain Milon, rapporteur . - Comme l'ont dit nos collègues, il nous faut décider entre un régime d'interdiction avec dérogations et un régime d'autorisation contrôlée.
Connaissez-vous des cas où l'usage de cellules souches à des fins thérapeutiques a conduit à des problèmes de santé ?
Les cellules iPS sont des OGM, génétiquement modifiés par des virus ou des oncogènes. L'implantation de telles cellules a-t-elle jamais produit des modifications de l'ADN des patients, donc des maladies ?
Emmanuelle Prada-Bordenave . - L'agence de la biomédecine a remis en avril dernier, au Gouvernement et au Parlement, un rapport d'information à caractère prospectif sur l'usage des cellules souches embryonnaires humaines. Des essais cliniques sont en cours, dans lesquels des cellules embryonnaires sont utilisées pour soigner des patients - ou plutôt des cellules adultes issues de cellules embryonnaires pluripotentes. Trois protocoles de ce genre ont été autorisés aux Etats-Unis par la Food and Drug Administration (FDA). L'un porte sur la réparation des lésions de la moelle épinière causées en général par des accidents de la route et qui peuvent occasionner une tétraplégie : on espère ainsi régénérer les cellules nerveuses détruites au point d'impact. Ce protocole en est à la phase 1, c'est-à-dire que l'on en est encore à établir son innocuité. Deux autres portent sur la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA), l'un sur une forme génétique affectant les personnes jeunes, l'autre sur la forme qui frappe les personnes âgées - c'est la première cause de cécité chez ces dernières. Là encore, on n'en est qu'à la phase 1. Des patients ont été inclus dans le premier de ces protocoles, et sont sous observation : on veut s'assurer qu'ils ne développent pas de tumeurs.
En Europe, cinq ou six protocoles pourraient arriver bientôt au stade de la recherche clinique, dont un ou deux en France. Les travaux du professeur Menasché portent sur la réparation du muscle cardiaque après un infarctus ; il a d'abord essayé d'injecter à l'endroit de la lésion des cellules adultes prélevées dans la cuisse du malade, mais ce fut un échec. Il veut donc faire la même tentative à partir de cellules embryonnaires et va bientôt déposer un dossier de recherche clinique auprès de l'Afssaps : il s'agit d'ensemencer un patch avec ces cellules pour l'implanter au lieu de la plaie. Quant au professeur Marc Peschanski, il cherche à fabriquer des cellules de peau pour les grands brûlés, et d'abord - car leur cas est plus simple - pour les personnes affectées d'un ulcère permanent à la jambe à cause d'une drépanocytose.
Les recherches ont donc un caractère scientifique et technique au début, mais elles s'inscrivent dans une chaîne, dont l'extrémité est le soin. Ce sont des projets d'ensemble qui nous sont soumis, même si chaque phase doit être autorisée. C'est parce que le professeur Menasché voulait soigner des personnes ayant subi un infarctus que Michel Pucéat a entrepris ses travaux sur la dérivation.
Les cellules souches présentent-elles des risques ? Puisqu'elles prolifèrent à l'infini, elles produisent des tératomes. Il est donc indispensable, avant de s'en servir à des fins thérapeutiques, de les faire passer au stade adulte. Des tests sont ensuite réalisés, grâce à des marqueurs fluorescents, pour vérifier qu'il ne reste aucune cellule embryonnaire mais tout test est faillible. Les chercheurs craignent aussi des réactions immunitaires, car les cellules implantées ont un système immunitaire propre. Le risque de rejet est encore plus important pour les cellules iPS, issues de cellules adultes.
Je ne crois pas en revanche que l'on puisse dire que les cellules iPS sont des OGM, car le génome n'est pas touché : on ne fait qu'activer ou désactiver certains gènes par des techniques de génie génétique, pour forcer la cellule à adopter le comportement souhaité. Il ne me semble pas que ces cellules aient encore été utilisées dans des essais cliniques. Lors du dernier congrès de la Stem Cell Society, chacun avait convenu que l'on en était encore loin. Mais le professeur Douay n'est pas du même avis : s'il réussissait à obtenir des globules rouges, tout pourrait aller très vite...
Madame Hermange, il n'y a pas de procédé de « vitrification lente ». On procède soit par congélation lente, qui ne produit pas beaucoup de naissances comme je vous l'ai indiqué ; soit par vitrification - qui se caractérise par une descente rapide en température -, et il existe des études portant sur six cents enfants nés ainsi en Italie du Nord et sur deux mille naissances au Japon, pour lesquels on ne constate pas d'anomalie majeure liée à l'utilisation du milieu gras, qui connaît d'autres emplois en biologie.
Marie-Thérèse Hermange . - Quel est, selon vous, l'intérêt de l'usage de cellules souches issues du sang du cordon ombilical ? Je rappelle que les deux premières expériences ont été menées en France, l'une sur l'adulte en 1989, l'autre sur l'enfant en 1990 1991.
Isabelle Debré . - Vous avez évoqué les recherches du professeur Menasché. En quoi les cellules adultes prélevées dans la cuisse et celles issues de cellules embryonnaires se comportent-elles différemment ?
Emmanuelle Prada-Bordenave . - Mme Hermange sait qu'il existe deux sortes de cellules de cordon ombilical : les cellules de sang placentaire prélevées via le cordon, et les cellules de la paroi du cordon. Les premières sont des cellules souches hématopoïétiques, comme celles que l'on trouve dans la moelle osseuse, qui sont utilisées pour soigner la leucémie et d'autres maladies mortelles du sang. Elles intéressent aussi les chercheurs en raison de deux propriétés remarquables, l'effet trophique et l'effet paracrine : en effet, ces cellules se portent naturellement là où cela ne va pas, et ont tendance à soigner, grâce à des propriétés nourricières. Or, si la première tentative du professeur Menasché avait échoué, c'est que les cellules de la cuisse qu'il avait transformées en cellules du muscle cardiaque et injectées à l'endroit de la lésion n'arrivaient pas à se nourrir, et sont mortes. Les cellules hématopoïétiques, grâce à leurs propriétés nourricières, pourraient servir pendant une phase temporaire. Quant aux cellules de paroi, qui sont des cellules mésenchymateuses, elles accompagnent, nourrissent et peuvent aider à la réparation des tissus.
Pour répondre à Mme Debré, le professeur Menasché avait bien cherché à rapprocher les cellules de la cuisse des cellules cardiaques. Au bout du compte, ce sont bien des cellules cardiaques que l'on obtient par les deux méthodes, prélèvement de cellules adultes ou usage de cellules embryonnaires. Pour avoir plus de détails sur leurs différences, je vous invite à interroger le professeur Menasché lorsque vous l'auditionnerez.
Alain Milon, rapporteur . - Nous réunirons précisément le 23 mars prochain une table ronde en présence des professeurs Menasché, Peschanski, Gluckman et Gorin, respectivement spécialistes des cellules souches embryonnaires, des cellules souches iPS et embryonnaires, des cellules de sang de cordon et des cellules de moelle épinière.
Sylvie Desmarescaux . - Les jeunes mères sont rarement informées de la possibilité de donner le sang de cordon et le prélèvement ne se pratique pas dans beaucoup de maternités. Ne faudrait-il pas faire un effort en ce sens ?
Marie-Thérèse Hermange . - N'est-il pas vrai, comme le dit le professeur Gluckman, que le sang de cordon permet de soigner la drépanocytose ? On pourrait ainsi lancer des politiques ambitieuses en Afrique et en direction des populations immigrées.
Confirmez-vous qu'en Chine, on congèle non seulement le sang, mais l'ensemble du cordon ? Cela ne pose aucun problème éthique !
Emmanuelle Prada-Bordenave . - Mais cela pose un problème financier : conserver un cordon coûte 2 000 euros, car le don de sang ne suffit pas : il doit s'inscrire dans une chaîne de thérapie cellulaire. Dans le cadre du plan cancer, le Gouvernement a promis 34,5 millions d'euros pour la conservation du sang placentaire : c'est un effort considérable. Mais il existe d'autres besoins sanitaires, d'où la nécessité de procéder à des arbitrages.
D'ailleurs la procédure est lourde pour les sages-femmes. Comme le soulignent le collège des gynécologues-obstétriciens français et celui des sages-femmes, on vient à la maternité pour accoucher, et l'accouchement est un moment périlleux pour la mère et pour l'enfant : n'inversons pas les priorités. Certes, le prélèvement de cordon est un geste techniquement simple, mais il doit être réalisé dans les règles pour pouvoir être utilisé ensuite, ce qui requiert une formation. Il a lieu au moment où l'enfant est né mais le placenta pas encore expulsé, et où il existe un risque hémorragique. Comme le disait la sage-femme référente de l'hôpital Robert Debré lors d'une rencontre organisée ici même par Mme Hermange, seule la moitié des accouchées sont des donneuses potentielles.
Marie-Thérèse Hermange . - Entre 27 % et 30 % du sang placentaire sont susceptibles d'être prélevés. Les 830 000 naissances annuelles en France ne sont donc pas concernées !
Emmanuelle Prada-Bordenave . - Comme le rappelait le ministre à l'Assemblée nationale, on stocke aujourd'hui pour soigner. On a procédé à 246 greffes de sang placentaire en France l'an dernier : notre pays est le premier en Europe, le deuxième dans le monde. On estime à deux mille le nombre de personnes qui auraient besoin chaque année d'une greffe de ce genre. L'opération est complexe et n'est possible que depuis peu de temps, car un cordon ne contient que peu de cellules, et pour greffer un adulte il en faut deux, d'où le risque de chimérisme. Près de 12 000 cordons sont aujourd'hui déposés dans des banques ; le prélèvement est pratiqué dans un peu plus de trente maternités en France, soixante à la fin de l'année. Mais les contraintes administratives et sanitaires sont lourdes. A cela s'ajoutent des frais de transport : le président de l'établissement français du sang rechigne à travailler avec des maternités situées à plus de deux cents kilomètres des banques - qui ne sont pas les banques de sang usuelles - car il faut des navettes fréquentes, le sang placentaire ne se conservant pas plus de vingt-quatre heures.
André Lardeux . - Quel est le coût de la conservation des embryons surnuméraires, et n'y a-t-il pas deux poids deux mesures ?
Emmanuelle Prada-Bordenave . - La conservation à long terme n'a pas d'autre coût que celui de l'azote, soit quelques dizaines d'euros sur vingt ans. C'est la thérapie cellulaire en amont qui est chère : prélever, compter les cellules, les typer. Pour la conservation des embryons, on est en aval de l'assistance à la procréation, laquelle a un coût. Le budget azote des laboratoires pour la procréation est important, car ils en utilisent beaucoup mais, quand il n'y a plus de projet parental et que les embryons sont dédiés à la recherche, les cuves d'azote n'ont pas d'alimentation spécifique, parce que c'est moins périlleux.
Alain Milon, rapporteur . - Quel est le niveau de contrôle de l'agence sur les tests génétiques ?
Emmanuelle Prada-Bordenave . - Les dispositifs médicaux sont sous le contrôle de l'Afssaps.
Raymonde Le Texier . - Nous nous sommes sentis modestes en vous entendant. Je veux aussi dire mon admiration pour tous ceux qui s'investissent dans cette chaîne.
Muguette Dini, présidente . - Je vous remercie de cet éclairage précieux.